Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной заявке США, регистрационный № 60/599543, поданной 6 августа 2004, предварительной заявке США, регистрационный № 60/623518, поданной 29 октября 2004 и предварительной заявке США, регистрационный № 60/655982, поданной 24 февраля 2005, содержание которых во всей их полноте включено здесь в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение предоставляет новые жировые суспензии статинов на основе омега-3 эфиров. Для данных суспензий, по существу, отсутствует какой-либо эффект влияния приема пищи, они эффективны в небольших объемах и обладают высокой биодоступностью.
Уровень техники
В последние несколько десятилетий стало очевидно, что повышенный уровень холестерина в крови представляет собой основной фактор риска развития коронарной болезни сердца (CHD) и многие исследования показали, что риск развития CHD-состояний может быть уменьшен при использовании терапии, снижающей уровень липидов. До 1987 г. набор средств для снижения уровня липидов, по существу, ограничивался диетой с низким содержанием насыщенных жиров и холестерина, усиливающими экскрецию желчной кислоты веществами (холестирамин и колестипол), никотиновой кислотой (ниацин), фибратами и пробуколом. К сожалению, все эти способы лечения характеризуются ограниченной эффективностью или переносимостью, либо обоими недостатками. С введением ловастатина (MEVACOR®; см. патент США № 4231938), первого ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, доступного для назначения с 1987 г., медики впервые смогли получать сравнительно большие понижения уровня холестерина в плазме при очень небольшом числе отрицательных воздействий.
Кроме натуральных продуктов ферментации, мевастатина и ловастатина, в настоящее время имеется множество полусинтетических и синтетических ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, включая симвастатин (ZOCOR®; см. патент США № 4444784), натриевую соль правастатина (PRAVACHOL®; см. патент США № 4346227), натриевую соль флувастатина (LESCOL®; см. патент США № 5354772), кальциевую соль аторвастатина (LIPITOR®; см. патент США № 5273995) и натриевую соль церивастатина (также известна как ривастатин; см. патент США № 5177080). Описанные выше ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы принадлежат структурному классу соединений, которые содержат фрагмент, который может существовать либо как 3-гидроксилактонный цикл, либо в виде соответствующей формы с раскрытым циклом - раскрытой дигидроксикислоты, и их часто называют “статинами”.
Могут быть получены соли раскрытой дигидроксикислоты и фактически, как отмечено выше, несколько из имеющихся на рынке статинов вводятся в виде солевых форм раскрытой дигидроксикислоты. Ловастатин и симвастатин поступают на мировой рынок в виде лактонных форм.
Гипотриглицеридемические эффекты омега-3 жиров из рыбьих жиров хорошо известны. Показано, что омега-3 жиры из рыбьего жира в количестве как больше, так и меньше примерно 1 грамма в сутки понижают концентрацию сывороточного триглицерида на величину от примерно 25% до примерно 40%, понижают уровни ЛОНП в плазме крови и повышают как уровни ЛНП, так и ЛВП в плазме (см, например, Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suppl. II), II-40-II-43 (1999)). Существует зависимость доза-ответ между приемом внутрь омега-3 жира и снижением уровня триглицерида. Возникающая после приема пищи триглицеридемия является особенно чувствительной к постоянному употреблению омега-3 жира. Kris-Etherton, et al., Circulation. 2002; 106:2747.
Несмотря на то, что существует большое число известных дозированных форм статина, продолжает существовать необходимость в широко используемых на практике фармацевтических композициях статина, которые проявляют улучшенную биодоступность, являются легко получаемыми и вводимыми и включают ингредиенты, которые усиливают антигиперхолестеринемический эффект статина.
Раскрытие изобретения
Изобретение предоставляет новые, основанные на омега-3 жирах фармацевтические композиции одного или большего числа статинов, имеющие неожиданные свойства. Данные фармацевтические композиции являются легко биодоступными. Примечательно, что поскольку фармацевтические композиции по изобретению содержат омега-3 жир в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперхолестеринемический эффект благодаря статиновому активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (то есть 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или часть этих доз.
Изобретение включает суспензию или гетерогенную композицию одного или большего числа статинов в омега-3 жире. В конкретных осуществлениях изобретение предоставляет суспензии аморфных и/или кристаллических частиц одного или большего числа статинов в омега-3 жире.
В одном осуществлении фармацевтические композиции изобретения включают омега-3 алкиловый эфир, предпочтительно омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении фармацевтические композиции по изобретению включают омега-3 моно-, ди- или триглицеридный жир.
В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с чистотой, большей либо равной примерно 90%, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одной или большего числа солей статина(ов). В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с композицией, образованной более или примерно 90% EPA и DHA, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одной или большего числа солей статина(ов).
В другом осуществлении соль представляет собой кальциевую соль правастатина. В другом осуществлении соль представляет собой кальциевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль представляет собой магниевую соль правастатина. В другом осуществлении соль представляет собой цинковую соль правастатина. В другом осуществлении соль является кристаллической.
В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с чистотой, большей либо равной примерно 90%, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одного или большего числа статинов. В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с композицией, образованной более или примерно 90% EPA и DHA, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одного или большего числа статинов.
В другом осуществлении омега-3 жир представляет собой омега-3 эфир. В другом осуществлении омега-3 жир представляет собой омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении статин присутствует в форме лактона. В другом осуществлении статин представляет собой свободную кислоту.
В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 или более процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25 до примерно 100% по массе, от примерно 40 до примерно 100% по массе, от примерно 50 до примерно 100% по массе, от примерно 60 до примерно 100% по массе, от примерно 70 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100% по массе, примерно 99% по массе, по меньшей мере, примерно 96% по массе, по меньшей мере, примерно 92% по массе, по меньшей мере, примерно 90% по массе, по меньшей мере, примерно 85% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 65% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 55% по массе или, по меньшей мере, примерно 50% по массе.
В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит EPA и DHA в количестве, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 84% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, примерно на 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% по массе представляет собой EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит EPA и DHA от примерно 25 до примерно 95% по массе, от примерно 40 до примерно 95% по массе, от примерно 50 до примерно 95% по массе, от примерно 60 до примерно 95% по массе, от примерно 70 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе, от примерно 75 до примерно 85% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, на примерно 99% по массе, примерно 96% по массе, примерно 92% по массе, примерно 90% по массе, примерно 84% по массе, примерно 80% по массе, примерно 75% по массе, примерно 70% по массе, примерно 65% по массе, примерно 60% по массе, примерно 55% по массе или примерно 50% по массе представляет собой EPA и DHA.
В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 23:19 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:11 отношение EPA:DHA, примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 9:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 50:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 25:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 20:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 15:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 7,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 4:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1,5 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA от примерно 95:1 до примерно 1:5, отношение EPA:DHA от примерно 50:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 25:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 5:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 2:1 до примерно 1:1 или отношение EPA:DHA от примерно 1,5:1 до примерно 1:1. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:5, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1,5:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 2:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 3:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 5:1 или отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 10:1.
Изобретение предоставляет новые и неожиданные, основанные на омега-3 эфире лекарственные средства одного или большего числа статинов. Данные лекарственные средства обладают высокой биодоступностью. Примечательно, что поскольку лекарственные средства по изобретению содержат жир на основе омега-3 эфира в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперхолестеринемический эффект благодаря статиновому активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (то есть 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или часть этих доз.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль статина. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль правастатина или флувастатина. В конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется магниевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется цинковая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль флувастатина. В другом осуществлении предоставляется дивалентная соль статина. В конкретном осуществлении предоставляется дивалентная соль правастатина или флувастатина. В другом осуществлении соль статина является аморфной. В другом осуществлении соль статина является кристаллической.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли правастатина или флувастатина. В конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф кальциевой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф магниевой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф цинковой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф кальциевой соли флувастатина. В другом осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф дивалентной соли статина. В конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф дивалентной соли правастатина или флувастатина. В другом осуществлении сольват или гидрат соли статина является аморфным. В другом осуществлении сольват или гидрат соли статина является кристаллическим.
В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие соль статина. В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина. В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина и омега-3 жир.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения соли статина.
В другом осуществлении способ получения соли статина включает:
(a) комбинирование статина и соли в растворе;
(b) инициирование осаждения соли указанного статина; и
(c) отделение указанной соли указанного статина.
В другом осуществлении статин на стадии (a) может представлять собой соль. Например, статин на стадии (a) может представлять собой соль статина и щелочного металла, такую как, но не ограниченную указанными: натриевую соль правастатина или натриевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль на стадии (a) может представлять собой соль щелочноземельного металла. Например, соль на стадии (a) может представлять собой кальциевую или магниевую соль, такую как, но не ограниченную указанными: ацетат кальция или хлорид кальция.
В другом осуществлении предоставляется способ профилактики, снижения и/или лечения повышенных уровней холестерина (таких как при гиперхолестеринемии), атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений или заболевания, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, и коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении и/или лечении.
Эти и другие варианты осуществления описаны более подробно в следующем подробном описании.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 показана PXRD-дифрактограмма кальциевой соли правастатина.
На Фиг.2 показана ТГА-термограмма кальциевой соли правастатина.
На Фиг.3 показан ИК-спектр кальциевой соли правастатина.
На Фиг.4 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для кальциевой соли правастатина.
На Фиг.5 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для натриевой соли правастатина.
На Фиг.6 показана диаграмма процентного содержания примесей для нескольких солей правастатина, выдерживавшихся при 25°C в течение 26 недель во флаконах и желатиновых капсулах.
На Фиг.7 показана диаграмма процентного содержания примесей для некоторых солей правастатина, выдерживавшихся при 40 и 60°C в течение времени вплоть до 26 недель.
На Фиг.8 показана PXRD-дифрактограмма кальциевой соли флувастатина.
На Фиг.9 показана ДСК-термограмма кальциевой соли флувастатина.
На Фиг.10 показана ТГА-термограмма кальциевой соли флувастатина.
На Фиг.11 показан рамановский спектр кальциевой соли флувастатина.
На Фиг.12 показан ИК-спектр кальциевой соли флувастатина.
На Фиг.13 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина (габитус A).
На Фиг.14 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина (габитус A).
На Фиг.15 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина (габитус A).
На Фиг.16 показан ИК-спектр магниевой соли правастатина (габитус A).
На Фиг.17 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для магниевой соли правастатина (габитус A).
На Фиг.18 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина (габитус B).
На Фиг.19 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина (габитус B).
На Фиг.20 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина (габитус B).
На Фиг.21 показан ИК-спектр магниевой соли правастатина (габитус B).
На Фиг.22 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина.
На Фиг.23 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина.
На Фиг.24 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина.
На Фиг.25 показана PXRD-дифрактограмма цинковой соли правастатина.
На Фиг.26 показана ДСК-термограмма цинковой соли правастатина.
На Фиг.27 показана ТГА-термограмма цинковой соли правастатина.
На Фиг.28 показан ИК-спектр цинковой соли правастатина.
На Фиг.29 показан рамановский спектр цинковой соли правастатина.
На Фиг.30 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для цинковой соли правастатина.
На Фиг.31 приведены данные (процент лактона) по стабильности нескольких солей правастатина при 4°C.
На Фиг.32 приведены данные (процент лактона) по стабильности нескольких солей правастатина при 40°C.
На Фиг.33 приведены данные (процент других продуктов разложения) по стабильности нескольких солей правастатина при 40°C.
Подробное описание изобретения
В том смысле, в каком они употребляются здесь, следующие термины имеют следующие соответствующие значения.
Термины “сердечно-сосудистое(ые) нарушение(я)” и “сердечно-сосудистое заболевание”, использованные здесь, относятся к нарушению(ям) коронарного и/или мозгового кровообращения и сердечно-сосудистому заболеванию, включая первичный инфаркт миокарда, вторичный инфаркт миокарда, ишемию миокарда, стенокардию (включая нестабильную стенокардию), застойную сердечную недостаточность, внезапную сердечную смерть, инфаркт головного мозга, тромбоз сосудов головного мозга, ишемию головного мозга, преходящее нарушение мозгового кровообращения и тому подобное.
Термин “коронарная болезнь сердца” (CAD), использованный здесь, относится к заболеваниям, включающим атеросклероз коронарных артерий, предшествующий инфаркт миокарда, ишемию, стенокардию и/или сердечную недостаточность.
Термин “цереброваскулярная болезнь”, использованный здесь, относится к заболеваниям, включающим атеросклероз внутричерепных и/или внечерепных артерий, инфаркт головного мозга, тромбоз сосудов головного мозга, ишемию головного мозга, паралич и/или преходящее нарушение мозгового кровообращения.
“Алкил” означает с прямой цепью или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил, циклический или ациклический углеводород, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкилы с прямой цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобное. Ненасыщенные алкилы содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между смежными атомами углерода (их также называют “алкенил” или “алкинил” соответственно). Репрезентативные прямоцепочечные и разветвленные алкенилы включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и тому подобное; тогда как репрезентативные нормально-цепные и разветвленные алкинилы включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное. Репрезентативные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; тогда как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобное. Циклоалкилы также именуются здесь как “карбоциклические” циклические системы и включают би- и трициклические кольцевые системы, имеющие от 8 до 14 атомов углерода, такие как циклоалкил (такие как циклопентан или циклогексан), конденсированные с одним или большим числом ароматических (таких как фенил) или неароматических (таких как циклогексан) карбоциклических колец. “Алкенил” может быть использован в контексте омега-3 препаратов для ссылки на ненасыщенность.
Употребленный здесь термин “адъюнктивно введен” относится к введению одного или большего числа соединений или активных ингредиентов в добавление к фармацевтически приемлемой соли, сольвату, ко-кристаллу или полиморфу рацемата или стереоизомера статина, предпочтительно соли статина, либо одновременно с ними, либо в промежутках до, во время или после введения фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа рацемата или стереоизомера статина для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта.
“Жирные кислоты” представляют собой важный компонент пищи. Жирные кислоты (также описываемые как “свободные кислоты” или “свободные жирные кислоты”) представляют собой карбоновые кислоты, и их классифицируют, принимая за основу длину и насыщенность углеродной цепи. Коротко-цепочечные жирные кислоты имеют от 2 до примерно 5 углеродов и обычно являются насыщенными. Средне-цепочечные жирные кислоты имеют от примерно 6 до примерно 14 углеродов и также типично являются насыщенными. Длинно-цепочечные жирные кислоты имеют от примерно 15 до 24 или более углеродов и могут также являться насыщенными или ненасыщенными. В более протяженных жирных кислотах может присутствовать один или большее число участков ненасыщенности, что дает термины “мононенасыщенный” и “полиненасыщенный” соответственно. Длинно-цепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LCPs или LC-PUFAs), имеющие 20 или более углеродов, использованы в данном изобретении.
“Длинно-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или более углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Средне-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Коротко-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 2, 3, 4 или 5 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными.
“Моно-диглицерид” и “моно-диглицериды” относятся к смеси или смесям, включающим как моноглицериды, так и диглицериды. Не ограничивающим примером моно-диглицерида является Capmul® MCM, который включает смесь каприловой и каприновой жирных кислот в форме моноглицеридов и диглицеридов. Конкретные смеси моноглицеридов и диглицеридов могут быть специально определены как моно-диглицериды согласно настоящему изобретению. Моно-диглицериды могут включать другие формы, такие как, например, триглицериды и глицерин.
LC-PUFAs подразделяют на категории в соответствии с числом и положением двойных связей в жирных кислотах согласно принятой номенклатуре, которая хорошо известна обычным специалистам в данной области. Существует два типа или семейства LC-PUFAs в зависимости от положения двойной связи, ближайшей к метильному концу жирной кислоты: n-3 тип содержит двойную связь у третьего углерода, тогда как n-6 тип не имеет двойной связи вплоть до шестого углерода. Так, арахидоновая кислота (AA или ARA) имеет длину цепи из 20 углеродов и 4 двойных связей, начинающихся от шестого углерода. Таким образом, ее описывают как “20:4 n-6”. Подобно этому, докозагексаеновая кислота (DHA) имеет длину цепи из 22 углеродов с 6 двойными связями, начинающимися от третьего углерода от метильного конца и, таким образом, обозначается “22:6 n-3”. Другой важной LC-PUFA является эйкозапентаеновая кислота (EPA), которую обозначают “20:5 n-3”. Термины “n-3” и “омега-3” используются как взаимозаменяемые.
Пути биосинтеза AA (n-6 тип) и DHA (n-3 тип) из соответствующих им C18-предшественников ясны, включают стадии удлинения и потери насыщенности и хорошо поняты. Таким образом, другими важными LC-PUFAs являются C18-жирные кислоты, которые выступают предшественниками в данных путях биосинтеза, например линолевая (18:2 n-6) и гамма-линоленовая (18:3 n-6) кислоты в n-6 пути и альфа-линоленовая (18:3 n-3) и стеаридоновая (18:4 n-3) в n-3 пути.
Жирные кислоты часто встречаются в природе в виде ацильных радикалов в сложных эфирах спиртов. Глицерид представляет собой такой эфир одной или большего числа жирных кислот и глицерина (1,2,3-пропантриола). Если только одно положение остатка молекулы глицерина этерифицировано жирной кислотой, то образуется “моноглицерид”; если два положения этерифицированы, то образуется “диглицерид”; а если все три положения глицерина этерифицированы жирной кислотой, то образуется “триглицерид” или “триацилглицерин”. Глицерид называют “простым”, если все этерифицированные положения содержат одинаковую жирную кислоту; или “смешанным”, если включены разные жирные кислоты. Фосфолипид представляет собой особый тип диглицерида, где третье положение в остатке глицерина связано с азотсодержащим соединением, таким как холин, серин, этаноламин, инозитол и т.д. через фосфатный эфир. Триглицериды и фосфолипиды часто классифицируют на длинно-цепочечные (от примерно 15 до 24 или более углеродов) или средне-цепочечные (от примерно 6 до примерно 14 углеродов) в зависимости от того, какие жирные кислоты присоединены.
Типичные коммерчески доступные моноглицериды содержат переменные количества ди- и триглицеридов в дополнение к их моноглицеридному составу. Например, моноглицерид (напр., Akoline от Karlshamns AB, Швеция) может включать примерно 50-65% моноглицерида, примерно 25-35% диглицерида и вплоть до примерно 5% триглицеридов.
“Незаменимые жирные кислоты” (EFAs) составляют два типа, причем n-3 (или омега-3) тип является производным альфа-линоленовой кислоты, а n-6 (или омега-6) тип является производным линолевой кислоты.
“Омега-3 жирная кислота” представляет собой n-3 полиненасыщенную длинно-цепочечную жирную кислоту (n-3 PUFA) и по определению включает любую карбоновую кислоту, имеющую, по меньшей мере, 15 атомов углерода и, по меньшей мере, 3 несопряженные цис-ненасыщенные связи, причем периферическая связь этой кислоты, если вести отсчет от метильного конца цепи жирной кислоты, расположена между третьим и четвертым атомами углерода. Омега-3 жирные кислоты, следовательно, включают C16-C24-алканоильные кислоты, включающие 5-7 двойных связей, где последняя двойная связь расположена между третьим и четвертым атомом углерода от метильного конца цепи жирной кислоты.
Примеры омега-3 жирных кислот включают стеаридоновую кислоту (SDA, C18:4), эйкозатетраеновую кислоту (ETA, C20:4), эйкозапентаеновую кислоту (EPA, C20:5), докозапентаеновую кислоту (DPA, C22:5) и докозагексаеновую кислоту (DHA, C22:6). Для цели изобретения альфа-линоленовая кислота (ALA, C18:3) рассматривается как омега-3 жирная кислота. Такие термины как “EPA” и “DHA” обозначают виды омега-3 жира и не описывают конкретно, имеются ли такие жиры, как, например, триглицериды, диглицериды, моноглицериды, свободные кислоты, эфиры или соли.
Омега-3 жирные кислоты включают синтетические или встречающиеся в природе омега-3 жирные кислоты, такие как кислоты, обнаруживаемые в рыбьем жире, например, в жире морских млекопитающих (напр., тюленя), жире из печени трески, грецких орехах и масле грецких орехов, масле пшеничных зародышей, рапсовом масле, соевом лецитине, соевых бобах, соевом твороге, обычных бобах, серых орехах, морских водорослях и льняном масле. Омега-3 жирная кислота также может быть получена из генетически модифицированных источников, таких как трансгенные растения. См., например, Fraiser, et al., Nat. Biotechnol. 2004 May 16.
“Омега-3” жир или “омега-3” представляет собой любой жир, включающий источник омега-3 жирных кислот, омега-3 эфиров, омега-3 алкиловых эфиров или омега-3 моно-, ди-, или триглицеридов, такой как рыбий жир, например, жир морских млекопитающих (напр., тюленя), жир из печени трески, грецкие орехи и масло грецких орехов, масло пшеничных зародышей, рапсовое масло, масла, полученные из соевого лецитина, масла, полученные из соевых бобов, масла, полученные из соевого творога, масла, полученные из обычных бобов, масла, полученные из серых орехов, масла, полученные из морских водорослей, масло льна-бурачника и льняное масло. Марка Epax® (Pronova Biocare AS) омега-3 жиров является предпочтительной. Другие омега-3 жиры, которые можно использовать при изготовлении фармацевтических композиций по изобретению включают указанные, но не ограничиваются ими: омега-3 жир, поставляемый на рынок под названием Omegabrite® (Omega Natural Science) и Epanova™ (Tillotts Pharma AG). Конкретные смеси эфиров, жирных кислот и/или моно- ди- триглицеридов могут быть специально определены в качестве жиров согласно настоящему изобретению. Например, смесь, состоящая из омега-3 эфиров и жирных кислот, можно рассматривать в качестве омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Кроме того, один или большее число компонентов можно специально исключить из омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Например, из омега-3 жира согласно настоящему изобретению могут быть специально исключены эфиры, жирные кислоты и/или моно- ди- триглицериды. По существу, композиция, состоящая, например, из омега-3 эфиров представляет собой омега-3 жир согласно настоящему изобретению.
“Омега-3 алкиловый эфир” может быть получен переэтерификацией омега-3 жира и спирта (предпочтительно метанола или этанола) и либо кислоты, либо восстановителя. Поскольку образование низших алкиловых эфиров обычно представляется предпочтительным, то спирт предпочтительно представляет собой низший алкиловый спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительно, спирт представляет собой метанол (который реагирует с глицеридами с образованием метиловых эфиров остатков жирных кислот) или этанол (который реагирует с глицеридами с образованием этиловых эфиров остатков жирных кислот). Наиболее предпочтительно, спирт представляет собой этанол.
Термин “кристаллический”, использованный в описании и формуле изобретения, включает твердые вещества, описываемые как “слабой степени кристалличности”.
Термин “соль щелочного металла” включает указанную, но не ограничен ею: соль, где противоионом является Li, Na, K, Rb или другой противоион Группы IA.
Термин “соль щелочно-земельного металла” включает указанную, но не ограничен ею: соль, где противоионом является Be, Mg, Ca, Sr или другой противоион Группы IIA.
Термин “дивалентный” использован для описания состояния окисления иона металла и включает указанные, но не ограничен ими: Mg2+, Ca2+, Zn2+, Be2+ и Sr2+.
Фармацевтические композиции и лекарственные средства могут быть описаны как смеси двух или большего числа компонентов “по объему”, который здесь определяется как объем по одному компоненту, поделенный на объем всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего объема композиции. Такое количество может быть также обозначено как “об./об.” или “процент об./об.”. Подобно этому, фразы “по весу” и “по массе” описывают вес или массу по одному компоненту, поделенные на вес или массу всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего веса или всей массы композиции. Такое количество может быть также обозначено как “мас./мас.”, “массовый процент” или “процент мас./мас.”.
Термины “фармацевтическая композиция” и “состав” использованы как взаимозаменяемые в описании и формуле изобретения.
Термин “E463808” использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 46% EPA, 38% DHA и 8% других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.
Термин “E681010” использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 67,8% EPA (мг/г), 9,9% DHA (мг/г) и примерно 9,6% других омега-3 жиров (мг/г), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.
Термины “химически стабильный” или “химическая стабильность” относится к жидкому составу, где наблюдается ≤3,0% потери API-потенциала (регенерированное API-содержание) после 2 лет хранения при 25°C.
“Поверхностно-активные вещества” и “поверхностно-активные вещества по изобретению” относятся к поверхностно-активному веществу, которое может изменять поверхностное натяжение жидкости, в которой он растворен, и включают указанные, но не ограничены ими: полиоксил 20 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло, полоксамеры, полиоксиэтилен сорбитан моноизостеарат, полиэтиленгликоль 40 сорбитан диизостеарат, полиоксил 40 гидрированное касторовое масло, полисорбат, полисорбат 20, полисорбат 40, полиоксил 60 стеарат, полисорбат 85, полисорбат 60, полоксамер 331, полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты, полиоксил 40 касторовое масло, полоксамер 188, полиоксиэтилен полиоксипропилен 1800, олеиновую кислоту, дезоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан триолеат, N-карбамоил метоксиполиэтиленгликоль 2000-1,2-дистеарол, миристиновую кислоту, стеарет, полиоксил 40 стеарат, стеарат сахарозы, токоферол, полиоксил касторовое масло, синтетический триглицерид, тримиристин, тристеарин, стеарат магния, лецитин, лаурилсульфат, витамин E, фосфатиды яичного желтка, докузат натрия, полисорбат 80, димиристоилфосфатидилглицерин, димиристоиллецитин, Capryol 90 (пропиленгликоль монокаприлат), Capryol РGMC (пропиленгликоль монокаприлат), дезоксихолат, холестерин, Cremophor RH, Cremophor EL, пропиленгликоль альгинат, Croval A-10 (PEG 60 миндаль-глицериды), Labrafil 1944 (олеоил макрогол-6 глицериды), Labrafil 2125 (линолеоил макрогол-6 глицериды), Labrasol (каприлокапроил макрогол-8 глицериды), Lauroglycol 90 (пропиленгликоль монолаурат), Lauroglycol FCC (пропиленгликоль лаурат), стеарат кальция, Lecithin Centromix E, Lecithin Centrophase 152, Lecithin Centrol 3F21B, POE 26 глицерин, Olepal isosteariques (PEG-6 изостеарат), Plurol diisostearique (полиглицерол-3-диизостеарат), Plurol Oleique CC, POE 20 сорбитан триолеат, Tagat TO (полиоксиэтилен глицерин триолеат) или Solutol (макрогол-15 гидроксистеарат).
Поверхностно-активные вещества также включают указанные, но не ограничены ими: полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат, полиоксиэтиленалкилэфиры Brig- или Volpo-серии, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты Tween- или Crillet-серии, полиоксиэтилен стеараты Cerosynt- или Myrj-серии, лецитин, полоксамеры, d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (Витамин E TPGS, TPGS), насыщенные полигликолизированные глицериды (Labrasol, Labrafil и Gelucires), холевую кислоту и соли холевой кислоты, дезоксихолевую кислоту и соли дезоксихолевой кислоты, таурохолевую кислоту, соли таурохолевой кислоты, гликохолевую кислоту, поливинилпирролидон, кокамины, глицерилстеараты, глицерилолеаты, гидрированные ланолины, ланолины, лаураты и олеаты, сорбитанлаураты, сорбитанпальмитаты, сорбитанстеараты, кватернизованные поверхностно-активные вещества, сульфаты натрия, соединения глицерина, пальмитиновую кислоту и ее производные и олеиновую кислоту и ее производные.
PEG-содержащие поверхностно-активные вещества включают указанные, но не ограничены ими: Tween 85®, Tween 80® и Cremophor®EL.
Поверхностно-активные вещества могут быть включены в фармацевтическую композицию по изобретению, например, для облегчения усвоения или для уменьшения эффекта влияния пищи.
Если не оговорено особо, термин “растворимость в воде” относится к растворимости, определенной в деионизированной воде около 25°C.
Кислотно-катализируемая переэтерификация может быть проведена, например, путем выдерживания триглицерида при температуре от примерно 0°C до примерно 150°C в смеси, включающей спирт и кислоту (например, HCl), предпочтительно, в не содержащей окислителей атмосфере и в отсутствии воды. В одном осуществлении смесь триглицерид/кислота/спирт кипятят с обратным холодильником, по меньшей мере, в течение примерно 2 часов. В другом осуществлении смесь триглицерид/кислота/спирт выдерживают при температуре от примерно 0°C до примерно 50°C в течение ночи. Для получения метиловых эфиров можно использовать метанол, а для получения этиловых эфиров можно использовать этанол. Поскольку кислотно-катализируемая переэтерификация обычно является обратимой, то спирт предпочтительно присутствует в большом избытке для того, чтобы реакция протекала по существу наполно. Предпочтительно, концентрация триглицерида в смеси спирт/кислота составляет от примерно 0,1 до примерно 15% по массе или, более предпочтительно, примерно 3% по массе. Если кислотой является HCl, то концентрация HCl в смеси спирт/HCl предпочтительно составляет от примерно 4 до примерно 15% по массе, и, более предпочтительно, примерно 10% по массе. Такая смесь может быть получена различными способами, известными в данной области, такими как пропускание в виде пузырьков сухого газообразного хлористого водорода в сухой спирт или добавлением 1 мл ацетилхлорида в каждые 10 мл спирта (для получения приблизительно 10% по массе HCl в спирте).
Несмотря на то, что HCl является наиболее предпочтительной, как альтернативу можно использовать другие кислоты. Одной такой кислотой является серная кислота, которая типично используется с концентрацией от примерно 0,5 до примерно 5% по массе в спирте. Необходимо, однако, отметить, что поскольку серная кислота является сильным окислителем, то предпочтительно, чтобы она не использовалась в случае кипячения в течение длительного времени (то есть больше чем примерно 6 часов) при высоких концентрациях (то есть больших чем примерно 5% по массе) или при высоких температурах (то есть больших, чем 150°C). Другим примером подходящей кислоты является трифторид бора, который предпочтительно используется с концентрацией от примерно 1 до примерно 20% по массе в спирте. Трифторид бора, однако, является менее предпочтительным, чем HCl, поскольку в случае трифторида бора существует более высокая тенденция к образованию нежелательных побочных продуктов.
В катализируемой основанием переэтерификации омега-3 жир подвергается переэтерификации под действием спирта в присутствии основного катализатора. В данном случае основанием может являться, например, метоксид натрия, метоксид калия, элементарный натрий, гидроксид натрия или гидроксид калия. Предпочтительно, объемное отношение омега-3 жира к смеси основание/спирт составляет, по меньшей мере, примерно 1:1 и, наиболее предпочтительно, примерно 1:2. Концентрация основания в спирте предпочтительно составляет от примерно 0,1 до примерно 2 М. Реакция катализируемой основанием переэтерификации может быть проведена при комнатной температуре (то есть при температуре от примерно 20°C до примерно 25°C) в течение от примерно 6 до примерно 20 часов. Альтернативно, реакция катализируемой основанием переэтерификации проводится при температуре, превышающей комнатную температуру.
Раствор глицерид/спирт/катализатор предпочтительно нагревают до температуры, по меньшей мере, примерно 40°C, более предпочтительно от примерно 70 до примерно 150°C и наиболее предпочтительно при примерно 100°C. Раствор можно нагревать с использованием обратного холодильника для того, чтобы реакционную смесь можно было нагреть до температуры, превышающей температуру кипения одного или большего числа компонентов смеси без потери компонентов с паром (то есть когда компоненты испаряются, они достигают обратного холодильника, который имеет более низкую температуру, что вызывает конденсацию пара в жидкость и приводит к тому, что жидкость стекает обратно в жидкую смесь).
В ходе реакции переэтерификации реакционная смесь предпочтительно находится в атмосфере, не содержащей окислителей, такой как атмосфера, состоящая, по существу, из благородного газа, N2 или их комбинации. Использование такой атмосферы является особенно предпочтительным, если реакция переэтерификации проводится в течение периода времени, превышающего примерно 10 минут. Жирорастворимый антиоксидант (например, аскорбилпальмитат или пропилгаллат) может быть также добавлен в реакционную смесь для предотвращения автоокисления, и он особенно предпочтителен, когда не используется атмосфера, не содержащей окислителей.
Омега-3 алкиловые эфиры включают этиловые эфиры EPA и DHA. E463808, OMEGA-3/90 (K D Pharma) и Incromega (Croda/Bioriginal) омега-3 этиловые эфиры представляют собой некоторые типичные омега-3 алкиловые эфиры.
Настоящее изобретение включает суспензию одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В одном осуществлении суспензия включает твердые кристаллические частицы одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В другом осуществлении суспензия включает твердые аморфные частицы одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В другом осуществлении суспензия включает твердые кристаллические и твердые аморфные частицы одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В настоящее изобретение также включены фармацевтические композиции, включающие суспензии одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире, где часть указанной одной или более солей статина(ов) является солюбилизированной в омега-3 жире или в другом компоненте композиции. Например, в другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где примерно 1,00, 2,00, 3,00, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% статина(ов) по массе содержится в растворе, тогда как остаток статина(ов) присутствует в виде суспензии.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 80% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 85% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 90% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 95% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 99% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц.
В другом осуществлении конкретная соль статина, необязательно, может быть специально исключена из настоящего изобретения. Например, правастатин натрий может быть специально исключен из настоящего изобретения.
Чистота жира представляет собой важный аспект настоящего изобретения. Чистота жира определяется как процентная доля (например, по объему или по массе) одного компонента по отношению ко всей жировой композиции. Несколько примеров жировых компонентов включают указанные, но не ограничены ими: моноглицериды, диглицериды, триглицериды, свободные кислоты, эфиры и их производные, предшественники и соли. Например, жир на основе эфира с чистотой 95% по массе включает, по меньшей мере, 95% эфиров. Оставшаяся процентная доля может включать свободные кислоты, моно-, ди- и/или триглицериды или другие компоненты. В качестве другого примера жир на основе омега-3 эфира с чистотой 90% по массе включает, по меньшей мере, 90% омега-3 эфиров, а оставшаяся процентная доля может включать какой-либо один или большее число других жировых компонентов. Для смеси видов одного компонента (например,C8- и C10-эфиров) не следует проводить различие при определении чистоты. Однако различие определенных видов в компоненте (например, C8-и C10-эфиров) может быть также включено в конкретные осуществления настоящего изобретения.
Согласно настоящему изобретению омега-3 жиры с чистотой более чем примерно 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более являются предпочтительными. Предпочтительными являются омега-3 жиры с высокой чистотой омега-3 эфиров. Согласно настоящему изобретению омега-3 жиры высокой чистоты включают более примерно 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более одного компонента по массе или по объему. Предпочтительные омега-3 эфиры включают указанные, но не ограничены ими: EPA и DHA. Более предпочтительные омега-3 эфиры включают омега-3 этиловые эфиры.
Жировая композиция представляет собой другой важный аспект настоящего изобретения. Жировая композиция может быть описана как видами, так и компонентами жира. Виды включают конкретные омега-3 жиры, такие как указанные, но не ограничены ими: EPA, DHA, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и т.д. Компоненты включают указанные, но не ограничены ими: моноглицериды, диглицериды, триглицериды, свободные кислоты, эфиры и их производные, предшественники и соли. Например, E463808 включает примерно 46% EPA и примерно 38% DHA (массовый процент) в виде этиловых эфиров. Оставшаяся часть состоит, по существу, из омега-3 жиров, отличных от EPA и DHA и других не-омега-3 жиров. Другие коммерчески доступные омега-3 жиры содержат большие или меньшие уровни совокупных EPA и DHA в виде компонентов, таких как моноглицериды, диглицериды, триглицериды, эфиры, свободные кислоты и т.д. или их смеси. Омега-3 жиры с композицией, включающей массовый процент EPA и DHA, равный или превышающий примерно 55%, являются предпочтительными. Омега-3 жиры с композицией, включающей массовый процент EPA и DHA, равный или превышающий примерно 75%, являются более предпочтительными. Омега-3 жиры с композицией, включающей массовый процент EPA и DHA, равный или превышающий примерно 80%, являются наиболее предпочтительными.
Смеси омега-3 алкиловых эфиров с другими формами омега-3 жира (например, жирные кислоты, триглицериды) включены согласно настоящему изобретению. Жиры, содержащие высокоочищенные и чистые алкиловые эфиры включены в настоящее изобретение.
В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или более по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25 до примерно 100% по массе, от примерно 40 до примерно 100% по массе, от примерно 50 до примерно 100% по массе, от примерно 60 до примерно 100% по массе, от примерно 70 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100% по массе, примерно 99% по массе, примерно 96% по массе, примерно 92% по массе, примерно 90% по массе, примерно 85% по массе, примерно 80% по массе, примерно 75% по массе, примерно 70% по массе, примерно 65% по массе, примерно 60% по массе, примерно 55% по массе или примерно 50% по массе.
В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 84% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является примерно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является от примерно 25 до примерно 95% по массе, от примерно 40 до примерно 95% по массе, от примерно 50 до примерно 95% по массе, от примерно 60 до примерно 95% по массе, от примерно 70 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе, от примерно 75 до примерно 85% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является примерно 99% по массе, примерно 96% по массе, примерно 92% по массе, примерно 90% по массе, примерно 84% по массе, примерно 80% по массе, примерно 75% по массе, примерно 70% по массе, примерно 65% по массе, примерно 60% по массе, примерно 55% по массе или примерно 50% по массе.
В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 23:19 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:11 отношение EPA:DHA, примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 9:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 50:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 25:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 20:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 15:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 7,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 4:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1,5 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA от примерно 95:1 до примерно 1:5, отношение EPA:DHA от примерно 50:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 25:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 5:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 2:1 до примерно 1:1 или отношение EPA:DHA от примерно 1,5:1 до примерно 1:1. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:5, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1,5:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 2:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 3:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 5:1 или отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 10:1.
В другом осуществлении какое-либо одно или большее число упомянутых выше или других конкретных соотношений, композиций или степеней чистоты омега-3 жира может быть специально исключено из настоящего изобретения. Например, отношения EPA:DHA, равные 3,3:2, 2,1:1, 3,1:2, 1,9:1, 1,7:1, 1,4:1, 1,1:1, 1:1 и 1:1,8, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Отношения EPA:DHA от примерно 1:1 до примерно 2:1 могут быть также специально исключены. Кроме того, омега-3 жиры, включающие композиции, например, с примерно 80,2, 83,4, 83,7, 86,6, 87,7 или 90,2% по массе по EPA и DHA, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Омега-3 жир, включающий 90% (мас./мас.) омега-3 этиловых эфиров с 46% EPA и 38% DHA (например, OMACOR®), может быть специально исключен из настоящего изобретения. Омега-3 жиры, включающие отношение EPA:DHA, равное или большее 2:1, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Например, омега-3 жиры с отношением EPA:DHA, составляющим примерно 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1, 5:1 или больше, могут быть специально исключены. Омега-3 жиры, включающие EPA и DHA в количествах больших либо равных 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94 или 95% по массе, могут быть специально исключены. Омега-3 жиры, включающие отношение EPA:DHA равное примерно 1:5, 4,5:1, 95:1, 7,5:1 или 1,21:1, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Другие коммерчески доступные омега-3 жиры могут быть также специально исключены согласно настоящему изобретению, включая те, но не ограничиваясь ими, которые доступны от Croda International (Англия) и Pronova Biocare (Норвегия).
“Статин”, использованный здесь, включает указанные, но не ограничен ими: правастатин, флувастатин, аторвастатин, ловастатин, симвастатин, розувастатин и церивастатин. Статины могут присутствовать в форме соли, гидрата, сольвата, полиморфа или ко-кристалла. Статины могут также присутствовать в форме гидрата, сольвата, полиморфа или ко-кристалла соли. Статины могут также присутствовать в виде свободной кислотной или лактонной формы согласно настоящему изобретению.
Термины “эффективное количество”, “терапевтическое эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” будут означать количество или концентрацию композиции согласно настоящему изобретению, которое эффективно для получения желаемого результата в контексте ее введения или использования, включая, например, снижение уровней триглицеридов в плазме крови и обеспечение рекомендованных диетических уровней омега-3 жира. Таким образом, термин “эффективное количество” использован во всем описании для описания концентраций или количеств фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, которые могут быть использованы для получения благоприятного изменения в заболевании или состоянии, подвергаемом лечению, заключается ли данное изменение в снижении уровней триглицерида в плазме крови, в увеличении уровней ЛНП в плазме крови или в другом благоприятном физиологическом результате.
Термин “пациент” включает животное, предпочтительно, млекопитающее или, более предпочтительно, человека.
“Энтеросолюбильное покрытие” относится к способам защиты нестабильного в кислой среде лекарственного средства от действия желудочного сока. Многие энтеросолюбильные покрытия могут быстро высвобождать активное лекарственное средство в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта. Многие энтеросолюбильные покрытия известны специалистам в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров покрытия, состоящие из анионного полимера метакриловой кислоты и метакрилатов, включающих карбоксильную группу. Eudragit® L100 (Rohm Pharma), является предпочтительным энтеросолюбильным покрытием.
AUC представляет собой площадь под графиком зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (не логарифм концентрации) от времени, прошедшего после введения лекарственного средства. Площадь обычно определяют с использованием “формулы трапеции”: экспериментальные значения соединяют прямолинейными сегментами, перпендикуляры проводят от абсциссы до каждого экспериментального значения и вычисляют сумму площадей треугольников и трапеций, составленных таким образом. Когда последняя измеренная концентрация (Cn, во время tn) не равна нулю, то AUC от tn до бесконечного времени оценивают по Cn/kel.
AUC находит особое применение для оценки биодоступности лекарственных средств и для оценки общего клиренса лекарственных средств (ClT). После единичных внутривенных доз AUC=D/ClT, где D - доза для однокамерных систем, подчиняющихся кинетике выведения первого порядка; альтернативно, AUC= C0/kel, где kel - константа скорости выведения лекарственного средства. При способах введения, отличных от внутривенного, AUC=F·D/ClT, где F - абсолютная биодоступность лекарственного средства.
AUC одного или большего числа статинов можно использовать как индикатор относительной биодоступности фармацевтической композиции по настоящему изобретению относительно композиции сравнения (например, PRAVACHOL®).
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль статина. В конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется магниевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется цинковая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль флувастатина. В другом осуществлении предоставляется дивалентная соль статина. В другом осуществлении соль статина является аморфной. В другом осуществлении соль статина является кристаллической.
В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие соль статина.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения соли статина.
В другом осуществлении способ получения соли статина включает:
(a) комбинирование статина и соли в растворе;
(b) инициирование осаждения соли указанного статина; и
(c) отделение указанной соли указанного статина.
В другом осуществлении статин на стадии (a) может представлять собой соль. Например, статин на стадии (a) может представлять собой соль статина и щелочного металла, такую как, но не ограниченную указанными: натриевую соль правастатина или натриевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль на стадии (a) может представлять собой соль щелочно-земельного металла. Например, соль на стадии (a) может представлять собой кальциевую или магниевую соль, такую как, но не ограниченную указанными: ацетат кальция или хлорид кальция.
В другом осуществлении инициирование осаждения стадии (a) может быть проведено путем охлаждения раствора, выпариванием раствора или его части или одним или большим числом способов, известных специалисту в данной области.
В другом осуществлении отделение соли на стадии (c) может быть проведено фильтрацией, декантированием или каким-либо одним или большим числом способов, известных специалисту в данной области.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 эфира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 мг соли правастатина.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 эфира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли флувастатина.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 этилового эфира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов).
Согласно настоящему изобретению масса соли статина измеряется относительно массы свободной формы. Например, 80 мг количества соли статина соотносится с 80 мг свободной формы статина без учета массы включенного катиона.
В другом осуществлении загуститель, такой как карбонат кальция или диоксид кремния, но не ограниченный указанными, может быть добавлен к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
В другом осуществлении фармацевтическую композицию или лекарственные средства по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 8 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов). В другом осуществлении фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 12 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов). В другом осуществлении фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 16 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов). В другом осуществлении фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 26 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов).
В другом осуществлении кальциевая соль правастатина проявляет неожиданно высокую стабильность в суспензии омега-3 жира по сравнению с другими солями правастатина, как показано в Примерах. Неожиданно, суспензия кальциевой соли правастатина показывает большую стабильность в омега-3 жире, нежели другие соли правастатина, такие как натриевая и калиевая соли. Магниевая и цинковая соли правастатина и кальциевая соль флувастатина также являются предпочтительными статинами согласно настоящему изобретению.
В другом осуществлении цинковая соль правастатина проявляет неожиданно высокую стабильность в суспензии омега-3 жира и спирта по сравнению с другими солями правастатина, как показано в Примерах. Неожиданно, суспензия цинковой соли правастатина показывает большую стабильность в омега-3 жире, нежели другие соли правастатина, такие как натриевая, кальциевая и калиевая соли.
В другом осуществлении предоставляется способ профилактики, снижения и/или лечения повышенных уровней холестерина (таких как при гиперхолестеринемии), атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений или заболевания, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении и/или лечении. В другом осуществлении млекопитающее является человеком.
В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль статина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 200,00 мг/мл. Например, растворимостью, меньшей чем примерно 200,00, 190,00, 180,00, 170,00, 160,00, 150,00, 140,00, 130,00, 120,00, 110,00, 100,00, 90,00, 80,00, 75,00, 70,00, 65,00, 60,00, 55,00, 50,00, 45,00, 40,00, 35,00 или меньшей чем примерно 30,00 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль статина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 25,00 мг/мл или растворимостью в воде, изменяющейся в диапазоне между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль правастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 200,00 мг/мл. Например, растворимостью, меньшей чем примерно 200,00, 190,00, 180,00, 170,00, 160,00, 150,00, 140,00, 130,00, 120,00, 110,00, 100,00, 90,00, 80,00, 75,00, 70,00, 65,00, 60,00, 55,00, 50,00, 45,00, 40,00, 35,00 или меньшей чем примерно 30,00 мг/мл. В другом осуществлении соль правастатина настоящего изобретения имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 25,00 мг/мл или растворимость в воде, изменяющуюся в диапазоне между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль статина или соль правастатина с растворимостью в воде, меньшей чем (или меньшей чем примерно) 25,00, 24,00, 23,00, 22,00, 21,00, 20,00, 19,00, 18,00, 17,00, 16,00, 15,00, 14,00, 13,00, 12,00, 11,00, 10,00, 9,00, 8,00, 7,00, 6,00, 5,00, 4,00, 3,00, 2,00, 1,00, 0,90, 0,80, 0,70, 0,60, 0,50, 0,40, 0,30, 0,20 или 0,10 мг/мл (данные значения растворимости необходимо понимать как включающие и обеспечивающие письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл, и такие значения растворимости не включены в настоящее описание ради краткости и для того, чтобы воздержаться от излишнего удлинения описания). Нерастворимые соли (соли, имеющие растворимость 0,00 мг/мл) не включены в рамки изобретения. Вышеупомянутый диапазон растворимостей в воде от примерно 0,10 мг/мл до примерно 25 мг/мл необходимо воспринимать как включающий и обеспечивающий письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25,00 мг/мл. Растворимости в воде для солей правастатина по изобретению могут быть также описаны как имеющие значения растворимости в воде, меньшие чем (или меньшие чем примерно) X, YZ мг/мл, где X представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 24 или 25, Y представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, Z представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 (при условии, что когда X представляет собой 0, Y и Z оба не могут равняться 0 [то есть X, Y и Z, каждый, не могут независимо равняться 0]).
В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль флувастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 200,00 мг/мл. Например, растворимостью, меньшей чем примерно 200,00, 190,00, 180,00, 170,00, 160,00, 150,00, 140,00, 130,00, 120,00, 110,00, 100,00, 90,00, 80,00, 75,00, 70,00, 65,00, 60,00, 55,00, 50,00, 45,00, 40,00, 35,00 или меньшей чем примерно 30,00 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль флувастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 25,00 мг/мл или растворимостью в воде, изменяющейся в диапазоне между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль флувастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 25,00, 24,00, 23,00, 22,00, 21,00, 20,00, 19,00, 18,00, 17,00, 16,00, 15,00, 14,00, 13,00, 12,00, 11,00, 10,00, 9,00, 8,00, 7,00, 6,00, 5,00, 4,00, 3,00, 2,00, 1,00, 0,90, 0,80, 0,70, 0,60, 0,50, 0,40, 0,30, 0,20 или 0,10 мг/мл (данные значения растворимости необходимо понимать как включающие и обеспечивающие письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл, и такие значения растворимости не включены в настоящее описание ради краткости и для того, чтобы воздержаться от излишнего удлинения описания). Нерастворимые соли (соли, имеющие растворимость 0,00 мг/мл) не включены в рамки изобретения. Вышеупомянутый диапазон растворимостей в воде от примерно 0,10 мг/мл до примерно 25 мг/мл необходимо воспринимать как включающий и обеспечивающий письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25,00 мг/мл. Растворимости в воде для солей флувастатина по изобретению могут быть также описаны как имеющие значения растворимости в воде, меньшие чем (или меньшие чем примерно) X, YZ мг/мл, где X представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 24 или 25, Y представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, Z представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 (при условии, что когда X представляет собой 0, Y и Z, оба не могут равняться 0 [то есть X, Y и Z, каждый, не могут независимо равняться 0]).
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию соли статина, как описано выше, где соль статина имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 25 мг/мл.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 200 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 50 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 25 мг/мл. В конкретном осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, составляющую примерно 15-17 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, составляющую примерно 0,5 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, составляющую примерно 0,3 мг/мл.
Терапевтически приемлемая суточная доза омега-3 жира рекомендована или рассчитана несколькими национальными и международными группами, включая указанные, но не ограничиваясь ими: Американской кардиологической ассоциацией (AHA) и Международным обществом по изучению жирных кислот и липидов (ISSFAL). Таблица 1 включает величины суточных доз омега-3 рассчитанных/рекомендованных несколькими организациями.
Фармацевтические композиции и дозированные формы
Фармацевтические дозированные формы по изобретению могут быть введены перорально, парентерально, в виде ингаляции, спрея, наружно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантант. Фармацевтические композиции и дозированные формы для перорального и парентерального введения представляют собой предпочтительную дозированную форму. Предпочтительно, дозированная форма для перорального введения представляет собой гомогенный или гетерогенный состав, дозированную форму для парентерального введения или капсулированный состав (включая без ограничения твердые желатиновые капсулы, крахмальные капсулы, ГПМК-капсулы и мягкие эластичные желатиновые капсулы). Другие предпочтительные дозированные формы включают внутрикожную дозированную форму, внутримышечную дозированную форму, подкожную дозированную форму и внутривенную дозированную форму.
Единичные фармацевтические дозированные формы по данному изобретению пригодны для перорального введения, введения через слизистые оболочки (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутриартериальной или болюсной инъекцией), наружного или чрескожного введения пациенту. Примеры дозированных форм включают указанные, но не ограничены ими: капсулы, дисперсии; суппозитории; мази; катаплазмы (припарки); пасты; порошки; повязки; крема; пластыри; растворы; аппликации; аэрозоли (например, назальные спреи или пульверизаторы); гели; жидкие дозированные формы, пригодные для перорального введения или введения через слизистые оболочки пациенту, включая суспензии (например, неводные жидкие суспензии, растворы и эликсиры и жидкие дозированные формы, пригодные для парентерального введения пациенту.
Композиция, форма и тип дозированных форм по изобретению типично будут варьироваться в зависимости от их использования. Например, дозированная форма, используемая при интенсивной терапии заболевания или нарушения, может содержать бóльшие количества активного ингредиента, чем дозированная форма, используемая при длительной терапии того же заболевания или нарушения. Подобно этому, дозированная форма для парентерального введения может содержать меньшие количества активного ингредиента, чем дозированная форма для перорального введения, используемая для лечения того же заболевания или нарушения. Эти и другие способы применения, в которых конкретные дозированные формы, охватываемые данным изобретением, будут варьироваться от одной формы к другой, будут совершенно очевидны специалистам в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Типичные дозированные формы по изобретению включают статин в количестве от примерно 1 мг до примерно 160 мг, предпочтительно, в количестве от примерно 5 мг до примерно 160 мг. Например, предпочтительными являются дозированные формы, включающие 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг статина или соли статина.
Дозированные формы для перорального введения
Фармацевтические композиции по изобретению, которые пригодны для перорального введения, могут быть представлены дискретными дозированными формами, как например, но не ограничиваясь указанными: капсулами, как описано выше, и жидкостями, как например, но не ограничиваясь указанными: сиропами, эликсирами, растворами или суспензиями. Такие дозированные формы могут быть получены фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. См., в основном, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Дозированные формы с контролируемым высвобождением
лекарственного средства
Статины могут быть введены с использованием способов контролируемого или пролонгированного высвобождения лекарственного средства. Фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением лекарственного средства нацелены на улучшение качества лекарственной терапии по сравнению с тем, которое достигается при использовании их аналогов с неконтролируемым высвобождением. В идеальном случае использование при лечении оптимально составленного препарата контролируемого высвобождения характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, применяемого для терапии или для контроля состояния в течение минимального времени. Преимущества составов контролируемого высвобождения включают: 1) увеличение периода активности лекарственного средства; 2) понижение частоты введения доз; 3) большее соблюдение больным режима лечения; 4) применение меньшего суммарного количества лекарственного средства; 5) уменьшение локальных или общих побочных эффектов; 6) минимизация кумуляции лекарственного средства; 7) снижение флуктуаций уровней в крови; 8) улучшение эффективности лечения; 9) снижение вероятности усиления действия или потери активности лекарственного средства; и 10) повышение скорости контроля заболевания или состояния. (Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000). В настоящем изобретении преимуществом контролируемого высвобождения могло бы являться большее нацеливание на печень и участки генерирования липидных частиц.
Общепринятые дозированные формы обычно обеспечивают быстрое и немедленное высвобождение лекарственного средства из состава. В зависимости от фармакологии и фармакокинетики лекарственного средства использование общепринятых дозированных форм может приводить к значительным флуктуациям концентраций лекарственного средства в крови пациента и других тканях. Данные флуктуации могут влиять на ряд параметров, таких как частота введения доз, начало действия, период эффективности, поддержание терапевтических уровней в крови, токсичность, побочные эффекты и тому подобное. Выгодно то, что составы контролируемого высвобождения могут быть использованы для контроля начала действия лекарственного средства, продолжительности действия, уровней в плазме в пределах терапевтического диапазона и пиковых уровней в крови. В частности, дозированные формы или составы контролируемого высвобождения или пролонгированного действия могут быть использованы для гарантирования того, что максимальная эффективность лекарственного средства достижима при минимизации потенциальных отрицательных воздействий и рисков, которые могут иметь место как при введении недостаточной дозы лекарственного средства (то есть ниже минимальных терапевтических уровней), так и при превышении порога токсичности данного лекарственного средства.
Большинство составов контролируемого высвобождения разработаны для того, чтобы с самого начала высвобождать количество лекарственного средства (активного ингредиента), которое немедленно производит желаемый терапевтический эффект, и постепенно и непрерывно высвобождать другие количества лекарственного средства для поддержания данного уровня терапевтического или профилактического эффекта на протяжении продолжительного периода времени. Для того чтобы поддержать данный постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из дозированной формы со скоростью, которая обеспечит замещение количества лекарственного средства подвергшегося метаболизму и выведенного из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может быть стимулировано различными условиями, включая указанные, но не ограничиваясь ими: pH, ионную силу, осмотическое давление, температуру, ферменты, воду и другие физиологические состояния или соединения.
Множество известных дозированных форм, составов и устройств контролируемого высвобождения или пролонгированного действия может быть адаптировано для использования с композициями по изобретению. Примеры включают указанные, но не ограничены ими: те, которые описаны в патентах США № 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5733566 и 6365185 B1, каждый из которых включен здесь посредством ссылки. Данные дозированные формы могут быть использованы для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или большего числа активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей проницаемых мембран, осмотических систем (таких как OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif., США)), многослойных покрытий, микрочастиц, липосом или микросфер или их комбинаций для обеспечения желаемого профиля высвобождения в изменяющихся соотношениях.
В другом осуществлении изобретение включает единичную дозированную форму, которая включает статин, один или большее число фармацевтически приемлемых наполнителей или разбавителей, где фармацевтическая композиция или дозированная форма разработана для контролируемого высвобождения лекарственного средства. Конкретные дозированные формы используют осмотическую систему доставки лекарственного средства.
Пример дозированной формы с пролонгированным действием, которая также функционирует как дозированная форма контролируемого во времени высвобождения описан в патенте США № 5366738, включенным здесь во всей полноте посредством ссылки. Приспособление для доставки лекарственного средства с контролируемым высвобождением, описанное в патенте США № 5366738, известно как гельэкструзионное модульное (GEM) приспособление доставки. GEM-приспособление представляет собой приспособление доставки лекарственного средства для контролируемого in situ продуцирования и высвобождения дисперсии, содержащей полезный агент, такой как фармацевтическое лекарственное средство, включающее:
(A) уплотненное ядро, полученное из смеси, включающей:
(i) терапевтически эффективное количество полезного агента: и
(ii) полимер, который при гидратации образует желатинообразные микроскопические частицы; и
(B) нерастворимое в воде, водонепроницаемое полимерное покрытие, включающее полимер и пластификатор, который окружает ядро и сцеплен с ним, причем покрытие имеет множество сформированных отверстий, оставляющих открытыми от примерно 1 до примерно 75% поверхности ядра; и где скорость высвобождения полезного агента из приспособления является функцией числа и размера отверстий.
В GEM-приспособлении полимер, входящий в состав уплотненного ядра, предпочтительно выбирают из полиакрилата натрия, карбоксиполиметиленов и их фармацевтически приемлемых солей, таких как натриевая соль, где карбоксиполиметилены получают из акриловой кислоты, сшитой с аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритрита, и более предпочтительно полимер выбирают из карбоксиполиметиленов, получаемых из акриловой кислоты, сшитой с аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритрита, и их фармацевтически приемлемых солей. Наиболее предпочтительно, CARBOPOL® 974P и его фармацевтически приемлемые соли, в частности натриевая соль, используют как полимер, входящий в состав уплотненного ядра. Кроме того, уплотненное ядро может также содержать один или большее число агентов модулирующих гидратацию полимера, антиоксидантов, лубрикантов, присадок и наполнителей. При производстве в качестве вспомогательного средства, перед нанесением нерастворимого в воде покрытия, на уплотненное ядро может быть нанесено необязательное внутреннее покрытие. Внутреннее покрытие может состоять, например, из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Дополнительные покрытия могут быть нанесены по эстетическим или функциональным соображениям.
Нерастворимое в воде, водонепроницаемое полимерное покрытие предпочтительно состоит из (1) полимера, выбираемого из поливинилхлорида, ацетата целлюлозы, ацетата-бутирата целлюлозы, этилцеллюлозы и комбинаций данных полимеров; и (2) пластификатора, выбираемого из диэтилфталата, дибутилсебацината и триэтилцитрата. Более предпочтительно, полимерное покрытие состоит из ацетата-бутирата целлюлозы и триэтилцитрата. GEM-приспособление не функционирует как осмотическое приспособление доставки лекарственного средства, следовательно, высвобождающая функция приспособления зависит от пассажа жидкостей из внешнего окружения тела к внутренней среде уплотненного ядра через сформированные отверстия. Предполагается, что термины “нерастворимый в воде, водонепроницаемый”, использованные для описания полимерного покрытия, определяют покрытие, которое, по существу, является нерастворимым в воде и водонепроницаемым, указывая на то, что полимерное покрытие допускает минимальный или нулевой пассаж воды через покрытие из внешнего окружения тела к внутренней среде уплотненного ядра за исключением пассажа жидкости, который происходит через высверленные отверстия, и с течением времени лекарственное средство высвобождается из GEM-приспособления в организм. Любое минимальное количество воды, которое все же проникает через нерастворимое в воде, водонепроницаемое полимерное покрытие является несущественным и не вносит значительного вклада в функцию GEM-приспособления, то есть в скорость высвобождения лекарственного средства через отверстия. Скорее, скорость высвобождения статина из GEM-приспособления является, главным образом, функцией числа и размера пор приспособления.
Для создания элегантного, эстетически привлекательного конечного продукта на заключительной стадии на GEM-приспособление доставки может быть нанесено внешнее отделочное покрытие, содержащее красители, воски и тому подобное. GEM-приспособление также может быть покрыто энтеросолюбильным покрытием, либо до, либо после нанесения дополнительного отделочного покрытия. Даже без энтеросолюбильного покрытия экструзия полимера, который несет статин, из внутренней части уплотненного ядра GEM-приспособления не происходит в значительной степени при кислой pH желудка, следовательно, существенное высвобождение статина не должно происходить в желудке. Дополнительные подробности и примеры GEM-приспособления доставки описаны в патенте США № 5366738.
В целом предпочтительно, что способ получения фармацевтических композиций включает применение продувки инертным газом. Такими инертными газами являются, например, азот, аргон и тому подобное. Использование изолятора для поддержания условий с низким содержанием кислорода желательно, но не является необходимым при хранении настоящей фармацевтической композиции.
Эти и другие осуществления изобретения иллюстрируются далее в следующих примерах, которые являются иллюстративными и никоим образом не ограничивающими.
ПРИМЕРЫ
Материалы и способы
Анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) образцов проводили, используя дифференциальный сканирующий калориметр Q1000 (TA Instruments, New Castle, DE, США), который использует Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). Кроме того, при анализе использовался пакет программ Universal Analysis 2000 для Windows 95/98/2000/NT, version 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC).
Для ДСК-анализа в качестве продувочного газа использовали сухой азот, материал сравнения представлял собой пустой алюминиевый тигель, который закрывали обжимом по краям, а поток обдувки образца составлял 50 мл/минута.
ДСК-анализ образца проводили, помещая модафиниловый образец в алюминиевый тигель с герметизацией тигля обжимом по краям. Начальная температура типично составляла 20°C, при скорости нагрева, составляющей 10°C/минута, а конечная температура составляла 200°C. Все приведенные ДСК-переходы в своих соответствующих пиковых значениях отражают температуру эндотермического или экзотермического перехода с ошибкой, составляющей +/- 2°C, если не оговорено иное.
Термогравиметрический анализ (ТГА) образцов проводили, используя термогравиметрический анализатор Q500 (TA Instruments, New Castle, DE, США), который использует Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). Кроме того, при анализе использовался пакет программ Universal Analysis 2000 для Windows 95/98/2000/NT, version 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC).
Для ТГА-экспериментов в качестве продувочного газа использовали сухой азот, уравновешивающий продувочный поток составлял 40 мл/минута N2, а поток обдувки образца составлял 60 мл/минута N2.
ТГА образца проводили, помещая модафиниловый образец в платиновый тигель. Начальная температура типично составляла 20°C, при скорости нагрева, составляющей 10°C/минута, а конечная температура составляла 300°C.
Рентгеновскую порошковую дифрактограмму (PXRD) образца получали, используя D/Max Rapid, Contact (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, США), который использует в качестве управляющего пакета программ RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0.0 (1999 Rigaku Co.). Кроме того, в качестве пакета программ для обработки данных использовали RINT Rapid display software, version 1.18 (Rigaku/MSC) и JADE XRD Pattern Processing, versions 5.0 and 6.0 (1995-2002, Materials Data, Inc.).
При проведении PXRD-анализа параметры регистрации представляли собой следующее: источником являлась Cu с К-линией 1,5406Е; x-y платформа - с ручным управлением; размер коллиматора составлял 0,3 мм; внутренний диаметр (ID) капиллярной трубки (Charles Supper Company, Natick, MA, США) составлял 0,3 мм; использовался режим на отражение; мощность, подаваемая на рентгеновскую трубку, составляла 46 кВ; ток, подаваемый на рентгеновскую трубку, составлял 40 мА; омега-ось осциллировала в диапазоне 0-5 градусов со скоростью 1 градус/минута; фи-ось вращалась на угол 360 градусов со скоростью 2 градуса/секунда; 0,3 мм коллиматор; время регистрации составляло 60 минут; температура была комнатной; и подогреватель не использовали. Действию рентгеновского источника подвергали образец, помещенный в капилляр из стекла с большим содержанием бора.
Кроме того, параметры анализа представляли собой следующее: диапазон интегрирования по 2-тета составлял 2-60 градусов; диапазон интегрирования по хи составлял 0-360 градусов; число хи-сегментов равнялось 1; использованное значение шага составляло 0,02 градуса; интегрирующая утилита - cylint; использовали нормировку; число отсчетов в отсутствие облучения равнялось 8; смещение по омега составляло 180; и смещения по хи и фи составляли 0.
PXRD-дифрактограммы также получали с использованием рентгеновского дифрактометра Bruker AXS D8 Discover. Прибор был оборудован GADDS™ (General Area Diffraction Detection System), пространственным детектором Bruker AXS HI-STAR Area Detector с расстоянием, составляющим 15,05 см, как при калибровке системы, медным источником (Cu/Kα 1,54056 ангстрем), автоматической x-y-z платформой и 0,5 мм коллиматором. Образец прессовали в гранулированную форму и помещали на x-y-z платформу. Дифрактограмму регистрировали в условиях окружающей среды при рабочих параметрах, составляющих 40 кВ и 40 мА, при отражательном режиме с неподвижным образцом. Время экспозиции варьировалось и оговорено для каждого образца. Полученную дифрактограмму подвергали обработке с пространственным рекартированием для учета геометрической подушкообразной дисторсии пространственного детектора, затем интегрировали по хи от -118,8 до -61,8 градусов и по 2-тета в диапазоне 2,1-37 градусов с шагом 0,02 градуса с проведением нормировки.
Относительная интенсивность пиков на дифрактограмме не обязательно является ограничением PXRD-дифрактограммы, поскольку интенсивность пика может изменяться от образца к образцу, например, вследствие наличия примесей. Кроме того, для каждого пика углы могут изменяться примерно на +/- 0,1 градус, предпочтительно +/- 0,05. Вся дифрактограмма или большинство пиков дифрактограммы могут также смещаться на примерно +/- 0,1 градус вследствие различий в калибровке, установочных параметров и вариаций при переходе от прибора к прибору или от оператора к оператору. Все PXRD-пики, приведенные на Фигурах, Примерах и в описании, даны с учетом ошибки, составляющей ±0,1 градуса 2-тета.
Что касается PXRD-данных настоящего описания, включая Таблицы и Фигуры, то каждая композиция по настоящему изобретению может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью, любыми шестью, любыми семью, любыми восемью или большим числом пиков по 2-тета углу. Любой один, два, три, четыре, пять или шесть ДСК-переходов можно также использовать для характеристики композиций настоящего изобретения. Различные комбинации PXRD-пиков и ДСК-переходов можно также использовать для характеристики композиций.
ИЗМЕРЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ ПО ПОГЛОЩЕНИЮ УЛЬТРАФИОЛЕТА (УФ)
Строили калибровочную кривую с использованием приготовленных в мерных колбах растворов с известными концентрациями API в абсолютном этаноле. Для каждой концентрации 200 микролитров раствора помещали в 96-луночный УФ-планшет с прозрачным дном. Поглощение образцов измеряли при 280 нм (если не указано другое) в УФ-спектрофотометре. Было найдено, что зависимость поглощения от концентрации линейна, по меньшей мере, при 100 микрограммах/мл.
Для измерения API-концентрации в образце, малую аликвоту отбирали и разбавляли (типично в 2000 раз) абсолютным этанолом в мерной колбе до окончательной приблизительной концентрации, составляющей менее 100 микрограмм/мл. Измеряют поглощение при 280 нм (если не указано другое) и рассчитывают растворимость, используя калибровочную кривую. Растворимость нескольких солей статина измеряли, используя вышеописанный способ при температуре 20-25°C.
Пример 1
Кальциевая соль правастатина
К раствору Na-соли правастатина (1,470 г; 3,292 ммоль) в воде (15,0 мл) прибавляли раствор ацетата кальция (268 мг; 1,70 ммоль) также в воде (5,0 мл). Получившийся раствор концентрировали (испарением воды в потоке газообразного азота) до объема 15 мл и охлаждали до 0°C. Образовывался белый твердый осадок, и его отделяли фильтрованием. Фильтрат снова охлаждали до 0°C, что приводило к дальнейшему осаждению. После фильтрования твердые продукты объединяли и высушивали в эксикаторе. Как установили, получившийся твердый продукт представлял собой кальциевую соль правастатина. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к кальцию 2:1.
На Фиг.1 приведена PXRD-дифрактограмма кальциевой соли правастатина (Bruker, экспериментальные данные). Кальциевая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя или любыми четырьмя или большим числом PXRD-пиков на Фиг.1. Основываясь на PXRD-дифрактограмме, можно заключить, что кальциевая соль правастатина имеет слабую степень кристалличности.
ТГА кальциевой соли правастатина показал потерю в массе, составляющую примерно 3,5%, в диапазоне температур от примерно 25°C до 100°C (см. Фиг.2).
ИК-спектроскопию также использовали для характеристики кальциевой соли правастатина. Кальциевая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.3, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 2360, 1728, 1561, 1444, 1186, 855 и 668 см-1.
Данные динамической сорбции пара (DVS) были также получены как для кальциевой соли правастатина, так и для натриевой соли правастатина. На Фиг.4 приведен цикл сорбции-десорбции влаги для кальциевой соли правастатина. Кальциевая соль показала непрерывную адсорбцию воды как функцию относительной влажности (RH) вплоть до примерно 11% прироста массы. Это согласуется с аморфностью соединения. В цикле десорбции наблюдается гистерезис. На Фиг.5 приведен цикл сорбции-десорбции влаги для натриевой соли правастатина. Натриевая соль, кристаллическая соль, показала постепенное увеличение массы с ростом влажности вплоть до примерно 54% RH. Выше 54% RH содержание адсорбированной воды значительно возрастало. В цикле десорбции наблюдается значительный гистерезис. Натриевая соль правастатина проявила большую гигроскопичность, чем кальциевая соль.
Использовали также другой способ получения кальциевой соли правастатина. К раствору Na-соли правастатина (469 мг; 1,11 ммоль) в воде (5,0 мл) добавляли раствор хлорида кальция (69 мг; 0,62 ммоль) также в воде (2,0 мл). Получившийся раствор выпаривали с получением твердого белого продукта. Ca-соль правастатина экстрагировали из твердого продукта сухим этанолом (10,0 мл) и фильтровали. Раствор выпаривали с получением масла, которое затирали в порошок в присутствии диэтилового эфира (10,0 мл). Порошкообразное белое вещество (100 мг) промывали холодной водой (5,0 мл) и высушивали на воздухе. Как определили, получившийся твердый продукт представлял собой кальциевую соль правастатина.
Определили, что растворимость в воде кальциевой соли правастатина составляла примерно 17-20 мг/мл (с помощью УФ детектирования, 20-25°C). Определили, что растворимость в воде натриевой соли правастатина превышала 300 мг/мл.
Пример 2
Данные по стабильности в течение 26 недель для солей правастатина в E463808
Несколько солей правастатина суспендировали в E463808 омега-3 жире и помещали либо в стеклянные флаконы с крышками, либо в герметичные желатиновые капсулы. Желатиновые капсулы использовали при 25°C, тогда как стеклянные флаконы использовали при 25, 40 и 60°C. Суспензии соли в жире периодически подвергали измерениям на протяжении 26 недель. Для определения степени разложения солей правастатина использовали ВЭЖХ.
На Фиг.6 приведены данные по стабильности как для флаконов, так и для капсул (желатиновых капсул) при 25°C. Кальциевая соль правастатина показала значительно меньшее процентное содержание примесей во времени, чем натриевая соль в желатиновой капсуле или калиевая соль во флаконе. Показано, что кальциевая соль во флаконе разлагалась в наименьшей степени из всех солей, находившихся как в желатиновой капсуле, так и во флаконе на протяжении 26 недель при 25°C.
На Фиг.7 приведены данные по стабильности солей правастатина в стеклянных флаконах с крышками при 40 и 60°C. Здесь также показано, что при данной температуре кальциевая соль разлагалась в значительно меньшей степени, чем либо натриевая, либо калиевая соль. Неожиданно, кальцийсодержащий образец при 60°C показал значительно меньшее разложение, чем калиевая соль при 40°C, и напоминал натриевую соль при 40°C за период в 8 недель.
Пример 3
Кальциевая соль флувастатина
Растворяли 505,9 мг (1,167 ммоль) Na-соли флувастатина в 15 мл воды. В 2 мл воды растворяли 94,2 мг (0,595 ммоль) ацетата кальция. Сразу же после прибавления раствора ацетата кальция к раствору флувастатин-Na образовался осадок. Твердые продукты отделяли фильтрованием и сначала высушивали в вакууме при 65°C в течение 0,5 часов и оставляли при комнатной температуре в токе азота в течение ночи. Высушенные твердые продукты слегка растирали в ступке и измельчали перед определением характеристик. Получившийся твердый продукт характеризовали, используя PXRD, ДСК, ТГА, рамановскую и ИК-спектроскопию, и установили, что он являлся кальциевой солью флувастатина. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением флувастатина к кальцию 2:1.
Измерения растворимости натриевой соли и кальциевой соли флувастатина проводили в воде при 23°C. Растворимость измеряли гравиметрически в деионизированной воде. Растворяли 5,5 мг натриевой соли флувастатина в приблизительно 130-150 микролитрах воды, что давало растворимость в воде натриевой соли от примерно 37 до примерно 42 мг/мл. Кальциевая соль в количестве 5,5 мг не полностью растворялась в воде даже после добавления воды вплоть до 20 мл. Определили, что растворимость в воде кальциевой соли равна либо меньше примерно 0,275 мг/мл.
Кальциевая соль флувастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.8, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 3,7, 7,5, 11,3, 12,9, 18,1, 21,9 и 25,4 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные). Основываясь на PXRD-дифрактограмме можно заключить, что кальциевая соль флувастатина имеет слабую степень кристалличности.
ДСК проводили от 25°C до 230°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 79°C (см. Фиг.9). Отметим, что экзотерма и небольшая эндотерма около 100°C являются артефактом прибора и не относятся к образцу.
ТГА (13,083 мг) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал 6,3% потерю массы между 25°C и 130°C, что может соответствовать примерно 1,5 эквивалентам воды (см. Фиг.10).
Рамановская спектроскопия также была использована для характеристики кальциевой соли флувастатина. Кальциевая соль флувастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом рамановских сдвигов на Фиг.11, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1657, 1604, 1542, 1500, 1457, 1216, 814 и 352 см-1.
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики кальциевой соли флувастатина. Кальциевая соль флувастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.12, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 2361, 1560, 1500, 1457, 1345, 1155, 839, 741 и 560 см-1.
Пример 4
Фармакокинетическое исследование кальциевой соли правастатина на собаках
Двойной перекрестный эксперимент на шести гончих в состоянии натощак проводили для сравнения фармакокинетических параметров кальциевой соли правастатина и натриевой соли правастатина. Натриевую соль правастатина получали из таблеток PRAVACHOL®. Кальциевую соль правастатина получали описанным в Примере 1 способом. Дозированная форма кальциевой соли правастатина, вводимая собакам, состояла из 11,0 мг кальциевой соли правастатина (что эквивалентно 10 мг кислотной формы правастатина) и 744 мг Ropufa 75 этиловых эфиров омега-3 жирных кислот в желатиновой капсульной оболочке. Проводили in vitro тестирование капсул на высвобождение, и тест показал полное растворение в деионизированной воде при 37°C. Средняя доза свободной кислоты правастатина, вводимой в виде PRAVACHOL®, составляла 0,85 мг/кг и средняя доза свободной кислоты правастатина, вводимой в виде кальциевой соли правастатина, составляла 0,95 мг/кг. Отбирали образцы плазмы перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы. Для определения концентрации правастатина образцы плазмы анализировали, используя ЖХ/МС-способ. В Таблице 2 приведено несколько важных фармакокинетических параметров правастатина из двух пероральных препаратов, введенных натощак шести гончим.
В целом, значения AUC и Cmax были несколько выше для кальциевой соли правастатина по сравнению с величинами, полученными для таблеток PRAVACHOL®. Значения Tmax сопоставимы для двух препаратов. Таким образом, относительная биодоступность правастатина после введения кальциевой соли правастатина (нормирована для введенных доз) оказывается несколько более высокой, чем относительная биодоступность PRAVACHOL®. Данные результаты указывают на то, что суспензия кальциевой соли правастатина в фармацевтических омега-3 этиловых эфирах не оказывает значительного влияния на фармакокинетическое поведение правастатина.
Пример 5
Магниевая соль правастатина
К 3 мл 30,5% по массе раствора правастатина натрия добавляли 0,7 мл 49,5% по массе раствора хлорида магния. Растворителем в обоих растворах являлась деионизированная вода. В пределах 30 минут наблюдалось разделение двух жидких фаз. Кристаллизация из плотной фазы происходила в течение ночи. Отделяли две твердые фазы (кристаллические габитусы): (A) “взбитую” суспендированную фазу в верхней части реакционного сосуда и (B) плотную твердую фазу на дне реакционного сосуда. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к магнию 2:1.
Магниевая соль правастатина (габитус A) может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.13, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 4,57, 6,97, 9,15, 10,87, 11,81, 13,21, 13,73, 16,31, 17,51, 18,55, 19,17, 20,73, 22,71, 23,73 и 24,99 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные). Пик, наблюдаемый при 31,709 градуса 2-тета, отвечает примеси хлорида натрия.
ДСК (для магниевой соли правастатина габитуса A) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 99°C (см. Фиг.14). Экзотерма около 131°C может отвечать рекристаллизации.
ТГА (для магниевой соли правастатина габитуса A) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 12% потерю массы между 25°C и примерно 120°C и примерно 25% потерю массы между 25°C и примерно 160° (см. Фиг.15).
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики магниевой соли правастатина (габитус A). Соль может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.16, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1726, 1557, 1425, 1177, 1078, 1019 и 641 см-1. ИК-спектр записывали “на просвет” для образца, впрессованного в таблетку KBr. Базовую линию спектра корректировали.
На Фиг.17 приведена диаграмма изотермы динамической сорбции пара (DVS) для магниевой соли правастатина (габитус A). Диаграмму получали при 25°C, и данные указывают на стабильную область между примерно 10 и примерно 60% и относительной влажности (RH).
Растворимость магниевой соли правастатина (габитус A) в воде определили (с использованием УФ детектирования) равной 14,22 мг/мл.
Магниевая соль правастатина (габитус B) может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.18, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 4,57, 6,99, 9,13, 10,41, 10,87, 12,05, 13,19, 13,77, 16,37, 17,43, 18,53, 19,13, 20,71, 22,73 и 25,01 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные).
ДСК (для магниевой соли правастатина габитуса B) проводили от 25°C до 200°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 107°C (см. Фиг.19).
ТГА (для магниевой соли правастатина габитуса B) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 12% потерю массы между 25°C и примерно 120°C (см. Фиг.20).
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики магниевой соли правастатина (габитус B). Соль может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.21, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1726, 1553, 1459, 1426, 1177, 1079, 1039 и 827 см-1. ИК-спектр записывали “на просвет” для образца, впрессованного в таблетку KBr. Базовую линию спектра корректировали.
Растворимость магниевой соли правастатина (габитус B) в воде определили (с использованием УФ детектирования, 20-25°C) равной 16,12 мг/мл.
Пример 6
Магниевая соль правастатина
Получали другой препарат правастатина. К 49% по массе раствору натриевой соли правастатина (1,0057 г; 2,25 ммоль) в деионизированной воде добавляли 2 мольных эквивалента пропиленгликоля (0,171 г). После прибавления 53,1% по массе раствора хлорида магния (230 г; 1,14 ммоль) в деионизированной воде наблюдали кристаллизацию магниевой соли правастатина. Отмечали, что кристаллизация завершалась в течение ночи. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к магнию 2:1.
Магниевая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.22, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 4,55, 6,97, 9,13, 10,87, 11,81 13,21, 13,73, 16,31, 17,49, 18,55, 19,15, 20,73, 22,69, 23,71 и 24,97 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные). Пик, наблюдаемый при 31,710 градуса 2-тета, отвечает примеси хлорида натрия.
ДСК (для магниевой соли правастатина) проводили от 40°C до 200°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 99°C (см. Фиг.23).
ТГА (для магниевой соли правастатина) проводили от 25°C до 280°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 11% потерю массы между 25°C и примерно 150°C (см. Фиг.24).
Растворимость магниевой соли правастатина в воде определили (с использованием УФ детектирования, 20-25°C) равной 17,24 мг/мл.
Пример 7
Цинковая соль правастатина
Растворенные в деионизированной воде 2 эквивалента правастатина натрия вводили в реакцию с раствором, содержащим 1 эквивалент хлорида цинка в деионизированной воде. Осаждение кристаллического правастатина цинка происходило немедленно при комнатной температуре. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к цинку 2:1.
Цинковая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.25, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 3,78, 7,56, 9,58, 11,34, 17,05, 18,76, 19,80, 21,91, 24,57 и 26,55 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные).
ДСК (для цинковой соли правастатина) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 136°C (см. Фиг.26).
ТГА (для цинковой соли правастатина) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 12% потерю массы между примерно 100°C и примерно 190°C, с пренебрежимо малой потерей массы при температуре вплоть до 100°C (см. Фиг.27).
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики цинковой соли правастатина. Соль может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.28, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1731, 1574, 1179, 1044, 849 и 754 см-1. ИК-спектр записывали “на просвет” для образца, впрессованного в таблетку KBr. Базовую линию спектра корректировали.
Рамановская спектроскопия также была использована для характеристики цинковой соли правастатина. Цинковая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом рамановских сдвигов на Фиг.29, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1654, 1449, 1208, 1121, 1050, 846 и 427 см-1.
На Фиг.30 приведена диаграмма изотермы динамической сорбции пара (DVS) для цинковой соли правастатина. Диаграмму получали при 25°C, и данные указывают на постепенное увеличение сорбции влаги.
Растворимость цинковой соли правастатина в воде определили (с использованием УФ детектирования, 20-25°C) равной 0,53 мг/мл.
Пример 8
Данные по стабильности в течение 12 недель солей правастатина в смеси E681010:этанол
Несколько солей правастатина суспендировали в смесях 87:13 E681010:этанол и помещали в стеклянные флаконы с крышками. Каждую из суспензий правастатина кальция, правастатина магния, правастатина натрия или правастатина цинка в смеси 87:13 E681010:этанол периодически подвергали измерению на протяжении 12 недель. Для определения степени разложения солей правастатина использовали ВЭЖХ.
На Фиг.31 приведены данные (процент лактона) по стабильности при 4°C.
На Фиг.32 приведены данные (процент лактона) по стабильности при 40°C. Цинковая соль показывает наименьшее разложение до лактона, составляющее примерно 3% по истечении 12 недель.
На Фиг.33 приведены данные (процент других разлагающихся компонентов) по стабильности при 40°C. Здесь также цинковая соль оказывается наиболее стабильной.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим дивалентную а именно кальциевую, магниевую или цинковую соль, правастатина или флувастатина и омега-3 жир, для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни. Композиции по изобретению проявляют улучшенную биодоступность, являются легко получаемыми и вводимыми и включают ингредиенты, которые усиливают антигиперхолестеринемический эффект статина. 9 н. и 31 з.п. ф-лы, 33 ил., 2 табл.
1. Фармацевтическая композиция, включающая дивалентную соль правастатина и омега-3 жир, для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где дивалентная соль правастатина представляет собой кальциевую, магниевую или цинковую соль.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная дивалентная соль правастатина является химически стабильной.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный омега-3 жир представляет собой омега-3 этиловый эфир.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный омега-3 жир представляет собой омега-3 триглицерид.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный омега-3 жир включает ЕРА и DНА в количестве от примерно 70 до примерно 90% по массе.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный омега-3 жир имеет соотношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный омега-3 жир имеет соотношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 5:1.
9. Фармацевтическая композиция, включающая дивалентную соль правастатина и омега-3 жир, где указанный омега-3 жир присутствует в количестве от примерно 500 до примерно 1500 мг и указанная дивалентная соль правастатина присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 160 мг, для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанная дивалентная соль правастатина представляет собой кальциевую, магниевую или цинковую соль.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанная дивалентная соль правастатина имеет растворимость в воде, меньшую, чем примерно 200 мг/мл.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанная дивалентная соль правастатина имеет растворимость в воде, меньшую, чем примерно 50 мг/мл.
13. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанная дивалентная соль правастатина является кристаллической.
14. Фармацевтическая композиция, включающая дивалентную соль флувастатина и омега-3 жир, для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни.
15. Фармацевтическая композиция по п.21, где указанная дивалентная соль флувастатина является химически стабильной.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, где указанная дивалентная соль флувастатина представляет собой кальциевую соль.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, где указанная дивалентная соль флувастатина имеет растворимость в воде, меньшую, чем примерно 200 мг/мл.
18. Фармацевтическая композиция по п.14, где указанная дивалентная соль флувастатина имеет растворимость в воде, меньшую, чем примерно 50 мг/мл.
19. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно включающая от примерно 500 до примерно 1500 мг омега-3 жира и от примерно 5 до примерно 160 мг указанной дивалентной соли флувастатина.
20. Фармацевтическая композиция по п.1 для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, и коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни, включающих введение дивалентной соли правастатина млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении или лечении.
21. Кальциевая соль правастатина, где соль демонстрирует, по существу, такую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая показана на Фиг.1.
22. Кальциевая соль правастатина по п.21, где соль демонстрирует, по существу, такой ИК-спектр, который показан на Фиг.3.
23. Кальциевая соль правастатина по п.21, где соль обнаруживает ИК-спектр, включающий пики при 2360, 1728, 1561, 1444, 1186, 855 и 668 см-1.
24. Фармацевтическая композиция, включающая кальциевую соль правастатина по п.21, для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни.
25. Кальциевая соль правастатина по п.21, где указанная соль является кристаллической.
26. Магниевая соль правастатина, где соль демонстрирует, по существу, такую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая показана на Фиг.13.
27. Магниевая соль по п.26, где соль демострирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при 4,57, 6,97, 9,15, 10,87, 11,81, 13,21, 13,73, 16,31, 17,51, 18,55, 19,17, 20,73, 22,71, 23,73 и 24,99 градусах 2-тета.
28. Магниевая соль правастатина по п.26, где соль демонстрирует, по существу, такую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая показана на Фиг.18.
29. Магниевая соль правастатина по п.26, где соль демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при 4,57, 6,99, 9,13, 10,41, 10,87, 12,05, 13,19, 13,77, 16,37, 17,43, 18,53, 19,13, 20,71, 22,73 и 25,01 градусах 2-тета.
30. Магниевая соль правастатина по п.26, где соль демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при 4,57, 6,99, 9,13, 13,77 и 20,71 градусах 2-тета.
31. Фармацевтическая композиция, включающая магниевую соль правастатина по п.26, для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни.
32. Магниевая соль правастатина по п.26, где указанная соль является кристаллической.
33. Цинковая соль правастатина, где соль демонстрирует, по существу, такую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая показана на Фиг.25.
34. Цинковая соль правастатина по п.ЗЗ, где соль демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при 3,78, 7,56, 9,58, 11,34, 17,05, 18,76, 19,80, 21,91, 24,57 и 26,55 градусах 2-тета.
35. Цинковая соль правастатина по п.33, где соль демострирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при 3,78, 7,56, 9,58 и 17,05 градусах 2-тета.
36. Фармацевтическая композиция, включающая цинковую соль правастатина по п.33, для профилактики, снижения или лечения повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни.
37. Цинковая соль правастатина по п.33, где указанная соль является кристаллической.
38. Фармацевтическая композиция по п.2 для использования в профилактике, снижении или лечении повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, и коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей кальциевую соль правастатина млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении или лечении.
39. Фармацевтическая композиция по п.2 для использования в профилактике, снижении или лечении повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, и коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей магниевую соль правастатина, млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении или лечении.
40. Фармацевтическая композиция по п.2 для использования в профилактике, снижении или лечении повышенных уровней холестерина, атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, и коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни, включающих введение фармацевтической композиции, содержащей цинковую соль правастатина, млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении или лечении.
Приоритет по пунктам:
06.08.2004 по пп.1-10, 13-16, 19-25 и 38;
29.10.2004 по пп.26-37, 39 и 40;
05.08.2005 по пп.11, 12, 17 и 18.
| US 2003114685 A1, 19.06.2003 | |||
| US 5223415 A, 29.06.1993 | |||
| GREKAS D et al: "Combined treatment with low-dose pravastatin and fish oil in post-renal transplantation dislipidemia" NEPHRON, vol | |||
| Шланговое соединение | 0 |
|
SU88A1 |
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
