Способ лечения сепсиса Российский патент 2025 года по МПК A61K31/727 A61K31/545 A61K31/42 A61K31/787 A61K31/473 A61P31/00 A61P37/02 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к травматологии, хирургии и военно-полевой хирургии и может быть использовано с целью своевременного купирования синдрома эндогенной интоксикации в случаях, когда диагноз сепсиса установлен или признан наиболее вероятным.

Известно, что бактериальная инфекция, локализуясь в первичном гнойно-воспалительном очаге, сопровождается образованием в зоне тканевой деструкции микробных экзотоксинов, эндотоксинов и метаболитов и их распространением в интерстициальную жидкость окружающих тканей. В силу того, что они относятся к высокомолекулярным соединениям [1], то венозная капиллярная сеть не способна их принять. Поэтому все они в основном попадают через лимфатические капилляры в лимфатическую систему, где подвергаются воздействию мощного дезинтоксикационного аппарата, направленного на деградацию и транспорт крупномолекулярных соединений с последующей их элиминацией [2]. При недостаточной эффективности такого процесса, упомянутые выше вещества током лимфы через грудной и правый лимфатический протоки доставляются в венозную систему, что приводит к генерализации процесса в виде эндогенной интоксикации со всеми характерными признаками синдрома системного воспалительного ответа - это так называемый непрямой путь развития эндотоксикоза. По мере прогрессирования воспалительного процесса, возможно развитие лимфостаза, ведущего к постепенному блокированию сброса воспалительного экссудата в лимфатическую систему, увеличению давления интерстициальной жидкости и к возрастанию проницаемости стенки венозной части капилляров в очаге воспаления, что открывает прямой путь развития эндотоксикоза [3]. При этом ввиду блока лимфатической системы в кровеносное русло перестают поступать активированные антигенами микроорганизмов иммунокомпетентные клетки: Т- и В-лимфоциты и, как следствие, резко ослабевает реакция иммунной системы организма [4].

Приведенные данные прямо указывают на необходимость как можно более раннего воздействия на микробную флору, удерживаемую в границах лимфатической системы, и активации адекватного иммунного ответа ещё на этапе синдрома системного воспалительного ответа до лабораторной идентификации инфекционного фактора.

Данная задача традиционно решается антибактериальной терапией с применением антибиотиков широкого спектра действия для внутривенного введения. Недостатком такого подхода является короткий период полувыведения препарата из кровеносного русла, составляющий порядка 1-2 часа. Поиск альтернативного пути введения привёл к внедрению эндолимфатического метода. Результаты исследований показали, что пиковые концентрации антибиотиков в крови, определяемые через 60-80 минут после введения в лимфатическую сеть, в несколько раз превышают максимальные концентрации при внутривенном способе их введения. Так, внутривенное введение 80 мг гентамицина внутривенно создает максимальную концентрацию препарата в крови в пределах 10-15 мкг/мл. Эта же доза, введенная эндолимфатически, создает максимальную концентрацию препарата в лимфе, равную 400-450 мкг/мл [5, 6]. Важно и то, что при эндолимфатическом введении антибиотики задерживаются в лимфатической системе до 24-48 часов с последующим медленным поступлением их в кровь через грудной проток. Принято, что такие различия объясняются разной скоростью элиминации антибиотиков при внутривенном и эндолимфатическом введении. Безусловно, именно такой особенностью объясняется достижение значимого клинического эффекта у пациентов с воспалительными инфильтратами брюшной полости и перитонитом при 3-6-кратной инфузии антибиотика в лимфатическое русло без необходимости в дальнейшем продолжения антибиотикотерапии [7].

Возможность практического применения эндолимфатической антибиотикотерапии продемонстрирована также в работе Ю.Б. Тебердиева и А.В. Абрамян (1997) [8] при лечении пациентов с разлитым перитонитом, с острыми урогенитальными заболеваниями и с тяжелыми черепно-мозговыми травмами. Авторы использовали прямой эндолимфатический метод введения антибиотиков в периферический лимфатический сосуд стопы или нижней трети голени. Эндолимфатическая антибиотикотерапия проводилась только после предыдущего безуспешного курса стандартной антибиотикотерапии. В результате была достигнута положительная динамика клинической картины и данных динамического лабораторного и инструментального контроля уже к 3-4 суткам.

Об эффективности такого подхода к лечению сепсиса свидетельствуют также работы [9, 10, 11, 12]. Важным результатом этих исследований явилось установление факта, что при эндолимфатическом методе требуются существенно меньшие дозы антибиотиков по сравнению с их внутривенным введением.

Несмотря на значительное число подобных исследований, до настоящего времени применение лекарственных средств при лечении сепсиса в основном ограничено внутривенным способом введения [13], включая официальные клинические рекомендации 2022 года [14]. Главным недостатком такого подхода является невозможность обеспечить достаточную и длительную концентрацию лекарственного вещества как в кровеносной, так и в лимфатической системе.

Действительно, в известных схемах лечения сепсиса эндолимфатический путь введения лекарственных препаратов рассматривается как альтернативный внутривенному. При этом из внимания опускается тот факт, что в сложном патогенезе сепсиса на определенном этапе возможно сочетание обоих путей развития эндотоксикоза, когда с одной стороны дезинтоксикационная функция лимфатической системы под влиянием развивающегося инфекционно-воспалительного процесса ослабевает, а с другой стороны венозные капилляры по той же причине начинают терять свою барьерную функцию, что позволяет бактериям проникать непосредственно в кровеносную систему с высоким риском развития полиорганной недостаточности. Это подчёркивает необходимость как можно более раннего одновременного воздействия на оба пути развития эндотоксикоза на фоне септического процесса.

Ближайшим аналогом по технической сущности является способ эмпирического лечения абдоминального сепсиса [15], включающий курс эндолимфатического введения в периферический лимфатический сосуд суточной дозы антибиотиков широкого спектра действия гентамицина 160 мг или клафорана 2 г, иммуномодулятора Т-активина 100 мкг и гепарина 2500 МЕ, а также других лекарственных средств, перечень которых, дозировка и способ введения зависит от степени выраженности интоксикации. Существенным недостатком данного способа является то, что при сепсисе антибиотики, иммуномодуляторы и гепарин вводят только эндолимфатически, в то время как в патогенезе важное место занимает и прямой путь эндотоксикоза, при котором безусловно необходимо использовать и внутривенный путь введения антибиотиков.

Сущность изобретения

Цель предлагаемого способа обеспечить купирование синдрома эндогенной интоксикации, как основного клинического проявления сепсиса. Способ лечения сепсиса основан на действующих клинических рекомендациях МЗ РФ от 2022 года [14] и в отличии от общепринятой схемы включает деление суточной дозы антибиотиков на две части - одну половину вводят внутривенно капельно, а вторую половину эндолимфатически в периферический лимфатический сосуд, при этом используют антибиотики широкого спектра действия, также эндолимфатически вводят иммуномодуляторы и гепарин. Указанные препараты вводятся ежедневно курсом в течении 8-15 дней. Предпочтительно использовать одну из двух комбинаций антибиотиков, относящихся к группам карбапенемов и линкозамидов или цефалоспоринов III-IV поколения и оксазолидинов, действующих практически на весь спектр возможных возбудителей (например, могут быть выбраны в первом случае мерапенем с клиндамицином, а во втором цефтриаксон с линезолидом). Введение гепарина осуществляется дважды в начале и в конце инфузии в дозе 1000-5000 МЕ. При этом не исключают в случае наличия показаний введение дополнительной дозы гепарина внутривенным или подкожным способом. Для эндолимфатического введения препаратов предпочтительно использовать периферический лимфатический сосуд внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра. В качестве иммуномодуляторов выбирают иммуномодуляторы с детоксицирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. В качестве таковых могут быть выбраны полиоксидоний в сочетании с циклофероном. Для эндолимфатического введения препаратов используют разные шприцы, изменяя скорость введения с помощью инфузомата в зависимости от диаметра сосуда, при этом для диаметра сосуда в диапазоне 0,2-0,3 мм

скорость ограничивают до 12-20 мл/час, а при диаметре сосуда в диапазоне 0,3-0,4 мм - со скоростью 21-30 мл/час.

Новизна технического решения предлагаемого способа лечения сепсиса заключается в использовании и внутривенного, и эндолимфатического путей введения нескольких антибиотиков в общей схеме с эндолимфатическим введением иммуномодуляторов и гепарина, что объясняется с одной стороны возможным сочетанием присутствия инфекции как в лимфатических структурах, так и в кровеносном русле, и с другой стороны тем, что иммуномодуляторы воздействуют именно на иммунные клетки (Т-лимфоциты, макрофаги, В-лимфоциты и др.), 90% которых находится в структурах лимфатической системы [16]. Технический результат при этом заключается в поддержании терапевтических концентраций применяемых препаратов в структурах лимфатической системы и в кровеносном русле на протяжении всего курса лечения в течение 8-15 дней.

Осуществление изобретения.

Способ реализуется в части внутривенного введения стандартным капельным путем. Эндолимфатическое введение лекарственных средств осуществляется на лимфатическом русле нижних конечностей, так как при введении лекарственных препаратов именно в сосуды этой области тела происходит их прямое поступление в лимфатическую сеть паховой, подвздошной областей, забрюшинного пространства, брюшной и грудной полостей и во всю систему грудного протока. Конкретным методом является дренирование периферического лимфатического сосуда на нижней конечности, которое осуществляется через небольшой разрез под местной анестезией на внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра (код операции А16.06.010. Приказ № 804н Минздрава РФ от 13.10.2017 г.). Далее через установленный микродренаж (рег. удостоверение на мед. изделие № ФСР 2008/03909 от 03.10.2017 г.) с помощью инфузомата производится введение лекарственных препаратов со скоростью от 12 до 30 мл в час в зависимости от диаметра лимфатического сосуда.

Возможный перечень используемых в способе препаратов и их комбинаций с указанием доли суточной дозы в зависимости от пути введения представлен в табл. 1.

Таблица 1. Перечень препаратов и параметры их прямого эндолимфатического (ЭЛ) и внутривенного введения

Класс препаратов Группа препаратов Комбинация препаратов в суточной дозировке ЭЛ в/в капельно Антибиотики Карбапенемы Миропенем с
Клиндамицином 50% 50% Линкозамиды Цефалоспорины Цефтриаксон с
Линезолидом 50% 50% Оксазолидиноны Иммуномодуляторы Полиоксидоний с
Циклофероном 100% - Гепарин 2000-10000 МЕ По показаниям

Курс лечения продолжается от 8 до 15 дней. Ежедневный цикл включает введение 50% суточной дозы обоих антибиотиков внутривенно-капельно. Параллельно осуществляют эндолимфатическую инфузию с помощью инфузомата с последовательным введением препаратов в отдельных шприцах. Вначале каждой инфузионной процедуры водят Гепарин по 1000-5000 МЕ, затем вводят 50% суточной дозы одной из предлагаемых комбинаций антибиотиков и 100% суточной дозы иммуномодуляторов. В конце инфузии повторно вводят Гепарин 1000-5000 МЕ. Все препараты вводят со скоростью 12-30 мл/час в зависимости от пропускной способности дренированного лимфатического сосуда, исключающей риск экстравазации препарата, а именно: - при диаметре сосуда в диапазоне 0,2-0,3 мм - со скоростью 12-20 мл/час; - при диаметре сосуда в диапазоне 0,3-0,4 мм - со скоростью 21-30 мл/час.

Выбор конкретной комбинации антибиотиков определяется клинической картиной, индивидуальной переносимостью и наличием препаратов.

Способ лечения сепсиса был применен в отделении гнойной хирургии «ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр высоких медицинских технологий - Центральный военно-клинический госпиталь им. А.А. Вишневского», его эффективность была доказана эмпирически при лечении более 1000 больных в широком возрастном диапазоне (от 19 до 75 лет) с инфекционно-воспалительными процессами в тканях опорно-двигательного аппарата в основном после получения минно-взрывных ранений. Всем пациентам было проведено успешное дренирование лимфатического сосуда в области внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра с последующим ежедневным внутривенным и эндолимфатическим введением лекарственных препаратов на протяжении курса лечения длительностью от 8 до 15 дней.

В результате применения предлагаемого способа у 100% больных без метастатических гнойных очагов была купирована системная воспалительная реакция в течение 8-10 дней, также и у большинства больных с сепсисом, проявляющимся не только системной воспалительной реакцией, но и другими клиническими симптомами, но без признаков декомпенсированной полиорганной недостаточности на момент начала лечения, также был достигнут положительный результат лечения в течение 10-15 дней.

Важно отметить, что предложенный способ не использовали в случаях генерализованного септического процесса с синдромом декомпенсированной полиорганной недостаточности. Это обусловлено тем, что в таких ситуациях применяют комплекс реанимационных мероприятий и дополнительных мер коррекции функционирования лимфатической системы с проведением дренирования грудного лимфатического протока, удалением токсичной лимфы, лимфосорбции последующих порций с УФЛ-облучением и обратной внутривенной инфузией лимфы. Такой подход можно трактовать как отдельный способ лечения тяжелого сепсиса и септического шока.

Ссылки

1. Полеева М.В. Использование масс-спектрометрического анализа для детекции бактериальных токсинов / М.В. Полеева, О.С. Чемисова. - Журн. Микробиология, 2018, №1, С. 93-101.

2. Выренков Ю.Е. Эндолимфатическое введение препаратов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний / Ю.Е. Выренков [и др.] / - Иваново.: Вестник Ивановской медицинской академии. Т. 20, № 4, 2015, С. 57.

3. Werdan, K. Sapplemental immune globulins in sepsis; a clinical appraisal / K. Werdan, G. Pitz // Clin. Exp. Innunol. - 1996. - Vol. 104, №1. - P. 83-90.

4. Выренков Ю.Е. Комплексная NO- и лимфатическая терапия в клинической практике / Ю. Е. Выренков [и др.]. - М. : Московские учебники - СиДипресс, 2011. - 286 с.

5. Поташов Л.В. Хирургическая лимфология /Л.В. Поташов [и др.]. - СПб: Гиппократ, 2000. - 220 с.

6. Уртаев Б.М. Эндолимфатическая антиоксидантная терапия в комплексном лечении и профилактике спаечной болезни / Б. М. Уртаев [и др.]. // Вестн. лимфологии. - 2008. - № 3. - С. 57-58.

7. Ермолов A.C. Эндолимфатическая антибиотикотерапия гнойно-септических осложнений и заболеваний в хирургии / А.С. Ермолов, Т.А. Васина // Проблемы лимфологии и количественной патологии. -Москва, 1996. -С. 12-14

8. Тебердиев Ю.Б. Некоторые возможности использования эндолимфатической антибиотикотерапии / Ю.Б. Тебердиев, А.В. Абрамян // Успехи теоретической и клинической медицины: Матер. I научн. сессии Российской медицинской академии последипломного образования. М., 1995 С. 37.

9. Вторенко В.И. Лимфатическая терапия в хирургической практике. / В.И. Вторенко [и др.] - Журнал Хирургическая практика, №3, 2014.

10. Харитонов В.В. Лимфогенные методы в комплексном лечении рожистого воспаления / В.В. Харитонов. - Дисс. Канд.м.н. Москва. 2010.

11. Акопян А.А. Эндолимфатическая лекарственная терапия в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами / А.А. Акопян. - Дисс. Канд.м.н., 2011.

12. Долгин М.Р. Способ лечения сепсиса / М.Р. Долгин. - SU 1461 419 Авторское свидетельство. МПК А61 B 17/00, 1989.

13. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика: Практическое руководство. - М.: Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2004. - 130с.

14. Клинические рекомендации. Сепсис у взрослых. МЗ РФ. 2022.

15. Городов С.Ю. Эффективность эндолимфатической лекарственной терапии при различных степенях выраженности синдрома системной воспалительной реакции / С.Ю. Городов. - Дисс. Канд.м.н. Москва, 2009.

16. Бородин, Ю.И. Лимфология как интегративная медико-биологическая наука / Ю.И. Бородин // Вестник лимфологии. - 2009. - № 4. - С. 6-9.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения сепсиса. Ежедневно вводят в суточной дозе антибиотики, иммуномодуляторы и гепарин курсом 8-15 дней. При этом одну половину комбинации суточной дозы двух препаратов антибиотиков вводят внутривенно капельно, а вторую половину суточной дозы антибиотиков вводят эндолимфатически, затем вводят эндолимфатически иммуномодулятор, а гепарин вводят в начале и в конце эндолимфатической инфузии в дозе по 1000-5000 МЕ. Для эндолимфатического введения препаратов используют периферический лимфатический сосуд внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра. При этом антибиотики выбирают в виде комбинации двух видов из групп карбапенемов и линкозамидов, цефалоспоринов III-IV поколения и оксазолидинонов. А в качестве иммуномодуляторов выбирают иммуномодуляторы с детоксицирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Изобретение обеспечивает поддержание терапевтических концентраций применяемых препаратов в структурах лимфатической системы и в кровеносном русле на протяжении всего курса лечения. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения сепсиса, включающий ежедневное введение в суточной дозе антибиотиков, иммуномодуляторов и гепарина курсом 8-15 дней, отличающийся тем, что одну половину комбинации суточной дозы двух препаратов антибиотиков вводят внутривенно капельно, а вторую половину суточной дозы антибиотиков вводят эндолимфатически, затем вводят эндолимфатически иммуномодулятор, а гепарин вводят в начале и в конце эндолимфатической инфузии в дозе по 1000-5000 МЕ.

2. Способ лечения сепсиса по п.1, отличающийся тем, что для эндолимфатического введения препаратов используют периферический лимфатический сосуд внутренней поверхности верхней трети голени или средней трети бедра.

3. Способ лечения сепсиса по пп.1, 2, отличающийся тем, что антибиотики выбирают в виде комбинации двух видов из групп карбапенемов и линкозамидов.

4. Способ лечения сепсиса по п.3, отличающийся тем, что из групп карбапенемов и линкозамидов выбирают мерапенем с клиндамицином, соответственно.

5. Способ лечения сепсиса по пп.1, 2, отличающийся тем, что антибиотики выбирают в виде комбинации двух видов из групп цефалоспоринов III-IV поколения и оксазолидинонов.

6. Способ лечения сепсиса по п.5, отличающийся тем, что из групп цефалоспоринов III-IV поколения и оксазолидинонов выбирают цефтриаксон с линезолидом, соответственно.

7. Способ лечения сепсиса по пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве иммуномодуляторов выбирают иммуномодуляторы с детоксицирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.

8. Способ лечения сепсиса по п.7, отличающийся тем, что из иммуномодуляторов выбирают полиоксидоний, в сочетании с циклофероном.

9. Способ лечения сепсиса по пп.1-8, отличающийся тем, что для эндолимфатического введения каждого из препаратов используют разные шприцы, изменяя скорость введения с помощью инфузомата в зависимости от диаметра сосуда, при этом для диаметра сосуда в диапазоне 0,2-0,3 мм скорость ограничивают до 12-20 мл/ч, а при диаметре сосуда в диапазоне 0,3-0,4 мм – со скоростью 21-30 мл/ч.