МОДУЛЯТОРЫ ТРАНСПОРТЕРОВ АТФ-СВЯЗЫВАЮЩЕЙ КАССЕТЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D401/12 C07D215/56 C07D209/12 C07D209/14 C07D209/18 C07D405/12 C07D409/12 C07D413/12 C07D417/12 A61K31/47 A61K31/4709 A61P25/00 A61P31/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Согласно разделу 35 Кодекса законов США, параграф 119, по настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США №60/582676, поданной 24 июня 2004 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», предварительной заявке на патент США №60/630127, поданной 22 ноября 2004 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», предварительной заявке на патент США №60/635674, поданной 13 декабря 2004 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», предварительной заявке на патент США №60/658219, поданной 3 марта 2005 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», и предварительной заявке на патент США №60/661311, поданной 11 марта 2005 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», полное содержание каждой из вышеуказанных заявок включено в данное описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к модуляторам транспортеров АТФ-связывающей кассеты («АВС») или их фрагментов, включая муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости («CFTR»), содержащим их композициям и способам их получения. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, опосредуемых АВС-транспортером, с использованием таких модуляторов.

Предпосылки создания изобретения

АВС-Транспортеры представляют собой семейство мембранных белков-транспортеров, которые регулируют транспорт большого ряда фармакологических агентов, потенциально токсичных лекарственных средств и ксенобиотиков, так же как анионов. АВС-Транспортеры являются гомологичными мембранными белками, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) вследствие их специфических активностей. Некоторые из этих транспортеров раскрыты в качестве белков устойчивости к многочисленным лекарственным средствам (подобно гликопротеину MDR1-P или белку устойчивости к многочисленным лекарственным средствам, MRP1), защищающие злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических агентов. На настоящий момент идентифицировано 48 АВС-транспортеров и на основе их идентичности последовательности и функции они распределены на 7 семейств.

АВС-Транспортеры регулируют множество важных физиологических функций в организме и обеспечивают защиту против вредных соединений, находящихся в окружающей среде. Вследствие этого они представляют собой важные потенциальные мишени для лекарственных средств при лечении заболеваний, связанных с дефектами в транспортере, предотвращения транспорта лекарственного средства из клетки-мишени и вмешательства в другие заболевания, в случае которых модуляция активности АВС-транспортера может быть полезной.

Одним членом семейства АВС-транспортеров, обычно связанных с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредуемый трансмембранный белок, выполняющий функции анионного «канала», CFTR. CFTR экспрессируется во множестве типов клеток, включая адсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, так же как активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является важным для поддерживания транспорта электролита по всему организму, включая ткань дыхательных путей и ткань пищеварительного тракта. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, пополняющий тандемный повтор трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклетидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена связаны большим полярным регуляторным (R)-доменом с многочисленными сайтами фосфорилирования, регулирующими активность канала и клеточный транспорт.

Кодирующий ген CFTR идентифицирован и секвенирован (см. Gregory R.J. et al., 347:382-386 (1990); Rich D.P. et al., Nature, 347:358-362 (1990); Riordan J.R. et al., Sience, 245:1066-1073 (1989)). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к муковисцидозу («CF»), наиболее распространенной смертельной генетической болезни у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в США. Из всего населения США вплоть до 10 миллионов жителей содержат одну копию дефектного гена без явных патологических эффектов. В противоположность, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с CF гена страдают от ослабляющих и губительных воздействий CF, включая хроническое заболевание легких.

У пациентов с муковисцидозом мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторном эпителии, приводят к пониженной апикальной секреции анионов, вызывающей дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Происходящее в результате уменьшение транспорта анионов способствует увеличенной аккумуляции слизи в легком и сопутствующим микробным инфекциям, которые, в конечном счете, являются причиной смерти пациентов с CF. В дополнение к респираторному заболеванию пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и панкреатической недостаточности, следствием чего, если оставляют без лечения, является смерть. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны и у женщин с муковисцидозом уменьшается фертильность. В противоположность тяжелым эффектам двух копий ассоциированного с CF гена индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена проявляют повышенную устойчивость к холере и к обезвоживанию, возникающему при диареи, что, возможно, объясняется относительно высокой частотой CF-гена у населения.

Путем секвенирования CFTR-гена CF-хромосом выявлено множество заболеваний, вызываемых мутациями (Cutting G.R. et al., Nature, 346:366-369 (1990); Dean M. et al., Cell, 61:863-870 (1990); и Kerem B-S. et al., Science, 245:1073-1080 (1989); Kerem B-S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:8447-8451 (1990)). В настоящее время идентифицировано более 1000 заболеваний, вызываемых мутациями в CF-гене (http://www.genet.sikkids.on.ca/cftr/). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно обозначают как ΔF508-CFTR. Эта мутация происходит приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелыми заболеваниями.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR предотвращает образующийся белок от корректной складчатости. Это приводит к неспособности мутантного белка к выходу из ER и направленной транспортировке в цитоплазматическую мембрану. В результате количество каналов, имеющихся в мембране, становится намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR «дикого типа». В дополнение к ухудшенной направленной транспортировке мутация приводит к открытию дефектного мембранного канала. Совместное уменьшенное количество каналов в мембране и открытие дефектного канала приводит к уменьшенному транспорту анионов через эпителий, приводящему к транспорту дефектных ионов и жидкости (Quinton P.M., FASEB J., 4:2709-2727 (1990)). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя в меньшей степени, чем CFTR «дикого типа» (Dalemans et al., Nature Lond., 354:526-528 (1991); Dennung et al., см. выше; Pasyk Foskett, J. Cell. Biochem., 270:12347-12350 (1995)). В дополнение к ΔF508-CFTR другое заболевание, вызываемое мутациями в CFTR, которые приводят к дефектной направленной транспортировке, дефектному синтезу и/или открытию дефектного мембранного канала, можно регулировать в сторону усиления или ослабления за счет изменения секреции анионов и ослабления прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует множество молекул в дополнение к анионам, ясно, что эту роль (транспорт анионов) выполняет один элемент в важном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺-канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-/K⁺-сотранспортер, Na⁺-K⁺-АТФаза-насос и К⁺-каналы базолатеральной мембраны, которые ответственны за включение хлорида в клетку.

Эти элементы действуют совместно для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Адсорбция хлорида происходит за счет согласованной активности ENaC и CFTR, имеющихся в апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФаза-насоса и Cl^--каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из люминальной области приводит к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно удаляться через Cl^--каналы, приводя к транспорту инфекции. Система из Na⁺/2Cl^-/K⁺-сотранспортера, Na⁺-K⁺-АТФаза-насоса и базолатеральных мембранных К⁺-каналов на базолатеральной поверхности и CFTR в люминальной области координируют секрецию хлорида за счет CFTR в люминальной области. Так как вода, вероятно, сама никогда активно не транспортируется, ее поток через эпителий зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых большим потоком натрия и хлорида.

В дополнение к муковисцидозу модуляция активности CFTR может быть полезной в случае других заболеваний, косвенно вызываемых мутациями в CFTR, таких как секреторные заболевания и другие заболевания, связанные со складчатостью белка, опосредуемые CFTR. Они включают, но не ограничиваются ими, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена. COPD характеризуется нарушением дыхания, которое прогрессирует и неполностью обратимо. Нарушение дыхания обусловлено гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного CFTR или CFTR «дикого типа» способствуют оказанию возможного лечения гиперсекреции слизи и нарушенного клиренса реснитчатого эпителия, который является обычным при COPD. Конкретно, повышающаяся секреция анионов за счет CFTR может облегчать транспорт жидкости к поверхности дыхательных путей для гидратации слизи и оптимизировать вязкость перицилиарной жидкости. Это должно приводить к увеличенному клиренсу реснитчатого эпителия и ослаблению симптомов, связанных с COPD. Болезнь «сухой глаз» характеризуется уменьшением выделения слезной жидкости и атипичной слезной пленкой липидного, белкового и муцинового профилей. Существует множество причин болезни «сухой глаз», некоторыми из которых являются возраст, Lasik-хирургия глаза, артрит, лекарственная терапия, химические/термические ожоги, аллергии и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличивающаяся секреция анионов за счет CFTR должна усиливать транспорт жидкости от корнеальных эндотелиальных клеток и секреторных желез, окружающих глаз, для повышения корнеальной гидратации. Это должно способствовать ослаблению симптомов, связанных с болезнью «сухой глаз». Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система воздействует на влагопродуцирующие железы во всем организме, включая глаза, полость рта, кожу, ткань дыхательных путей, печень, влагалище и кишки. Симптомы включают болезнь «сухой глаз», заболевание полости рта и влагалища, а также легких. Заболевание также связано с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Полагают, что транспорт дефектного белка вызывает заболевание, варианты лечения которого ограничены. Модуляторы активности CFTR могут гидратировать разные органы, пораженные болезнью, и способствовать ослаблению связанных с заболеванием симптомов.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR предохраняет образующийся белок от корректной складчатости, приводя к неспособности этого мутантного белка к выходу из ER и направленной транспортировке в цитоплазматическую мембрану. В результате в цитоплазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка и значительно уменьшен транспорт хлорида в эпителиальные ткани. Фактически показано, что этот клеточный феномен дефектного ER-процессинга АВС-транспортеров за счет ER-механизма является основным базисом не только для CF-заболевания, но и для большого ряда других «изолированных» и наследственных заболеваний. Существуют два пути, согласно которым может нарушаться функция ER-механизма: или за счет потери связи с ER-экспортом белков, что приводит к деградации, или за счет ER-аккумуляции этих дефектных, с аномальной складчатостью белков [Aridor M. et al., Nature Med., 5(7), 745-751 (1999); Shastry B.S. et al., Neurochem. International, 43, 1-7 (2003); Rutishauer J. et al., Swiss Med Wkly, 132, 211-222 (2002); Morello J.P. et al., TIPS, 21, 466-469 (2000); Bross P. et al., Human Mut., 14, 186-198 (1999)]. Заболеваниями, связанными с первым классом нарушения функции ER, являются муковисцидоз (обусловленный аномальной складчатостью ΔF508-CFTR, как обсуждалось выше), наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином; не Piz-варианты), наследственный гемохроматоз; дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефициты процессинга липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридоз (обусловленный ферментами лизосомного процессинга), болезнь Сандхоффа/Тэя-Сакса (обусловленная β-гексозаминидазой), болезнь Криглера/Найяра типа II (обусловленная UDP-глюкуронил-сиалотрансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет (обусловленный инсулиновым рецептором), микросомия Ларона (обусловленная рецептором гормона роста), дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм (обусловленный препропаратироидным гормоном), меланома (обусловленная тирозиназой). Заболеваниями, связанными со вторым классом нарушения ER-функции, являются гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином; PiZ-вариант), врожденный гипертироидизм, остеопсатироз (обусловленный проколлагеном типа I, II, IV), наследственная гипофибриногенемия (обусловленная фибриногеном), дефицит адренокортикотропного гормона (обусловленный α1-антихимотрипсином), несахарный диабет (DI), нейрофезиальный DI (обусловленный вазопрессиновый гормон/V2-рецептором), непрогенный DI (обусловленный аквапорином II), синдром Шарко-Мари-Тута (обусловленный периферическим миелиновым белком 22), болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, как болезнь Альцгеймера (обусловленная βАРР и презенилинами), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; некоторые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, так же как губковидные энцелопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (обусловленная дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри (обусловленная лизосомной α-галактозидазой А) и синдром Страусслера-Шейнкера (обусловленный дефектом процессинга Prp).

В дополнение к высокому уровню регуляции активности CFTR пониженная секреция анионов за счет модуляторов CFTR может быть полезной для лечения секреторных диарей, в случае которых транспорт эпителиальной воды опасно увеличивается в результате активируемого усиливающим секрецию средством транспорта хлоридов. Механизм включает повышение цАМФ и стимуляцию CFTR.

Хотя имеются многочисленные причины диареи, главные последствия диспептических заболеваний, проистекающих от чрезмерного транспорта хлоридов, являются общими для всех видов диареи и включают обезвоживание, ацидоз, ухудшенный рост и смерть.

Острые и хронические диареи представляют собой значительную медицинскую проблему во многих областях мира. Диарея является как существенным фактором при недостаточном питании, так и главной причиной смерти (5000000 смертей в год) в случае детей в возрасте менее чем пять лет.

Секреторные диареи также являются опасным состоянием в случае пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и хроническим воспалительным кишечным заболеванием (IBD). У 16 миллионов путешественников в развивающиеся страны из индустриализованных государств обнаруживают диарею, причем тяжесть и число случаев диареи изменяются в зависимости от страны и области путешествия.

Диарея у сельскохозяйственных и домашних животных, таких как коровы, свиньи и лошади, овцы, козы, кошки и собаки, является основной причиной гибели этих животных. Диарея может возникать от любого значительного изменения, такого, как отъемное или физическое действие, так же как в ответ на множество бактериальных или вирусных инфекций, и обычно проявляется в первые пять часов жизни животного.

Наиболее распространенной из вызывающих диарею бактерий является энтеротоксогенная E. coli (ETEC), имеющая пилусный антиген К99. Обычными вирусными причинами диареи являются ротавирус и коронавирус. Другими инфекционными агентами являются, среди прочих, криптоспоридий, giardia lamblia и сальмонелла.

Симптомы ротавирусной инфекции включают экскрецию жидких фекалиев, обезвоживание и слабость. Коронавирус провоцирует еще более тяжелое расстройство у новорожденных животных и вызывает более высокую скорость гибели, чем ротавирусная инфекция. Однако часто молодое животное может быть инфицировано более чем одним вирусом или сразу комбинацией вирусного и бактериального организмов. Это опасно повышает тяжесть заболевания.

Поэтому существует необходимость в модуляторах активности АВС-транспортера и содержащих их композициях, которые могут быть использованы для модуляции активности АВС-транспортера в цитоплазматической мембране млекопитающего.

Существует необходимость в способах лечения заболеваний, опосредуемых АВС-транспортером, используя такие модуляторы активности АВС-транспортера.

Существует необходимость в способах модуляции активности АВС-транспортера в ex vivo цитоплазматической мембране млекопитающего.

Существует необходимость в модуляторах активности CFTR, которые могут быть использованы для модуляции активности CFTR в цитоплазматической мембране млекопитающего.

Существует необходимость в способах лечения заболеваний, опосредуемых CFTR, используя такие модуляторы активности CFTR.

Существует необходимость в способах модуляции активности CFTR в ех vivo цитоплазматической мембране млекопитающего.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящее время обнаружено, что соединения согласно данному изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции полезны в качестве модуляторов активности АВС-транспортера. Эти соединения отвечают общей формуле (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и Ar¹ в общем виде и по классам и подклассам указаны ниже.

Эти соединения и фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или ослабления тяжести ряда заболеваний, нарушений или состояний, включая, но без ограничения, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз; дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефициты процессинга липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, микросомия Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертироидизм, остеопсатироз, наследственная гипофибриногенемия, дефицит адренокортикотропного гормона, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амфиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, так же как губковидные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.

Подробное описание изобретения

I. Общее описание соединений изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), полезным в качестве модуляторов активности АВС-транспортера:

или их фармацевтически приемлемым солям, где:

Ar¹ означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где вышеуказанное кольцо необязательно конденсировано с 5-12-членным моноциклическим или бициклическим, ароматическим, частично ненасыщенным или насыщенным кольцом, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где Ar¹ имеет m заместителей, каждый независимо выбранный из -WR^W;

W означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^W независимо означает R', галоген, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

m равен 0-5;

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо означает -Х-R^X;

Х означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка Х необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^X независимо означает R', атом галогена, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

R⁶ означает атом водорода, CF₃, -OR', -SR' или необязательно замещенную С_1-6алифатическую группу;

R⁷ означает атом водорода или С_1-6алифатическую группу, необязательно замещенную -Х-R^X;

R' независимо выбирают из атома водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из (С₁-С₆)алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы; или два имеющихся радикала R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым(которыми) они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления предусматриваются соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где:

Ar¹ означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где вышеуказанное кольцо необязательно конденсировано с 5-12-членным моноциклическим или бициклическим, ароматическим, частично ненасыщенным или насыщенным кольцом, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где Ar¹ имеет m заместителей, каждый независимо выбранный из -WR^W;

W означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -NR'SO₂NR'-;

R^W независимо означает R', атом галогена, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

m равен 0-5;

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо означает -Х-R^X;

Х означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка Х необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^X независимо означает R', атом галогена, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

R⁶ означает атом водорода, CF₃, -OR', -SR' или необязательно замещенную (С₁-С₈)алифатическую группу;

R⁷ означает атом водорода или (С₁-С₆)алифатическую группу, необязательно замещенную -Х-R^X;

R' независимо выбирают из атома водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из (С₁-С₈)алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы; или два имеющихся радикала R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым(которыми) они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

при условии, что:

i) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, тогда Ar¹ не является фенилом, 2-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2-метилфенилом, 2,6-дихлорфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2-бромфенилом, 4-бромфенилом, 4-гидроксифенилом, 2,4-динитрофенилом, 3,5-дикарбоксифенилом, 2,4-диметилфенилом, 2,6-диметилфениллм, 2-этилфенилом, 3-нитро-4-метилфенилом, 3-карбоксифенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 3-трифторметилфенилом, 3-этоксифенилом, 4-хлорфенилом, 3-метоксифенилом, 4-диметиламинофенилом, 3,4-диметилфенилом, 2-этилфенилом или 4-этоксикарбонилфенилом;

ii) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород и R⁴ означает метоксигруппу, тогда Ar¹ не является 2-фторфенилом или 3-фторфенилом;

iii) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, R² означает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-илсульфонил, тогда Ar¹ не является 3-трифторметилфенилом;

iv) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ означают водород, R⁶ означает метил, тогда Ar¹ не является фенилом;

v) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, R² и R³, взятые вместе, означают метилендиоксигруппу, тогда Ar¹ не является 4-хлорфенилом, 4-бромфенилом, 4-нитрофенилом, 4-карбоэтоксифенилом, 6-этоксибензотиазол-2-илом, 6-карбоэтоксибензотиазол-2-илом, 6-галогенбензотиазол-2-илом, 6-нитробензотиазол-2-илом или 6-тиоцианобензотиазол-2-илом;

vi) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, R² и R³, взятые вместе, означают метилендиоксигруппу, тогда Ar¹ не является 4-замещенным фенилом, где вышеуказанным заместителем является -SO₂NHR^XX, R^XX означает 2-пиридинил, 4-метил-2-пиримидинил, 3,4-диметил-5-изоксазолил;

vii) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, тогда Ar¹ не является тиазол-2-илом, 1Н-1,2,4-триазол-3-илом или 1Н-1,3,4-триазол-2-илом;

viii) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород и R⁴ означает CF₃, ОМе, атом хлора, SCF₃ или OCF₃, тогда Ar¹ не является 5-метил-1,2-оксазол-3-илом, тиазол-2-илом, 4-фторфенилом, пиримидин-2-илом, 1-метил-1,2-(1Н)-пиразол-5-илом, пиридин-2-илом, фенилом, N-метилимидазол-2-илом, имидазол-2-илом, 5-метилимидазол-2-илом, 1,3-оксазол-2-илом или 1,3,5-(1Н)-триазол-2-илом;

ix) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда Ar¹ не является пиримидин-2-илом, 4,6-диметилпиримидин-2-илом, 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-илом, 5-бромпиридин-2-илом, пиридин-2-илом или 3,5-дихлорпиридин-2-илом;

х) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷, каждый, означает атом водорода, R⁶ означает гидроксил, тогда Ar¹ не является 2,6-дихлор-4-аминосульфонилфенилом;

xi) когда R² или R³ означает необязательно замещенный N-пиперазил, N-пиперидил или N-морфолинил, тогда Ar¹ не является необязательно замещенным кольцом, выбранным из тиазол-2-ила, пиридила, фенила, тиадиазолила, бензотиазол-2-ила или индазолила;

xii) когда R² означает необязательно замещенную циклогексиламиногруппу, тогда Ar¹ не является необязательно замещенным фенилом, пиридилом или тиадиазолилом;

xiii) Ar¹ не является необязательно замещенным тетразолилом;

xiv) когда R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R¹ и R³ оба одновременно означают CF₃, хлор, метил или метоксигруппу, тогда Ar¹ не является 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-иом, тизол-2-илом или [3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилом;

xv) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и Ar¹ означает тиазол-2-ил, тогда ни R², ни R³ не является изопропилом, хлором или CF₃;

xvi) когда Ar¹ означает 4-метоксифенил, 4-трифторметил-фенил, 2-фторфенил, фенил или 3-хлорфенил, тогда:

а) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R³ не является метоксигруппой; или

b) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R² не является хлором; или

с) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R⁴ не является метоксигруппой; или

d) когда R¹, R³, R⁴, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R⁵ означает этил, тогда R² не является атомом хлора;

е) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R³ не является атомом хлора;

xvii) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R² означает CF₃ или OCF₃, тогда Ar¹ не является [3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилом;

xviii) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R³ означает атом водорода или CF₃, тогда Ar¹ не является фенилом, замещенным -ОСН₂СН₂фенилом, -ОСН₂СН₂-(2-трифторметилфенилом), -ОСН₂СН₂-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илом) или замещенным 1Н-пиразол-3-илом;

и

xix) исключаются следующие два соединения:

2. Соединения и определения

Соединения настоящего изобретения включают соединения, в общем описанные выше и далее поясняемые классами, подклассами и типами, раскрытыми в данном описании. В качестве используемых в данном описании применяют следующие определения, если не указано иное.

Термин «АВС-транспортер», как используется в данном описании, означает белок-АВС-транспортер или его фрагмент, включающий по меньшей мере один связывающий домен, где вышеуказанный белок или его фрагмент находится in vivo или in vitro. Термин «связывающий домен», как используется в данном описании, означает домен в АВС-транспортере, который может связываться с модулятором; см., например, Hwang T.C. et al., J. Gen. Physiol., 111(3), 477-490 (1998).

Термин «CFTR», как используется в данном описании, означает муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости или его мутацию, способную к регуляторной активности, включающую, но без ограничения, ΔF508-CFTR и G551D-CFTR (см., например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ в отношении CFTR-мутаций).

Термин «модулирующий», как используется в данном описании, означает увеличивающий или уменьшающий за счет измеримого количества.

Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е дополнительное издание. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry» Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999, и в «March's Advanced Organic Chemistry», 5-е издание, под редакцией Smith M.B. и March J., John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 2001, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

Как описываемые в данном описании, соединения согласно изобретению могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, как в общем проиллюстрировано выше или представлено в виде примера конкретными классами, подклассами и типами согласно изобретению. Должно быть понятно, что фраза «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный». Обычно термин «замещенный», которому предшествует термин «необязательно» или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в любом положении группы, которое может быть замещено, и, когда более чем одно положение в любой данной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбираемым из указанной группы, данный заместитель может быть или одним и тем же, или другим в любом положении. Комбинации заместителей, представленные согласно настоящему изобретению, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», как используется в данном описании, относится к соединениям, которые существенно не изменяются, когда подвергаются условиям, допускаемым при их получении, детектировании и предпочтительно их преобразовании, очистке и применении для одной или нескольких целей, раскрываемых в данном описании. Согласно некоторым вариантам осуществления стабильным или химически возможным соединением является соединение, которое существенно не изменяется, когда его выдерживают при температуре 40°С или ниже, в отсутствие влаги или в других химически реакционноспособных условиях, по меньшей мере, в течение недели.

Термин «алифатический» или «алифатическая группа», как используется в данном описании, означает линейную (то есть неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или несколько элементов ненасыщенности, или моноциклический или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в данном описании как «карбоцикл», «циклоалифатический» или «циклоалкил»), который имеет одно место связывания с остальной частью молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода и, согласно еще другим вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл» или «циклоалкил») относится к моноциклическому (С₃-С₈)-углеводороду или бициклическому или трициклическому (С₈-С₁₄)-углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одно место связывания с остальной частью молекулы, где любое отдельное кольцо в вышеуказанной бициклической кольцевой системе является 3-7-членным. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их «гибриды», такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Подходящие циклоалифатические группы включают циклоалкил, бициклоалкил (например, декалин), мостиковый бициклоалкил, такой как норборнил или [2,2,2]бициклооктил, или мостиковый трициклоалкил, такой как адамантил.

Термин «гетероалифатический», как используется в данном описании, означает алифатические группы, где один или два атома углерода, независимо, заменены одним или более атомами кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические остатки могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или алициклическими и включают «гетероциклическую», «гетероциклильную», «гетероциклоалифатическую» или «гетероциклическую» группы.

Термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический», как используется в данном описании, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом. Согласно некоторым вариантам осуществления «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический» включает от трех до четырнадцати членов кольца, где один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из атомов кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе является 3-7-членным.

Термин «гетероатом» означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероцикла, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин «ненасыщенный», как используется в данном описании, означает, что остаток содержит один или несколько элементов ненасыщенности.

Термин «алкокси» или «тиоалкил», как используется в данном описании, относится к алкильной группе, как определено выше, связанной с основной углеродной цепью через атом кислорода («алкокси») или атом серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналифатический» и «галогеналкокси» означают алифатическую или алкоксигруппу в зависимости от случая, замещенную одним или более атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I. Примеры галогеналифатических групп включают -CHF₂, -CH₂F, -CF₃, -CF₂- или пергалогеналкил, такой как -CF₂CF₃.

Термин «арил», используемый индивидуально или в качестве части большего остатка, как в «аралкиле», «аралкокси или «арилоксиалкиле», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, включающим в общем от пяти до четырнадцати членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе является 3-7-членным. Термин «арил» может быть использован взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». Термин «арил» также относится к гетероарильным кольцевым системам, как указано в данном описании ниже.

Термин «гетероарил», используемый индивидуально или в качестве части большего остатка, как в «гетероаралкиле» или «гетероарилокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, включающим в общем от пяти до четырнадцати членов кольца, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов и где каждое кольцо в системе является 3-7-членным. Термин «гетероарил» может быть использован взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Арил (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарил (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси, и тому подобное) может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители у ненасыщенного атома углерода арила или гетероарила выбирают из атома галогена; -R^o; -OR^o; -SR^o; 1,2-метилендиоксигруппы; 1,2-этилендиоксигруппы; фенила (Ph), необязательно замещенного R^o; -O(Ph), необязательно замещенного R^o; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного R^o; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R^o; -NO₂; -CN; -N(R^o)₂; -NR^oC(O)R^o; -NR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oCO₂R^o; -NR^oNR^oC(O)R^o); -NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oNR^oCO₂R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -CO₂R^o; -C(O)R^o; -C(O)N(R^o)₂; -OC(O)N(R^o)₂; -S(O)₂R^o; -SO₂N(R^o)₂; -S(O)R^o; -NR^oSO₂N(R^o)₂; -NR^oSO₂R^o; -C(=S)N(R^o)₂; -C(=NH)-N(R^o)₂ или -(CH₂)_0-2NHC(O)R^o, где каждый независимый имеющийся R^o выбирают из атома водорода, необязательно замещенной С_1-6алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, фенила, -О(Ph) или -СН₂(Ph), или, несмотря на вышеприведенное определение, два независимых имеющихся R^o в одном том же заместителе или в разных заместителях, взятые вместе с атомом(атомами), с которым(которыми) связана каждая группа R^o, образуют 3-8-членный циклоалкил, гетероциклил, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Необязательные заместители в алифатической группе R^o выбирают из NH₂, NH(C_1-4алифатическая группа), N(C_1-4алифатическая группа)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, ОН, О(С_1-4алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатическая группа), О(галоген-С_1-4алифатическая группа) или галоген(С_1-4алифатическая группа), где каждая из вышеуказанных С_1-4алифатических групп R^o является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители у насыщенного атома углерода алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбираются из перечисленных выше для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы, и дополнительно включают следующие: =О, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбирают из атома водорода или необязательно замещенной С_1-6алифатической группы. Необязательные заместители в случае алифатической группы R* выбирают из NH₂, NH(С_1-4алифатическая группа), N(C_1-4алифатическая группа)₂, атома галогена, С_1-4алифатической группы, ОН, О(С_1-4алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатическая группа), О(галоген-С_1-4алифатическая группа) или галоген(С_1-4алифатической группы), где каждая из вышеуказанных С_1-4алифатических групп R^* является незамещенной.

Необязательные заместители у атома азота неароматического гетероциклического кольца выбирают из -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R*, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺, где R⁺ означает атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -О(Ph), необязательно замещенный -СН₂(Ph), необязательно замещенный -(СН₂)_1-2(Ph), необязательно замещенный -СН=СН(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, азота или серы, или, несмотря на вышеприведенное определение, два независимых имеющихся R⁺ в одном и том же заместителе или в разных заместителях, взятые вместе с атомом (атомами), с которым(которыми) связана каждая группа R⁺, образуют 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Необязательные заместители в алифатической группе или фенильном кольце R⁺ выбирают из NH₂, NH(C_1-4алифатическая группа), N(C_1-4алифатическая группа)₂, атома галогена, С_1-4алифатической группы, ОН, О(С_1-4алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатическая группа), О(галоген-С_1-4алифатическая группа) или галоген-С_1-4алифатической группы, где каждая из вышеуказанных С_1-4алифатических групп R⁺ является незамещенной.

Термин «алкилиденовая цепь» относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или включает один или несколько элементов ненасыщенности и имеет два места присоединения к остальной части молекулы. Термин «спироциклоалкилиден» относится к карбоциклическому кольцу, которое может быть полностью насыщенным или включает один или несколько элементов ненасыщенности и имеет два места присоединения у одного и того же атома углерода кольца к остальной части молекулы.

Как подробно указано выше, в некоторых вариантах осуществления два независимых имеющихся R^o (или R⁺, или любая другая переменная, также определяемая в данном описании), взятые вместе с атомом (атомами), с которым(которыми) связана каждая переменная, образуют 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Конкретные кольца, которые образуются, когда объединены два независимых имеющихся R^o (или R⁺, или любая другая переменная, также определяемая в данном описании) вместе с атомом(атомами), с которым(которыми) связана каждая переменная, включают, но не ограничиваются ими, следующее: а) два независимых имеющихся R^o (или R⁺, или любая другая переменная, также определяемая в данном описании), которые связаны с одним и тем же атомом и, взятые вместе с этим атомом образуют кольцо, например, N(R^o)₂, где оба имеющихся R^o, взятые вместе с атомом азота, образуют пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) два независимых имеющихся R^o (или R⁺, или любая другая переменная, также определяемая в данном описании), которые связаны с разными атомами и, взятые вместе с обоими этими атомами, образуют кольцо, например, где фенильная группа замещена двумя имеющимися OR^o: , эти два имеющихся R^o, взятые вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, образуют конденсированное 6-членное кислородсодержащее кольцо: . Следует принимать во внимание, что может быть получено множество других колец, когда два независимых имеющихся R^o (или R⁺, или любая другая переменная, также определяемая в данном описании) объединены вместе с атомом(атомами), с которым (которыми) связана каждая переменная, и что примеры, подробно указанные выше, не ограничивают объема изобретения.

Связь заместителя, например, с бициклической кольцевой системой, как показано ниже, означает, что заместитель может быть присоединен к любому замещаемому кольцо атому любого кольца бициклической кольцевой системы:

Если не указано иное, также подразумевают, что структуры, представленные в данном описании, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (Е)-изомеры по двойной связи и конформационные (Z)- и (Е)-изомеры). Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (конформационных) изомеров соединений согласно настоящему изобретению входят в объем данного изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению входят в объем данного изобретения. Например, когда R⁵ в соединениях формулы (I) означает атом водорода, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров:

Дополнительно, если не указано иное, также подразумевают, что представленные в данном описании структуры включают соединения, которые различаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода ¹³С- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или датчиков в биологических анализах.

3. Описание примеров соединений

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ar¹ выбирают из:

где кольцо А₁ представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы; или

А₁ и А₂ вместе представляют собой 8-14-членное ароматическое, бициклическое или трициклическое арильное кольцо, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В некоторых вариантах осуществления А₁ означает необязательно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, где вышеуказанный гетероатом означает азот. В некоторых вариантах осуществления А₁ означает необязательно замещенный фенил. Или А₁ означает необязательно замещенный пиридил, пиримидинил, пиразинил или триазинил. Или А₁ означает необязательно замещенный пиразинил или триазинил. Или А₁ означает необязательно замещенный пиридил.

В некоторых вариантах осуществления А₁ означает необязательно замещенное 5-членное ароматическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, где вышеуказанный гетероатом означает азот, кислород или серу. В некоторых вариантах осуществления А₁ означает необязательно замещенное 5-членное ароматическое кольцо, имеющее 1-2 атома азота. В одном варианте осуществления А₁ означает необязательно замещенное 5-членное ароматическое кольцо, другое, чем тиазолил.

В некоторых вариантах осуществления А₂ означает необязательно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, где вышеуказанный гетероатом означает азот. В некоторых вариантах осуществления А₂ означает необязательно замещенный фенил. Или А₂ означает необязательно замещенный пиридил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.

В некоторых вариантах осуществления А₂ означает необязательно замещенное 5-членное ароматическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, где вышеуказанный гетероатом означает азот, кислород или серу. В некоторых вариантах осуществления А₂ означает необязательно замещенное 5-членное ароматическое кольцо, имеющее 1-2 атома азота. В отдельных вариантах осуществления А₂ означает необязательно замещенный пирролил.

В некоторых вариантах осуществления А₂ означает необязательно замещенное 5-7-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, серы или кислорода. Примеры таких колец включают пиперидил, пиперазил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и т.д.

В некоторых вариантах осуществления А₂ означает необязательно замещенное 5-10-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В одном варианте осуществления А₂ означает необязательно замещенное 5-10-членное, насыщенное карбоциклическое кольцо. Примеры таких колец включают циклогексил, циклопентил и т.д.

В некоторых вариантах осуществления кольцо А₂ выбирают из:

где кольцо А₂ конденсировано с кольцом А₁ по двум смежным атомам кольца.

В других вариантах осуществления W означает связь или означает необязательно замещенную С_1-6алкилиденовую цепь, где одна или две метиленовых группы необязательно и независимо замещены О, NR', S, SO, SO₂ или COO, CO, SO₂NR', NR'SO₂, C(O)NR', NR'C(O), OC(O), OC(O)NR', и R^W означает R' или галоген. Еще в других вариантах осуществления каждый из WR^W независимо означает -С₁-С₃алкил, С₁-С₃пергалогеналкил, -О(С₁-С₃алкил), -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -Br или -COOR', -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', необязательно замещенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно замещенный арилсульфон, необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, -N(R')(R'), -(CH₂)₂N(R')(R') или -(CH₂)N(R')(R').

В некоторых вариантах осуществления m равен 0 или m равен 1, или m равен 2. В некоторых вариантах осуществления m равен 3. Еще в других вариантах осуществления m равен 4.

В одном варианте осуществления R⁵ означает Х-R^X. В некоторых вариантах осуществления R⁵ означает водород или R⁵ означает необязательно замещенную С_1-8алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления R⁵ означает необязательно замещенную С_1-4алифатическую группу или R⁵ означает бензил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ означает атом водорода или R⁶ означает необязательно замещенную С_1-8алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления R⁶ означает необязательно замещенную С_1-4алифатическую группу. В отдельных других вариантах осуществления R⁶ означает -(О-С_1-4алифатическую группу) или -(S-С_1-4алифатическую группу). Предпочтительно R⁶ означает -ОМе или -SMe. В некоторых других вариантах осуществления R⁶ означает CF₃.

В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению R¹, R², R³ и R⁴ одновременно означают водород. В другом варианте осуществления R⁶ и R⁷, оба одновременно, означают водород.

В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ одновременно означают водород. В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ одновременно означают водород.

В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению R² означает Х-R^X, где Х означает SO₂NR'- и R^X означает R'; т.е. R² означает -SO₂N(R')₂. В одном варианте осуществления два R', взятые вместе, необязательно образуют замещенное 5-7-членное кольцо, имеющее 0-3 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы; или R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ одновременно означают водород, и R² означает SO₂N(R')₂.

В некоторых вариантах осуществления Х означает связь или необязательно замещенную С_1-6алкилиденовую цепь, где одна или две несмежных метиленовых группы необязательно и независимо замещены О, NR', S, SO₂ или COO, CO, и R^X означает R' или галоген. Еще в других вариантах осуществления каждый из XR^X независимо означает -С_1-3алкил, -О(С_1-3алкил), -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -Br, ОН, -COOR', -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', необязательно замещенный фенил, -N(R')(R'), -(CH₂)₂N(R')(R') или -(CH₂)N(R')(R').

В некоторых вариантах осуществления R⁷ означает атом водорода. В отдельном другом варианте осуществления R⁷ означает линейную или разветвленную С_1-4алифатическую группу.

В некоторых вариантах осуществления R^W выбирают из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, CF₃, CHF₂, OCHF₂, Me, Et, CH(Me)₂, CHMeEt, н-пропила, трет-бутила, OMe, OEt, OPh, O-фторфенила, O-дифторфенила, O-метоксифенила, O-толила, O-бензила, SMe, SCF₃, SCHF₂, SEt, CH₂CN, NH₂, NHMe, N(Me)₂, NHEt, N(Et)₂, C(O)CH₃, C(O)Ph, C(O)NH₂, SPh, SO₂-(аминопиридила), SO₂NH₂, SO₂Ph, SO₂NHPh, SO₂-N-морфолино, SO₂-N-пирролидила, N-пирролила, N-морфолино, 1-пиперидила, фенила, бензила, (циклогексилметиламино)метила, 4-метил-2,4-дигидропиразол-3-он-2-ила, бензимидазол-2-ила, фуран-2-ила, 4-метил-4H-[l,2,4]триазол-3-ила, 3-(4'-хлорфенил)-[l,2,4]оксадиазол-5-ила, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph, NHSO₂Me, 2-индолила, 5-индолила, -CH₂CH₂OH, -OCF₃, О-(2,3-диметилфенила), 5-метилфурила, -SO₂-N-пиперидила, 2-толила, 3-толила, 4-толила, O-бутила, NHCO₂C(Me)₃, CO₂C(Me)₃, изопропенила, н-бутила, О-(2,4-дихлорфенила), NHSO₂PhMe, О-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридила), фенилгидроксиметила, 2,5-диметилпирролила, NHCOCH₂C(Me)₃, О-(2-трет-бутил)фенила, 2,3-диметилфенила, 3,4-диметилфенила, 4-гидроксиметилфенила, 4-диметиламинофенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 4-цианометилфенила, 4-изобутилфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 4-изопропилфенила, 3-изопропилфенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 3,4-метилендиоксифенила, 2-этоксифенила, 3-этоксифенила, 4-этоксифенила, 2-метилтиофенила, 4-метилтиофенила, 2,4-диметоксифенила, 2,5-диметоксифенила, 2,6-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 5-хлор-2-метоксифенила, 2-OCF₃-фенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 2-феноксифенила, 4-феноксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2,4-диметокси-5-пиримидила, 5-изопропил-2-метоксифенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-цианофенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3-метоксикарбонилфенила, 4-метоксикарбонилфенила, 3-изопропилоксикарбонилфенила, 3-ацетамидофенила, 4-фтор-3-метилфенила, 4-метансульфинилфенила, 4-метансульфонилфенила, 4-N-(2-N,N-диметиламиноэтил)карбамоилфенила, 5-ацетил-2-тиенила, 2-бензотиенила, 3-бензотиенила, фуран-3-ила, 4-метил-2-тиенила, 5-циано-2-тиенила, N'-фенилкарбонил-N-пиперазинила, -NHCO₂Et, -NHCO₂Me, N-пирролидинила, -NHSO₂(CH₂)₂N-пиперидина, -NHSO₂(CH₂)₂N-морфолина, -NHSO₂(CH₂)₂N(Me)₂, COCH₂N(Me)COCH₂NHMe, -CO₂Et, O-пропила, -CH₂CH₂NHCO₂C(Me)₃, гидроксила, аминометила, пентила, адамантила, циклопентила, этоксиэтила, C(Me)₂CH₂OH, C(Me)₂CO₂Et, -CHOHMe, CH₂CO₂Et, -C(Me)₂CH₂NHCO₂C(Me)₃, О(CH₂)₂OEt, О(CH₂)₂OH, CO₂Me, гидроксиметила, 1-метил-1-циклогексила, 1-метил-l-циклооктила, 1-метил-1-циклогептила, C(Et)₂C(Me)₃, C(Et)₃, CONHCH₂CH(Me)₂, 2-аминометилфенила, этенила, 1-пиперидинилкарбонила, этинила, циклогексила, 4-метилпиперидинила, -OCO₂Me, -C(Me)₂CH₂NHCO₂CH₂CH(Me)₂, -C(Me)₂CH₂NHCO₂CH₂CH₂CH₃, -C(Me)₂CH₂NHCO₂Et, -C(Me)₂CH₂NHCO₂Me, -C(Me)₂CH₂NHCO₂CH₂C(Me)₃, -CH₂NHCOCF₃, -CH₂NHCO₂C(Me)₃, -C(Me)₂CH₂NHCO₂(CH₂)₃CH₃, C(Me)₂CH₂NHCO₂(CH₂)₂OMe, C(OH)(CF₃)₂, -C(Me)₂CH₂NHCO₂CH₂-тетрагидрофуран-3-ила, C(Me)₂CH₂O(CH₂)₂OMe или 3-этил-2,6-диоксопиперидин-3-ила.

В одном варианте осуществления R' означает атом водорода.

В одном варианте осуществления R' означает С₁-С₈алифатическую группу, необязательно замещенную вплоть до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃ или OCHF₂, где две метиленовых группы вышеуказанной С_1-С₈алифатической группы необязательно заменены на -CO-, -CONH(C₁-С₄алкил)-, -CO₂-, -OCO-, -N(C₁-С₄алкил)CO₂-, -О-, -N(C₁-С₄алкил)CON(C_l-С₄алкил)-, -OCON(C₁-С₄алкил)-, -N(C₁-С₄алкил)CO-, -S-, -N(C₁-С₄алкил)-, -SO₂N(C₁-С₄алкил)-, -N(C₁-С₄алкил)SO₂- или -N(C_l-С₄алкил)SO₂N(C₁-С₄алкил)-.

В одном варианте осуществления R' означает 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где R' необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂ или С₁-С₆алкила, где две метиленовые группы вышеуказанного С₁-С₆алкила необязательно заменены на -CO-, -CONH(C₁-С₄алкил)-, -CO₂-, -OCO-, -N(C₁-С₄алкил)CO₂-, -О-, -N(C₁-С₄алкил)CON(C_l-С₄алкил)-, -OCON(C₁-С₄алкил)-, -N(C₁-С₄алкил)CO-, -S-, -N(C₁-С₄алкил)-, -SO₂N(C₁-С₄алкил)-, N(C₁-С₄алкил)SO₂- или -N(C_l-С₄алкил)SO₂N(C₁-С₄алкил)-.

В одном варианте осуществления R' означает 8-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где R' необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂ или С₁-С₆алкила, где две метиленовые группы вышеуказанного С₁-С₆алкила необязательно заменены на -CO-, -CONH(C₁-С₄алкил)-, -CO₂-, -OCO-, -N(C₁-С₄алкил)CO₂-, -О-, -N(C₁-С₄алкил)CON(C_l-С₄алкил)-, -OCON(C₁-С₄алкил)-, -N(C₁-С₄алкил)CO-, -S-, -N(C₁-С₄алкил)-, -SO₂N(C₁-С₄алкил)-, N(C₁-С₄алкил)SO₂- или -N(C_l-С₄алкил)SO₂N(C₁-С₄алкил)-.

В одном варианте осуществления два имеющихся R', взятые вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где R' необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂ или С₁-С₆алкила, где две метиленовые группы вышеуказанного С₁-С₆алкила необязательно заменены на -CO-, -CONH(C₁-С₄алкил)-, -CO₂-, -OCO-, -N(C₁-С₄алкил)CO₂-, -О-, -N(C₁-С₄алкил)CON(C_l-С₄алкил)-, -OCON(C₁-С₄алкил)-, -N(C₁-С₄алкил)CO-, -S-, -N(C₁-С₄алкил)-, -SO₂N(C₁-С₄алкил)-, N(C₁-С₄алкил)SO₂- или -N(C_l-С₄алкил)SO₂N(C₁-С₄алкил)-.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIA или формулы IIB:

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIIA, формулы IIIB, формулы IIIC, формулы IIID или формулы IIIE:

где каждый из Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо выбирают из СН или N; и Х₆ означает О, S или NR'.

В одном варианте осуществления соединения формулы IIIA, формулы IIIB, формулы IIIC, формулы IIID или формулы IIIE имеют y встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4; или y равен 1; или y равен 2.

В некоторых вариантах осуществления формулы IIIA Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅, взятые вместе с WR^W и m, означают необязательно замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления формулы IIIA Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅, взятые вместе, означают необязательно замещенное кольцо, выбранное из:

В некоторых вариантах осуществления формулы IIIB, формулы IIIC, формулы IIID или формулы IIIE Х₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅ и Х₆, взятые вместе с кольцом А₂, означают необязательно замещенное кольцо, выбранное из:

В некоторых вариантах осуществления R^W выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, CF₃, CHF₂, OCHF₂, Me, Et, CH(Me)₂, CHMeEt, н-пропила, трет-бутила, OMe, OEt, OPh, O-фторфенила, O-дифторфенила, O-метоксифенила, O-толила, O-бензила, SMe, SCF₃, SCHF₂, SEt, CH₂CN, NH₂, NHMe, N(Me)₂, NHEt, N(Et)₂, C(O)CH₃, C(O)Ph, C(O)NH₂, SPh, SO₂-(аминопиридила), SO₂NH₂, SO₂Ph, SO₂NHPh, SO₂-N-морфолиногруппы, SO₂-N-пирролидила, N-пирролила, N-морфолиногруппы, 1-пиперидила, фенила, бензила, (циклогексилметиламино)метила, 4-метил-2,4-дигидропиразол-3-он-2-ила, бензимидазол-2-ила, фуран-2-ила, 4-метил-4H-[l,2,4]триазол-3-ила, 3-(4'-хлорфенил)-[l,2,4]оксадиазол-5-ила, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph или NHSO₂Me.

В некоторых вариантах осуществления Х и R^X, взятые вместе, означают Ме, Et, галоген, CN, CF₃, ОН, ОМе, OEt, SO₂N(Ме)(фторфенил), SO₂-(4-метилпиперидин-1-ил) или SO₂-N-пирролидинил.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVA, формулы IVB или формулы IVC:

В одном варианте осуществления соединения формулы IVA, формулы IVB и формулы IVC имеют у встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVA, формулы IVB и формулы IVC, где Х означает связь и R^X означает атом водорода.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVA, формулы IVB и формулы IVC, где кольцо А₂ означает необязательно замещенное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 7-членное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из атомов O, S или N. Примеры колец включают азепанил, 5,5-диметилазепанил и т.д.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVB и формулы IVC, где кольцо А₂ означает необязательно замещенное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 6-членное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из атомов O, S или N. Примеры колец включают пиперидинил, 4,4-диметилпиперидинил и т.д.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVB и формулы IVC, где кольцо А₂ означает необязательно замещенное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5-членное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из атомов O, S или N.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVB и формулы IVC, где кольцо А₂ означает необязательно замещенное 5-членное кольцо с одним атомом азота, например пирролил или пирролидинил.

Согласно одному варианту осуществления формулы IVA предусматривается следующее соединение формулы VA-1:

где каждый из WR^W2 и WR^W4 независимо выбирают из атома водорода, CN, CF₃, галогена, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, 3-12-членной циклоалифатической группы, фенила, С_5-С₁₀гетероарила или С₃-С₇гетероциклической группы, где вышеуказанный гетероарил или гетероциклическая группа имеет до 3 гетероатомов, выбранных из атомов O, S или N, где вышеуказанные WR^W2 и WR^W4 независимо и необязательно замещены вплоть до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR', -CF₃, -OCF₃, SR', S(O)R', SO₂R', -SCF₃, галогена, CN, -COOR', -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', CH₂CN, необязательно замещенного фенила или феноксигруппы, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH₂)₂N(R')(R') или -(CH₂)N(R')(R'); и

WR^W5 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, -OH, NH₂, CN, CHF₂, NHR', N(R')₂, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO₂R', -OR', CH₂OH, CH₂N(R')₂, C(O)OR', SO₂NHR', SO₂N(R')₂ или CH₂NHC(O)OR'; или WR^W4 и WR^W5, взятые вместе, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, где вышеуказанное кольцо необязательно замещено вплоть до трех заместителями WR^W.

В одном варианте осуществления соединения формулы VA-1 имеют у встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VA-1, где Х означает связь и R^X означает атом водорода.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VA-1, где:

каждый из WR^W2 и WR^W4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, CN, CF₃, атома галогена, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, 3-12-членной циклоалифатической группы или фенила, где вышеуказанные WR^W2 и WR^W4 независимо и необязательно замещены вплоть до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR', -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, атома галогена, -COOR', -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', необязательно замещенного фенила, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH₂)₂N(R')(R') или -(CH₂)N(R')(R'); и

WR^W5 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, -OH, NH₂, CN, NHR', N(R')₂, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO₂R', -OR', CH₂OH, C(O)OR', SO₂NHR' или CH₂NHC(O)O-(R').

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VA-1, где:

WR^W2 означает фенильное кольцо, необязательно замещенное вплоть до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR', -CF₃, -OCF₃, SR', S(O)R', SO₂R', -SCF₃, галогена, CN, -COOR', -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', CH₂CN, необязательно замещенного фенила или феноксигруппы, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH₂)₂N(R')(R') или -(CH₂)N(R')(R');

WR^W4 означает линейный или разветвленный С₁-С₆алкил; и

WR^W5 означает ОН.

В одном варианте осуществления каждый из WR^W2 и WR^W4 независимо выбирают из CF₃ или атома галогена. В одном варианте осуществления каждый из WR^W2 и WR^W4 независимо выбирают из атома водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного С₁-С₆алкила. В отдельных вариантах осуществления каждый из WR^W2 и WR^W4 независимо выбирают из необязательно замещенного н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, 1,1-диметил-2-гидроксиэтила, 1,1-диметил-2-(этоксикарбонил)этила, 1,1-диметил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропила или н-пентила.

В одном варианте осуществления каждый из WR^W2 и WR^W4 независимо выбирают из необязательно замещенной 3-12-членной циклоалифатической группы. Примеры вариантов осуществления таких циклоалифатических групп включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил, [2,2,2]бициклооктил, [2,3,1]бициклооктил или [3,3,1]бициклононил.

В отдельных вариантах осуществления WR^W2 означает атом водорода и WR^W4 означает линейный или разветвленный С₁-С₆алкил. В отдельных вариантах осуществления WR^W4 выбирают из метила, этила, пропила, н-бутила, втор-бутила или трет-бутила.

В отдельных вариантах осуществления WR^W4 означает атом водорода и WR^W2 означает линейный или разветвленный С₁-С₆алкил. В отдельных вариантах осуществления WR^W2 выбирают из метила, этила, пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила или н-пентила.

В отдельных вариантах осуществления каждый из WR^W2 и WR^W4 означает линейный или разветвленный С₁-С₆алкил. В отдельных вариантах осуществления каждый из WR^W2 и WR^W4 выбирают из метила, этила, пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила или пентила.

В одном варианте осуществления WR^W5 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, CHF₂, NH₂, CN, NHR', N(R')₂, CH₂N(R')₂, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', -OR', C(O)OR' или SO₂NHR'; или WR^W5 означает -OR', например, ОН.

В отдельных вариантах осуществления WR^W5 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, NH₂, CN, CHF₂, NH(C₁-С₆алкила), N(C₁-С₆алкил)₂, -NHC(O)(C_l-С₆алкила), -CH₂NHC(O)O(C_l-С₆алкила), -NHC(O)O(C_l-С₆алкила), -OH, -О(C₁-С₆алкила), C(O)O(C_l-С₆алкила), CH₂O(C_l-С₆алкила) или SO₂NH₂. В другом варианте осуществления WR^W5 выбирают из группы, состоящей из -OH, OMe, NH₂, -NHMe, -N(Me)₂, -CH₂NH₂, CH₂OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF₂, -CH₂NHC(О)О(трет-бутил), -О-(этоксиэтила), -О-(гидроксиэтила), -C(O)OMe или -SO₂NH₂.

В одном варианте осуществления соединение формулы VA-1 имеет один, предпочтительно несколько или более предпочтительно все из следующих признаков:

i) WR^W2 означает водород;

ii) WR^W4 означает линейный или разветвленный С₁-С₆алкил или алифатическую моноциклическую или бициклическую группу; и

iii) WR^W5 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, CN, CHF₂, NH₂, NH(C₁-С₆алкила), N(C₁-С₆алкил)₂, -NHC(O)(C_l-С₆алкила), -NHC(O)O(C_l-С₆алкила), -CH₂C(O)O(C_l-С₆алкила), -OH, -О(C₁-С₆алкила), C(O)O(C_l-С₆алкила) или SO₂NH₂.

В одном варианте осуществления соединение формулы VA-1 имеет один, предпочтительно несколько или более предпочтительно все из следующих признаков:

i) WR^W2 означает атом галогена, C_l-С₆алкил, CF₃, CN или фенил, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, выбранными из C_l-С₄алкила, -О(C_l-С₄алкила) или атома галогена;

ii) WR^W4 означает CF₃, атом галогена, C_l-С₆алкил или C₆-С₁₀циклоалифатическую группу; и

iii) WR^W5 означает ОН, NH₂, NH(C_l-С₆алкил) или N(C_l-С₆алкил).

В одном варианте осуществления Х-R^X находится в положении 6 хинолинильного кольца. В отдельных вариантах осуществления Х-R^X, взятые вместе, означают C_l-С₆алкил, -О(C_l-С₆алкил) или атом галогена.

В одном варианте осуществления Х-R^X находится в положении 5 хинолинильного кольца. В отдельных вариантах осуществления Х-R^X, взятые вместе, означают -ОН.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы VA-1, где WR^W4 и WR^W5, взятые вместе, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, где вышеуказанное кольцо необязательно замещено вплоть до тремя WR^W-заместителями.

В отдельных вариантах осуществления WR^W4 и WR^W5, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 5-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0 гетероатомов. В других вариантах осуществления WR^W4 и WR^W5, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 5-7-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O или S. В отдельных других вариантах осуществления WR^W4 и WR^W5, взятые вместе, образуют необязательно замещенное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 атом азота в качестве гетероатома. В отдельных других вариантах осуществления WR^W4 и WR^W5, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 5-7-членное кольцо, содержащее 1 атом кислорода в качестве гетероатома.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-A-2:

где:

Y означает CH₂, C(O)O, C(O) или S(O)₂;

m равен 0-4; и

X, R^X, W и R^W имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы VA-2 имеют y встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления Y означает С(О). В другом варианте осуществления Y означает С(О)О; или Y означает S(O)₂; или Y означает CH₂.

В одном варианте осуществления m равен 1 или 2; или m равен 1; или m равен 0.

В одном варианте осуществления W означает связь.

В другом варианте осуществления R^W означает C_l-С₆алифатическую группу, атом галогена, CF₃ или фенил, необязательно замещенный C_l-С₆алкилом, атомом галогена, цианогруппой или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной C_l-С₆алифатической группы или C_l-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил. Примеры вариантов осуществления WR^W включают метил, этил, пропил, трет-бутил или 2-этоксифенил.

В другом варианте осуществления R^W в Y-R^W означает C_l-С₆алифатическую группу, необязательно замещенную N(R”)₂, где R” означает атом водорода, C_l-С₆алкил или два R”, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероцикическое кольцо с 2 дополнительными гетероатомами, выбранными из атомов О, S или NR'. Примеры таких гетероциклов включают пирролидинил, пиперидил, морфолинил или тиоморфолинил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-A-3:

где:

Q означает W;

R^Q означает R^W;

m равен 0-4;

n равен 0-4; и

X, R^X, W и R^W имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы VA-3 имеют у встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления n равен 0-2.

В другом варианте осуществления m равен 0-2. В одном варианте осуществления m равен 0. В одном варианте осуществления m равен 1; или m равен 2.

В одном варианте осуществления QR^Q, взятые вместе, означают атом галогена, CF₃, OCF₃, CN, C_l-С₆алифатическую группу, О-C_l-С₆алифатическую группу, О-фенил, NH(C_l-С₆алифатическую группу) или N(C_l-С₆алифатическую группу)₂, где вышеуказанные алифатическая группа и фенил необязательно замещены вплоть до трех заместителями, выбранными из C_l-С₆алкила, О-C_l-С₆алкила, атома галогена, цианогруппы, ОН или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной C_l-С₆алифатической группы или C_l-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, SOR', SO₂R', -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

Примеры QR^Q включают метил, изопропил, втор-бутил, гидроксиметил, CF₃, NMe₂, CN, CH₂CN, атом фтора, атом хлора, OEt, OMe, SMe, OCF₃, OPh, C(O)OMe, C(О)О-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me или S(O)₂Me.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-A-4:

где X, R^X и R^W имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы VA-4 имеют у встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления R^W означает C_l-С₁₂алифатическую группу, C₅-С₁₀циклоалифатическое или C₅-С₇гетероциклическое кольцо, где вышеуказанная алифатическая группа, циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо необязательно замещены вплоть до трех заместителями, выбранными из C_l-С₆алкила, атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, ОН или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной C_l-С₆алифатической группы или C_l-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

Примеры R^W включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, винил, цианометил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил, циклогексил, адамантил или -C(CH₃)₂-NHC(О)О-T, где Т означает С₁-С₄алкил, метоксиэтил или тетрагидрофуранилметил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-A-5:

где:

m равен 0-4; и

X, R^X, W, R^W и R' имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы VA-5 имеют y встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления m равен 0-2; или m равен 1; или m равен 2.

В другом варианте осуществления оба R' означают атом водорода; или один R' означает атом водорода, а другой R' означает C_l-С₄алкил например метил; или оба R' означают C_l-С₄алкил, например метил.

В другом варианте осуществления m равен 1 или 2, и R^W означает атом галогена, CF₃, CN, C_l-С₆алифатическую группу, О-C_l-С₆алифатическую группу или фенил, где вышеуказанные алифатическая группа и фенил необязательно замещены вплоть до трех заместителями, выбранными из C_l-С₆алкила, О-C_l-С₆алкила, атома галогена, цианогруппы, ОН или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной C_l-С₆алифатической группы или C_l-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

Примеры вариантов осуществления R^W включают атом хлора, CF₃, OCF₃, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу или 2-этоксифенил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-A-6:

где:

кольцо В означает 5-7-членное моноциклическое или бициклическое, гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное вплоть до n встречаемостей заместителем -Q-R^Q-, где n равен 0-4, и Q и R^Q имеют значения, как описано выше; и

Q, R^Q, X, R^X, W и R^W имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы VA-6 имеют y встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления m равен 0-2; или m равен 0; или m равен 1.

В одном варианте осуществления n равен 0-2; или n равен 0; или n равен 1.

В другом варианте осуществления кольцо В означает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из атомов О, S или N, необязательно замещенных, вплоть до n встречаемостей, заместителем -Q-R^Q. Примеры гетероциклов включают N-морфолинил, N-пиперидинил, 4-бензоилпиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил или 4-метилпиперидин-1-ил.

В другом варианте осуществления кольцо В означает 5-6-членное моноциклическое, гетероарильное кольцо, имеющее вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из атомов О, S или N, необязательно замещенных, вплоть до n встречаемостей, заместителем -Q-R^Q. Такие конкретные кольца включают бензимидазол-2-ил, 5-метилфуран-2-ил, 2,5-диметилпиррол-1-ил, пиридин-4-ил, индол-5-ил, индол-2-ил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, 2-ацилтиен-2-ил, бензотиофен-2-ил, 4-метилтиен-2-ил, 5-цианотиен-2-ил, 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-В-1:

где:

один из Q₁ и Q₃ означает N(WR^W), а другой из Q₁ и Q₃ выбирают из О, S или N(WR^W);

Q₂ означает C(O), CH₂-C(O), C(O)-CH₂, CH₂, CH₂-CH₂, CF₂ или CF₂-CF₂;

m равен 0-3; и

X, W, R^X и R^W имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы V-В-1 имеют у встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления Q₃ означает N(WR^W); примеры WR^W включают атом водорода, С₁-С₆алифатическую группу, С(О)С₁-С₆алифатическую группу или С(О)ОС₁-С₆алифатическую группу.

В другом варианте осуществления Q₃ означает N(WR^W), Q₂ означает C(O), CH₂, CH₂-CH₂, и Q₁ означает О.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-В-2:

где:

R^W1 означает атом водорода или С₁-С₆алифатическую группу;

каждый из R^W3 означает атом водорода или С₁-С₆алифатическую группу; или

оба R^W3 вместе образуют С₃-С₆циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, имеющее вплоть до двух гетероатомов, выбранных из атомов О, S или NR', где вышеуказанное кольцо необязательно замещено вплоть до двух заместителями WR^W;

m равен 0-4; и

X, R^X, W и R^W имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы V-В-2 имеют y встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления WR^W1 означает атом водорода, С₁-С₆алифатическую группу, С(О)С₁-С₆алифатическую группу или С(О)ОС₁-С₆алифатическую группу.

В другом варианте осуществления каждый из R^W3 означает атом водорода, С₁-С₄алкил; или оба R^W3, взятые вместе, образуют С₃-С₆циклоалифатическую группу или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее вплоть до двух гетероатомов, выбранных из атомов О, S или N, где вышеуказанные циклоалифатическая группа или гетероциклическое кольцо необязательно замещены вплоть до трех заместителями, выбранными из WR^W1. Такие конкретные кольца включают циклопропил, циклопентил, необязательно замещенный пиперидил и т.д.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-В-3:

где:

Q₄ означает связь, С(О), С(О)О или S(O)₂;

R^W1 означает атом водорода или С₁-С₆алифатическую группу;

m равен 0-4; и

X, W, R^W и R^X имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы V-В-3 имеют у встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0.

В одном варианте осуществления Q₄ означает С(О); или Q₄ означает С(О)О. В другом варианте осуществления R^W1 означает С₁-С₆алкил. Примеры R^W1 включают метил, этил или трет-бутил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-В-4:

где:

m равен 0-4; и

X, R^X, W и R^W имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы V-В-4 имеют y встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления m равен 0-2; или m равен 0; или m равен 1.

В другом варианте осуществления вышеуказанное циклоалифатическое кольцо является 5-членным кольцом. Или вышеуказанное кольцо является шестичленным кольцом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-В-5:

где:

кольцо А₂ означает фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, где кольцо А₂ и конденсированное с ним фенильное кольцо вместе имеют вплоть до 4 заместителей, независимо выбранных из WR^W;

m равен 0-4; и

X, W, R^W и R^X имеют значения, как описано выше.

В одном варианте осуществления соединения формулы V-В-5 имеют y встречаемостей заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления кольцо А₂ означает необязательно замещенное 5-членное кольцо, выбранное из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тиадиазолила, оксадиазолила или триазолила.

В одном варианте осуществления кольцо А₂ означает необязательно замещенное 5-членное кольцо, выбранное из пирролила, пиразолила, тиадиазолила, имидазолила, оксазолила или триазолила. Примеры таких колец включают:

где вышеуказанное кольцо необязательно замещено, как описано выше.

В другом варианте осуществления кольцо А₂ означает необязательно замещенное 6-членное кольцо. Примеры колец включают пиридил, пиразинил или триазинил. В другом варианте осуществления вышеуказанное кольцо является необязательно замещенным пиридилом.

В одном варианте осуществления кольцо А₂ означает фенил.

В другом варианте осуществления кольцо А₂ означает пирролил, пиразолил, пиридил или тиадиазолил.

Примеры W в формуле V-В-5 включают связь, С(О), С(О)О или С₁-С₆алкилен.

Примеры R^W в формуле V-В-5 включают цианогруппу, атом галогена, С₁-С₆алифатическую группу, С₃-С₆циклоалифатическую группу, арил, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее вплоть до двух гетероатомов, выбранных из атомов О, S или N, где вышеуказанные алифатическая группа, фенил и гетероциклическое кольцо независимо и необязательно замещены вплоть до трех заместителями, выбранными из С₁-С₆алкила, О-С₁-С₆алкила, атома галогена, цианогруппы, ОН или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С₁-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V-В-5-а:

где:

G₄ означает атом водорода, атом галогена, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, арил-С₁-С₆алкил или фенил, где G₄ необязательно замещен вплоть до 4 заместителями WR^W; где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С₁-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-.

G₅ означает атом водород или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу;

где вышеуказанная индольная кольцевая система дополнительно необязательно замещена вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из WR^W.

В одном варианте осуществления соединения формулы V-В-5-а имеют y встречаемость заместителя Х-R^X, где y равен 0-4. В одном варианте осуществления y равен 0; или y равен 1; или y равен 2.

В одном варианте осуществления G₄ означает атом водорода. Или G₅ означает атом водорода.

В другом варианте осуществления G₄ означает атом водорода, а G₅ означает С₁-С₆алифатическую группу, где вышеуказанная алифатическая группа необязательно замещена С₁-С₆алкилом, атомом галогена, цианогруппой или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С₁-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

В другом варианте осуществления G₄ означает атом водорода, а G₅ означает цианогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, цианометил, метоксиэтил, CH₂C(O)OMe, (CH₂)₂-NHC(О)О-трет-бутил или циклопентил.

В другом варианте осуществления G₅ означает атом водорода, а G₄ означает атом галогена, С₁-С₆алифатическую группу или фенил, где вышеуказанная алифатическая группа или фенил необязательно замещены С₁-С₆алкилом, атомом галогена, цианогруппой или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С₁-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

В другом варианте осуществления G₅ означает атом водорода, а G₄ означает атом галогена, CF₃, этоксикарбонил, трет-бутил, 2-метоксифенил, 2-этоксифенил, (4-C(О)NH(CH₂)₂-NMe₂)фенил, 2-метокси-4-хлорфенил, пиридин-3-ил, 4-изопропилфенил, 2,6-диметоксифенил, втор-бутиламинокарбонил, этил, трет-бутил или пиперидин-1-илкарбонил.

В другом варианте осуществления G₄ и G₅, оба, являются водородом и атом азота вышеуказанного индольного кольца замещен С₁-С₆алифатической группой, С(О)(С₁-С₆алифатической группой) или бензилом, где вышеуказанная алифатическая группа или бензил необязательно замещены С₁-С₆алкилом, атомом галогена, цианогруппой или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С₁-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

В другом варианте осуществления G₄ и G₅, оба, являются водородом и атом азота вышеуказанного индольного кольца замещен ацилом, бензилом, C(O)CH₂N(Me)C(O)CH₂NHMe или этоксикарбонилом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I':

или их фармацевтически приемлемым солям,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и Ar¹ имеют значения, как описано выше для соединений формулы I.

В одном варианте осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и Ar¹ в соединениях формулы I' независимо имеет значения, как описано выше, для любых вариантов осуществления соединений формулы I.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, представленные в таблице 1, приведенной ниже.

Таблица 1 Соед.№ Название 1 N-[5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 2 N-(3-метокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 3 N-[2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 4 N-(2-морфолинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 5 N-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 6 N-[3-(гидроксиметил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 7 N-(4-бензоиламино-2,5-диэтоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 8 N-(3-амино-4-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 9 4-оксо-N-(3-сульфамоилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 10 1,4-дигидро-N-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-8-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 11 4-оксо-N-[2-[2-(трифторметил)фенил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 12 N-[2-(4-диметиламинофенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 13 N-(3-циано-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-
карбоксамид 14 метиловый эфир [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-2-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоты 15 N-(2-метокси-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 16 4-оксо-N-(2-пропилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 17 N-(5-амино-2-пропоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 18 N-(9H-флуорен-1-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 19 4-оксо-N-(2-хинолил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 20 N-[2-(2-метилфенокси)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 21 4-оксо-N-[4-(2-пиридилсульфамоил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 22 N-(1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-[3H]индол]-
6'-ил)амид 4-оксо-l,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты 23 N-[2-(2-этоксифенил)-5-гидрокси-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 24 4-оксо-N-(3-пирролидин-1-илсульфонилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 25 N-[2-(3-ацетиламинофенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 26 4-оксо-N-[2-(1-пиперидил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 27 N-[1-[2-[метил(2-метиламиноацетил)амино]ацетил]-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 28 2-метоксиэтиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 29 1-изопропил-4-оксо-N-фенил-1H-хинолин-3-карбоксамид 30 метиловый эфир [2-изопропил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 31 4-оксо-N-(п-толил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 32 N-(5-хлор-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 33 N-(1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 34 N-[4-(1,1-диэтилпропил)-2-фтор-5-гидроксифенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид 35 1,4-дигидро-N-(2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметил-1H-бензо[b]азепин-8-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 36 N-(2-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 37 N-(1H-индол-7-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 38 N-[2-(1H-индол-2-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 39 трет-бутиловый эфир [3-[(2,4-диметокси-3-хинолил)карбониламино]-4-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоты 40 N-[2-(2-гидроксиэтил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 41 N-(5-амино-2-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 42 N-[2-[[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 43 N-[2-(3-этоксифенил)-5-гидрокси-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 44 N-(2-метилбензотиазол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 45 N-(2-циано-3-фторфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 46 N-[3-хлор-5-(2-морфолиноэтилсульфониламино)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 47 N-[4-изопропил-2-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 48 N-(5-хлор-2-фторфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 49 N-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 50 4-оксо-N-(2,4,6-триметилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 51 6-[(4-метил-1-пиперидил)сульфонил]-4-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 52 N-[2-(м-толил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 53 4-оксо-N-(4-пиридил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 54 4-оксо-N-(8-тиа-7,9-диазабицикло[4.3.0]нона-2,4,6,9-тетраен-5-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 55 N-(3-амино-2-метокси-5-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 56 1,4-дигидро-N-(1,2,3,4-тетрагидро-6-гидроксинафталин-7-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 57 N-[4-(3-этил-2,6-диоксо-3-пиперидил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 58 N-[3-амино-4-(трифторметокси)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 59 N-[2-(5-изопропил-2-метоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 60 трет-бутиловый эфир [4-изопропил-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 61 N-(2,3-диметилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 62 4-оксо-N-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 63 N-[2-(2,4-дифторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 64 4-оксо-N-(2-оксо-1,3-дигидробензоимидазол-5-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 65 4-оксо-N-[5-(3-пиридил)-1H-индол-6-ил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 66 N-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 67 6-этил-4-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)хинолин-3-карбоксамид 68 метиловый эфир 3-[2-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]бензойной кислоты 69 N-(3-амино-4-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 70 4-оксо-N-[2-(4-пиридил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 71 изопропиловый эфир 3-[2-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]бензойной кислоты 72 N-(2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 73 4-оксо-N-(2-фенил-3H-бензоимидазол-5-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 74 4-оксо-N-[5-(трифторметил)-2-пиридил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 75 4-оксо-N-(3-хинолил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 76 N-[2-(3,4-дифторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 77 N-(5-фтор-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 78 4-оксо-N-(2-сульфамоилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 79 N-[2-(4-фтор-3-метилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 80 N-(2-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 81 4-оксо-N-(3-пропиониламинофенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 82 N-(4-диэтиламино-2-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 83 N-[2-(3-цианофенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 84 N-(4-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 85 N-[2-(3,4-дихлрфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 86 N-[4-[2-(аминометил)фенил]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 87 4-оксо-N-(3-феноксифенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 88 трет-бутиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 89 N-(2-циано-5-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 90 4-оксо-N-(2-трет-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 91 N-(3-хлор-2,6-диэтилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 92 N-[2-фтор-5-гидрокси-4-(1-метилциклогексил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 93 N-[2-(5-циано-2-тиенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 94 N-(5-амино-2-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 95 N-(2-цианофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 96 N-[3-(цианометил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 97 N-[2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 98 N-(5-диметиламино-2-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 99 4-оксо-N-(4-пентилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 100 N-(1H-индол-4-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 101 N-(5-амино-2-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 102 N-[2-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 103 6-фтор-N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 104 N-(2-метил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 105 1,4-дигидро-N-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 106 N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 107 трет-бутиловый эфир 7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 108 трет-бутиловый эфир 4,4-диметил-7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоновой кислоты 109 N-(1-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметил-1H-бензо[b]азепин-8-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид 110 N-[4-(цианометил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 111 4-оксо-N-[2-(трифторметил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 112 6-этокси-4-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)хинолин-3-карбоксамид 113 N-(3-метил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 114 трет-бутиловый эфир [4-(2-этоксифенил)-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 115 N-[2-(2-фурил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 116 5-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 117 N-(3-диметиламино-4-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 118 N-[2-(1H-индол-5-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 119 этиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 120 N-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 121 N-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 122 N-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 123 N-[2-(3-фурил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 124 6-фтор-4-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 125 N-(6-этил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 126 N-[3-гидрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 127 этиловый эфир [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-2-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоты 128 1,6-диметил-4-оксо-N-(2-фенилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 129 метиловый эфир [2-этил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 130 4-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)-5,7-бис(трифторметил)хинолин-3-карбоксамид 131 N-(3-амино-5-хлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 132 N-(5-ацетиламино-2-этоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 133 N-[3-хлор-5-[2-(1-пиперидил)этилсульфониламино]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 134 N-[2-(4-метилсульфинилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 135 N-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 136 N-(2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 137 6-[(4-фторфенил)метилсульфамоил]-N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 138 N-[2-(3,5-дифторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 139 N-[2-(2,4-дихлорфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 140 N-(4-циклогексилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 141 этиловый эфир [2-метил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 142 4-оксо-N-(2-втор-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 143 N-(2-фтор-5-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 144 N-(3-гидроксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 145 этиловый эфир 6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1H-индол-4-карбоновой кислоты 146 4-оксо-N-(1,7,9-триазабицикло[4.3.0]нона-2,4,6,8-тетраен-5-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 147 N-[2-(4-фторфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 148 4-оксо-N-[5-(1-пиперидилкарбонил)-1H-индол-6-ил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 149 N-(3-ацетиламино-4-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 150 4-оксо-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 151 N-[2-(4-метил-2-тиенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 152 4-оксо-N-(2-оксо-3H-бензоксазол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 153 N-[4-(1,1-диэтил-2,2-диметилпропил)-2-фтор-5-гидроксифенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид 154 N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 155 4-оксо-N-(2-пиридил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 156 4-оксо-N-[2-[2-(трифторметокси)фенил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 157 N-(2-этил-5-метиламинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 158 4-оксо-N-(5-фенил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 159 метиловый эфир [7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты 160 N-(3-амино-4-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 161 N-[3-(2-этоксиэтокси)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 162 N-(6-метокси-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 163 N-[5-(аминометил)-2-(2-этоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 164 4-оксо-N-[3-(трифторметил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 165 4-оксо-N-(4-сульфамоилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 166 метиловый эфир 4-[2-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]бензойной кислоты 167 N-(3-амино-4-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 168 4-оксо-N-(3-пиридил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 169 N-(1-метил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 170 N-(5-хлор-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 171 N-[2-(2,3-дихлорфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 172 N-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)фенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид 173 N-(6-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 174 N-[2-(5-ацетил-2-тиенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 175 N-(1'-ацетил-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-
3H-индол]-6'-ил)амид 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты 176 4-оксо-N-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 177 N-(2-бутоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 178 4-оксо-N-[2-(2-трет-бутилфенокси)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 179 N-(3-карбамоилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 180 N-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 181 4-оксо-N-[2-(п-толил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 182 N-[2-(4-фторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 183 трет-бутиловый эфир 7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоновой кислоты 184 N-(1H-индол-6-ил)-4-оксо-2-(трифторметил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 185 N-(3-морфолиносульфонилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 186 N-(3-циклопентил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 187 N-(1-ацетил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 188 этиловый эфир 6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1H-индол-5-карбоновой кислоты 189 N-(4-бензилоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 190 N-[2-(3-хлор-4-фторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 191 4-оксо-N-(5-хинолил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 192 N-(3-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 193 N-(2,6-диметокси-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 194 N-(4-цианофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 195 N-(5-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 196 N-[5-(3,3-диметилбутаноиламино)-2-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 197 4-оксо-N-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 198 N-(4-фторфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 199 N-[2-(о-толил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 200 1,4-дигидро-N-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 201 N-(2-циано-3-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 202 N-[2-(5-хлор-2-метоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 203 N-(1-бензил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 204 N-(4,4-диметилхроман-7-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 205 N-[2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 206 N-[2-(2,3-диметилфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 207 этиловый эфир 2-[6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1H-индол-3-ил]уксусной кислоты 208 N-[4-(2-адамантил)-5-гидрокси-2-метилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 209 N-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 210 2,4-диметокси-N-(2-фенилфенил)хинолин-3-карбоксамид 211 N-(2-метокси-5-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 212 N-[3-(3-метил-5-оксо-1,4-дигидропиразол-1-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 213 N-[2-(2,5-дихлорфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 214 N-(3-метилсульфониламинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 215 4-оксо-N-фенил-1H-хинолин-3-карбоксамид 216 N-(3H-бензимидазол-2-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 217 N-(1H-индазол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 218 6-фтор-N-[2-фтор-5-гидрокси-4-(1-метилциклогексил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 219 4-оксо-N-пиразин-2-ил-1H-хинолин-3-карбоксамид 220 N-(2,3-дигидрокси-4,6-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 221 метиловый эфир [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-2-пропилфенил]аминомуравьиной кислоты 222 N-(3-хлор-2-цианофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 223 N-[2-(4-метилсульфанилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 224 4-оксо-N-[4-[2-[(2,2,2-трифторацетил)аминометил]фенил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 225 этиловый эфир [2-изопропил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 226 4-оксо-N-(4-пропилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 227 N-[2-(3H-бензимидазол-2-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 228 N-[2-(гидроксифенилметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 229 N-(2-метилсульфанилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 230 N-(2-метил-1H-индол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 231 метиловый эфир 3-[4-гидрокси-2-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-5-трет-бутилфенил]бензойной кислоты 232 N-(5-ацетиламино-2-пропилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид 233 N-(1-ацетилиндолин-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 234 4-оксо-N-[5-(трифторметил)-1H-индол-6-ил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 235 N-(6-изопропил-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 236 4-оксо-N-[4-(трифторметил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 237 N-[5-(2-метоксифенил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 238 трет-бутиловый эфир 7'-[(4-оксо-1H-хинолин-3-илкарбонил)амино]спиро[пиперидин-4,4'(1'H)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты 239 метиловый эфир [4-изопропил-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 240 N-(2-бензилоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 241 4-оксо-N-(8-хинолил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 242 N-(5-амино-2,4-дихлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 243 N-(5-ацетиламино-2-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 244 4-оксо-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-2-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 245 N-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 246 N-(3,4-диметилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 247 4-оксо-N-[2-(2-феноксифенил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 248 N-(3-ацетиламино-4-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 249 метиловый эфир [4-этил-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 250 N-(5-ацетиламино-2-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 251 изобутиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 252 N-(2-бензоилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 253 4-оксо-N-[2-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 254 6-фтор-N-(5-фтор-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 255 N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-6-пирролидин-1-илсульфонил-1H-хинолин-3-карбоксамид 256 N-(1H-бензотриазол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 257 N-(4-фтор-3-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 258 N-индолин-6-ил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 259 4-оксо-N-(3-втор-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 260 N-(5-амино-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 261 N-[2-(3,4-диметилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 262 1,4-дигидро-N-(3,4-дигидро-3-оксо-2H-бензо[b][1,4]тиазин-6-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 263 N-(4-бром-2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 264 N-(2,5-диэтоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 265 N-(2-бензилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 266 N-[5-гидрокси-4-трет-бутил-2-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 267 4-оксо-N-(4-феноксифенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 268 4-оксо-N-(3-сульфамоил-4-трет-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 269 этиловый эфир [4-изопропил-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 270 N-(2-циано-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 271 N-(3-амино-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 272 N-[3-(2-морфолиноэтилсульфониламино)-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 273 трет-бутиловый эфир [7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты 274 4-оксо-6-пирролидин-1-илсульфонил-N-(5-трет-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 275 4-бензилокси-N-(3-гидрокси-4-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид 276 N-(4-морфолиносульфонилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 277 N-[2-(3-фторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 278 4-оксо-N-[2-[3-(трифторметил)фенил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 279 N-[2-(2-метилсульфанилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 280 4-оксо-N-(6-хинолил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 281 N-(2,4-диметилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 282 N-(5-амино-2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 283 N-[2-(3-метоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 284 N-(1H-индазол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 285 N-[2-(2,3-дифторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 286 1,4-дигидро-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 287 N-[2-фтор-5-гидрокси-4-(1-метилциклогексил)фенил]-5-гидрокси-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 288 N-(5-фтор-2-метоксикарбонилокси-3-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 289 N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 290 N-[2-(3-изопропилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 291 N-(2-хлор-5-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 292 N-(5-хлор-2-феноксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 293 4-оксо-N-[2-(1H-пиррол-1-ил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 294 N-(1H-индол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 295 4-оксо-N-(2-пирролидин-1-илфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 296 2,4-диметокси-N-(2-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид 297 N-[2-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 298 этиловый эфир [2-этил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 299 4-оксо-N-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 300 N-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 301 N-[4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 302 N-[2-[4-(гидроксиметил)фенил]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 303 N-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 304 трет-бутиловый эфир [4-(2-этоксифенил)-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенилметил]аминомуравьиной кислоты 305 N-[2-(4-метоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 306 N-[2-(3-этоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 307 N-[2-(3-хлорфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 308 N-[2-(цианометил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 309 N-(3-изохинолил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 310 4-оксо-N-(4-втор-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 311 N-[2-(5-метил-2-фурил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 312 N-[2-(2,4-диметоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 313 N-[2-(2-фторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 314 N-(2-этил-6-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 315 N-(2,6-диметилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 316 N-(5-ацетиламино-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 317 N-(2,6-дихлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 318 4-оксо-N-[3-[2-(1-пиперидил)этилсульфониламино]-5-(трифторметил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 319 6-фтор-N-(2-фтор-5-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 320 4-оксо-N-(2-трет-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 321 N-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 322 N-(2-этил-6-втор-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 323 метиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 324 N-(4-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 325 N-(2,6-диэтилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 326 N-[2-(4-метилсульфонилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 327 N-[5-(2-этоксифенил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 328 N-(3-ацетилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 329 N-[2-(о-толил)бензоксазол-5-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 330 N-(2-хлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 331 N-(2-карбамоилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 332 N-(4-этинилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 333 N-[2-[4-(цианометил)фенил]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 334 трет-бутиловый эфир 7'-[(4-оксо-1H-хинолин-3-илкарбонил)амино]спиро[пиперидин-4,4'(1'H)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты 335 N-(2-карбамоил-5-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 336 N-(2-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 337 N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 338 N-(3-метил-1H-индол-4-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 339 N-(3-циано-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 340 N-(3-метилсульфониламино-4-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 341 неопентиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 342 N-[5-(4-изопропилфенил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 343 N-[5-(изобутилкарбамоил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 344 N-[2-(2-этоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 345 6-фтор-4-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)хинолин-3-карбоксамид 346 4-оксо-N-фенил-7-(трифторметил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 347 N-[5-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)фенил]-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 348 N-[2-(4-этоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 349 4-оксо-N-(2-фенилсульфонилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 350 N-(1-нафтил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 351 N-(5-этил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 352 трет-бутиловый эфир 2-[6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1H-индол-3-ил]этиламиномуравьиной кислоты 353 трет-бутиловый эфир [3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-4-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоты 354 N-[2-[(циклогексилметиламино)метил]фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 355 N-[2-(2-метоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 356 N-(5-метиламино-2-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 357 N-(3-изопропил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 358 6-хлор-4-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)хинолин-3-карбоксамид 359 N-[3-(2-диметиламиноэтилсульфониламино)-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 360 N-[4-(дифторметокси)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 361 N-[2-(2,5-диметоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 362 N-(2-хлор-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 363 N-[2-(2-фтор-3-метоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 364 N-(2-метил-8-хинолил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 365 N-(2-ацетилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 366 4-оксо-N-[2-[4-(трифторметил)фенил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 367 N-[2-(3,5-дихлорфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 368 N-(3-амино-4-пропоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 369 N-(2,4-дихлор-6-цианофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 370 N-(3-хлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 371 4-оксо-N-[2-(трифторметилсульфанил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 372 N-[2-(4-метил-1-пиперидил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 373 N-индан-4-ил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 374 4-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)-2-метилсульфанилхинолин-3-карбоксамид 375 1,4-дигидро-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил)-4-оксохинолин-3-карбоксамид 376 4-оксо-N-(2-фенилбензоксазол-5-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 377 6,8-дифтор-4-гидрокси-N-(1H-индол-6-ил)хинолин-3-карбоксамид 378 N-(3-амино-4-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 379 N-[3-ацетиламино-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 380 N-(2-этоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 381 4-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 382 этиловый эфир [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-2-пропилфенил]аминомуравьиной кислоты 383 N-(3-этил-1H-индол-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 384 N-[2-(2,5-дифторфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 385 N-[2-(2,4-дифторфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 386 N-(3,3-диметилиндолин-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 387 N-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 388 4-оксо-N-[2-[4-(трифторметокси)фенил]фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 389 N-(3-бензилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 390 N-[3-(аминометил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 391 N-[2-(4-изобутилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 392 N-(6-хлор-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 393 N-[5-амино-2-(2-этоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 394 1,6-диметил-4-оксо-N-фенил-1H-хинолин-3-карбоксамид 395 N-[4-(1-адамантил)-2-фтор-5-гидроксифенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид 396 тетрагидрофуран-3-илметиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 397 4-оксо-N-(4-фенилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 398 4-оксо-N-[2-(п-толилсульфониламино)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 399 N-(2-изопропил-5-метиламинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 400 N-(6-морфолино-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 401 N-[2-(2,3-диметилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 402 4-оксо-N-(5-фенил-2-пиридил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 403 N-[2-фтор-5-гидрокси-4-(1-метилциклооктил)фенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид 404 N-[5-(2,6-диметоксифенил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 405 N-(4-хлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 406 6-[(4-фторфенил)метилсульфамоил]-4-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 407 N-(2-фтор-5-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-5-гидрокси-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 408 N-(3-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 409 N-(5-диметиламино-2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 410 4-оксо-N-[2-(4-феноксифенил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 411 7-хлор-4-оксо-N-фенил-1H-хинолин-3-карбоксамид 412 этиловый эфир 6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1H-индол-7-карбоновой кислоты 413 4-оксо-N-(2-феноксифенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 414 N-(3H-бензимидазол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 415 N-(3-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-метоксихинолин-3-карбоксамид 416 пропиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 417 N-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)фенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид 418 N-(3-диметиламинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 419 N-(3-ацетиламинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 420 этиловый эфир 2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропановой кислоты 421 N-[5-метокси-4-трет-бутил-2-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 422 N-(5,6-диметил-3H-бензоимидазол-2-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 423 N-[3-(2-этоксиэтил)-1H-индол-6-ил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 424 N-[2-(4-хлорфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 425 N-(4-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 426 N-(4-хлор-5-гидрокси-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 427 трет-бутиловый эфир 5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 428 N-(3-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 429 N-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 430 N-(2-изопропил-6-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 431 N-(3-аминофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 432 N-[2-(4-изопропилфенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 433 N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 434 N-(2,5-диметилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 435 N-[2-(2-фторфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 436 N-[2-(3,4-диметоксифенил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 437 N-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 438 N-[5-(дифторметил)-2,4-ди-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 439 N-(4-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 440 N-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид 441 N-[3-метилсульфониламино-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 442 4-оксо-N-[3-(1-пиперидилсульфонил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 443 4-оксо-N-хиноксалин-6-ил-1H-хинолин-3-карбоксамид 444 метиловый эфир 5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-2-трет-бутилбензойной кислоты 445 N-(2-изопропенилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 446 N-(1,1-диоксобензотиофен-6-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 447 N-(3-цианофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 448 4-оксо-N-(4-трет-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 449 N-(м-толил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 450 N-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 451 N-(4-циано-2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 452 4-оксо-N-(4-винилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 453 N-(3-амино-4-хлорфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 454 N-(2-метил-5-фенилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 455 N-[4-(1-адамантил)фенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 456 4-оксо-N-[3-(трифторметилсульфанил)фенил]-1H-хинолин-3-карбоксамид 457 N-(4-морфолинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 458 N-[3-(2-гидроксиэтокси)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 459 N-(о-толил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 460 бутиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты 461 4-оксо-N-(2-фенилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 462 N-(3-диметиламино-4-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 463 N-(4-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 464 5-гидрокси-N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 465 трет-бутиловый эфир [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-2-трет-бутилфенилметил]аминомуравьиной кислоты 466 N-(2,6-диизопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 467 N-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 468 1-метил-4-оксо-N-фенил-1H-хинолин-3-карбоксамид 469 4-оксо-N-(2-фенилфенил)-7-(трифторметил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 470 4-оксо-N-(4-фенилсульфанилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 471 метиловый эфир [3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]-4-пропилфенил]аминомуравьиной кислоты 472 этиловый эфир [4-этил-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]аминомуравьиной кислоты 473 1-изопропил-4-оксо-N-(2-трет-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 474 N-(3-метил-2-оксо-3H-бензооксазол-5-ил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 475 N-(2,5-дихлор-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 476 N-(2-циано-5-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 477 N-(5-фтор-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 478 4-оксо-N-(3-трет-бутил-1H-индол-6-ил)-1H-хинолин-3-карбоксамид 479 N-(1H-индол-6-ил)-5-метокси-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 480 1-этил-6-метокси-4-оксо-N-фенил-1H-хинолин-3-карбоксамид 481 N-(2-нафтил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 482 этиловый эфир [7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты 483 N-[2-фтор-5-гидрокси-4-(1-метилциклогептил)фенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид 484 N-(3-метиламино-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид 485 N-(3-диметиламино-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I. В одном варианте осуществления такие соединения соответствуют формуле А-I:

или их соли;

где:

G₁ означает атом водорода, R', C(O)R', C(S)R', S(O)R', S(O)₂R', Si(CH₃)₂R', P(O)(OR')₃, P(S)(OR')₃ или B(OR')₂;

G₂ означает атом галогена, CN, CF₃, изопропил или фенил, где вышеуказанный изопропил или фенил необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из WR^W, где W и R^W имеют значения, как описано выше для формулы I и ее вариантов осуществления;

G₃ означает изопропил или С₃-С₁₀циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G₃ необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из WR^W, где W и R^W имеют значения, как описано выше для формулы I и ее вариантов осуществления;

при условии, что когда G₁ означает метоксигруппу, G₃ означает трет-бутил, то G₂ не является 2-амино-4-метокси-5-трет-бутилфениомл.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы А-I, при условии, что когда G₂ и G₃, каждый, означает трет-бутил, то G₁ не является атомом водорода.

В другом варианте осуществления:

G₁ означает атом водорода;

G₂ означает атом галогена или изопропил, где вышеуказанный изопропил необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из R'; и

G₃ означает изопропил или С₃-С₁₀циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G₃ необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из R';

В другом варианте осуществления:

G₁ означает атом водорода;

G₂ означает атом галогена, предпочтительно атом фтора; и

G₃ означает С₃-С₁₀циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G₃ необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила или бутила.

В другом варианте осуществления:

G₁ означает атом водорода;

G₂ означает CN, атом галогена или CF₃; или

G₃ означает изопропил или С₃-С₁₀циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G₃ необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из R'.

В другом варианте осуществления:

G₁ означает атом водорода;

G₂ означает фенил, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из -О-С₁-С₄алкила, CF₃, атома галогена или CN; и

G₃ означает изопропил или С₃-С₁₀циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G₃ необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из R'.

Примеры G₃ включают необязательно замещенный циклопентил, циклогексил, циклогептил или адамантил. Или G₃ означает разветвленную С₃-С₈алифатическую цепь. Примеры G₃ включают изопропил, трет-бутил, 3,3-диэтилпроп-3-ил или 3,3-диэтил-2,2-диметилпроп-3-ил.

В другом варианте осуществления:

G₁ означает атом водорода;

G₂ означает трет-бутил; и

G₃ означает трет-бутил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы A-II:

или его соли, где:

G₄ означает атом водорода, атом галогена, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу, аралкил или фенильное кольцо, необязательно замещенное вплоть до 4 заместителями WR^W;

G₅ означает атом водорода или необязательно замещенную С₁-С₆алифатическую группу;

при условии, что оба, G₄ и G₅, одновременно не являются водородом;

где вышеуказанное индольное кольцо дополнительно необязательно замещено вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из WR^W.

В одном варианте осуществления G₄ означает атом водорода. Или G₅ означает атом водорода.

В другом варианте осуществления G₄ означает атом водорода, а G₅ означает С₁-С₆алифатическую группу, где вышеуказанная алифатическая группа необязательно замещена С₁-С₆алкилом, галогеном, циано или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С₁-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С₁-С₄алкил.

В другом варианте осуществления G₄ означает атом водорода, а G₅ означает цианогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, цианометил, метоксиэтил, CH₂C(O)OMe, (CH₂)₂-NHC(О)О-трет-бутил или циклопентил.

В другом варианте осуществления G₅ означает атом водорода, а G₄ означает атом галогена, С₁-С₆алифатическую группу или фенил, где вышеуказанная алифатическая группа или фенил необязательно замещена (замещен) С₁-С₆алкилом, атомом галогена, цианогруппой или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С₁-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С_1-С₄алкил.

В другом варианте осуществления G₅ означает атом водорода, а G₄ означает галоген, этоксикарбонил, трет-бутил, 2-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-C(О)NH(CH₂)₂-NMe₂, 2-метокси-4-хлорфенил, пиридин-3-ил, 4-изопропилфенил, 2,6-диметоксифенил, втор-бутиламинокарбонил, этил, трет-бутил или пиперидин-1-илкарбонил.

В связанном с формулой A-II варианте осуществления атом азота вышеуказанного индольного кольца замещен С₁-С₆алифатической группой, С(О)(С₁-С₆алифатической группой) или бензилом, где вышеуказанная алифатическая группа или бензил необязательно замещена (замещен) С₁-С₆алкилом, атомом галогена, цианогруппой или CF₃, где вплоть до двух метиленовых групп вышеуказанной С_1-С₆алифатической группы или С₁-С₆алкила необязательно заменены на -СО-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. В другом варианте осуществления вышеуказанный R' означает С_1-С₄алкил.

В другом варианте осуществления атом азота вышеуказанного индольного кольца замещен ацилом, бензилом, C(O)CH₂N(Me)C(O)CH₂NHMe или этоксикарбонилом.

4. Общие схемы синтезов

Соединения согласно настоящему изобретению легко получают с помощью способов, известных в данной области. Проиллюстрированные ниже способы являются примерами способов получения соединений согласно настоящему изобретению.

Схема, приводимая ниже, иллюстрирует синтез кислот-предшественников соединений согласно настоящему изобретению.

Синтез кислот-предшественников P-IV-A, P-IV-B или P-IV-C

а) (CO₂Et)₂CH₂; b) (CO₂Et)₂CH=CH(OEt); c) CF₃CO₂H, PPh₃, CCl₄, Et₃N; d) MeI; e) PPA или дифениловый эфир; f) NaOH.

Синтез кислот-предшественников P-IV-A, P-IV-B или P-IV-C

a) AcONH₄; b) EtOCHC(CO₂Et)₂, 130°C; с) Ph₂O, ΔT; d) I₂, EtOH; e) NaOH.

Синтез кислот-предшественников P-IV-A, P-IV-B или P-IV-C

а) POCl₃; b) R'ONa; c) n-BuLi, ClCO₂Et; d) NaOH.

Синтез амина-предшественника P-III-A:

а) (CH₃)₂SO₄; b) K₃Fe(CN)₆, NaOH, H₂O; c) HNO₃, H₂SO₄; d) RCOCH₃, MeOH, NH₃; e) H₂, никель Ренея.

Синтез амина-предшественника P-IV-A:

а) HNO₃, HOAc; b) Na₂S₂O₄, ТГФ/H₂O; с) H₂, Pd/C.

Синтез амина-предшественника P-V-A-1:

а) KNO₃, H₂SO₄; b) NaNO₂, H₂SO₄-H₂O; c) NH₄CO₂H, Pd-C; d) R'X; e) NH₄CO₂H, Pd-C.

Синтез амина-предшественника P-V-A-1:

a) SO₂Cl₂, R2=Cl; b) R2OH, R2=алкил; с) NBS, R1=Br; d) ClCO₂R, TEA; e) HNO₃, H₂SO₄; f) основание; g) ArB(OH)₂, R1=Br; h) [H]; i) R'X, R1=Br; j) ClCF₂CO₂Me; k) [H]; l) [H].

Синтез амина-предшественника P-V-A-1:

а) KNO₃; b) [H]; c) KNO₃; d) AcCl; e) [H]; f) i) NaNO₂; ii) H₂O; g) HCl.

Синтез амина-предшественника P-V-A-1:

а) HNO₃, H₂SO₄; b) [H]; c) защита; d) R'CHO; e) снятие защиты; f) [H]; g) Na₂S, S, H₂O; h) нитрование; i) (Boc)₂O; j) [H]; k) RX; 1) [H]; PG=защитная группа.

Синтез аминов-предшественников P-V-A-1 или P-V-A-2:

a) Br₂; b) Zn(CN)₂, Pd(PPh)₃; с) [H]; d) BH₃; е) (Boc)₂O; f) [H]; g) H₂SO₄, H₂O; h) R'X; i) [H]; j) LiAlH₄.

Синтез аминов-предшественников P-V-A-1 или P-V-A-2:

а)(i) NaNO₂, HCl; ii) Na₂SO₃, CuSO₄, HCl; b) NH₄Cl; с) [H].

Синтез амина-предшественника P-V-A-1:

a) CHCl₂OMe; b) KNO₃, H₂SO₄; с) Дезоксофтор; d) Fe.

Синтез амина-предшественника P-V-A-3:

Ar=арил или гетероарил

a) нитрование; b) ArB(OH)₂, Pd; c) BH₃; d) (Boc)₂O.

Синтез амина-предшественника P-V-В-1:

a) AcCl; b) DEAD; с) AlCl₃; d) NaOH.

Синтез амина-предшественника P-V-В-1:

a) ClCH₂COCl; b) [H]; c) защита; d) [H];

PG=защитная группа.

Синтез амина-предшественника P-V-В-1:

a) HSCH₂CO₂H; b) [H].

Синтез амина-предшественника P-V-В-2:

a) AlCl₃; b) [H]; c) i) R1R2CHCOCH₂CH₂Cl; ii) NaBH₄; d) NH₂OH; e) DIBAL-H; f) нитрование; g) защита; h) [H];

PG=защитная группа.

Синтез амина-предшественника P-V-В-3:

а) нитрование; b) защита; с) [H].

PG=защитная группа.

Синтез амина-предшественника P-V-В-5:

a) когда X=Cl, Br, I: RX, K₂CO₃, ДМФА или CH₃CN; когда X=OH: RX, TFFH, DIEA, ТГФ; b) H₂, Pd-C, EtOH или SnCl₂·2H₂O, EtOH или SnCl₂·2H₂O, DIEA, EtOH.

Синтез амина-предшественника P-V-В-5:

a) RCOCl, Et₃N, CH₂Cl₂; b) n-BuLi, ТГФ; с) NaBH₄, AcOH; d) KNO₃, H₂SO₄; e) DDQ, 1,4-диоксан; f) NaNO₂, HCl, SnCl₂·2H₂O, H₂O; g) MeCOR, EtOH; h) PPA; i) LiAlH₄, ТГФ или H₂, никель Ренея, EtOH или MeOH.

Синтез амина-предшественника P-V-В-5:

a) NaNO₂, HCl, SnCl₂·2H₂O, H₂O; b) RCH₂COR, AcOH, EtOH; c) H₃PO₄, толуол; d) H₂, Pd-C, EtOH.

Синтез амина-предшественника Р-V-В-5:

a) NaNO₂, HCl, SnCl₂·2H₂O, H₂O; b) RCH₂COH, AcOH, EtOH; c) H₃PO₄, толуол; d) H₂, Pd-C, EtOH.

Синтез амина-предшественника Р-V-В-5:

a) RX (X=Br, I), трифлат цинка, TBAI, DIEA, толуол; b) H₂, никель Ренея, EtOH или H₂, Pd-C, EtOH или SnCl₂·2H₂O, EtOH; c) ClSO₂NCO, ДМФА, CH₃CN; d) Me₂NH, H₂CO, AcOH; e) MeI, ДМФА, ТГФ, H₂O; f) MNu (M=Na, K, Li; Nu=нуклеофил).

Синтез амина-предшественника Р-V-В-5:

a) HNO₃, H₂SO₄; b) Me₂NCH(OMe)₂, ДМФА; c) H₂, никель Ренея, EtOH.

Синтез амина-предшественника Р-V-В-5:

а) когда PG=SO₂Ph: PhSO₂Cl, Et₃N, DMAP, CH₂Cl₂; когда PG=Ac: AcCl, NaHCO₃, CH₂Cl₂; b) когда R=RCO: (RCO)₂O, AlCl₃, CH₂Cl₂; когда R=Br: Br₂, AcOH; c) HBr или HCl; d) KNO₃, H₂SO₄; e) MnO₂, CH₂Cl₂ или DDQ, 1,4-диоксан; f) H₂, никель Ренея, EtOH.

Синтез амина-предшественника Р-V-В-5:

a) NBS, ДМФА; b) KNO₃, H₂SO₄; c) HC=CSiMe₃, Pd(PPh₃)₂Cl₂, CuI, Et₃N, толуол, H₂O; d) CuI, ДМФА; e) H₂, никель Ренея, MeOH.

Синтез амина-предшественника Р-V-А-3 или Р-V-А-6:

Ar=арил или гетероарил;

a) ArB(OH)₂, Pd(PPh₃)₄, K₂CO₃, H₂O, ТГФ или ArB(OH)₂, Pd₂(dba)₃, P(tBu)₃, KF, ТГФ.

Синтез амина-предшественника Р-V-А-4:

R=CN, CO₂Et; a) MeI, NaOtBu, ДМФА; b) HCO₂K, Pd-C, EtOH или HCO₂NH₄, Pd-C, EtOH.

Синтез амина-предшественника Р-V-А-4:

a) ArBr, Pd(OAc)₂, PS-PPh₃, K₂CO₃, ДМФА.

Синтез амина-предшественника Р-V-В-4:

a) H₂, Pd-C, MeOH.

Синтез амина-предшественника Р-V-В-4:

a) NaBH₄, MeOH; b) H₂, Pd-C, MeOH; c) NH₂OH, пиридин; d) H₂, Pd-C, MeOH; e) Boc₂O, Et₃N, MeOH.

Синтез соединений формулы I

a) Ar₁R7NH, связующий агент, основание, растворитель. Примеры используемых условий: HATU, DIEA; BOP, DIEA, ДМФА; HBTU, Et₃N, CH₂Cl₂; PFPTFA, пиридин.

Синтез соединений формулы I'

R⁵=алифатическая группа: a) R⁵X (X=Br, I), Cs₂CO₃, ДМФА.

Синтез соединений формулы V-B-5

a) NaOH, ТГФ; b) HNR₂, HATU, DIEA, ДМФА.

Синтез соединений формулы V-B-5

WR^W=арил или гетероарил: a) ArB(OH)₂, (dppf)PdCl₂, K₂CO₃, ДМФА.

Синтез соединений формулы V-А-2 и формулы V-А-5

a) SnCl₂·2H₂O, EtOH; b) PG=Boc: ТФУК, CH₂Cl₂; c) CH₂O, NaBH₃CN, CH₂Cl₂, MeOH; d) RXCl, DIEA, ТГФ или RXCl, NMM, 1,4-диоксан или RXCl, CH₂Cl₂, ДМФА; e) R'R”NH, LiClO₄, CH₂Cl₂, iPrOH.

Синтез соединений формулы V-В-2

a) когда PG=Boc: ТФУК, CH₂Cl₂; когда PG=Ac: NaOH или HCl, EtOH или ТГФ.

Синтез соединений формулы V-А-2

a) когда PG=Boc: ТФУК, CH₂Cl₂.

a) когда PG=Boc: ТФУК, CH₂Cl₂; b) ROCOCl, Et₃N, ДМФА.

Синтез соединений формулы V-A-4:

а) когда PG=ВОС: ТФУК, CH₂Cl₂; b) когда R^W=CO₂R: ROCOCl, DIEA, MeOH

На вышеприведенных схемах используемый радикал R означает заместитель, например R^W, как определено в данном описании выше. Специалисту в данной области будет понятно, что пути синтеза, подходящие для различных заместителей, согласно настоящему изобретению являются такими, что используемые реакционные условия и стадии не вызывают модификаций имеющихся в виду заместителей.

5. Применения, готовая дозированная форма и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

Как обсуждено выше, настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве модуляторов АВС-транспортеров и, таким образом, полезны при лечении заболеваний, нарушений или состояний, таких как муковисцидоз, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз; дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефициты процессинга липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, микросомия Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, врожденный гипертироидизм, остеопсатироз, наследственная гипофибригенемия, дефицит адренокортикотропного гормона, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амфиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, также как губковидные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крайтцфельдта-Якоба (вызываемая дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» или синдром Шегрена.

Соответственно согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматриваются фармацевтически приемлемые композиции, где эти композиции содержат любое из соединений, как описано в данном описании, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Согласно некоторым вариантам осуществления эти композиции дополнительно необязательно содержат один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Также следует принимать во внимание, что некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения или, где это целесообразно, в виде их фармацевтически приемлемого производного или их пролекарство. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой аддукт или производное, который(которое) после введения пациенту, нуждающемуся в этом, способно давать, прямо или косвенно, соединение, каким-либо иным образом описанное в данном описании, или его метаболит или остаток.

Как используется в данном описании, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые в рамках медицинской оценки здоровья являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствуют соотношению приемлемая польза/риск. Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения согласно настоящему изобретению, которая после введения реципиенту способна давать, прямо или косвенно, соединение согласно настоящему изобретению или его активный в отношении ингибирования метаболит или остаток.

Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19 (1977), включенной в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддитивных солей кислот являются соли, образуемые по аминогруппе с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или путем использования других способов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентапропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(С_1-4алкил)₄. Согласно настоящему изобретению также предусматривается кватернизация любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрываемых в данном описании. Растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты могут быть получены путем такой кватернизации. Примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Дополнительно фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образующиеся при использовании противоионов, таких как галогенид-ион, гидроксильный ион, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как используется в данном описании, включает любой или все растворители, разбавители или другой жидкий наполнитель, вспомогательные для диспергирования или суспендирования средства, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, лубриканты и тому подобное, в зависимости от желаемой конкретной дозированной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, шестнадцатое издание, E.W. Martin (Mack Publishing Co, Easton, Pa, 1980) описаны различные носители, используемые при приготовлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением того, когда какая-либо обычная среда-носитель несовместима с соединениями согласно изобретению, такая, как вызывающая нежелательный биологический эффект или иным способом взаимодействующая вредным образом с каким-либо другим компонентом (компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, предполагают, что ее использование входит в объем данного изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры с полиэтиленовыми и полиоксипропиленовыми блоками, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и свечные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферирующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, так же как другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также в композиции могут присутствовать красители, агенты, способствующие высвобождению, покровные агенты, подслащивающие вещества, вкусовые и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты, в соответствии с оценкой изготовителя.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций

Согласно еще другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, заболевания и нарушения, к которому причастна активность АВС-транспортера, например CFTR. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, заболевания или нарушения, к которому причастен дефицит активности АВС-транспортера, включающему введение композиции, содержащей соединение формулы (I), субъекту, предпочтительно млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения муковисцидоза, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза; дефицитов коагуляции-фибринолиза, таких как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефицитов процессинга липидов, таких как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезней лизосомного накопления, таких как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, микросомия Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, врожденный гипертироидизм, остеопсатироз, наследственная гипофибригенемия, дефицит адренокортикотропного гормона, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амфиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; тяжелых полиглутаминовых неврологических нарушений, таких как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, также как губковидных энцефалопатий, таких как наследственная болезнь Крайтцфельдта-Якоба (вызываемая дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» или синдром Шегрена; включающему стадию введения вышеуказанному млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению.

Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения муковисцидоза, включающему стадию введения вышеуказанному млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению.

Согласно настоящему изобретению «эффективное количество» соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой количество, эффективное для лечения или ослабления тяжести одного или более заболеваний, таких как муковисцидоз, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз; дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефициты процессинга липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, микросомия Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, врожденный гипертироидизм, остеопсатироз, наследственная гипофибригенемия, дефицит адренокортикотропного гормона, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амфиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; тяжелые полиглуминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, также как губковидные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крайтцфельдта-Якоба (вызываемая дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» или синдром Шегрена.

Соединения и композиции в соответствии со способом согласно настоящему изобретению могут быть введены, используя любое количество и любой путь введения, эффективные при лечении или ослаблении тяжести одного или более заболеваний, таких как муковисцидоз, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз; дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефициты процессинга липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, микросомия Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, врожденный гипертироидизм, остеопсатироз, наследственная гипофибригенемия, дефицит адренокортикотропного гормона, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амфиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, также как губковидные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крайтцфельдта-Якоба (вызываемая дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» или синдром Шегрена.

В соответствии с одним вариантом осуществления соединения и композиции согласно настоящему изобретению полезны для лечения или ослабления тяжести муковисцидоза у пациентов, в случае которых проявляется остаточная активность CFTR в апикальной мембране респираторного и нереспираторного эпителия. Наличие остаточной активности CFTR на эпителиальной поверхности может быть легко определено, используя известные в данной области способы, например стандартные электрофизиологические, биохимические или гистохимические способы. С помощью таких способов идентифицируют активность CFTR, используя in vivo или ex vivo электрофизиологические способы, путем измерения концентраций Cl^- в поте или слюне, или ex vivo биохимические или гистохимические способы, путем контролирования поверхностной клеточной плотности. Используя такие способы, остаточная активность CFTR может быть легко определена у гетерозиготных или гомозиготных пациентов по множеству различных мутаций, включая гомозиготных или гетерозиготных пациентов с наиболее распространенной мутацией, ΔF508.

В соответствии с другим вариантом осуществления соединения и композиции согласно настоящему изобретению полезны для лечения или ослабления тяжести муковисцидоза у пациентов, которые обладают индуцированной или повышенной остаточной активностью CFTR, используя фармакологические способы или генную терапию. Такие способы повышают количество CFTR, находящегося на поверхности клетки, индуцируя, таким образом, отсутствующую до сих пор активность CFTR у пациента или повышая существующий уровень остаточной активности CFTR у пациента.

В соответствии с одним вариантом осуществления соединения и композиции согласно настоящему изобретению полезны для лечения или ослабления тяжести муковисцидоза у пациентов с некоторыми генотипами, которые проявляют остаточную активность CFTR, как, например, мутации класса III (нарушенная регуляция или открытие мембранного канала), мутации класса IV (измененная проводимость) или мутации класса V (уменьшенный синтез) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, “Type I, II, III, IV and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy”, Current Opinion in Pulmonary Medicine, 6, 521-529 (2000)). Другие генотипы пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR, включают пациентов, гомозиготных по одному из этих классов или гетерозиготных с любым другим классом мутаций, включая мутации класса I, мутации класса II или мутацию, для которой нет классификации.

В соответствии с одним вариантом осуществления соединения и композиции согласно настоящему изобретению полезны для лечения или ослабления тяжести муковисцидоза у пациентов с некоторыми клиническими фенотипами, как, например, от умеренного до слабого клинический фенотип, который обычно коррелирует с количеством остаточной активности CFTR в апикальной мембране эпителия. Такие фенотипы включают пациентов, проявляющих панкреатическую недостаточность, или пациентов с диагнозом идиопатического панкреатита и врожденным билатеральным отсутствием выводящего сосуда, или с легкой степенью заболевания легких.

Точно требующееся количество изменяется от субъекта к субъекту в зависимости от рода, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и тому подобное. Соединения согласно изобретению предпочтительно используют для получения лекарственного средства в единичной дозированной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Выражение «единичная дозированная форма», как используется в данном описании, относится к физически дискретной единице соответствующего агента для подвергаемого лечению пациента. Однако должно быть понятно, что суммарная суточная доза соединений и композиций согласно настоящему изобретению должна быть определена штатным врачом в рамках медицинской оценки здоровья. Уровень конкретной эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от ряда факторов, включая нарушение, которое нужно лечить, и тяжесть этого нарушения, активность конкретно используемого соединения, используемую конкретную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с используемым конкретным соединением, и тому подобных факторов, хорошо известных в медицине. Термин «пациент», как используется в данном описании, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и, в высшей степени предпочтительно человек.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно данному изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистинально, внутривагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или тому подобное в зависимости от тяжести инфекции, которую нужно лечить. В соответствии с некоторыми вариантам осуществления соединения согласно изобретению можно вводить перорально или парентерально при уровне доз примерно от 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно примерно от 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг в расчете на массу тела пациента в сутки, один или несколько раз в сутки для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, зародышевое масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, вкусовые вещества и ароматизаторы.

Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут быть получены согласно известному уровню техники, используя подходящие диспергаторы или смачиватели и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера согласно фармакопее США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели могут быть использованы любые безвкусные нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Инъецируемые композиции могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов, в форме твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.

С целью пролонгирования эффекта соединения согласно настоящему изобретению часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченная абсорбция формы парентерально введенного соединения завершается растворением или суспендированием соединения в масляном наполнителе. Инъецируемые формы депо получают путем создания матриц для микроинкапсулирования соединения из биоразрушаемых полимеров, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы конкретно используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают поли(сложные ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо композиции также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Композициями для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозитории, которые могут быть получены путем смешения соединения согласно данному изобретению с подходящими не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или свечной воск, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре организма и поэтому расплавляются в прямой кишке или влагалищной полости и высвобождают активное соединение.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или а) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнители, такие как глицерин, d) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, f) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения, g) смачиватели, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбенты, такие как каолин и бентонит, глина, и i) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также может включать буферирующие агенты.

Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с нанесенными покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные оболочки или другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и также могут быть такого состава, что высвобождают только активный ингредиент (активные ингредиенты) или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта необязательно отсроченным образом. Примеры вводимых составов, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с нанесенными покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные оболочки, покрытия с контролируемым высвобождением и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут включать, как имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, другие, чем инертные разбавители, например, лубриканты для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут включать буферирующие агенты. Они могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и также могут быть такого состава, что высвобождают только активный ингредиент (активные ингредиенты) или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта необязательно отсроченным образом. Примеры вводимых составов, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, дозированные формы для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, какие могут требоваться. Глазная композиция, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Дополнительно согласно настоящему изобретению предполагается использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество в отношении осуществления контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы получают путем растворения или распределения соединения в подходящей среде. Также могут быть использованы усилители абсорбции с целью увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать или путем контролирующей скорость мембраны, или путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Как в общем описано выше, соединения согласно изобретению полезны в качестве модуляторов АВС-транспортеров. Так, не желая прибегать к какой-либо конкретной теории, соединения и композиции в особенности полезны при лечении или облегчении тяжести заболевания, состояния или нарушения, где гиперактивность или инактивность АВС-транспортеров причастна к заболеванию, состоянию или нарушению. Когда гиперактивность или инактивность АВС-транспортера причастна к конкретному заболеванию, состоянию или нарушению, заболевание, состояние или нарушение также могут быть названы как «опосредуемое АВС-транспортером заболевание, состояние или нарушение». Соответственно согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения, где гиперактивность или инактивность АВС-транспортера причастна к болезненному состоянию.

Активность соединения, используемого согласно настоящему изобретению в качестве модулятора АВС-транспортера, может быть определена в соответствии со способами, обычно описываемыми в данной области и в примерах данного описания.

Также следует принимать во внимание, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированной терапии, то есть соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены одновременно с, до или после одного или более других желаемых терапевтических средств или терапевтических процедур. Конкретную комбинацию терапий (терапевтические средства или процедуры) для применения в случае комбинированных режимов выбирают в расчете на совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и достижение желаемого терапевтического эффекта. Также следует принимать во внимание, что в случае используемых терапий можно достигать желаемого эффекта для одного и того же нарушения (например, предлагаемое в изобретении соединение может быть введено одновременно с другим агентом, используемым для лечения того же самого нарушения), или можно достигать разных эффектов (например, контролирование любых побочных эффектов). Как используется в данном описании, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, которое подвергается лечению».

Согласно одному варианту осуществления дополнительный агент выбирают из муколитического агента, бронхорасширяющего агента, антибиотика, противоинфекционного агента, противовоспалительного агента, модулятора CFTR, другого, чем соединение согласно настоящему изобретению или связанного с питанием агента.

Количество дополнительного терапевтического агента в композициях согласно настоящему изобретению должно быть не больше, чем количество, которое должно быть обычно введено в композицию, содержащую такой терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в раскрываемых в настоящее время композициях составляет примерно от 50 до 100% в расчете на количество, обычно присутствующее в композиции, содержащей такой агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

Соединения согласно настоящему изобретению или содержащие их фармацевтически приемлемые композиции могут быть также введены в составы для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, васкулярные имплантаты, стенты и катетеры. Соответственно настоящее изобретение в соответствии с другим аспектом относится к составу для покрытия имплантируемого средства, включающему соединение согласно настоящему изобретению, как в общем описано выше, и согласно классам и подклассам, указанным в данном описании, и носитель, который подходит для нанесения покрытия на вышеуказанное имплантируемое устройство. Согласно еще другому аспекту настоящее изобретение относится к имплантируемому устройству, на которое нанесено покрытие при использовании состава, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, как в общем описано выше, и согласно классам и подклассам, указанным в данном описании, и носитель, который подходит для нанесения покрытия на вышеуказанное имплантируемое устройство. Подходящие покрытия и обычное получение имплантируемых устройств с нанесенным покрытием описаны в патентах США 6099562, 5886026 и 5304121. Покрытиями обычно являются биосовместимые полимерные материалы, такие как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полиакриловая кислота, сополимер этилена и винилацетата, и их смеси. Покрытия необязательно могут быть дополнительно защищены с помощью подходящего нанесенного сверху покрытия из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинации для придания характеристик контролируемого высвобождения композиции.

Другой аспект изобретения относится к модуляции активности АВС-транспортера в биологическом образце или у пациента (например, in vitro или in vivo) способом, который включает введение пациенту или контактирование с вышеуказанным биологическим образцом соединения формулы (I) или композиции, содержащей вышеуказанное соединение. Термин «биологический образец», как используется в данном описании, включает, без ограничения, клеточные культуры или экстракты из них; биопсийный материал, получаемый от млекопитающих, или экстракты из него; и кровь, слюну, мочу, экскременты, сперму, слезную жидкость или другие жидкости организма, или экстракты из них.

Модуляция активности АВС-транспортера, например, CFTR, в биологическом образце пригодна для множества целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, изучение АВС-транспортеров в отношении биологических и патологических феноменов и сравнительную оценку новых модуляторов АВС-транспортеров.

Согласно еще одному другому варианту осуществления способ модуляции активности анионного канала, in vitro или in vivo, предусматривает включение стадии контактирования вышеуказанного канала с соединением формулы (I). Согласно предпочтительным вариантам осуществления анионным каналом является хлоридный канал или бикарбонатный канал. Согласно другим предпочтительным вариантам осуществления анионным каналом является хлоридный канал.

Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу повышения количества функциональных АВС-транспортеров в мембране клетки, включающему стадию контактирования вышеуказанной клетки с соединением формулы (I). Термин «функциональный АВС-транспортер», как используется в данном описании, означает АВС-транспортер, который обладает транспортной активностью. Согласно предпочтительным вариантам осуществления вышеуказанным функциональным АВС-транспортером является CFTR.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления активность АВС-транспортера определяют путем измерения трансмембранного потенциала напряжения. Для измерения потенциала напряжения через мембрану в биологическом образце можно использовать любой из известных в данной области способов, такой как оптический анализ трансмембранного потенциала или другие электрофизиологические способы.

В случае оптического анализа трансмембранного потенциала используют потенциалчувствительные FRET-сенсоры, описанные Gonzalez и Tsien (см. J.E. Gonzalez и R.Y. Tsien “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single celles”, Biophys. J., 69(4), 1272-1280 (1995); и J.E. Gonzalez и R.Y. Tsien “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence energy transfer”, Chem. Biol., 4(4), 269-277 (1997)), в комбинации с измерительной аппаратурой для определения изменений флуоресценции, такой как Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (см. J.E. Gonzalez. K. Oades et al., “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets”, Drug Discov. Today, 4(9), 431-439 (1999)).

Приведенные потенциалчувствительные тесты основаны на изменении резонирующей с флуоресценцией передачи энергии (FRET) между мембранорастворимым потенциалчувствительным красителем, DiSBAC₂(3), и флуоресцирующим фосфолипидом, CC2-DMPE, который связан с наружным «листком» цитоплазматической мембраны и действует как донор FRET. Изменения трансмембранного потенциала (V_m) вызывают перераспределение отрицательно заряженного DiSBAC₂(3) в цитоплазматической мембране, и соответственно изменяется количество энергии, передаваемой от СС2-DMPE. Изменения флуоресцентной эмиссии можно контролировать, используя устройство VIPR^TMII, которое представляет собой интегрированный жидкостный манипулятор и флуоресцентный детектор, предназначенное для проведения основанного на клетке скрининга при использовании 96- или 384-луночных титрационных микропланшетов.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к набору для использования при измерении активности АВС-транспортера или его фрагмента в биологическом образце in vitro или in vivo, включающему (i) композицию, содержащую соединение формулы (I) или любое из его вышеуказанных вариантов осуществления; и (ii) инструкции для а) контактирования композиции с биологическим образцом и b) измерения активности АВС-транспортера или его фрагмента. Согласно одному варианту осуществления набор дополнительно включает инструкции для а) контактирования дополнительной композиции с биологическим образцом; b) измерения активности вышеуказанного АВС-транспортера или его фрагмента в присутствии дополнительного соединения; и с) сравнения активности АВС-транспортера в присутствии дополнительного соединения с плотностью АВС-транспортера в присутствии соединения формулы (I). В предпочтительных вариантах осуществления набор используют для определения плотности CFTR.

Для того чтобы можно было полнее понять изобретение, описанное в данном описании, приводятся следующие примеры. Подразумевают, что эти примеры приведены только для иллюстративных целей и не могут быть истолкованы как ограничивающие каким-либо образом данное изобретение.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Общая схема получения кислотных компонентов:

а) 140-150^оС; b) PPA, POCl₃, 70°С или дифениловый эфир, 220^оС; с) i) 2н. NaOH ii) 2н. HCl.

Конкретный пример

Диэтиловый эфир 2-фениламинометиленмалоновой кислоты

Смесь анилина (25,6 г, 0,28 моль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (62,4 г, 0,29 моль) нагревают при температуре 140-150°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и сушат при пониженном давлении, получая диэтиловый эфир 2-фениламинометиленмалоновой кислоты в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (d-ДМСО) δ 11,00 (д, 1H), 8,54 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 3H), 4,17-4,33 (м, 4H), 1,18-1,40 (м, 6H).

Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты

В трехгорлую колбу емкостью 1 л, оснащенную механической мешалкой, вносят диэтиловый эфир 2-фениламинометиленмалоновой кислоты (26,3 г, 0,1 моль), полифосфорную кислоту (270 г) и фосфорилхлорид (750 г). Смесь нагревают при температуре примерно 70°С и перемешивают в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток обрабатывают водным раствором Na₂CO₃, фильтруют, промывают водой и сушат. Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (15,2 г, выход 70%). Неочищенный продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

А-1; 4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота

Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (15 г, 69 ммоль) суспендируют в растворе гидроксида натрия (2н., 150 мл) и перемешивают в течение 2 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат подкисляют 2н. раствором HCl до рН 4. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (А-1) в виде тусклого белого твердого вещества (10,5 г, выход 92%).

¹H ЯМР (d-ДМСО) δ 15,34 (с, 1H), 13,42 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H).

Конкретный пример

А-2; 6-Фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоновая кислота

6-Фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоновую кислоту (А-2) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-фторфениламина. Общий выход (53%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 15,2 (уш.с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,80-7,74 (м, 1H).

ESI-МС: 207,9 m/z (MH⁺).

Пример 2

2-Бром-5-метоксифениламин

Смесь 1-бром-4-метокси-2-нитробензола (10 г, 43 ммоль) и никеля Ренея (5 г) в этаноле (100 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 4 часов при комнатной температуре. Никель Ренея отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией, получая 2-бром-5-метоксифениламин (7,5 г, выход 86%).

Диэтиловый эфир 2-[(2-бром-5-метоксифениламино)метилен]малоновой кислоты

Смесь 2-бром-5-метоксифениламина (540 мг, 2,64 ммоль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (600 мг, 2,7 ммоль) перемешивают при температуре 100°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь перекристаллизовывают из метанола (10 мл), получая диэтиловый эфир 2-[(2-бром-5-метоксифениламино)метилен]малоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,8 г, выход 81%).

Этиловый эфир 8-бром-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Диэтиловый эфир 2-[(2-бром-5-метоксифениламино)метилен]малоновой кислоты (9 г, 24,2 ммоль) медленно добавляют к полифосфорной кислоте (30 г) при температуре 120°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют абсолютный этанол (30 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь подщелачивают водным раствором бикарбоната натрия при температуре 25°С и экстрагируют EtOAc (4 раза по 100 мл). Органические слои объединяют, сушат и растворитель выпаривают, получая этиловый эфир 8-бром-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2,3 г, выход 30%).

Этиловый эфир 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Смесь этилового эфира 8-бром-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2,3 г, 7,1 ммоль), ацетата натрия (580 мг, 7,1 ммоль) и 10%-ного Pd/C (100 мг) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) перемешивают в атмосфере водорода (2,5 атм) в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH₂Cl₂ (100 мл) и промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией, получая этиловый эфир 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1 г, выход 57%).

А-4; 5-Метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота

Смесь этилового эфира 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1 г, 7,1 ммоль) в 10%-ном растворе NaOH (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют и подкисляют концентрированным раствором HCl до рН 1-2. Полученный осадок отделяют фильтрованием, получая 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (А-4)(530 мг, выход 52%).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ 15,9 (с, 1H), 13,2 (ушир., 1H), 8,71 (с, 1H), 7,71 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H).

ESI-МС: 219,9 m/z (MH⁺).

Пример 3

Диэтиловый эфир натриевой соли 2-(меркаптофениламинометилен)малоновой кислоты

К суспензии NaH (60%-ная в минеральном масле, 6 г, 0,15 моль) в Et₂O при комнатной температуре по каплям добавляют в течение 30 мин этилмалонат (24 г, 0,15 моль). Затем по каплям добавляют фенилизотиоцианат (20,3 г, 0,15 моль) при перемешивании в течение 30 минут. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отделяют, промывают безводным диэтиловым эфиром (200 мл) и сушат в вакууме, получая диэтиловый эфир натриевой соли 2-(меркаптофениламинометилен)малоновой кислоты в виде бледно-желтого порошкообразного вещества (46 г, выход 97%).

Диэтиловый эфир 2-(метилсульфанилфениламинометилен)малоновой кислоты

В течение 30 мин по каплям добавляют метилиодид (17,7 г, 125 ммоль) к раствору диэтилового эфира натриевой соли -2-(меркаптофениламинометилен)малоновой кислоты (33 г, 104 ммоль) в ДМФА (100 мл), охлаждаемому на ледяной бане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выливают в ледяную воду (300 мл). Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая диэтиловый эфир 2-(метилсульфанилфениламинометилен)малоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (27 г, выход 84%).

Этиловый эфир 4-гидрокси-2-метилсульфанилхинолин-3-карбоновой кислоты

Смесь диэтилового эфира 2-(метилсульфанилфениламинометилен)малоновой кислоты (27 г, 87 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и маслянистый остаток обрабатывают гексаном, получая бледно-желтое твердое вещество, которое очищают препаративной ВЭЖХ, получая этиловый эфир 4-гидрокси-2-метилсульфанилхинолин-3-карбоновой кислоты (8 г, выход 35%).

А-16; 2-Метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота

Этиловый эфир 4-гидрокси-2-метилсульфанилхинолин-3-карбоновой кислоты (8 г, 30 ммоль) кипятят с обратным холодильником в растворе NaOH (10%-ный, 100 мл) в течение 1,5 часов. После охлаждения смесь подкисляют концентрированной HCl до рН 4. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой (100 мл) и МеОН (100 мл), получая 2-метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (А-16) в виде белого твердого вещества (6 г, выход 85%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 16,4 (ушир.с, 1H), 11,1 (ушир.с, 1H), 8,19 (д, J=8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,84 (т, J=8, 8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H).

ESI-МС: 235,9 m/z (MH⁺).

Пример 4

a) PPh₃, Et₃N, CCl₄, CF₃CO₂H; b) диэтилмалонат; с) T~200^OC; d) 10% NaOH.

2,2,2-Трифтор-N-фенилацетимидоилхлорид

Смесь Ph₃P (138,0 г, 526 ммоль), Et₃N (21,3 г, 211 ммоль), CCl₄ (170 мл) и ТФУК (20 г, 175 ммоль) перемешивают в течение 10 минут на ледяной бане. Добавляют анилин (19,6 г, 211 ммоль), растворенный в CCl₄ (20 мл). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют гексан. Осадки (Ph₃PO и Ph₃P) отфильтровывают и промывают гексаном. Фильтрат перегоняют при пониженном давлении, получая 2,2,2-трифтор-N-фенилацетимидоилхлорид (19 г), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Диэтиловый эфир 2-(2,2,2-трифтор-1-фенилиминоэтил)малоновой кислоты

К суспензии NaH (3,47 г, 145 ммоль, 60%-ная в минеральном масле) в ТГФ (200 мл) добавляют диэтилмалонат (18,5 г, 116 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают в течение 30 минут при этой температуре и добавляют 2,2,2-трифтор-N-фенилацетимидоилхлорид (19 г, 92 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют CH₂Cl₂, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая диэтиловый эфир 2-(2,2,2-трифтор-1-фенилиминоэтил)малоновой кислоты, который используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Этиловый эфир 4-гидрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбоновой кислоты

Диэтиловый эфир 2-(2,2,2-трифтор-1-фенилиминоэтил)малоновой кислоты нагревают при температуре 210°С в течение 1 часа при непрерывном перемешивании. Смесь очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир), получая этиловый эфир 4-гидрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбоновой кислоты (12 г, выход 24% за 3 стадии).

А-15; 4-Гидрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбоновая кислота

Суспензию этилового эфира 4-гидрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбоновой кислоты (5 г, 17,5 ммоль) в 10%-ном водном растворе NaOH кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения добавляют дихлорметан, водную фазу отделяют и подкисляют концентрированной HCl до рН 4. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и Et₂O, получая 4-гидрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбоновую кислоту (А-15) (3,6 г, выход 80%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,18-8,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,92-7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79-7,83 (т, J=14,4 Гц, 1H), 7,50-7,53 (т, J=15 Гц, 1H).

ESI-МС: 257,0 m/z (MH⁺).

Пример 5

a) CH₃C(O)ONH₄, толуол; b) EtOCHC(CO₂Et)₂, 130°C; c) Ph₂O; d) I₂, EtOH; e) NaOH.

3-Аминоциклогекс-2-енон

Смесь циклогексан-1,3-диона (56,1 г, 0,5 моль) и AcONH₄ (38,5 г, 0,5 моль) в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов при использовании аппарата Дина-Старка. Полученный маслянистый слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении, получая 3-аминоциклогекс-2-енон (49,9 г, выход 90%), который используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Диэтиловый эфир 2-[(3-оксоциклогекс-1-ениламино)метилен]малоновой кислоты

Смесь 3-аминоциклогекс-2-енона (3,3 г, 29,7 ммоль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (6,7 г, 31,2 ммоль) перемешивают при температуре 130°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное масло очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат), получая диэтиловый эфир 2-[(3-оксоциклогекс-1-ениламино)метилен]малоновой кислоты (7,5 г, выход 90%).

Этиловый эфир 4,5-диоксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Смесь диэтилового эфира 2-[(3-оксоциклогекс-1-ениламино)метилен]малоновой кислоты (2,8 г, 1 ммоль) и дифенилового эфира (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. После охлаждения добавляют н-гексан (80 мл). Полученное твердое вещество выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, получая этиловый эфир 4,5-диоксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1,7 г, выход 72%).

Этиловый эфир 5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

К раствору этилового эфира 4,5-диоксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 6,8 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют иод (4,8 г, 19 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом, водой и ацетоном и затем перекристаллизовывают из ДМФА, получая этиловый эфир 5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (700 мг, выход 43%).

А-3; 5-Гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота

Смесь этилового эфира 5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (700 мг, 3 ммоль) в 10%-ном растворе NaOH (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют и подкисляют концентрированной HCl до рН 1-2. Полученный осадок отделяют фильтрованием, получая 5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (А-3) (540 мг, выход 87%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,7 (ушир., 1H), 13,5 (ушир., 1H), 12,6 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,68 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H).

ESI-МС: 205,9 m/z (MH⁺).

Пример 6

a) POCl₃; b) MeONa; с) н-BuLi, ClCO₂Et; d) NaOH.

2,4-Дихлорхинолин

Суспензию хинолин-2,4-диола (15 г, 92,6 ммоль) в POCl₃ кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 2,4-дихлорхинолин, который используют без дальнейшей очистки.

2,4-Диметоксихинолин

К суспензии 2,4-дихлорхинолина в МеОН (100 мл) добавляют метоксид натрия (50 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который растворяют в воде и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 2,4-диметоксихинолин в виде белого твердого вещества (13 г, выход 74% за 2 стадии).

2,4-Диметоксихинолин-3-этилкарбоксилат

К раствору 2,4-диметоксихинолина (11,5 г, 60,8 ммоль) в безводном ТГФ по каплям добавляют н-BuLi (2,5М раствор в гексане, 48,6 мл, 122 ммоль) при температуре 0°С. После перемешивания в течение 1,5 часов при температуре 0°С смесь добавляют к раствору этилхлорформиата в безводном ТГФ, затем перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=50/1), получая 2,4-диметоксихинолин-3-этилкарбоксилат (9,6 г, выход 60%).

А-17; 2,4-Диметоксихинолин-3-карбоновая кислота

2,4-Диметоксихинолин-3-этилкарбоксилат (1,5 г, 5,7 ммоль) кипятят с обратным холодильником в растворе NaOH (10%-ный, 100 мл) в течение 1 часа. После охлаждения смесь подкисляют концентрированной HCl до рН 4. Полученный осадок отделяют фильтрованием и промывают водой и диэтиловым эфиром, получая 2,4-диметоксихинолин-3-карбоновоую кислоту (А-17) в виде белого твердого вещества (670 мг, выход 50%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,01-8,04 (д, J=12 Гц, 1H), 7,66-7,76 (м, 2H), 7,42-7,47 (т, J=22 Гц, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,97 (с, 3H).

ESI-МС: 234,1 m/z (MH⁺).

Коммерчески доступные кислоты Кислота Название A-5 6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-6 6-[(4-фторфенил)метилсульфамоил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-7 6-(4-метилпиперидин-1-сульфонил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-8 4-оксо-6-(пирролидин-1-сульфонил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-10 6-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота А-11 6-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-12 4-оксо-7-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-13 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-14 4-оксо-5,7-бистрифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-20 1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-21 1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-22 1,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-23 1-этил-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота A-24 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота

Аминные компоненты

N-1-Замещенные 6-аминоиндолы

Пример 1

Общая схема:

a) RX (X=Cl, Br, I), K₂CO₃, ДМФА или CH₃CN; b) H₂, Pd/C, EtOH или SnCl₂·2H₂O, EtOH.

Конкретный пример

1-Метил-6-нитро-1Н-индол

К раствору 6-нитроиндола (4,05 г, 25 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют K₂CO₃ (8,63 г, 62,5 ммоль) и MeI (5,33 г, 37,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая продукт 1-метил-6-нитро-1Н-индол (4,3 г, выход 98%).

В-1; 1-Метил-1Н-индол-6-иламин

Суспензию 1-метил-6-нитро-1Н-индола (4,3 г, 24,4 ммоль) и 10%-ный Pd/C (0,43 г) в EtOH (50 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования фильтрат концентрируют и подкисляют раствором HCl-МеОН (4 моль/л), получая гидрохлорид 1-метил-1Н-индол-6-иламина (В-1) (1,74 г, выход 49%) в виде серого порошкообразного вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,10 (с, 2H), 7,49(д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15(с, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H).

ESI-МС: 146,08 m/z (MH⁺).

Другие примеры

В-2; 1-Бензил-1Н-индол-6-иламин

1-Бензил-1Н-индол-6-иламин (В-2) синтезируют, следуя общей схеме, представленной выше, исходя из 6-нитроиндола и бензилбромида. Общий выход (~40%). ВЭЖХ: время удерживания 2,19 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 223,3 m/z (MH⁺).

В-3; 1-(6-Аминоиндол-1-ил)этанон

1-(6-Аминоиндол-1-ил)этанон (В-3) синтезируют, следуя общей схеме, представленной выше, исходя из 6-нитроиндола и ацетилхлорида. Общий выход (~40%). ВЭЖХ: время удерживания 0,54 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 175,1 m/z (MH⁺).

Пример 2

Этиловый эфир {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}уксусной кислоты

К перемешиваемому раствору (трет-бутоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты (37 г, 0,2 моль) и Et₃N (60,6 г, 0,6 моль) в CH₂Cl₂ (300 мл) по каплям добавляют изобутилхлорформиат (27,3 г, 0,2 ммоль) при температуре -20°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 0,5 часов по каплям добавляют гидрохлорид этилового эфира метиламиноуксусной кислоты (30,5 г, 129 ммоль) при температуре -20°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры (примерно 1 час) и гасят водой (500 мл). Органический слой отделяют, промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=1:1), получая этиловый эфир {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}уксусной кислоты (12,5 г, выход 22%).

{[2-(трет-Бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}уксусная кислота

Суспензию этилового эфира {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}уксусной кислоты (12,3 г, 42,7 ммоль) и LiOH (8,9 г, 214 ммоль) в Н₂О (20 мл) и ТГФ (100 мл) перемешивают в течение ночи. Летучий растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Водную фазу подкисляют до рН 3 разбавленным раствором HCl и затем экстрагируют CH₂Cl₂ (2 раза по 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}уксусную кислоту в виде бесцветного масла (10 г, выход 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,17 (уш.с, 1H), 4,14-4,04 (м, 4H), 3,04-2,88 (м, 6H), 1,45-1,41 (м, 9H).

ESI-МС: 282,9 m/z (M+Na⁺).

трет-Бутиловый эфир метил({метил[2-(6-нитроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]карбамоил}метил)карбаминовой кислоты

К смеси {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}уксусной кислоты (13,8 г, 53 ммоль) и TFFH (21,0 г, 79,5 ммоль) в безводном ТГФ (125 мл) добавляют DIEA (27,7 мл, 159 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют раствор 6-нитроиндола (8,6 г, 53 ммоль) в ТГФ (75 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 18 часов. Растворитель выпаривают и неочищенную смесь перераспределяют между EtOAc и водой. Органический слой отделяют, промывают водой (3 раза), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Затем добавляют диэтиловый эфир и EtOAc. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе, получая трет-бутиловый эфир метил({метил[2-(6-нитроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]карбамоил}метил)карбаминовой кислоты (6,42 г, выход 30%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,37 (м, 9H), 2,78 (м, 3H), 2,95 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,12 (д, J=2,1 Гц, 2H), 4,01 (д, J=13,8 Гц, 0,6H), 4,18 (д, J=12,0 Гц, 1,4H), 4,92 (д, J=3,4 Гц, 1,4H), 5,08 (д, J=11,4 Гц, 0,6H), 7,03 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,35 (д, J=3,8 Гц, 1H), 9,18 (м, 1H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,12 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 405,5 m/z (MH⁺).

В-26; трет-Бутиловый эфир ({[2-(6-аминоиндол-1-ил)-2-оксоэтил]метилкарбамоил}метил)метилкарбаминовой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира метил({метил[2-(6-нитроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]карбамоил}метил)карбаминовой кислоты (12,4 г, 30,6 ммоль), SnCl₂·2H₂O (34,5 г, 153,2 ммоль) и DIEA (74,8 мл, 429 ммоль) в этаноле (112 мл) нагревают при температуре 70°С в течение 3 часов. Добавляют воду и EtOAc и смесь фильтруют через небольшой слой целита. Органический слой отделяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая трет-бутиловый эфир ({[2-(6-аминоиндол-1-ил)-2-оксоэтил]метилкарбамоил}метил)метилкарбаминовой кислоты (В-26) (11,4 г, количественный выход).

ВЭЖХ: время удерживания 2,11 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 375,3 m/z (MH⁺).

2-Замещенные 6-аминоиндолы

Пример 1

В-4-а; Гидрохлорид (3-нитрофенил)гидразина

3-Нитрофениламин (27,6 г, 0,2 моль) растворяют в смеси Н₂О (40 мл) и 37%-ного раствора HCl (40 мл). Добавляют раствор NaNO₂ (13,8 г, 0,2 моль) в Н₂О (60 мл) при температуре 0°С, затем SnCl₂·H₂O (135,5 г, 0,6 моль) в 37%-ном растворе HCl (100 мл) при этой же температуре. После перемешивания при температуре 0°С в течение 0,5 часа твердое вещество выделяют фильтрованием и промывают водой, получая гидрохлорид (3-нитрофенил)гидразина (В-4-а) (27,6 г, выход 73%).

Этиловый эфир 2-[(3-нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты

Гидрохлорид (3-нитрофенил)гидразина (В-4-а) (30,2 г, 0,16 моль) и этиловый эфир 2-оксопропионовой кислоты (22,3 г, 0,19 моль) растворяют в этаноле (300 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая этиловый эфир 2-[(3-нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты, который используют непосредственно на следующей стадии.

В-4-b; Этиловый эфир 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и этиловый эфир 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 2-[(3-нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты, полученный на предыдущей стадии, растворяют в толуоле (300 мл). Добавляют РРА (30 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют, получая смесь этилового эфира 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и этилового эфира 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (В-4-b) (15 г, выход 40%).

В-4; 2-Метил-1Н-индол-6-иламин

К суспензии LiAlH₄ (7,8 г, 0,21 моль) в ТГФ (300 мл) по каплям добавляют смесь этилового эфира 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и этилового эфира 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (В-4-b) (6 г, 25,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до температуры 0°С. К смеси добавляют Н₂О (7,8 мл) и 10%-ный раствор NaOH (7,8 мл) при температуре 0°С. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-метил-1Н-индол-6-иламин (В-4) (0,3 г, выход 8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,57 (уш.с,; 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,51-6,53 (м, 1H), 6,07 (с, 1H), 3,59-3,25 (уш.с, 2H), 2,37 (с, 3H).

ESI-МС: 147,2 m/z (MH⁺).

Пример 2

6-Нитро-1Н-индол-2-карбоновая кислота и 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Смесь этилового эфира 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и этилового эфира 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (В-4-b) (0,5 г, 2,13 ммоль) в 10%-ном растворе NaOH (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют и подкисляют HCl до рН 1-2. Полученное твердое вещество выделяют фильтрованием, получая смесь 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,3 г, выход 68%).

Амид 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и амид 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Смесь 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (12 г, 58 ммоль) и SOCl₂ (50 мл, 64 ммоль) в бензоле (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Бензол и избыток SOCl₂ удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (250 мл). По каплям добавляют NH₄OH (21,76 г, 0,32 моль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество выделяют фильтрованием, получая неочищенную смесь амида 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и амида 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (9 г, выход 68%), которую используют непосредственно на следующей стадии.

6-Нитро-1Н-индол-2-карбонитрил и 4-нитро-1Н-индол-2-карбонитрил

Смесь амида 6-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и амида 4-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5 г, 24 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (200 мл). Добавляют Et₃N (24,24 г, 0,24 моль), затем (CF₃CO)₂O (51,24 г, 0,24 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 часа и выливают в воду (100 мл). Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией, получая смесь 6-нитро-1Н-индол-2-карбонитрила и 4-нитро-1Н-индол-2-карбонитрила (2,5 г, выход 55%).

В-5; 6-Амино-1Н-индол-2-карбонитрил

Смесь 6-нитро-1Н-индол-2-карбонитрила и 4-нитро-1Н-индол-2-карбонитрила (2,5 г, 13,4 ммоль) и никель Ренея (500 мг) в EtOH (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 1 часа. Никель Ренея отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией, получая 6-амино-1Н-индол-2-карбонитрил (В-5) (1 г, выход 49%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,75 (уш.с, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,15 (д, J=8 Гц, 1H).

ESI-МС: 158,2 m/z (MH⁺).

Пример 3

2,2-Диметил-N-о-толилпропионамид

К раствору о-толиламина (21,4 г, 0,20 моль) и Et₃N (22,3 г, 0,22 моль) в CH₂Cl₂ добавляют 2,2-диметилпропионилхлорид (25,3 г, 0,21 моль) при температуре 10°С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, промывают водным раствором HCl (5%-ный, 80 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая 2,2-диметил-N-о-толилпропионамид (35,0 г, выход 92%).

2-трет-Бутил-1Н-индол

К раствору 2,2-диметил-N-о-толилпропионамида (30,0 г, 159 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавляют н-BuLi (2,5 М, в гексане, 190 мл) при температуре 15°С. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 15°С, охлаждают на бане вода со льдом и обрабатывают насыщенным раствором NH₄Cl. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-трет-бутил-1Н-индол (23,8 г, выход 88%).

2-трет-Бутил-2,3-дигидро-1Н-индол

К раствору 2-трет-бутил-1Н-индола (5,0 г, 29 ммоль) в АсОН (20 мл) добавляют NaBH₄ при температуре 10°С. Смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре 10°С, по каплям обрабатывают Н₂О при охлаждении льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая смесь исходного вещества и 2-трет-бутил-2,3-дигидро-1Н-индола (4,9 г), которую используют непосредственно на следующей стадии.

2-трет-Бутил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол

К раствору смеси 2-трет-бутил-2,3-дигидро-1Н-индола и 2-трет-бутил-1Н-индола (9,7 г) в H₂SO₄ (98%-ная, 80 мл) медленно добавляют KNO₃ (5,6 г, 55,7 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, осторожно выливают на колотый лед, подщелачивают Na₂CO₃ до рН ~8 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-трет-бутил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол (4,0 г, выход 32% за 2 стадии).

2-трет-Бутил-6-нитро-1Н-индол

К раствору 2-трет-бутил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индола (2,0 г, 9,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют DDQ при комнатной температуре. После кипячения с обратным холодильником в течение 2,5 часов смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол (1,6 г, выход 80%).

В-6; 2-трет-Бутил-1Н-индол-6-иламин

К раствору 2-трет-бутил-6-нитро-1Н-индола (1,3 г, 6,0 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют никель Ренея (0,2 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 3 часов. Полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток промывают петролейным эфиром, получая 2-трет-бутил-1Н-индол-6-иламин (В-6) (1,0 г, выход 89%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,19 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,25 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 5,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 1,24 (с, 9H).

ESI-МС: 189,1 m/z (MH⁺).

3-Замещенные 6-аминоиндолы

Пример 1

N-(3-Нитрофенил)-N'-пропилиденгидразин

Раствор гидроксида натрия (10%-ный, 15 мл) медленно добавляют к перемешиваемой суспензии гидрохлорида (3-нитрофенил)гидразина (В-4-а) (1,89 г, 10 ммоль) в этаноле (20 мл) до достижения рН 6. К смеси добавляют уксусную кислоту (5 мл), затем пропионовый альдегид (0,7 г, 12 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре смесь выливают в воду со льдом и полученный осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе, получая N-(3-нитрофенил)-N'-пропилиденгидразин, который используют непосредственно на следующей стадии.

3-Метил-4-нитро-1Н-индол и 3-метил-6-нитро-1Н-индол

Смесь N-(3-нитрофенил)-N'-пропилиденгидразина, растворенного в 85%-ной Н₃РО₄ (20 мл), и толуола (20 мл) нагревают при температуре 90-100°С в течение 2 часов. После охлаждения толуол удаляют при пониженном давлении. Полученное масло подщелачивают 10%-ным раствором NaOH до рН 8. Водный слой экстрагируют EtOAc (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая смесь 3-метил-4-нитро-1Н-индола и 3-метил-6-нитро-1Н-индола (1,5 г, выход 86% за две стадии), которую используют непосредственно на следующей стадии.

В-7; 3-Метил-1Н-индол-6-иламин

Смесь 3-метил-4-нитро-1Н-индола и 3-метил-6-нитро-1Н-индола (3 г, 17 моль) и 10%-ного Pd/C (0,5 г) в этаноле (30 мл) перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре. Pd/C отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 3-метил-1Н-индол-6-иламин (В-7) (0,6 г, выход 24%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,59 (уш.с, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,57 (м, 1H), 3,57 (уш.с, 2H), 2,28 (с, 3H).

ESI-МС: 147,2 m/z (MH⁺).

Пример 2

6-Нитро-1Н-индол-3-карбонитрил

К раствору 6-нитроиндола (4,86 г, 30 ммоль) в ДМФА (24,3 мл) и CH₃CN (243 мл) по каплям добавляют раствор ClSO₂NCO (5 мл, 57 ммоль) в CH₃CN (39 мл) при температуре 0°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Смесь выливают в воду со льдом, подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃ до рН 7-8 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 6-нитро-1Н-индол-3-карбонитрил (4,6 г, выход 82%).

В-8; 6-Амино-1Н-индол-3-карбонитрил

Суспензию 6-нитро-1Н-индол-3-карбонитрила (4,6 г, 24,6 ммоль) и 10%-ного Pd/C (0,46 г) в EtOH (50 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=3/1), получая 6-амино-1Н-индол-3-карбонитрил (В-8) (1 г, выход 99%) в виде розового порошкообразного вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11,51 (с, 1H), 7,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,0 (с, 2H).

ESI-МС: 157,1 m/z (MH⁺).

Пример 3

Диметил(6-нитро-1Н-индол-3-илметил)амин

Раствор диметиламина (25 г, 0,17 моль) и формальдегида (14,4 мл, 0,15 моль) в уксусной кислоте (100 мл) перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляют 6-нитро-1Н-индол (20 г, 0,12 моль). После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре смесь выливают в 15%-ный водный раствор NaOH (500 мл) при температуре 0°С. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая диметил(6-нитро-1Н-индол-3-илметил)амин (23 г, выход 87%).

В-9-а; (6-Нитро-1Н-индол-3-ил)ацетонитрил

К смеси ДМФА (35 мл) и MeI (74,6 г, 0,53 моль) в воде (35 мл) и ТГФ (400 мл) добавляют диметил(6-нитро-1Н-индол-3-илметил)амин (23 г, 0,105 моль). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, добавляют цианид калия (54,6 г, 0,84 моль) и смесь продолжают кипятить с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают насыщенным раствором соли (3 раза по 300 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая (6-нитро-1Н-индол-3-ил)ацетонитрил (В-9-а) (7,5 г, выход 36%).

В-9; (6-Амино-1Н-индол-3-ил)ацетонитрил

Смесь (6-нитро-1Н-индол-3-ил)ацетонитрила (В-9-а) (1,5 г, 74,5 ммоль) и 10%-ного Pd/C (300 мг) в EtOH (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 5 часов. Pd/C удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают, получая (6-амино-1Н-индол-3-ил)ацетонитрил (В-9) (1,1 г, выход 90%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,4 (уш.с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,42 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 3,88 (с, 2H).

ESI-МС: 172,1 m/z (MH⁺).

Пример 4

трет-Бутиловый эфир [2-(6-нитро-1Н-индол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты

К раствору (6-нитро-1Н-индол-3-ил)ацетонитрила (В-9) (8,6 г, 42,8 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) добавляют 2М раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (214 мл, 0,43 моль) при температуре 0°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор (Вос)₂О (14 г, 64,2 ммоль) и Et₃N (89,0 мл, 0,64 моль) в ТГФ. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи и затем выливают в воду со льдом. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (3 раза по 200 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией, получая трет-бутиловый эфир [2-(6-нитро-1Н-индол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (5 г, выход 38%).

В-10; трет-Бутиловый эфир [2-(6-амино-1Н-индол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира [2-(6-нитро-1Н-индол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (5 г, 16,4 ммоль) и никеля Ренея (1 г) в EtOH (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 5 часов. Никель Ренея отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией, получая трет-бутиловый эфир [2-(6-амино-1Н-индол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (В-10) (3 г, выход 67;).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,1 (ушир.с, 1H), 7,11 , (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,77-6,73 (м, 2H), 6,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 3,14-3,08 (м, 2H), 2,67-2,62 (м, 2H), 1,35 (с, 9H).

ESI-МС: 275,8 m/z (MH⁺).

Пример 5

Общая схема

a) RX (X=Br, I), трифлат цинка, TBAI, DIEA, толуол; b) H₂, никель Ренея, EtOH или SnCl₂·2H₂O, EtOH.

Конкретный пример

3-трет-Бутил-6-нитро-1Н-индол

К смеси 6-нитроиндола (1 г, 6, 2 ммоль), трифлата цинка (2,06 г, 5,7 ммоль) и TBAI (1,7 г, 5,16 ммоль) в безводном толуоле (11 мл) добавляют DIEA (1,47 г, 11,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 120°С, затем добавляют трет-бутилбромид (0,707 г, 5,16 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре 120°С. Твердое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют досуха и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=20:1), получая 3-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол в виде желтого твердого вещества (0,25 г, выход 19%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,32 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=2,1, 14,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 1,46 (с, 9H).

В-11; 3-трет-Бутил-1Н-индол-6-иламин

Суспензию 3-трет-бутил-6-нитро-1Н-индола (3,0 г, 13,7 ммоль) и никель Ренея (0,5 г) в этаноле перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=4:1), получая 3-трет-бутил-1Н-индол-6-иламин (В-11) (2,0 г, выход 77,3%) в виде серого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,58 (м, 2H), 6,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,57 (дд, J=0,8, 8,6 Гц, 1H), 3,60 (уш.с, 2H), 1,42 (с, 9H).

Другие примеры

В-12; 3-Этил-1Н-индол-6-иламин

3-Этил-1Н-индол-6-иламин (В-12) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 6-нитроиндола и этилбромида. Общий выход (42%).

ВЭЖХ: время удерживания 1,95 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 161,3 m/z (MH⁺).

В-13; 3-Изопропил-1Н-индол-6-иламин

3-Изопропил-1Н-индол-6-иламин (В-13) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 6-нитроиндола и изопропилиодида. Общий выход (17%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,06 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 175,2 m/z (MH⁺).

В-14; 3-втор-Бутил-1Н-индол-6-иламин

3-втор-Бутил-1Н-индол-6-иламин (В-14) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 6-нитроиндола и 2-бромбутана. Общий выход (20%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,32 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 189,5 m/z (MH⁺).

В-15; 3-Циклопентил-1Н-индол-6-иламин

3-Циклопентил-1Н-индол-6-иламин (В-15) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 6-нитроиндола и иодциклопентана. Общий выход (16%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,39 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 201,5 m/z (MH⁺).

В-16; 3-(2-Этоксиэтил)-1Н-индол-6-иламин

3-(2-Этоксиэтил)-1Н-индол-6-иламин (В-16) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 6-нитроиндола и 1-бром-2-этоксиэтана. Общий выход (15%).

ВЭЖХ: время удерживания 1,56 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 205,1 m/z (MH⁺).

В-17; Этиловый эфир (6-амино-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты

Этиловый эфир (6-амино-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (В-17) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 6-нитроиндола и этилового эфира иодоуксусной кислоты. Общий выход (24%).

ВЭЖХ: время удерживания 0,95 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 219,2 m/z (MH⁺).

4-Замещенные 6-аминоиндолы

2-Метил-3,5-динитробензойная кислота

К смеси HNO₃ (95%-ная, 80 мл) и H₂SO₄ (98%-ная, 80 мл) медленно добавляют 2-метилбензойную кислоту (50 г, 0,37 моль) при температуре 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов, поддерживая температуру ниже 30°С, выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 15 мин. Полученный осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая 2-метил-3,5-динитробензойную кислоту (70 г, выход 84%).

Этиловый эфир 2-метил-3,5-динитробензойной кислоты

Смесь 2-метил-3,5-динитробензойной кислоты (50 г, 0,22 моль) в SOCl₂ (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и затем концентрируют досуха. Добавляют CH₂Cl₂ (50 мл) и EtOH (80 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, выливают в воду со льдом и экстрагируют EtOAc (3 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором Na₂CO₃ (80 мл), водой (2 раза по 100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха, получая этиловый эфир 2-метил-3,5-динитробензойной кислоты (50 г, выход 88%).

Этиловый эфир 2-(2-диметиламиновинил)-3,5-динитробензойной кислоты

Смесь этилового эфира 2-метил-3,5-динитробензойной кислоты (35 г, 0,14 моль) и диметоксиметилдиметиламина (32 г, 0,27 моль) в ДМФА (200 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 5 часов. Смесь выливают в воду со льдом. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая этиловый эфир 2-(2-диметиламиновинил)-3,5-динитробензойной кислоты (11,3 г, выход 48%).

В-18; Этиловый эфир 6-амино-1Н-индол-4-карбоновой кислоты

Смесь этилового эфира 2-(2-диметиламиновинил)-3,5-динитробензойной кислоты (11,3 г, 0,037 моль) и SnCl₂ (83 г, 0,37 моль) в этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь концентрируют досуха, остаток выливают в воду и подщелачивают насыщенным раствором Na₂CO₃ до рН 8. Осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2 раза по 100 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая этиловый эфир 6-амино-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (В-18) (3 г, выход 40%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,76 (ушир.с, 1H), 7,11-7,14 (м, 2H), 6,81-6,82 (м, 1H), 6,67-6,68 (м, 1H), 4,94 (ушир.с, 2H), 4,32-4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,35-1,31 (т, J=7,2, 3H).

ESI-МС: 205,0 m/z (MH⁺).

5-Замещенные 6-аминоиндолы

Пример 1

Общая схема

Конкретный пример

1-Фтор-5-метил-2,4-динитробензол

К перемешиваемому раствору HNO₃ (60 мл) и H₂SO₄ (80 мл), охлаждаемому на ледяной бане добавляют 1-фтор-3-метилбензол (27,5 г, 25 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35°С. Смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре и выливают в воду со льдом (500 мл). Полученный осадок (смесь требуемого продукта и 1-фтор-3-метил-2,4-динитробензола, приблизительно 7:3) отделяют фильтрованием и очищают перекристаллизацией из 50 мл диизопропилового эфира, получая 1-фтор-5-метил-2,4-динитробензол в виде белого твердого вещества (18 г, выход 36%).

[2-(5-Фтор-2,4-динитрофенил)винил]диметиламин

Смесь 1-фтор-5-метил-2,4-динитробензола (10 г, 50 ммоль), диметоксиметилдиметиламина (11,9 г, 100 ммоль) и ДМФА (50 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 4 часов. Раствор охлаждают и выливают в воду. Красный осадок отделяют фильтрованием, в достаточной мере промывают водой и сушат, получая [2-(5-фтор-2,4-динитрофенил)винил]диметиламин (8 г, выход 63%).

В-20; 5-Фтор-1Н-индол-6-иламин

Суспензию [2-(5-фтор-2,4-динитрофенил)винил]диметиламина (8 г, 31,4 ммоль) и никеля Ренея (8 г) в EtOH (80 мл) перемешивают в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 1 часа. После фильтрования фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=5/1), получая 5-фтор-1Н-индол-6-иламин (В-20) в виде коричневого твердого вещества (1 г, выход 16%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,56 (уш.с, 1H), 7,07 (д, J=12 Гц, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 3,91 (уш.с, 2H).

ESI-МС: 150,1 m/z (MH⁺).

Другие примеры

В-21; 5-Хлор-1Н-индол-6-иламин

5-Хлор-1Н-индол-6-иламин (В-21) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 1-хлор-3-метилбензола. Общий выход (7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (уш.с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,91 (уш.с, 2H).

ESI-МС: 166,0 m/z (MH⁺).

В-22; 5-Трифторметил-1Н-индол-6-иламин

5-Трифторметил-1Н-индол-6-иламин (В-22) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 1-метил-3-трифторметилбензола. Общий выход (2%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 10,79 (уш.с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,92 (с, 2H).

ESI-МС: 200,8 m/z (MH⁺).

Пример 2

1-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол

К смеси DMAP (1,5 г), бензолсульфонилхлорида (24 г, 136 ммоль) и 2,3-дигидро-1Н-индола (14,7 г, 124 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) по каплям добавляют Et₃N (19 г, 186 ммоль) на бане вода со льдом. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 1-бензолсульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол (30,9 г, выход 96%).

1-(1-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этанон

К перемешиваемой суспензии AlCl₃ (144 г, 1,08 моль) в CH₂Cl₂ (1070 мл) добавляют уксусный ангидрид (54 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин. По каплям добавляют раствор 1-бензолсульфонил-2,3-дигидро-1Н-индола (46,9 г, 0,18 моль) в CH₂Cl₂ (1070 мл). Смесь перемешивают в течение 5 часов и гасят медленным добавлением колотого льда. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая 1-(1-бензолсульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этанон (42,6 г, выход 79%).

1-Бензолсульфонил-5-этил-2,3-дигидро-1Н-индол

К перемешиваемой магнитной мешалкой ТФУК (1600 мл) в течение 1 часа при температуре 0°С добавляют боргидрид натрия (64 г, 1,69 моль). К полученной смеси по каплям добавляют раствор 1-(1-бензолсульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этанона (40 г, 0,13 моль) в ТФУК (700 мл) в течение 1 часа. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 25°С, разбавляют Н₂О (1600 мл) и подщелачивают гранулами гидроксида натрия при температуре 0°С. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1-бензолсульфонил-5-этил-2,3-дигидро-1Н-индол (16,2 г, выход 43%).

5-Этил-2,3-дигидро-1Н-индол

Смесь 1-бензолсульфонил-5-этил-2,3-дигидро-1Н-индола (15 г, 0,05 моль) в HBr (48%-ный, 162 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь подщелачивают насыщенным раствором NaOH до рН 9 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-этил-2,3-дигидро-1Н-индол (2,5 г, выход 32%).

5-Этил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол

К раствору 5-этил-2,3-дигидро-1Н-индола (2,5 г, 17 ммоль) в H₂SO₄ (98%-ная, 20 мл) медленно добавляют KNO₃ (1,7 г, 17 ммоль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре 0-10°С в течение 10 мин, осторожно выливают на лед, подщелачивают раствором NaOH до рН 9 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-этил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол (1,9 г, выход 58%).

5-Этил-6-нитро-1Н-индол

К раствору 5-этил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индола (1,9 г, 9,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) добавляют MnO₂ (4 г, 46 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха, получая неочищенный 5-этил-6-нитро-1Н-индол (1,9 г, количественный выход).

В-23; 5-Этил-1Н-индол-6-иламин

Суспензию 5-этил-6-нитро-1Н-индола (1,9 г, 10 ммоль) и никель Ренея (1 г) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-этил-1Н-индол-6-иламин (В-23) (760 мг, выход 48%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (ушир.с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,78 (с, 2H), 6,39 (с, 1H), 3,39 (ушир.с, 2H), 2,63 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,29 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ESI-МС: 161,1 m/z (MH⁺).

Пример 3

2-Бром-4-трет-бутилфениламин

К раствору 4-трет-бутилфениламина (447 г, 3 моль) в ДМФА (500 мл) по каплям добавляют NBS (531 г, 3 моль) в ДМФА (500 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт непосредственно используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

2-Бром-4-трет-бутил-5-нитрофениламин

2-Бром-4-трет-бутилфениламин (162 г, 0,71 моль) по каплям добавляют к H₂SO₄ (410 мл) при комнатной температуре, получая прозрачный раствор. Полученный прозрачный раствор затем охлаждают до температуры в диапазоне от -5°С до -10°С. По каплям добавляют раствор KNO₃ (82,5 г, 0,82 моль) в H₂SO₄ (410 мл), поддерживая температуру в диапазоне от -5 до -10°С. После завершения добавления реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают 5%-ным раствором Na₂CO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (EtOAc/петролейный эфир=1/10), получая 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофениламин в виде желтого твердого вещества (152 г, выход 78%).

4-трет-Бутил-5-нитро-2-триметилсиланилэтинилфениламин

К смеси 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофениламина (27,3 г, 100 ммоль) в толуоле (200 мл) и воде (100 мл) в атмосфере азота добавляют Et₃N (27,9 мл, 200 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (2,11 г, 3 ммоль), CuI (950 мг, 0,5 ммоль) и триметилсилилацетилен (21,2 мл, 150 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в герметично закрытой колбе в течение 2,5 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывают EtOAc. Объединенный фильтрат промывают 5%-ным раствором NH₄OH и водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% EtOAc/петролейный эфир), получая 4-трет-бутил-5-нитро-2-триметилсиланилэтинилфениламин в виде вязкой коричневой жидкости (25 г, выход 81%).

5-трет-Бутил-6-нитро-1Н-индол

К раствору 4-трет-бутил-5-нитро-2-триметилсиланилэтинилфениламина (25 г, 86 ммоль) в ДМФА (100 мл) в атмосфере азота добавляют CuI (8,2 г, 43 ммоль). Смесь нагревают при температуре 135°С в герметично закрытой колбе в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывают EtOAc. Объединенный фильтрат промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (10-20% EtOAc/гексан), получая 5-трет-бутил-6-нитро-1Н-индол в виде желтого твердого вещества (12,9 г, выход 69%).

В-24; 5-трет-Бутил-1Н-индол-6-иламин

Никель Ренея (3 г) добавляют к 5-трет-бутил-6-нитро-1Н-индолу (14,7 г, 67 ммоль) в метаноле (100 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при температуре 30°С в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенное вязкое темно-коричневое масло очищают колоночной хроматографией (10-20% EtOAc/петролейный эфир), получая 5-трет-бутил-1Н-индол-6-иламин (В-24) в виде серого твердого вещества (11 г, выход 87%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,3 (уш.с, 1H), 7,2 (с, 1H), 6,9 (м, 1H), 6,6 (с, 1H), 6,1 (м, 1H), 4,4 (уш.с, 2H), 1,3 (с, 9H).

Пример 4

5-Метил-2,4-динитробензойная кислота

К смеси HNO₃ (95%-ная, 80 мл) и H₂SO₄ (98%-ная, 80 мл) медленно добавляют 3-метилбензойную кислоту (50 г, 0,37 моль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 1,5 часов, поддерживая температуру ниже 30°С. Смесь выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 15 мин. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая смесь 3-метил-2,6-динитробензойной кислоты и 5-метил-2,4-динитробензойной кислоты (70 г, выход 84%). К раствору полученной смеси в EtOH (150 мл) по каплям добавляют SOCl₂ (53,5 г, 0,45 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (100 мл) и экстрагируют 10%-ным раствором Na₂CO₃ (120 мл). Найдено, что органический слой содержит этиловый эфир 5-метил-2,4-динитробензойной кислоты, в то время как водный слой содержит 3-метил-2,6-динитробензойную кислоту. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха, получая этиловый эфир 5-метил-2,4-динитробензойной кислоты (20 г, выход 20%).

Этиловый эфир 5-(2-диметиламиновинил)-2,4-динитробензойной кислоты

Смесь этилового эфира 5-метил-2,4-динитробензойной кислоты (39 г, 0,15 моль) и диметоксиметилдиметиламина (32 г, 0,27 моль) в ДМФА (200 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 5 часов. Смесь выливают в воду со льдом. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая этиловый эфир 5-(2-диметиламиновинил)-2,4-динитробензойной кислоты (15 г, выход 28%).

В-25; Этиловый эфир 6-амино-1Н-индол-5-карбоновой кислоты

Смесь этилового эфира 5-(2-диметиламиновинил)-2,4-динитробензойной кислоты (15 г, 0,05 моль) и никеля Ренея (5 г) в EtOH (500 мл) перемешивают в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая этиловый эфир 6-амино-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (В-25) (3 г, выход 30%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,68 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,27-6,28 (м, 1H), 6,16 (с, 2H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,32-1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5

1-(2,3-Дигидроиндол-1-ил)этанон

К суспензии NaHCO₃ (504 г, 6,0 моль) и 2,3-дигидро-1Н-индола (60 г, 0,5 моль) в CH₂Cl₂ (600 мл), охлаждаемой на бане вода со льдом, по каплям добавляют ацетилхлорид (78,5 г, 1,0 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая 1-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон (82 г, выход 100%).

1-(5-Бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон

К раствору 1-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этанона (58,0 г, 0,36 моль) в уксусной кислоте (3000 мл) добавляют Br₂ (87,0 г, 0,54 моль) при температуре 10°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отделяют фильтрованием, получая неочищенный 1-(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон (100 г, выход 96%), который используют непосредственно на следующей стадии.

5-Бром-2,3-дигидро-1Н-индол

Смесь неочищенного 1-(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанона (100 г, 0,34 моль) в HCl (20%-ная, 1200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь подщелачивают раствором Na₂CO₃ до рН 8,5-10 и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол (37 г, выход 55%).

5-Бром-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол

К раствору 5-бром-2,3-дигидро-1Н-индола (45 г, 0,227 моль) в H₂SO₄ (98%-ная, 200 мл) медленно добавляют KNO₃ (23,5 г, 0,23 моль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре 0-10°С в течение 4 часов, осторожно выливают на лед, подщелачивают раствором Na₂CO₃ до рН 8 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-бром-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол (42 г, выход 76%).

5-Бром-6-нитро-1Н-индол

К раствору 5-бром-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индола (20 г, 82,3 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) добавляют DDQ (30 г, 0,13 моль). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-бром-6-нитро-1Н-индол (7,5 г, выход 38%).

В-27; 5-Бром-1Н-индол-6-иламин

Смесь 5-бром-6-нитро-1Н-индола (7,5 г, 31,1 ммоль) и никеля Ренея (1 г) в этаноле перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-бром-1Н-индол-6-иламин (В-27) (2 г, выход 30%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,6 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,79-7,02 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,14-6,16 (м, 1H), 4,81 (с, 2H).

7-Замещенные 6-аминоиндолы

3-Метил-2,6-динитробензойная кислота

К смеси HNO₃ (95%-ная, 80 мл) и H₂SO₄ (98%-ная, 80 мл) медленно добавляют 3-метилбензойную кислоту (50 г, 0,37 моль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 1,5 часов, поддерживая температуру ниже 30°С. Смесь выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 15 мин. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая смесь 3-метил-2,6-динитробензойной кислоты и 5-метил-2,4-динитробензойной кислоты (70 г, выход 84%). К раствору полученной смеси в EtOH (150 мл) по каплям добавляют SOCl₂ (53,5 г, 0,45 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (100 мл) и экстрагируют 10%-ным раствором Na₂CO₃ (120 мл). Найдено, что органический слой содержит этиловый эфир 5-метил-2,4-динитробензойной кислоты. Водный слой подкисляют HCl до рН 2-3 и полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе, получая 3-метил-2,6-динитробензойную кислоту (39 г, выход 47%).

Этиловый эфир 3-метил-2,6-динитробензойной кислоты

Смесь 3-метил-2,6-динитробензойной кислоты (39 г, 0,15 моль) и SOCl₂ (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Избыток SOCl₂ удаляют при пониженном давлении и остаток по каплям добавляют к раствору EtOH (100 мл) и Et₃N (50 мл). Смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 1 часа и концентрируют досуха. Остаток растворяют в EtOAc (100 мл), промывают раствором Na₂CO₃ (10%-ный, 2 раза по 40 мл), водой (2 раза по 50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая этиловый эфир 3-метил-2,6-динитробензойной кислоты (20 г, выход 53%).

Этиловый эфир 3-(2-диметиламиновинил)-2,6-динитробензойной кислоты

Смесь этилового эфира 3-метил-2,6-динитробензойной кислоты (35 г, 0,14 моль) и диметоксиметилдиметиламина (32 г, 0,27 моль) в ДМФА (200 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 5 часов. Смесь выливают в воду со льдом, осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая этиловый эфир 3-(2-диметиламиновинил)-2,6-динитробензойной кислоты (25 г, выход 58%).

В-19; Этиловый эфир 6-амино-1Н-индол-7-карбоновой кислоты

Смесь этилового эфира 3-(2-диметиламиновинил)-2,6-динитробензойной кислоты (30 г, 0,097 моль) и никеля Ренея (10 г) в EtOH (1000 мл) перемешивают в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм) в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая этиловый эфир 6-амино-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (В-19) в виде не совсем белого твердого вещества (3,2 г, выход 16%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,38 (с, 1H), 7,44-7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (т, 1H), 6,65 (с, 2H), 6,50-6,46 (м, 1H), 6,27-6,26 (м, 1H), 4,43-4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Фенолы

Пример 1

2-трет-Бутил-5-нитроанилин

К охлажденному раствору серной кислоты (90%, 50 мл) по каплям добавляют 2-трет-бутилфениламин (4,5 г, 30 ммоль) при температуре 0°С. Порциями добавляют нитрат калия (4,5 г, 45 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0-5°С в течение 5 мин, выливают в воду со льдом и затем экстрагируют три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. После удаления растворителя остаток очищают перекристаллизацией, используя 70% EtOH-Н₂О, получая 2-трет-бутил-5-нитроанилин (3,7 г, выход 64%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,17 (с, 2H), 1,46 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,27 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 195,3 m/z (MH⁺).

С-1-а; 2-трет-Бутил-5-нитрофенол

К смеси 2-трет-бутил-5-нитроанилина (1,94 г, 10 ммоль) в 40 мл 15%-ной H₂SO₄ по каплям добавляют раствор NaNO₂ (763 мг, 11,0 ммоль) в воде (3 мл) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают при температуре 0-5°С в течение 5 мин. Избыток NaNO₂ нейтрализуют мочевиной, затем добавляют 5 мл смеси H₂SO₄-Н₂О (мас./мас.=1:2) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Затем добавляют три аликвоты по 5 мл смеси H₂SO₄-Н₂О (мас./мас.=1:2) во время кипячения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (0-10% EtOAc-гексан), получая 2-трет-бутил-5-нитрофенол (С-1-а) (1,2 г, выход 62%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,76 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,41 (с, 1H), 1,45 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,46 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

С-1; 2-трет-Бутил-5-аминофенол

К кипящему с обратным холодильником раствору 2-трет-бутил-5-нитрофенола (С-1-а) (196 мг, 1,0 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют формиат аммония (200 мг, 3,1 ммоль), затем 140 мг 10%-ного Pd/C. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют досуха и очищают колоночной хроматографией (20-30% EtOAc-гексан), получая 2-трет-бутил-5-аминофенол (С-1) (144 мг, выход 87%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,76 (с, 1H), 6,74 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 1,26 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,26 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 166,1 m/z (MH⁺).

Пример 2

Общая схема

a) RX (X=Br, I), K₂CO₃ или Cs₂CO₃, ДМФА; b) HCO₂NH₄ или HCO₂K, Pd/C, EtOH.

Конкретный пример

1-трет-Бутил-2-метокси-4-нитробензол

К смеси 2-трет-бутил-5-нитрофенола (С-1-а) (100 мг, 0,52 ммоль) и К₂СО₃ (86 мг, 0,62 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют CH₃I (40 мкл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После фильтрования фильтрат выпаривают досуха, получая 1-трет-бутил-2-метокси-4-нитробензол (82 мг, выход 76%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,77 (т, J=4,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,39 (с, 9H).

С-2; 4-трет-Бутил-3-метоксианилин

К кипящему с обратным холодильником раствору 1-трет-бутил-2-метокси-4-нитробензола (82 мг, 0,4 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляют формиат калия (300 мг, 3,6 ммоль) в воде (1 мл), затем 10%-ный Pd/C (15 мг). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 60 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют досуха, получая 4-трет-бутил-3-метоксианилин (С-2) (52 мг, выход 72%), который используют без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ: время удерживания 2,29 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 180,0 m/z (MH⁺).

Другие примеры

С-3; 3-(2-Этоксиэтокси)-4-трет-бутилбензоламин

3-(2-Этоксиэтокси)-4-трет-бутилбензоламин (С-3) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 2-трет-бутил-5-нитрофенола (С-1-а) и 1-бром-2-этоксиэтана.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 6,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,53 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,55 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 238,3 m/z (MH⁺).

С-4; 2-(2-трет-Бутил-5-аминофенокси)этанол

2-(2-трет-Бутил-5-аминофенокси)этанол (С-4) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 2-трет-бутил-5-нитрофенола (С-1-а) и 2-бромэтанола.

ВЭЖХ: время удерживания 2,08 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 210,3 m/z (MH⁺).

Пример 3

N-(3-Гидроксифенил)ацетамид и 3-формиламинофениловый эфир уксусной кислоты

К интенсивно перемешиваемой суспензии 3-аминофенола (50 г, 0,46 моль) и NaHCO₃ (193,2 г, 2,3 моль) в хлороформе (1 л) по каплям добавляют хлорацетилхлорид (46,9 г, 0,6 моль) в течение 30 мин при температуре 0°С. После завершения добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Избыток NaHCO₃ удаляют фильтрованием. Фильтрат выливают в воду и экстрагируют EtOAc (3 раза по 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая смесь N-(3-гидроксифенил)ацетамида и 3-формиламинофенилового эфира уксусной кислоты (35 г, 4:1, по данным ЯМР-анализа). Смесь используют непосредственно на следующей стадии.

N-[3-(3-Метилбут-3-енилокси)фенил]ацетамид

Суспензию смеси N-(3-гидроксифенил)ацетамида и 3-формиламинофенилового эфира уксусной кислоты (18,12 г, 0,12 моль), 3-метилбут-3-ен-1-ола (8,6 г, 0,1 моль), DEAD (87 г, 0,2 моль) и Ph₃P (31,44 г, 0,12 моль) в бензоле (250 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в воду и органический слой отделяют. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3 раза по 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая N-[3-(3-метилбут-3-енилокси)фенил]ацетамид (11 г, выход 52%).

N-(4,4-Диметилхроман-7-ил)ацетамид

Смесь N-[3-(3-метилбут-3-енилокси)фенил]ацетамида (2,5 г, 11,4 ммоль) и AlCl₃ (4,52 г, 34,3 ммоль) в фторбензоле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (3 раза по 40 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая N-(4,4-диметилхроман-7-ил)ацетамид (1,35 г, выход 54%).

С-5; 3,4-Дигидро-4,4-диметил-2Н-хромен-7-амин

Смесь N-(4,4-диметилхроман-7-ил)ацетамида (1,35 г, 6,2 ммоль) в 20%-ном растворе HCl (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь подщелачивают 10%-ным водным раствором NaOH до рН 8 и экстрагируют EtOAc (3 раза по 30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая 3,4-дигидро-4,4-диметил-2Н-хромен-7-амин (С-5) (1 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 5,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 3,99 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,64 (т, J=5,1 Гц, 2H), 1,15 (с, 6H).

ESI-МС: 178,1 m/z (MH⁺).

Пример 4

Общая схема

X=F, Cl; a) ROH, H₂SO₄ или MeSO₃H, CH₂Cl₂; b) R'CO₂Cl, Et₃N, 1,4-диоксан или CHCl₃; c) HNO₃, H₂SO₄ или KNO₃, H₂SO₄ или HNO₃, AcOH; d) пиперидин, CH₂Cl₂; e) HCO₂NH₄, Pd/C, EtOH или SnCl₂·2H₂O, EtOH или H₂, Pd/C, MeOH.

Конкретный пример

2-трет-Бутил-4-фторфенол

4-Фторфенол (5 г, 45 ммоль) и трет-бутанол (5,9 мл, 63 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (80 мл) и обрабатывают концентрированной серной кислотой (98%-ная, 3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой промывают водой, нейтрализуют NaHCO₃, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (5-15% EtOAc-гексан), получая 2-трет-бутил-4-фторфенол (3,12 г, выход 42%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,32 (с, 1H), 6,89 (дд, J=11,1, 3,1 Гц, 1H), 6,84-6,79 (м, 1H), 6,74 (дд, J=8,7, 5,3 Гц, 1H), 1,33 (с, 9H).

2-трет-Бутил-4-фторфенилметилкарбонат

К раствору 2-трет-бутил-4-фторфенола (2,63 г, 15,7 ммоль) и NEt₃ (3,13 мл, 22,5 ммоль) в диоксане (45 мл) добавляют метилхлорформиат (1,27 мл, 16,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат затем разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт в диэтиловом эфире промывают водой и сушат над MgSO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-трет-бутил-4-фторфенилметилкарбонат (2,08 г, выход 59%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,24 (дд, J=8,8, 5,4 Гц, 1H), 7,17-7,10 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,29 (с, 9H).

2-трет-Бутил-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбонат (С-7-а) и 2-трет-бутил-4-фтор-6-нитрофенилметилкарбонат (С-6-а)

К раствору 2-трет-бутил-4-фторфенилметилкарбоната (1,81 г, 8 ммоль) в H₂SO₄ (98%-ная, 1 мл) медленно добавляют охлажденную смесь H₂SO₄ (1 мл) и HNO₃ (1 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 часов, пока она не нагреется до комнатной температуры, выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт в диэтиловом эфире промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (0-10% EtOAc-гексан), получая 2-трет-бутил-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбонат (С-7-а) (1,2 г, выход 55%) и 2-трет-бутил-4-фтор-6-нитрофенилметилкарбонат (С-6-а) (270 мг, выход 12%).

2-трет-Бутил-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбонат (С-7-а):

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,24 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).

2-трет-Бутил-4-фтор-6-нитрофенилметилкарбонат (С-6-а):

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, J=7,6, 3,1 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=10,1, 3,1 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 1,35 (с, 9H).

2-трет-Бутил-4-фтор-5-нитрофенол

К раствору 2-трет-бутил-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбоната (С-7-а) (1,08 г, 4 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) добавляют пиперидин (3,94 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и экстрагируют 1н. раствором NaOH (3 раза). Водный слой подкисляют 1н. раствором HCl и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт в диэтиловом эфире промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и концентрируют, получая 2-трет-бутил-4-фтор-5-нитрофенол (530 мг, выход 62%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,40 (с, 1H), 7,49 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,36 (с, 9H).

С-7; 2-трет-Бутил-5-амино-4-фторфенол

К кипящему с обратным холодильником раствору 2-трет-бутил-4-фтор-5-нитрофенола (400 мг, 1,88 ммоль) и формиата аммония (400 мг, 6,1 ммоль) добавляют 5%-ный Pd/C (260 мг). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и фильтруют через целит. Растворитель удаляют выпариванием, получая 2-трет-бутил-5-амино-4-фторфенол (С-7) (550 мг, выход 83%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,83 (уш.с, 1H), 6,66 (д, J=13,7 Гц, 1H), 6,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,74 (уш.с, 2H), 1,26 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,58 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 184,0 m/z (MH⁺).

Другие примеры

С-10; 2-трет-Бутил-5-амино-4-хлорфенол

2-трет-Бутил-5-амино-4-хлорфенол (С-10) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-хлорфенола и трет-бутанола. Общий выход (6%).

ВЭЖХ: время удерживания 3,07 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 200,2 m/z (MH⁺).

С-13; 5-Амино-4-фтор-2-(1-метилциклогексил)фенол

5-Амино-4-фтор-2-(1-метилциклогексил)фенол (С-13) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-фторфенола и 1-метилциклогексанола. Общий выход (3%).

ВЭЖХ: время удерживания 3,00 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 224,2 m/z (MH⁺).

С-19; 5-Амино-2-(3-этилпентан-3-ил)-4-фторфенол

5-Амино-2-(3-этилпентан-3-ил)-4-фторфенол (С-19) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-фторфенола и 3-этил-3-пентанола. Общий выход (1%).

С-20; 2-Адамантил-5-амино-4-фторфенол

2-Адамантил-5-амино-4-фторфенол (С-20) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-фторфенола и адамантан-1-ола.

С-21; 5-Амино-4-фтор-2-(1-метилциклогептил)фенол

5-Амино-4-фтор-2-(1-метилциклогептил)фенол (С-21) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-фторфенола и 1-метилциклогептанола.

С-22; 5-Амино-4-фтор-2-(1-метилциклооктил)фенол

5-Амино-4-фтор-2-(1-метилциклооктил)фенол (С-22) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-фторфенола и 1-метилциклооктанола.

С-23; 5-Амино-2-(3-этил-2,2-диметилпентан-3-ил)-4-фторфенол

5-Амино-2-(3-этил-2,2-диметилпентан-3-ил)-4-фторфенол (С-23) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-фторфенола и 3-этил-2,2-диметилпентан-3-ола.

Пример 5

С-6; 2-трет-Бутил-4-фтор-6-аминофенилметилкарбонат

К кипящему с обратным холодильником раствору 2-трет-бутил-4-фтор-6-нитрофенилметилкарбоната (250 мг, 0,92 ммоль) и формиата аммония (250 мг, 4 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют 5%-ный Pd/C (170 мг). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и фильтруют через целит. Растворитель удаляют выпариванием и остаток очищают колоночной хроматографией (0-15% EtOAc-гексан), получая 2-трет-бутил-4-фтор-6-аминофенилметилкарбонат (С-6) (60 мг, выход 27%).

ВЭЖХ: время удерживания 3,35 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 242,0 m/z (MH⁺).

Пример 6

Метиловый эфир 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира угольной кислоты

Метилхлорформиат (58 мл, 750 ммоль) по каплям добавляют к раствору 2,4-ди-трет-бутилфенола (103,2 г, 500 ммоль), Et₃N (139 мл, 1000 ммоль) и DMAP (3,05 г, 25 ммоль) в дихлорметане (400 мл), охлаждаемому на бане вода со льдом при температуре 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, затем отфильтровывают через силикагель (приблизительно 1 л), используя смесь 10% этилацетат-гексаны (~4 л) в качестве элюента. Объединенные фильтраты концентрируют, получая метиловый эфир 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира угольной кислоты в виде желтого масла (132 г, количественный выход).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,30 (с, 9H), 1,29 (с, 9H).

Метиловый эфир 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира угольной кислоты и метиловый эфир 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира угольной кислоты

К перемешиваемой смеси метилового эфира 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира угольной кислоты (4,76 г, 18 ммоль) в концентрированной серной кислоте (2 мл), охлаждаемой на бане вода со льдом, добавляют охлажденную смесь серной кислоты (2 мл) и азотной кислоты (2 мл). Добавление осуществляют медленно, так, чтобы реакционная температура не превышала 50°С. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 2 часов, пока она не нагреется до комнатной температуры. Реакционную смесь затем вносят в воду со льдом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушат (MgSO₄), концентрируют и очищают колоночной хроматографией (0-10% этилацетат-гексаны), получая смесь метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира угольной кислоты и метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира угольной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (4,28 г), которое используют непосредственно на следующей стадии.

2,4-ди-трет-Бутил-5-нитрофенол и 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенол

Смесь метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира угольной кислоты и метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира угольной кислоты (4,2 г, 12,9 ммоль) растворяют в МеОН (65 мл) и добавляют КОН (2,0 г, 36 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем подкисляют (рН 2-3) добавлением концентрированной HCl и распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушат (MgSO₄), концентрируют и очищают колоночной хроматографией (0-5% этилацетат-гексаны), получая 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенол (1,31 г, выход 29% за 2 стадии) и 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенол.

2,4-ди-трет-Бутил-5-нитрофенол:

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,14 (с, 1Н, OH), 7,34 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 1,36 (с, 9H), 1,30 (с, 9H).

2,4-ди-трет-Бутил-6-нитрофенол:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,48 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,34 (с, 9H).

С-9; 5-Амино-2,4-ди-трет-бутилфенол

К кипящему с обратным холодильником раствору 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенола (1,86 г, 7,4 ммоль) и формиата аммония (1,86 г) в этаноле (75 мл) добавляют 5 мас.% палладия-на-угле (Pd/C) (900 мг). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Целит промывают метанолом и объединенные фильтраты концентрируют, получая 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенол в виде серого твердого вещества (1,66 г, количественный выход).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,64 (с, 1H, ОН), 6,84 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,39 (с, 2H, NH₂), 1,27 (м, 18H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,72 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 222,4 m/z (MH⁺).

С-8; 6-Амино-2,4-ди-трет-бутилфенол

Раствор 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенола (27 мг, 0,11 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (121 мг, 0,54 ммоль) в EtOH (1,0 мл) нагревают в микроволновой печи при температуре 100°С в течение 30 мин. Смесь разбавляют EtOAc и водой, подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃ и фильтруют через целит. Органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют выпариванием, получая 6-амино-2,4-ди-трет-бутилфенол (С-8), который используют без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ: время удерживания 2,74 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 222,5 m/z (MH⁺).

Пример 7

4-трет-Бутил-2-хлорфенол

К раствору 4-трет-бутилфенола (40,0 г, 0,27 моль) и SO₂Cl₂ (37,5 г, 0,28 моль) в CH₂Cl₂ добавляют МеОН (9,0 г, 0,28 моль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем добавляют воду (200 мл). Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=50:1), получая 4-трет-бутил-2-хлорфенол (47,0 г, выход 95%).

4-трет-Бутил-2-хлорфенилметилкарбонат

К раствору 4-трет-бутил-2-хлорфенола (47,0 г, 0,25 моль) в дихлорметане (200 мл) добавляют Et₃N (50,5 г, 0,50 моль), DMAP (1 г) и метилхлорформиат (35,4 г, 0,38 моль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь промывают Н₂О, органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 4-трет-бутил-2-хлорфенилметилкарбонат (56,6 г, выход 92%), который используют непосредственно на следующей стадии.

4-трет-Бутил-2-хлор-5-нитрофенилметилкарбонат

4-трет-Бутил-2-хлорфенилметилкарбонат (36,0 г, 0,15 моль) растворяют в концентрированной H₂SO₄ (100 мл) при температуре 0°С. Порциями добавляют KNO₃ (0,53 г, 5,2 ммоль) в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часа и выливают на лед (200 г). Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая 4-трет-бутил-2-хлор-5-нитрофенилметилкарбонат (41,0 г), который используют без дальнейшей очистки.

4-трет-Бутил-2-хлор-5-нитрофенол

Гидроксид калия (10,1 г, 181 ммоль) добавляют к 4-трет-бутил-2-хлор-5-нитрофенилметилкарбонату (40,0 г, 139 ммоль) в МеОН (100 мл). Спустя 30 мин, реакционную смесь подкисляют 1н. раствором HCl и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=30:1), получая 4-трет-бутил-2-хлор-5-нитрофенол (23,0 г, выход 68% за 2 стадии).

С-11; 4-трет-Бутил-2-хлор-5-аминофенол

К раствору 4-трет-бутил-2-хлор-5-нитрофенола (12,6 г, 54,9 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют Ni (1,2 г). Реакционную смесь встряхивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=20:1), получая 4-трет-бутил-2-хлор-5-аминофенол (С-11) (8,5 г, выход 78%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,33 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,76 (с, 1H), 1,23 (с, 9H).

ESI-МС: 200,1 m/z (MH⁺).

Пример 8

2-Адамантил-4-метилфенилэтилкарбонат

Этилхлорформиат (0,64 мл, 6,7 ммоль) по каплям добавляют к раствору 2-адамантил-4-метилфенола (1,09 г, 4,5 ммоль), Et₃N (1,25 мл, 9 ммоль) и DMAP (каталитическое количество) в дихлорметане (8 мл), охлаждаемому на бане вода со льдом, при температуре 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, затем фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (10-20% этилацетат-гексаны), получая 2-адамантил-4-метилфенилэтилкарбонат в виде желтого масла (1,32 г, выход 94%).

2-Адамантил-4-метил-5-нитрофенилэтилкарбонат

К охлажденному раствору 2-адамантил-4-метилфенилэтилкарбоната (1,32 г, 4,2 ммоль) в H₂SO₄ (98%-ная, 10 мл) небольшими порциями добавляют KNO₃ (510 мг, 5,0 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают в течение 3 часов, пока она не нагреется до комнатной температуры, выливают на лед и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (0-10% EtOAc-гексан), получая 2-адамантил-4-метил-5-нитрофенилэтилкарбонат (378 мг, выход 25%).

2-Адамантил-4-метил-5-нитрофенол

К раствору 2-адамантил-4-метил-5-нитрофенилэтилкарбоната (378 мг, 1,05 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют пиперидин (1,0 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, адсорбируют на силикагеле при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (0-15% EtOAc-гексаны), получая 2-адамантил-4-метил-5-нитрофенол (231 мг, выход 77%).

С-12; 2-Адамантил-4-метил-5-аминофенол

К раствору 2-адамантил-4-метил-5-нитрофенола (231 мг, 1,6 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляют 5 мас.% палладия-на-угле (10 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение ночи и затем фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают досуха, получая 2-адамантил-4-метил-5-аминофенол (С-12), который используют без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ: время удерживания 2,52 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 258,3 m/z (MH⁺).

Пример 9

2-трет-Бутил-4-бромфенол

К раствору 2-трет-бутилфенола (250 г, 1,67 моль) в CH₃CN (1500 мл) добавляют NBS (300 г, 1,67 моль) при комнатной температуре. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляют. Добавляют петролейный эфир (1000 мл) и полученный белый осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный 2-трет-бутил-4-бромфенол (380 г), который используют без дальнейшей очистки.

Метил(2-трет-бутил-4-бромфенил)карбонат

К раствору 2-трет-бутил-4-бромфенола (380 г, 1,67 моль) в дихлорметане (1000 мл) добавляют Et₃N (202 г, 2 моль) при комнатной температуре. К вышеуказанному раствору по каплям добавляют метилхлорформиат (155 мл) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 часов, гасят насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляют водой. Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая неочищенный метил(2-трет-бутил-4-бромфенил)карбонат (470 г), который используют без дальнейшей очистки.

Метил(2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенил)карбонат

Метил(2-трет-бутил-4-бромфенил)карбонат (470 г, 1,67 моль) растворяют в концентрированной H₂SO₄ (1000 мл) при температуре 0°С. Порциями добавляют KNO₃ (253 г, 2,5 моль) в течение 90 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 часов и выливают в воду со льдом (20 л). Полученный осадок отделяют фильтрованием и тщательно промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая метил(2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенил)карбонат (332 г, выход 60% за 3 стадии).

С-14-а; 2-трет-Бутил-4-бром-5-нитрофенол

К раствору метил(2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенил)карбоната (121,5 г, 0,366 моль) в метаноле (1000 мл) порциями добавляют гидроксид калия (30,75 г, 0,549 моль). После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и подкисляют 1н. раствором HCl до рН 7. Метанол удаляют и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой отделяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенол (С-14-а) (100 г, выход 99%).

1-трет-Бутил-2-(бензилокси)-5-бром-4-нитробензол

К смеси 2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенола (С-14-а) (1,1 г, 4 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,56 г, 4,8 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют бензилбромид (500 мкл, 4,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавляют Н₂О и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (0-5% EtOAc-гексан), получая 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-бром-4-нитробензол (1,37 г, выход 94%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,62 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,43 (м, 5H), 5,22 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).

1-трет-Бутил-2-(бензилокси)-5-(трифторметил)-4-нитробензол

Смесь 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-бром-4-нитробензола (913 мг, 2,5 ммоль), KF (291 мг, 5 ммоль), KBr (595 мг, 5 ммоль), CuI (570 мг, 3 ммоль), метилхлордифторацетата (1,6 мл, 15 ммоль) и ДМФА (5 мл) перемешивают при температуре 125°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и три раза экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным MgSO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (0-5% EtOAc-гексан), получая 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-(трифторметил)-4-нитробензол (591 мг, выход 67%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,66 (с, 1H), 7,37 (м, 5H), 7,19 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 1,32 (с, 9H).

С-14; 5-Амино-2-трет-бутил-4-трифторметилфенол

К кипящему с обратным холодильником раствору 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-(трифторметил)-4-нитробензола (353 мг, 1,0 ммоль) и формиата аммония (350 мг, 5,4 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют 10%-ный Pd/C (245 мг). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией, получая 5-амино-2-трет-бутил-4-трифторметилфенол (С-14) (120 мг, выход 52%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,21 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 1,28 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,46 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 234,1 m/z (MH⁺).

Пример 10

Общая схема

a) ArB(OH)₂, K₂CO₃, Pd(PPh₃)₄, H₂O, ДМФА или ArB(OH)₂, (dppf)PdCl₂, K₂CO₃, EtOH; b) H₂, никель Ренея, MeOH или HCO₂NH₄, Pd/C, EtOH или SnCl₂·2H₂O.

Конкретный пример

2-трет-Бутил-4-(2-этоксифенил)-5-нитрофенол

К раствору 2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенола (С-14-а) (8,22 г, 30 ммоль) в ДМФА (90 мл) добавляют 2-этоксифенилбороновую кислоту (5,48 г, 33 ммоль), карбонат калия (4,56 г, 33 ммоль), воду (10 мл) и Pd(PPh₃)₄ (1,73 г, 1,5 ммоль). Смесь нагревают при температуре 90°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-этилацетат=10:1), получая 2-трет-бутил-4-(2-этоксифенил)-5-нитрофенол (9,2 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,38 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,99 (т, 1H, J=7,35 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,84 (кв, 2H, J=6,6 Гц), 1,35 (с, 9H), 1,09 (т, 3H, J=6,6 Гц).

ESI-МС: 314,3 m/z (MH⁺).

С-15; 2-трет-Бутил-4-(2-этоксифенил)-5-аминофенол

К раствору 2-трет-бутил-4-(2-этоксифенил)-5-нитрофенола (3,0 г, 9,5 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют никель Ренея (300 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-этилацетат=6:1), получая 2-трет-бутил-4-(2-этоксифенил)-5-аминофенол (С-15) (2,35 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,89 (с, 1H), 7,19 (т, 1H, J=4,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,08 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,94 (т, 1H, J=3,6 Гц), 6,67 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,25 (с, 1H), 4,00 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,26 (с, 9H), 1,21 (т, 3H, J=6,9 Гц).

ESI-МС: 286,0 m/z (MH⁺).

Другие примеры

С-16; 2-трет-Бутил-4-(3-этоксифенил)-5-аминофенол

2-трет-Бутил-4-(3-этоксифенил)-5-аминофенол (С-16) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенола (С-14-а) и 3-этоксифенилбороновой кислоты.

ВЭЖХ: время удерживания 2,77 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 286,1 m/z (MH⁺).

С-17; 2-трет-Бутил-4-(3-метоксикарбонилфенил)-5-аминофенол

2-трет-Бутил-4-(3-метоксикарбонилфенил)-5-аминофенол (С-17) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенола (С-14-а) и 3-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты.

ВЭЖХ: время удерживания 2,70 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 300,5 m/z (MH⁺).

Пример 11

1-трет-Бутил-2-метокси-5-бром-4-нитробензол

К смеси 2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенола (С-14-а) (1,5 г, 5,5 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,2 г, 6,6 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют метилиодид (5150 мкл, 8,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавляют Н₂О и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления растворителя остаток промывают гексаном, получая 1-трет-бутил-2-метокси-5-бром-4-нитробензол (1,1 г, выход 69%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 1,39 (с, 9H).

1-трет-Бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-нитробензол

Смесь 1-трет-бутил-2-метокси-5-бром-4-нитробензола (867 мг, 3,0 ммоль), KF (348 мг, 6 ммоль), KBr (714 мг, 6 ммоль), CuI (684 мг, 3,6 ммоль), метилхлордифторацетата (2,2 мл, 21,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при температуре 125°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и три раза экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным MgSO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (0-5% EtOAc-гексан), получая 1-трет-бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-нитробензол (512 мг, выход 61%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,60 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 1,33 (с, 9H).

С-18; 1-трет-Бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-аминобензол

К кипящему с обратным холодильником раствору 1-трет-бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-нитробензола (473 мг, 1,7 ммоль) и формиата аммония (473 мг, 7,3 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют 10%-ный Pd/C (200 мг). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и фильтруют через целит. Растворитель удаляют выпариванием, получая 1-трет-бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-аминобензол (С-18) (403 мг, выход 95%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,19 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,02 (уш.с, 2H), 3,74 (с, 3H), 1,24 (с, 9H).

Пример 12

С-27; 2-трет-Бутил-4-бром-5-аминофенол

К раствору 2-трет-бутил-4-бром-5-нитрофенола (С-14-а) (12 г, 43,8 ммоль) в МеОН (90 мл) добавляют Ni (2,4 г). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 4 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, получая 2-трет-бутил-4-бром-5-аминофенол (С-27) (7,2 г, выход 70%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,15 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,90 (уш.с, 2H), 1,22 (с, 9H).

ESI-МС: 244,0 m/z (MH⁺).

Пример 13

С-24; 2,4-ди-трет-Бутил-6-(N-метиламино)фенол

Смесь 2,4-ди-трет-бутил-6-аминофенола (С-9) (5,08 г, 23 ммоль), NaBH₃CN (4,41 г, 70 ммоль) и параформальдегида (2,1 г, 70 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc=30:1), получая 2,4-ди-трет-бутил-6-(N-метиламино)фенол (С-24) (800 мг, выход 15%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,67 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,36 (кв., J=4,8 Гц, 1H), 2,65 (д, J=4,8 Гц, 3H), 1,23 (с, 18H).

ESI-МС: 236,2 m/z (MH⁺).

Пример 14

2-Метил-2-фенилпропан-1-ол

К раствору 2-метил-2-фенилпропионовой кислоты (82 г, 0,5 моль) в ТГФ (200 мл) по каплям добавляют борандиметилсульфид (2М, 100 мл) при температуре 0-5°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения добавляют метанол (150 мл) и воду (50 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3 раза по 100 мл) и объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 2-метил-2-фенилпропан-1-ол в виде масла (70 г, выход 77%).

2-[(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]бензол

К суспензии NaH (29 г, 0,75 моль) в ТГФ (200 мл) по каплям добавляют раствор 2-метил-2-фенилпропан-1-ола (75 г, 0,5 моль) в ТГФ (50 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 30 мин и затем по каплям добавляют раствор 1-бром-2-метоксиэтана (104 г, 0,75 моль) в ТГФ (100 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 20°С в течение ночи, выливают в воду (200 мл) и экстрагируют EtOAc (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир), получая 2-[(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]бензол в виде масла (28 г, выход 27%).

1-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-4-нитробензол

К раствору 2-[(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]бензола (52 г, 0,25 моль) в CHCl₃ (200 мл) добавляют KNO₃ (50,5 г, 0,5 моль) и TMSCl (54 г, 0,5 моль). Смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 30 мин и затем добавляют AlCl₃ (95 г, 0,7 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 1 часа и выливают в воду со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CHCl₃ (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир), получая 1-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-4-нитробензол (6 г, выход 10%).

4-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фениламин

Суспензию 1-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-4-нитробензола (8,1 г, 32 ммоль) и никеля Ренея (1 г) в МеОН (50 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая 4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фениламин (5,5 г, выход 77%).

4-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофениламин

К раствору 4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фениламина (5,8 г, 26 ммоль) в H₂SO₄ (20 мл) добавляют KNO₃ (2,63 г, 26 ммоль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 мин и затем выливают в воду со льдом. Смесь экстрагируют EtOAc (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc=100:1), получая 4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофениламин (5 г, выход 71%).

N-{4-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофенил}ацетамид

К суспензии NaHCO₃ (10 г, 0,1 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофениламин (5 г, 30 ммоль) и ацетилхлорид (3 мл, 20 ммоль) при температуре 0-5°С. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 15°С и затем выливают в воду (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха, получая N-{4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофенил}ацетамид (5,0 г, выход 87%).

N-{3-Амино-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фенил}ацетамид

Смесь N-{4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофенил}ацетамида (5 г, 16 ммоль) и никеля Ренея (1 г) в МеОН (50 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc=100:1), получая N-{3-амино-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фенил}ацетамид (1,6 г, выход 35%).

N-{3-Гидрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фенил}ацетамид

К раствору N-{3-амино-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фенил}ацетамида (1,6 г, 5,7 ммоль) в H₂SO₄ (15%-ная, 6 мл) добавляют NaNO₂ при температуре 0-5°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 мин и затем выливают в воду со льдом. Смесь экстрагируют EtOAc (3 раза по 30 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc=100:1), получая N-{3-гидрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фенил}ацетамид (0,7 г, выход 38%).

С-25; 2-(1-(2-Метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил)-5-аминофенол

Смесь N-{3-гидрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фенил}ацетамида (1 г, 3,5 ммоль) и HCl (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь подщелачивают раствором Na₂CO₃ до рН 9 и затем экстрагируют EtOAc (3 раза по 20 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc=100:1), получая 2-(1-(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил)-5-аминофенол (С-25) (61 мг, выход 6%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 9,11 (ушир.с, 1H), 6,96-6,98 (д, J=8 Гц, 1H), 6,26-6,27 (д, J=4 Гц, 1H), 6,17-6,19 (м, 1H), 3,68-3,69 (м, 2H), 3,56-3,59 (м, 4H), 3,39 (с, 3H), 1,37 (с, 6H).

ESI-МС: 239,9 m/z (MH⁺).

Пример 15

4,6-ди-трет-Бутил-3-нитроциклогекса-3,5-диен-1,2-дион

К раствору 3,5-ди-трет-бутилциклогекса-3,5-диен-1,2-диона (4,20 г, 19,1 ммоль) в уксусной кислоте (115 мл) медленно добавляют HNO₃ (15 мл). Смесь нагревают при температуре 60°С в течение 40 мин перед выливанием в Н₂О (50 мл). Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 часов, затем помещают на 1 час на ледяную баню. Твердое вещество собирают и промывают водой, получая 4,6-ди-трет-бутил-3-нитроциклогекса-3,5-диен-1,2-дион (1,2 г, выход 24%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 6,89 (с, 1H), 1,27 (с, 9H), 1,24 (с, 9H).

4,6-ди-трет-Бутил-3-нитробензол-1,2-диол

В делительную воронку вносят смесь ТГФ/Н₂О (1:1, 400 мл), 4,6-ди-трет-бутил-3-нитроциклогекса-3,5-диен-1,2-диона (4,59 г, 17,3 ммоль) и Na₂S₂O₄ (3 г, 17,3 ммоль). Делительную воронку закупоривают и встряхивают в течение 2 мин. Смесь разбавляют EtOAc (20 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая 4,6-ди-трет-бутил-3-нитробензол-1,2-диол (3,4 г, выход 74%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,24 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 6,87 (с, 1Н), 1,35 (с, 9H), 1,25 (с, 9H).

С-26; 4,6-ди-трет-Бутил-3-аминобензол-1,2-диол

К раствору 4,6-ди-трет-бутил-3-нитробензол-1,2-диола (1,92 г, 7,2 ммоль) в EtOH (70 мл) добавляют 5 мас.% палладия-на-угле (200 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 часов. В реакционную смесь повторно добавляют 5 мас.% палладия-на-угле (200 мг) и перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение следующих 2 часов. Смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (10-40% этилацетат-гексаны), получая 4,6-ди-трет-бутил-3-аминобензол-1,2-диол (С-26) (560 мг, выход 33%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,28 (с, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,38 (с, 9H).

Анилины

Пример 1

Общая схема

Конкретный пример

D-1; 4-Хлорбензол-1,3-диамин

Смесь 1-хлор-2,4-динитробензола (100 мг, 0,5 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (1,12 г, 5 ммоль) в этаноле (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и затем смесь подщелачивают до рН 7-8 насыщенным раствором NaHCO₃. Раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая 4-хлорбензол-1,3-диамин (D-1) (79 мг, количественный выход).

ВЭЖХ: время удерживания 0,38 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 143,1 m/z (MH⁺).

Другие примеры

D-2; 4,6-Дихлорбензол-1,3-диамин

4,6-Дихлорбензол-1,3-диамин (D-2) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 1,5-дихлор-2,4-динитробензола. Выход (95%).

ВЭЖХ: время удерживания 1,88 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 177,1 m/z (MH⁺).

D-3; 4-Метоксибензол-1,3-диамин

4-Метоксибензол-1,3-диамин (D-3) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 1-метокси-2,4-динитробензола. Выход (количественный).

ВЭЖХ: время удерживания 0,31 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

D-4; 4-Трифторметоксибензол-1,3-диамин

4-Трифторметоксибензол-1,3-диамин (D-4) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 2,4-динитро-1-трифторметоксибензола. Выход (89%).

ВЭЖХ: время удерживания 0,91 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 193,3 m/z (MH⁺).

D-5; 4-Пропоксибензол-1,3-диамин

4-Пропоксибензол-1,3-диамин (D-5) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 5-нитро-2-пропоксифениламина. Выход (79%).

ВЭЖХ: время удерживания 0,54 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 167,5 m/z (MH⁺).

Пример 2

Общая схема

a) HNO₃, H₂SO₄; b) SnCl₂·2H₂O, EtOH или H₂, Pd/C, MeOH.

Конкретный пример

2,4-Динитропропилбензол

Раствор пропилбензола (10 г, 83 ммоль) в концентрированной H₂SO₄ (50 мл) охлаждают до температуры 0°С в течение 30 мин и порциями добавляют раствор H₂SO₄ (50 мл) и дымящей HNO₃ (25 мл), предварительно охлажденный до температуры 0°С, в течение 15 мин. Далее, смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливают в смесь льда (200 г) с водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают Н₂О (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая 2,4-динитропропилбензол (15,6 г, выход 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,3, J=2,2, 1H), 7,6 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,96 (дд, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H).

D-6; 4-Пропилбензол-1,3-диамин

К раствору 2,4-динитропропилбензола (2,02 г, 9,6 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют SnCl₂ (9,9 г, 52 ммоль), затем концентрированную HCl (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, выливают в воду со льдом (100 мл) и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Затем раствор подщелачивают 10%-ным раствором NaOH до рН~10, экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая 4-пропилбензол-1,3-диамин (D-6) (1,2 г, выход 83%). Нет необходимости в дальнейшей очистке для использования на следующей стадии; однако продукт не является стабильным в течение длительного периода времени.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 6,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=7,5, J=2,2 Гц, 1H), 6,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,49 (ушир.с, 4H, NH₂), 2,38 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ESI-МС: 151,5 m/z (MH⁺).

Другие примеры

D-7; 4-Этилбензол-1,3-диамин

4-Этилбензол-1,3-диамин (D-7) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из этилбензола. Общий выход (76%).

D-8; 4-Изопропилбензол-1,3-диамин

4-Изопропилбензол-1,3-диамин (D-8) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из изопропилбензола. Общий выход (78%).

D-9; 4-трет-Бутилбензол-1,3-диамин

4-трет-Бутилбензол-1,3-диамин (D-9) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из трет-бутилбензола. Общий выход (48%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,10 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 6,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,59 (ушир., 4H), 1,37 (с, 9H);

¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): δ 145,5, 145,3, 127,6, 124,9, 105,9, 104,5, 33,6, 30,1.

ESI-МС: 164,9 m/z (MH⁺).

Пример 3

Общая схема

a) KNO₃, H₂SO₄; b) (i) HNO₃, H₂SO₄; (ii) Na₂S, S, H₂O; c) Boc₂O, NaOH, ТГФ; d) H₂, Pd/C, MeOH.

Конкретный пример

4-трет-Бутил-3-нитрофениламин

К смеси 4-трет-бутилфениламина (10,0 г, 67,01 ммоль), растворенного в H₂SO₄ (98%-ная, 60 мл), медленно добавляют KNO₃ (8,1 г, 80,41 ммоль) при температуре 0°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь затем выливают в воду со льдом и подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃ до рН 8. Смесь несколько раз экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc=10:1), получая 4-трет-бутил-3-нитрофениламин (10 г, выход 77%).

трет-Бутиловый эфир (4-трет-бутил-3-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Смесь 4-трет-бутил-3-нитрофениламина (4,0 г, 20,6 ммоль) и Вос₂О (4,72 г, 21,6 ммоль) в растворе NaOH (2н., 20 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический слой промывают NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая трет-бутиловый эфир (4-трет-бутил-3-нитрофенил)карбаминовой кислоты (4,5 г, выход 74%).

D-10; трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-трет-бутилфенил)карбаминовой кислоты

Суспензию трет-бутилового эфира (4-трет-бутил-3-нитрофенил)карбаминовой кислоты (3,0 г, 10,19 моль) и 10%-ного Pd/C (1 г) в МеОН (40 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc=5:1), получая трет-бутиловый эфир (3-амино-4-трет-бутилфенил)карбаминовой кислоты (D-10) в виде коричневого масла (2,5 г, выход 93%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,50-6,53 (м, 1H), 6,36 (с, 1H), 3,62 (ушир.с, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,38 (с, 9H).

ESI-МС: 528,9 m/z (2M+H⁺).

Другие примеры

D-11; трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-изопропилфенил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-изопропилфенил)карбаминовой кислоты (D-11) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из изопропилбензола. Общий выход (56%).

D-12; трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-этилфенил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-этилфенил)карбаминовой кислоты (D-12) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из этилбензола. Общий выход (64%).

¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,2 1H), 6,63 (дд, J=8,1 J=2,2 1H), 2,47 (кв, J=7,4 Гц, 2H).

ESI-МС: 237,1 m/z (MH⁺).

D-13; трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты (D-13) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из пропилбензола. Общий выход (48%).

Пример 4

Бензиловый эфир (3-амино-4-трет-бутилфенил)карбаминовой кислоты

Раствор 4-трет-бутилбензол-1,3-диамина (D-9) (657 мг, 4 ммоль) и пиридина (0,39 мл, 4,8 ммоль) в смеси CH₂Cl₂/МеОН (12/1,8 мл) охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют раствор бензилхлорформиата (0,51 мл, 3,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем нагревают до комнатной температуры. Спустя 1 час смесь промывают 1М раствором лимонной кислоты (2 раза по 20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный бензиловый эфир (3-амино-4-трет-бутилфенил)карбаминовой кислоты в виде коричневой вязкой смолы (0,97 г), которую используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,32 (м, 6H,), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1H) 6,89 (ушир.с, 1H), 6,57 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,85 (ушир.с, 2H), 1,38 (с, 9H).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 153,3 (ушир.), 145,3, 136,56, 136,18, 129,2, 128,73, 128,59, 128,29, 128,25, 127,14, 108,63 (ушир.), 107,61 (ушир.), 66,86, 33,9, 29,7.

ESI-МС: 299,1 m/z (MH⁺).

Бензиловый эфир (4-трет-бутил-3-формиламинофенил)карбаминовой кислоты

Раствор бензилового эфира (3-амино-4-трет-бутилфенил)карбаминовой кислоты (0,97 г, 3,25 ммоль) и пиридина (0,43 мл, 5,25 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,5 мл) охлаждают до температуры 0°С и в течение 2 минут по каплям добавляют раствор смешанного муравьино-уксусного ангидрида (3,5 ммоль, получен смешиванием муравьиной кислоты (158 мкл, 4,2 ммоль, 1,3 экв.) и уксусного ангидрида (0,32 мл, 3,5 ммоль, 1,1 экв.), неразбавленный и выдержанный в течение 1 часа) в CH₂Cl₂ (2,5 мл). После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, после чего в ней выпадает осадок, и полученную суспензию перемешивают в течение ночи. Смесь промывают 1М раствором лимонной кислоты (2 раза по 20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушат (Na₂SO₄) и фильтруют. Из мутной смеси осаждается тонкий слой твердого вещества сверху осушителя, причем ВЭЖХ-анализ показывает, что это требуемый формамид. Фильтрат концентрируют до объема приблизительно 5 мл и разбавляют гексаном (15 мл) для дальнейшего осаждения формамида. Осушитель (Na₂SO₄) суспендируют в метаноле (50 мл), отфильтровывают и фильтрат объединяют с веществом, перекристаллизованным из смеси CH₂Cl₂/гексан. Полученную смесь концентрируют, получая бензиловый эфир (4-трет-бутил-3-формиламинофенил)карбаминовой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (650 мг, выход 50% за 2 стадии). ¹H и ¹³C-ЯМР (CD₃OD) показывают, что продукт находится в виде смеси ротамеров.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD, смесь ротамеров) δ 8,27 (с, 1H-а), 8,17 (с, 1H-b), 7,42-7,26 (м, 8H), 5,17 (с, 1H-а), 5,15 (с, 1H-b), 4,86 (с, 2H), 1,37 (с, 9H-a), 1,36 (с, 9H-b)

¹³C-ЯМР (100 МГц, CD₃OD, смесь ротамеров) δ 163,9, 163,5, 155,8, 141,40, 141,32, 139,37, 138,88, 138,22, 138,14, 136,4, 135,3, 129,68, 129,65, 129,31, 129,24, 129,19, 129,13, 128,94, 128,50, 121,4 (ушир.), 118,7 (ушир.), 67,80, 67,67, 35,78, 35,52, 31,65, 31,34.

ESI-МС: 327,5 m/z (MH⁺).

N-(5-Амино-2-трет-бутилфенил)формамид

В колбу емкостью 100 мл вводят бензиловый эфир (4-трет-бутил-3-формиламинофенил)карбаминовой кислоты (650 мг, 1,99 ммоль), метанол (30 мл) и 10%-ный Pd/C (50 мг) и перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 20 часов. Добавляют CH₂Cl₂ (5 мл) для гашения катализатора, смесь затем фильтруют через целит и концентрируют, получая N-(5-амино-2-трет-бутилфенил)формальдегид в виде не совсем белого твердого вещества (366 мг, выход 96%). Ротамерная смесь согласно ¹H и ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, смесь ротамеров) δ 9,24 (д, J=10,4 Гц, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,23 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,06 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 1,27 (с, 9Н).

¹³C-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆, смесь ротамеров) δ 164,0, 160,4, 147,37, 146,74, 135,38, 135,72, 132,48, 131,59, 127,31, 126,69, 115,15, 115,01, 112,43, 112,00, 33,92, 33,57, 31,33, 30,92.

ESI-МС: 193,1 m/z (MH⁺).

D-14; 4-трет-Бутил-N³-метилбензол-1,3-диамин

В колбу емкостью 100 мл вводят N-(5-амино-2-трет-бутилфенил)формамид (340 мг, 1,77 ммоль) и продувают азотом. Добавляют ТГФ (10 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. В течение 2 минут добавляют раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (4,4 мл, 1М раствор). Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После кипячения с обратным холодильником в течение 15 часов желтую суспензию охлаждают до температуры 0°С, гасят водой (170 мкл), 15%-ным водным раствором NaOH (170 мкл) и водой (510 мкл), которые добавляют последовательно, и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают метанолом (50 мл). Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, получая серо-коричневое твердое вещество, которое распределяют между хлороформом (75 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (50 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют, получая 4-трет-бутил-N³-метилбензол-1,3-диамин (D-14) в виде коричневого масла, которое отверждается при стоянии (313 мг, выход 98%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=2,4, 8,1 Гц, 1H), 6,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,91 (ушир.с, 1H), 3,52 (ушир.с, 2H), 2,86 (с, 3H), 1,36 (с, 9H).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): δ 148,4, 145,7, 127,0, 124,3, 103,6, 98,9, 33,5, 31,15, 30,31.

ESI-МС: 179,1 m/z (MH⁺).

Пример 5

Общая схема

Конкретный пример

2,4-Динитропропилбензол

Раствор пропилбензола (10 г, 83 ммоль) в концентрированной H₂SO₄ (50 мл) охлаждают до температуры 0°С в течение 30 мин и порциями добавляют раствор концентрированной H₂SO₄ (50 мл) и дымящей HNO₃ (25 мл), предварительно охлажденный до температуры 0°С, в течение 15 мин. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение дополнительных 30 минут и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливают в смесь льда (200 г) с водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают Н₂О (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая 2,4-динитропропилбензол (15,6 г, выход 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,6 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,96 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H).

4-Пропил-3-нитроанилин

Суспензию 2,4-динитропропилбензола (2 г, 9,5 ммоль) в Н₂О (100 мл) кипятят с обратным холодильником и энергично перемешивают. По каплям добавляют в течение 45 минут прозрачный оранжево-красный раствор полисульфида (300 мл, 10 экв.), предварительно полученный нагреванием наногидрата сульфида натрия (10,0 г), порошка серы (2,60 г) и Н₂О (400 мл). Красно-коричневый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до температуры 0°С и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 4-пропил-3-нитроанилин (1,6 г, выход 93%), который используют без дальнейшей очистки.

трет-Бутиловый эфир (3-нитро-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты

4-Пропил-3-нитроанилин (1,69 г, 9,4 ммоль) растворяют в пиридине (30 мл) при перемешивании. Добавляют Вос-ангидрид (2,05 г, 9,4 ммоль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло снова растворяют в CH₂Cl₂ (300 мл) и промывают водой (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенное масло, которое содержит как моноацилированный, так и бис-ацилированный нитропродукты, очищают колоночной хроматографией (0-10% CH₂Cl₂-MeOH), получая трет-бутиловый эфир (3-нитро-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты (2,3 г, выход 87%).

трет-Бутиловый эфир метил(3-нитро-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (3-нитро-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты (200 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют Ag₂O (1,0 г, 6,0 ммоль), затем метилиодид (0,20 мл, 3,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и фильтруют через слой целита. Осадок на фильтре промывают CH₂Cl₂ (10 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенное масло очищают колоночной хроматографией (0-10% CH₂Cl₂-MeOH), получая трет-бутиловый эфир метил(3-нитро-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты в виде желтого масла (110 мг, выход 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 2,81 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,61 (с, 9H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).

D-15; трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-пропилфенил)метилкарбаминовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира метил(3-нитро-4-пропилфенил)карбаминовой кислоты (110 мг, 0,37 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют 10%-ный Pd/C (100 мг). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H₂ (1 атм) в течение 2 дней. Протекание реакции контролируют тонкослойной хроматографией (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая трет-бутиловый эфир (3-амино-4-пропилфенил)метилкарбаминовой кислоты (D-15) в виде бесцветного кристаллического соединения (80 мг, выход 81%).

ESI-МС: 265,3 m/z (MH⁺).

Другие примеры

D-16; трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-этилфенил)метилкарбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-этилфенил)метилкарбаминовой кислоты (D-16) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из этилбензола. Общий выход (57%).

D-17; трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-изопропилфенил)метилкарбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (3-амино-4-изопропилфенил)метилкарбаминовой кислоты (D-17) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из изопропилбензола. Общий выход (38%).

Пример 6

2'-Этокси-2,4-динитробифенил

В сосуд высокого давления вводят 2-этоксифенилбороновую кислоту (0,66 г, 4,0 ммоль), KF (0,77 г, 13 ммоль), Pd₂(dba)₃ (16 мг, 0,02 ммоль) и 2,4-динитробромбензол (0,99 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). Сосуд продувают аргоном в течение 1 мин, затем добавляют три-трет-бутилфосфин (0,15 мл, 0,48 ммоль, 10%-ный раствор в гексанах). Реакционный сосуд продувают аргоном в течение дополнительной 1 мин, герметично закрывают и нагревают при температуре 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтруют через слой целита. Осадок на фильтре промывают CH₂Cl₂ (10 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, 2'-этокси-2,4-динитробифенил (0,95 г, выход 82%). Дальнейшую очистку не осуществляют.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,44 (кв, 7=6,6 Гц, 2H), 1,24 (т, J=6,6 Гц, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,14 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

2'-Этокси-2-нитробифенил-4-иламин

Прозрачный оранжево-красный раствор полисульфида (120 мл, 7,5 экв.), предварительно полученный нагреванием моногидрата сульфида натрия (10 г), серы (1,04 г) и воды (160 мл), по каплям добавляют при температуре 90°С в течение 45 мин к суспензии 2'-этокси-2,4-динитробифенила (1,2 г, 4,0 ммоль) в воде (40 мл). Красно-коричневый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют твердый NaCl (5 г). Раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (3 раза по 50 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют, получая 2'-этокси-2-нитробифенил-4-иламин (0,98 г, выход 95%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26 (м, 2H), 7,17 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (т, J=6,9 Гц, 1H), 6,83 (м, 2H), 3,91 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,81 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 259,1 m/z (MH⁺).

трет-Бутиловый эфир (2'-этокси-2-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Смесь 2'-этокси-2-нитробифенил-4-иламина (0,98 г, 4,0 ммоль) и Вос₂О (2,6 г, 12 ммоль) нагревают струйной воздушной сушилкой. После расходования исходных веществ, по данным ТСХ, неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией (силикагель, CH₂Cl₂), получая трет-бутиловый эфир (2'-этокси-2-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (1,5 г, выход 83%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (м, 3H), 6,99 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,30 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

D-18; трет-Бутиловый эфир (2'-этокси-2-аминобифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

К раствору NiCl₂·6H₂O (0,26 г, 1,1 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляют NaBH₄ (40 мг, 1,1 ммоль) при температуре -10°С. Наблюдается выделение газа и образуется черный осадок. После перемешивания в течение 5 мин добавляют раствор трет-бутилового эфира (2'-этокси-2-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (0,50 г, 1,1 ммоль) в EtOH (2 мл). Затем добавляют дополнительный NaBH₄ (80 мг, 60 ммоль) 3 порциями в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 мин, затем добавляют NH₄OH (4 мл, 25%-ный водный раствор). Полученный раствор перемешивают в течение 20 минут. Неочищенную смесь фильтруют через небольшой слой силикагеля. Силикагелевый слой промывают 5%-ным раствором МеОН в CH₂Cl₂ (10 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутиловый эфир (2'-этокси-2-аминобифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (D-18) (0,36 г, количественный выход), который используют без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ: время удерживания 2,41 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 329,3 m/z (MH⁺).

Пример 7

D-19; N-(3-Амино-5-трифторметилфенил)метансульфонамид

Раствор 5-трифторметилбензол-1,3-диамина (250 мг, 1,42 ммоль) в пиридине (0,52 мл) и CH₂Cl₂ (6,5 мл) охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют метансульфонилхлорид (171 мг, 1,49 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура раствора оставалась ниже 10°С. Смесь перемешивают при температуре ~8°С и затем, спустя 30 минут, оставляют нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов реакция почти полностью завершена, по данным ЖХМС-анализа. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл), экстрагируют CH₂Cl₂ (4 раза по 10 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая N-(3-амино-5-трифторметилфенил)-метансульфонамид (D-19) в виде красноватого полутвердого вещества (0,35 г, выход 97%), которое используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 6,76 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,02 (с, 3H).

ESI-МС: 255,3 m/z (MH⁺).

Циклические амины

Пример 1

7-Нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

К смеси 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (20,0 г, 0,15 моль), растворенного в H₂SO₄ (98%-ная, 150 мл), медленно добавляют KNO₃ (18,2 г, 0,18 моль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в воду со льдом и подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃ до рН 8. После экстрагирования CH₂Cl₂ объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc, 10:1), получая 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (6,6 г, выход 25%).

трет-Бутиловый эфир 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты

Смесь 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,0 г, 5,61 ммоль), Вос₂О (1,29 г, 5,89 ммоль) и DMAP (0,4 г) в CH₂Cl₂ перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После разбавления водой смесь экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая трет-бутиловый эфир 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

DC-1; трет-Бутил-7-амино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

Суспензию неочищенного трет-бутилового эфира 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (4,5 г, 16,2 моль) и 10%-ного Pd/C (0,45 г) в МеОН (40 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc, 5:1), получая трет-бутил-7-амино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (DC-1) в виде коричневого твердого вещества (1,2 г, выход 22% за 2 стадии).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,15 (д, J=2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8 Гц, 1H), 6,36-6,38 (м, 1H), 3,65-3,68 (м, 2H), 3,10 (ушир.с, 2H), 2,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,84-1,90 (м, 2H), 1,52 (с, 9H).

ESI-МС: 496,8 m/z (2M+H⁺).

Пример 2

3-(2-Гидроксиэтил)-1,3-дигидроиндол-2-он

Перемешиваемую смесь оксииндола (5,7 г, 43 ммоль) и никеля Ренея (10 г) в этан-1,2-диоле (100 мл) нагревают в автоклаве. После завершения реакции смесь фильтруют и избыток диола удаляют в вакууме. Остаточное масло растирают в гексане, получая 3-(2-гидроксиэтил)-1,3-дигидроиндол-2-он в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (4,6 г, выход 70%).

1,2-Дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол-2-он

К раствору 3-(2-гидроксиэтил)-1,3-дигидроиндол-2-она (4,6 г, 26 ммоль) и триэтиламина (10 мл) в CH₂Cl₂ (100 мл) по каплям добавляют MsCl (3,4 г, 30 ммоль) при температуре -20°С. Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая неочищенный 1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол-2-он в виде желтого твердого вещества (2,5 г), которое используют непосредственно на следующей стадии.

1,2-Дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол

К раствору 1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол-2-она (2,5 г, неочищенный) в ТГФ (50 мл) порциями добавляют LiAlH₄ (2 г, 52 ммоль). После кипячения смеси с обратным холодильником ее выливают на колотый лед, подщелачивают водным раствором аммиака до рН 8 и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая неочищенный 1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол в виде желтого твердого вещества (примерно 2 г), которое используют непосредственно на следующей стадии.

6-Нитро-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол

К охлажденному раствору (температура от -5°С до -10^оС) NaNO₃ (1,3 г, 15,3 ммоль) в H₂SO₄ (98%-ная, 30 мл) по каплям добавляют 1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол (2 г, неочищенный) в течение 20 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают следующие 40 мин и выливают на колотый лед (20 г). Охлажденную смесь затем подщелачивают NH₄OH и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая 6-нитро-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол в виде темно-серого твердого вещества (1,3 г).

1-Ацетил-6-нитро-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол

NaHCO₃ (5 г) суспендируют в растворе 6-нитро-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индола (1,3 г, неочищенный) в CH₂Cl₂ (50 мл). Во время энергичного перемешивания по каплям добавляют ацетилхлорид (720 мг). Смесь перемешивают в течение 1 часа и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, получая 1-ацетил-6-нитро-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол (0,9 г, выход 15% за 4 стадии).

DC-2; 1-Ацетил-6-амино-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол

Смесь 1-ацетил-6-нитро-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индола (383 мг, 2 ммоль) и Pd/C (10%-ный, 100 мг) в EtOH (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H₂ (1 атм) в течение 1,5 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью HCl/MeOH, получая 1-ацетил-6-амино-1,2-дигидро-3-спиро-1'-циклопропил-1Н-индол (DC-2) (300 мг, выход 90%) в виде гидрохлорида.

Пример 3

Фениламид 3-метилбут-2-еновой кислоты

Смесь 3-метилбут-2-еновой кислоты (100 г, 1 моль) и SOCl₂ (119 г, 1 моль) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток SOCl₂ удаляют при пониженном давлении. Добавляют CH₂Cl₂ (200 мл), затем анилин (93 г, 1,0 моль) в Et₃N (101 г, 1 моль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и гасят раствором HCl (5%-ная, 150 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают водой (2 раза по 100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая фениламид 3-метилбут-2-еновой кислоты (120 г, выход 80%).

4,4-Диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он

AlCl₃ (500 г, 3,8 моль) осторожно добавляют к суспензии фениламида 3-метилбут-2-еновой кислоты (105 г, 0,6 моль) в бензоле (1000 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение ночи и выливают в воду со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 250 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 раза по 200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (90 г, выход 86%).

4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

Раствор 4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (35 г, 0,2 моль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляют к суспензии LiAlH₄ (18 г, 0,47 моль) в ТГФ (200 мл) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем медленно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь охлаждают до температуры 0°С. Осторожно добавляют воду (18 мл) и раствор NaOH (10%-ный, 100 мл), чтобы погасить реакцию. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

4,4-Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

К смеси 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (33 г, 0,2 моль) в H₂SO₄ (120 мл) медленно добавляют KNO₃ (20,7 г, 0,2 моль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, осторожно выливают в воду со льдом и подщелачивают Na₂CO₃ до рН 8. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (21 г, выход 50%).

трет-Бутиловый эфир 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты

Смесь 4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (25 г, 0,12 моль) и Boc₂O (55 г, 0,25 моль) перемешивают при температуре 80°С в течение 2 дней. Смесь очищают хроматографией на силикагеле, получая трет-бутиловый эфир 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (8 г, выход 22%).

DC-3; трет-Бутил-7-амино-3,4-дигидро-4,4-диметилхинолин-1(2Н)-карбоксилат

Смесь трет-бутилового эфира 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (8,3 г, 0,03 моль) и Pd/C (0,5 г) в метаноле (100 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток промывают петролейным эфиром, получая трет-бутил-7-амино-3,4-дигидро-4,4-диметилхинолин-1(2Н)-карбоксилат (DC-3) (7,2 г, выход 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,11-7,04 (м, 2H), 6,45-6,38 (м, 1H), 3,71-3,67 (м, 2H), 3,50-3,28 (м, 2H), 1,71-1,67 (м, 2H), 1,51 (с, 9H), 1,24 (с, 6H).

Пример 4

1-Хлор-4-метилпентан-3-он

Этилен пропускают через раствор изобутирилхлорида (50 г, 0,5 моль) и AlCl₃ (68,8 г, 0,52 моль) в безводном CH₂Cl₂ (700 мл) при температуре 5°С. Спустя 4 часа абсорбция этилена прекращается и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в холодный разбавленный раствор HCl и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный 1-хлор-4-метилпентан-3-он, который используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-Метил-1-(фениламино)пентан-3-он

Суспензию неочищенного 1-хлор-4-метилпентан-3-она (примерно 60 г), анилина (69,8 г, 0,75 моль) и NaHCO₃ (210 г, 2,5 моль) в CH₃CN (1000 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения нерастворимую соль отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют CH₂Cl₂, промывают 10%-ным раствором HCl (100 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный 4-метил-1-(фениламино)пентан-3-он.

4-Метил-1-(фениламино)пентан-3-ол

При температуре -10°С, NaBH₄ (56,7 г, 1,5 моль) постепенно добавляют к смеси неочищенного 4-метил-1-(фениламино)пентан-3-она (примерно 80 г) в МеОН (500 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин. Растворитель удаляют и остаток перераспределяют между водой и CH₂Cl₂. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученную смолу растирают в диэтиловом эфире, получая 4-метил-1-(фениламино)пентан-3-ол в виде белого твердого вещества (22 г, выход 23%).

5,5-Диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

Смесь 4-метил-1-(фениламино)пентан-3-ола (22 г, 0,11 моль) в 98%-ной H₂SO₄ (250 мл) перемешивают при температуре 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, подщелачивают насыщенным раствором NaOH до рН 8 и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир), получая 5,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин в виде коричневого масла (1,5 г, выход 8%).

5,5-Диметил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

При температуре 0°С, KNO₃ (0,76 г, 7,54 ммоль) порциями добавляют к раствору 5,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (1,1 г, 6,28 ммоль) в H₂SO₄ (15 мл). После перемешивания в течение 15 мин при этой температуре смесь выливают в воду со льдом, подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃ до рН 8 и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая неочищенный 5,5-диметил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин (1,2 г), который используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

1-(5,5-Диметил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанон

Ацетилхлорид (0,77 мл, 11 ммоль) добавляют к суспензии неочищенного 5,5-диметил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (1,2 г, 5,45 ммоль) и NaHCO₃ (1,37 г, 16,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смесь выливают в воду и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 1-(5,5-диметил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанон (1,05 г, выход 64% за две стадии).

DC-4; 1-(8-Амино-2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметилбензо[b]азепин-1-ил)этанон

Суспензию 1-(5,5-диметил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанона (1,05 г, 40 ммоль) и 10%-ного Pd/C (0,2 г) в МеОН (20 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (1 атм) при комнатной температуре в течение 4 часов. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая 1-(8-амино-2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметилбензо[b]азепин-1-ил)этанон в виде белого твердого вещества (DC-4) (880 мг, выход 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,50 (ушир.с, 1H), 4,18-4,05 (м, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,61-1,51 (м, 3H), 1,21 (с, 3H), 0,73 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ESI-МС: 233,0 m/z (MH⁺).

Пример 5

1'-Бензил-спиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-он

Смесь 1,1-диметилэтилового эфира 2,3-дигидро-3-оксоспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоновой кислоты (9,50 г, 31,50 ммоль) в насыщенном растворе HCl в MeOH (50 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая не совсем белое твердое вещество (7,50 г). К раствору твердого вещества в безводном CH₃CN (30 мл) добавляют безводный K₂CO₃ (7,85 г, 56,80 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 мин и по каплям добавляют бензилбромид (5,93 г, 34,65 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 2 часов, выливают на колотый лед и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая неочищенный 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-он (7,93 г, выход 87%), который используют без дальнейшей очистки.

Оксим 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-она

К раствору 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-она (7,93 г, 27,25 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (3,79 г, 54,50 ммоль) и безводный ацетат натрия (4,02 г, 49,01 ммоль) одной порцией. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют 200 мл воды. Смесь экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая оксим 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-она (7,57 г, выход 91%), который используют без дальнейшей очистки.

1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-4-спиро-4'-(N'-бензилпиперидин)

К раствору оксима 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-она (7,57 г, 24,74 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (150 мл) по каплям добавляют DIBAL-H (135,7 мл, 1М раствор в толуоле) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 часов, разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и гасят NaF (20,78 г, 495 ммоль) и водой (6,7 г, 372 ммоль). Полученную суспензию энергично перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин. После фильтрования остаток промывают CH₂Cl₂. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, получая не совсем коричневое масло, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂-MeOH, 30:1), получая 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-спиро-4'-(N'-бензилпиперидин) (2,72 г, выход 38%).

1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-4-спиро-4'-пиперидин

Суспензию 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-спиро-4'-(N'-бензилпиперидина) (300 мг, 1,03 ммоль) и Pd(OH)₂/C (30 мг) в МеОН (3 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (55 фунт/кв.дюйм) при температуре 50°С в течение ночи. После охлаждения катализатор отфильтровывают и промывают МеОН. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении, получая 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-спиро-4'-пиперидин в виде белого твердого вещества (176 мг, выход 85%), которое используют без дальнейшей очистки.

трет-Бутиловый эфир 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты

KNO₃ (69,97 мг, 0,69 ммоль) порциями добавляют к суспензии 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-спиро-4'-пиперидина (133 мг, 0,66 ммоль) в 98%-ной H₂SO₄ (2 мл) при температуре 0°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 2 часов. Затем смесь выливают на колотый лед и подщелачивают 10%-ным раствором NaOH до рН~8. По каплям добавляют Boc₂O (172 мг, 0,79 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный трет-бутиловый эфир 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты (230 мг), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

трет-Бутиловый эфир 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты

Ацетилхлорид (260 мг, 3,30 ммоль) по каплям добавляют к суспензии трет-бутилового эфира 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты (230 мг) и NaHCO₃ (1,11 г, 13,17 ммоль) в MeCN (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир-EtOAc, 10:1), получая трет-бутиловый эфир 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты (150 мг, выход 58% за 2 стадии).

DC-5; трет-Бутиловый эфир 7'-аминоспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]- 2',3'-дигидрокарбоновой кислоты

Суспензию трет-бутилового эфира 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты (150 мг, 0,39 ммоль) и никеля Ренея (15 мг) в МеОН (2 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (1 атм) при температуре 25°С в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают МеОН. Объединенные фильтраты сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая трет-бутиловый эфир 7'-аминоспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоты (DC-5) (133 мг, выход 96%).

Пример 6

2-(2,4-Динитрофенилтио)уксусная кислота

Et₃N (1,5 г, 15 ммоль) и меркаптоуксусную кислоту (1 г, 11 ммоль) добавляют к раствору 1-хлор-2,4-динитробензола (2,26 г, 10 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов добавляют H₂O (100 мл). Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Этилацетатный экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 2-(2,4-динитрофенилтио)уксусную кислоту (2,3 г, выход 74%), которую используют без дальнейшей очистки.

DC-7; 6-Амино-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он

Раствор 2-(2,4-динитрофенилтио)уксусной кислоты (2,3 г, 9 ммоль) и дигидрата хлорида олова-(II) (22,6 г, 0,1 моль) в этаноле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении остаточную суспензию разбавляют водой (100 мл) и подщелачивают 10%-ным раствором Na₂CO₃ до рН 8. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Этилацетатный экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток промывают CH₂Cl₂, получая 6-амино-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он (DC-7) в виде желтого порошкообразного вещества (1 г, выход 52%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,24 (с, 1H), 6,88 (д, 1Н, J=6 Гц), 6,19-6,21 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,28 (с, 2H).

ESI-МС: 181,1 m/z (MH⁺).

Пример 7

N-(2-Бром-5-нитрофенил)ацетамид

Уксусный ангидрид (1,4 мл, 13,8 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 2-бром-5-нитроанилина (3 г, 13,8 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) при температуре 25°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выливают в воду. Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая N-(2-бром-5-нитрофенил)ацетамид в виде не совсем белого твердого вещества (3,6 г, выход 90%).

N-(2-Бром-5-нитрофенил)-N-(2-метилпроп-2-енил)ацетамид

При температуре 25°С раствор 3-бром-2-метилпропена (3,4 г, 55,6 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) по каплям добавляют к раствору N-(2-бром-5-нитрофенил)ацетамида (3,6 г, 13,9 ммоль) и карбоната калия (3,9 г, 27,8 ммоль) в безводном ДМФА (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат обрабатывают насыщенным раствором Na₂CO₃. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая N-(2-бром-5-нитрофенил)-N-(2-метилпроп-2-енил)ацетамид в виде золотистого твердого вещества (3,1 г, выход 85%).

ESI-МС: 313 m/z (MH⁺).

1-(3,3-Диметил-6-нитроиндолин-1-ил)этанон

Раствор N-(2-бром-5-нитрофенил)-N-(2-метилпроп-2-енил)ацетамида (3,1 г, 10,2 ммоль), гидрата тетраэтиламмонийхлорида (2,4 г, 149 ммоль), формиата натрия (1,08 г, 18 ммоль), ацетата натрия (2,76 г, 34,2 ммоль) и ацетата палладия (0,32 г, 13,2 ммоль) в безводном ДМФА (50 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 15 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь фильтруют через целит. Целит промывают EtOAc и объединенные фильтраты промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Отделенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1-(3,3-диметил-6-нитроиндолин-1-ил)этанон в виде коричневого твердого вещества (2,1 г, выход 88%).

DC-8; 1-(6-Амино-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон

10%-ный Pd/C (0,2 г) добавляют к суспензии 1-(3,3-диметил-6-нитроиндолин-1-ил)этанона (2,1 г, 9 ммоль) в МеОН (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере H₂ (40 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией, получая 1-(6-амино-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон (DC-8) (1,3 г, выход 61%).

Пример 8

2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

DIBAL (90 мл, 90 ммоль) по каплям добавляют к раствору 4-дигидро-2Н-нафталин-1-он-оксима (3 г, 18 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят дихлорметаном (30 мл), затем обрабатывают NaF (2 г, 0,36 моль) и H₂O (5 мл, 0,27 моль). Энергичное перемешивание полученной суспензии продолжают при температуре 0°С в течение 30 мин. После фильтрования фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, получая 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин в виде бесцветного масла (1,9 г, выход 70%).

8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

При температуре -10°С 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин (1,9 г, 13 ммоль) по каплям добавляют к раствору KNO₃ (3 г, 30 ммоль) в H₂SO₄ (50 мл). Смесь перемешивают в течение 40 мин, выливают на колотый лед, подщелачивают водным раствором аммиака до рН 13 и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин в виде черного твердого вещества (1,3 г, выход 51%), которое используют без дальнейшей очистки.

1-(8-Нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанон

Ацетилхлорид (1 г, 13 ммоль) по каплям добавляют к смеси 8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (1,3 г, 6,8 ммоль) и NaHCO₃ (1 г, 12 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл). После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в CH₂Cl₂, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 1-(8-нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанон в виде желтого твердого вещества (1,3 г, выход 80%).

DC-9; 1-(8-Амино-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанон

Смесь 1-(8-нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанона (1,3 г, 5,4 ммоль) и Pd/C (10%-ный, 100 мг) в EtOH (200 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (1 атм) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют, получая 1-(8-амино-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)этанон (DC-9) в виде белого твердого вещества (1 г, выход 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,01 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=6,0, 1,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,66-4,61 (м, 1H), 3,50 (ушир.с, 2H), 2,64-2,55 (м, 3H), 1,94-1,91 (м, 5H), 1,77-1,72 (м, 1H), 1,32-1,30 (м, 1H).

ESI-МС: 204,1 m/z (MH⁺).

Пример 9

6-Нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

При температуре 0°С, хлорацетилхлорид (8,75 мл, 0,11 моль) по каплям добавляют к смеси 4-нитро-2-аминофенола (15,4 г, 0,1 моль), бензилтриметиламмонийхлорида (18,6 г, 0,1 моль) и NaHCO₃ (42 г, 0,5 моль) в хлороформе (350 мл) в течение 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 часа, затем при температуре 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой (50 мл). Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получая 6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он в виде бледно-желтого твердого вещества (8 г, выход 41%).

6-Нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

Раствор BH₃·Me₂S в ТГФ (2 М, 7,75 мл, 15,5 ммоль) по каплям добавляют к суспензии 6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (0,6 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят МеОН (5 мл) при температуре 0°С и затем добавляют воду (20 мл). Смесь экстрагируют Et₂O и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде красного твердого вещества (0,5 г, выход 89%), которое используют без дальнейшей очистки.

4-Ацетил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

При энергичном перемешивании и при комнатной температуре по каплям добавляют ацетилхлорид (1,02 г, 13 ммоль) к смеси 6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (1,8 г, 10 ммоль) и NaHCO₃ (7,14 г, 85 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают смесью Et₂O:гексан (1:2, 50 мл) при перемешивании в течение 30 мин и затем фильтруют, получая 4-ацетил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде бледно-желтого твердого вещества (2 г, выход 90%).

DC-10; 4-Ацетил-6-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин

Смесь 4-ацетил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (1,5 г, 67,6 ммоль) и Pd/C (10%-ный, 100 мг) в EtOH (30 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (1 атм) в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают HCl/MeOH, получая 4-ацетил-6-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (DC-10) в виде не совсем белого твердого вещества (1,1 г, выход 85%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,12 (ушир.с, 2H), 8,08 (ушир.с, 1H), 6,90-7,03 (м, 2H), 4,24 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,83 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H).

ESI-МС: 192,1 m/z (MH⁺).

Пример 10

Гидрохлорид 1,2,3,4-Тетрагидро-7-нитроизохинолина

1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин (6,3 мл, 50,0 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому охлажденному льдом раствору концентрированной H₂SO₄ (25 мл). Порциями добавляют KNO₃ (5,6 г, 55,0 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, осторожно выливают в охлажденный льдом раствор концентрированного NH₄OH и затем три раза экстрагируют CHCl₃. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное темно-коричневое масло добавляют к EtOH, охлаждают на ледяной бане и обрабатывают концентрированной HCl. Желтый осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, получая гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-7-нитроизохинолина в виде желтого твердого вещества (2,5 г, выход 23%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,86 (с, 2H), 8,22 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц,lH), 4,38 (с, 2H), 3,38 (с, 2H), 3,17-3,14 (м, 2H).

ВЭЖХ: время удерживания 0,51 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 179,0 m/z (MH⁺).

трет-Бутил-3,4-дигидро-7-нитроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-7-нитроизохинолина (2,5 г, 11,6 ммоль), 1,4-диоксана (24 мл), H₂O (12 мл) и 1н. раствора NaOH (12 мл) охлаждают на ледяной бане и добавляют Boc₂O (2,8 г, 12,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов, подщелачивают 5%-ным раствором KHSO₄ до рН 2-3 и затем экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая трет-бутил-3,4-дигидро-7-нитроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (3,3 г, количественный выход), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 3,60-3,57 (м, 2H), 2,90 (т, J=5,9 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,51 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 279,2 m/z (MH⁺).

DC-6; трет-Бутил-7-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

Pd(OH)₂ (330,0 мг) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил-3,4-дигидро-7-нитроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (3,3 г, 12,0 ммоль) в МеОН (56 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 72 часов. Твердое вещество удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (15-35% EtOAc-гексаны), получая трет-бутил-7-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (DC-6) в виде розового масла (2,0 г, выход 69%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 3,48 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,58 (т, J=5,9 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,13 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 249,0 m/z (MH⁺).

Другие амины

Пример 1

4-Бром-3-нитробензонитрил

К раствору 4-бромбензонитрила (4,0 г, 22 ммоль) в концентрированной H₂SO₄ (10 мл) по каплям добавляют при температуре 0°С азотную кислоту (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Полученный раствор выливают в воду со льдом. Белый осадок отделяют фильтрованием и промывают водой до тех пор, пока промывочная вода не станет нейтральной. Твердое вещество дважды перекристаллизовывают из смеси этанол/вода (1:1, 20 мл), получая 4-бром-3-нитробензонитрил в виде белого кристаллического вещества (2,8 г, выход 56%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,54 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H).

¹³С-ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆): δ 150,4, 137,4, 136,6, 129,6, 119,6, 117,0, 112,6.

ВЭЖХ: время удерживания 1,96 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 227,1 m/z (MH⁺).

2'-Этокси-2-нитробифенил-4-карбонитрил

В круглодонную колбу емкостью 50 мл вносят 4-бром-3-нитробензонитрил (1,0 г, 4,4 ммоль), 2-этоксифенилборную кислоту (731 мг, 4,4 ммоль), Pd₂(dba)₃ (18 мг, 0,022 ммоль) и фторид калия (786 мг, 13,5 ммоль). Реакционный сосуд вакуумируют и заполняют аргоном. Добавляют безводный ТГФ (300 мл), затем P(t-Bu)₃ (0,11 мл, 10 мас.% в гексане). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревают при температуре 80°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют. 2'-Этокси-2-нитробифенил-4-карбонитрил выделяют в виде желтого твердого вещества (1,12 г, выход 95%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,51 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,91 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).

¹³С-ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆): δ 154,9, 149,7, 137,3, 137,2, 134,4, 131,5, 130,4, 128,4, 125,4, 121,8, 117,6, 112,3, 111,9, 64,1, 14,7.

ВЭЖХ: время удерживания 2,43 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 269,3 m/z (MH⁺).

4-Аминометил-2'-этоксибифенил-2-иламин

К раствору 2'-этокси-2-нитробифенил-4-карбонитрила (500 мг, 1,86 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляют раствор BH₃·ТГФ (5,6 мл, 10 мас.% в ТГФ, 5,6 ммоль) при температуре 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 часов и затем при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют смесь H₂O/ТГФ (3 мл). После встряхивания при комнатной температуре в течение 6 часов летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (100 мл) и экстрагируют 1н. раствором HCl (2 раза по 100 мл). Водную фазу подщелачивают 1н. раствором NaOH до рН 1 и экстрагируют EtOAc (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. После сушки в вакууме выделяют 4-аминометил-2'-этоксибифенил-2-иламин в виде коричневого масла (370 мг, выход 82%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,28 (дт, J=7,2 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,2 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (дт, J=7,2 Гц, J=0,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,66 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,02 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 1,21 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 1,54 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 243,3 m/z (MH⁺).

Е-1; трет-Бутиловый эфир (2-амино-2'-этоксибифенил-4-илметил)карбаминовой кислоты

Раствор Boc₂O (123 мг, 0,565 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют в течение 30 мин к раствору 4-аминометил-2'-этоксибифенил-2-иламина (274 мг, 1,13 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, EtOAc-CH₂Cl₂, 1:4), получая трет-бутиловый эфир (2-амино-2'-этоксибифенил-4-илметил)карбаминовой кислоты (Е-1) в виде бледно-желтого масла (119 мг, выход 31%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,27 (м, 2H), 7,07 (дд, J=7,2 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,95 (дт, J=7,2 Гц, J=0,9 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,45 (дд, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,00 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,34 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 343,1 m/z (MH⁺).

Пример 2

2-Бром-1-трет-бутил-4-нитробензол

К раствору 1-трет-бутил-4-нитробензола (8,95 г, 50 ммоль) и сульфата серебра (10 г, 32 ммоль) в 50 мл 90%-ной серной кислоты по каплям добавляют бром (7,95 г, 50 ммоль). Продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь выливают в разбавленный раствор гидросульфита натрия и экстрагируют три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая 2-бром-1-трет-бутил-4-нитробензол (12,7 г, выход 98%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 1,57 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 4,05 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

2-трет-Бутил-5-нитробензонитрил

К раствору 2-бром-1-трет-бутил-4-нитробензола (2,13 г, 8,2 ммоль) и Zn(CN)₂ (770 мг, 6,56 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (474 мг, 0,41 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревают в герметично закрытом сосуде при температуре 205°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (0-10% EtOAc-гексан), получая 2-трет-бутил-5-нитробензонитрил (1,33 г, выход 80%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,55 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,9 Гц, 1H), 1,60 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,42 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

Е-2; 2-трет-Бутил-5-аминобензонитрил

К кипящему с обратным холодильником раствору 2-трет-бутил-5-нитробензонитрила (816 мг, 4,0 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляют формиат аммония (816 мг, 12,6 ммоль), затем 10%-ный Pd/C (570 мг). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, получая 2-трет-бутил-5-аминобензонитрил (Е-2) (630 мг, выход 91%), который используют без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ: время удерживания 2,66 мин, 10-99% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 175,2 m/z (MH⁺).

Пример 3

(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)метанамин

К раствору 2-трет-бутил-5-нитробензонитрила (612 мг, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют раствор BH₃·ТГФ (12 мл, 1М раствор в ТГФ, 12,0 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение ночи и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют метанол (2 мл), затем 1н. раствор HCl (2 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 30 мин раствор разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Водный слой подщелачивают 1н. раствором NaOH и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH-CH₂Cl₂), получая (2-трет-бутил-5-нитрофенил)метанамин (268 мг, выход 43%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,54 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,03 (с, 2H), 2,00 (т, J=2,1 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,05 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 209,3 m/z (MH⁺).

трет-Бутил-2-трет-бутил-5-нитробензилкарбамат

Раствор (2-трет-бутил-5-нитрофенил)метанамина (208 мг, 1 ммоль) и Boc₂O (229 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая трет-бутил-2-трет-бутил-5-нитробензилкарбамат (240 мг, выход 78%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,79 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,52 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,48 (с, 18H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,72 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

Е-4; трет-Бутил-2-трет-бутил-5-аминобензилкарбамат

К раствору трет-бутил-2-трет-бутил-5-нитробензилкарбамата (20 мг, 0,065 ммоль) в смеси 5% АсОН-МеОН (1 мл) добавляют 10%-ный Pd/C (14 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют, получая трет-бутил-2-трет-бутил-5-аминобензилкарбамат (Е-4), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4,61 (ушир.с, 1H), 4,40 (д, J=5,1 Гц, 2H), 4,15 (ушир.с, 2H), 1,39 (с, 9H), 1,29 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,47 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 279,3 m/z (MH⁺).

Пример 4

2-трет-Бутил-5-нитробензойная кислота

Раствор 2-трет-бутил-5-нитробензонитрила (204 мг, 1 ммоль) в 5 мл 75%-ной H₂SO₄ подвергают микроволновой обработке при температуре 200°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая 2-трет-бутил-5-нитробензойную кислоту (200 мг, выход 90%), которую используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,36 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,9 Гц, 1H), 1,51 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,97 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

Метил-2-трет-бутил-5-нитробензоат

К смеси 2-трет-бутил-5-нитробензойной кислоты (120 мг, 0,53 ммоль) и K₂CO₃ (147 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляют CH₃I (40 мкл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая метил-2-трет-бутил-5-нитробензоат, который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,17 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 1,43 (с, 9H).

E-6; Метил-2-трет-бутил-5-аминобензоат

К кипящему с обратным холодильником раствору 2-трет-бутил-5-нитробензоата (90 мг, 0,38 ммоль) в EtOH (2,0 мл) добавляют формиат калия (400 мг, 4,76 ммоль) в воде (1 мл), затем 20 мг 10%-ного Pd/C. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, получая метил-2-трет-бутил-5-аминобензоат (Е-6) (76 мг, выход 95%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 1,34 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,19 мин, 10-99% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 208,2 m/z (MH⁺).

Пример 5

2-трет-Бутил-5-нитробензол-1-сульфонилхлорид

Суспензию 2-трет-бутил-5-нитробензоламина (0,971 г, 5 ммоль) в концентрированной HCl (5 мл) охлаждают до температуры 5-10°С и по каплям добавляют раствор NaNO₂ (0,433 г, 6,3 ммоль) в H₂O (0,83 мл). Продолжают перемешивать в течение 0,5 часа, затем смесь фильтруют в вакууме. Фильтрат добавляют одновременно с раствором Na₂SO₃ (1,57 г, 12,4 ммоль) в H₂O (2,7 мл) к перемешиваемому раствору CuSO₄ (0,190 г, 0,76 ммоль) и Na₂SO₃ (1,57 г, 12,4 ммоль) в HCl (11,7 мл) и H₂O (2,7 мл) при температуре 3-5°С. Продолжают перемешивать в течение 0,5 часа и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая 2-трет-бутил-5-нитробензол-1-сульфонилхлорид (0,235 г, выход 17%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 1,59 (с, 9H).

2-трет-Бутил-5-нитробензол-1-сульфонамид

К раствору 2-трет-бутил-5-нитробензол-1-сульфонилхлорида (100 мг, 0,36 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) добавляют водный NH₄OH (128 мкл, 3,6 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты в диэтиловом эфире промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc-гексан), получая 2-трет-бутил-5-нитробензол-1-сульфонамид (31,6 мг, выход 34%).

Е-7; 2-трет-Бутил-5-аминобензол-1-сульфонамид

Раствор 2-трет-бутил-5-нитробензол-1-сульфонамида (32 мг, 0,12 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (138 мг, 0,61 ммоль) в EtOH (1,5 мл) нагревают в микроволновой печи при температуре 100°С в течение 30 мин. Смесь разбавляют EtOAc и водой, подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃ и фильтруют через целит. Органический слой отделяют от воды и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют выпариванием, получая 2-трет-бутил-5-аминобензол-1-сульфонамид (Е-7) (28 мг, выход 100%), который используют без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ: время удерживания 1,99 мин, 10-99% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 229,3 m/z (MH⁺).

Пример 6

Е-8; (2-трет-Бутил-5-аминофенил)метанол

К раствору метил-2-трет-бутил-5-аминобензоата (159 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляют LiAlH₄ (1,4 мл, 1М раствор в ТГФ, 1,4 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавляют H₂O и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая (2-трет-бутил-5-аминофенил)метанол (Е-8) (25 мг, выход 20%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 1,36 (с, 9H).

Пример 7

1-Метилпиридиниймонометилсульфат

Метилсульфат (30 мл, 39,8 г, 0,315 моль) по каплям добавляют к безводному пиридину (25,0 г, 0,316 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем при температуре 100°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, получая неочищенный 1-метилпиридиний-монометилсульфат (64,7 г, количественный выход), который используют без дальнейшей очистки.

1-Метил-2-пиридон

Раствор 1-метилпиридиниймонометилсульфата (50 г, 0,243 моль) в воде (54 мл) охлаждают до температуры 0°С. Готовят отдельные растворы феррицианида калия (160 г, 0,486 моль) в воде (320 мл) и гидроксида натрия (40 г, 1000 моль) в воде (67 мл) и по каплям добавляют из двух делительных воронок к хорошо перемешиваемому раствору 1-метилпиридиниймонометилсульфата с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 10°С. Скорость добавления двух растворов регулируют так, чтобы ввести весь раствор гидроксида натрия в реакционную смесь, когда добавлена только половина раствора феррицианида калия. После завершения добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют безводный карбонат натрия (91,6 г) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат и концентрируют, получая 1-метил-2-пиридон (25,0 г, выход 94%), который используют без дальнейшей очистки.

1-Метил-3,5-динитро-2-пиридон

1-Метил-2-пиридон (25,0 г, 0,229 моль) добавляют к серной кислоте (500 мл) при температуре 0°С. После перемешивания в течение 5 мин по каплям добавляют азотную кислоту (200 мл) при температуре 0°С. После завершения добавления реакционную температуру медленно повышают до 100°С и затем поддерживают ее в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают на лед, подщелачивают раствором карбоната калия до рН 8 и экстрагируют CH₂Cl₂ (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 1-метил-3,5-динитро-2-пиридон (12,5 г, выход 28%), который используют без дальнейшей очистки.

2-Изопропил-5-нитропиридин

К раствору 1-метил-3,5-динитро-2-пиридона (8,0 г, 40 ммоль) в метиловом спирте (20 мл) по каплям добавляют 3-метил-2-бутанон (5,1 мл, 48 ммоль), затем раствор аммиака в метиловом спирте (10,0 г, 17%-ный, 100 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 2,5 часов при атмосферном давлении. Растворитель удаляют в вакууме, остаточное масло растворяют в CH₂Cl₂ и затем фильтруют. Фильтрат сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 2-изопропил-5-нитропиридин (1,88 г, выход 28%).

Е-9; 2-Изопропил-5-аминопиридин

2-Изопропил-5-нитропиридин (1,30 г, 7,82 ммоль) растворяют в метиловом спирте (20 мл) и добавляют никель Ренея (0,25 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 2-изопропил-5-аминопиридин (Е-9) (0,55 г, выход 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,05 (с, 1H), 6,93-6,99 (м, 2H), 3,47 (уш.с, 2H), 2,92-3,02 (м, 1H), 1,24-1,26 (м, 6H).

ESI-МС: 137,2 m/z (MH⁺).

Пример 8

Диэтиловый эфир 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира фосфорной кислоты

К суспензии NaH (60%-ная в минеральном масле, 6,99 г, 174,7 ммоль) в ТГФ (350 мл) по каплям добавляют раствор 2,4-ди-трет-бутилфенола (35 г, 169,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин и затем по каплям добавляют диэтиловый эфир фосфорохлористой кислоты (30,15 г, 174,7 ммоль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH₄Cl (300 мл). Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют Et₂O (2 раза по 350 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая неочищенный диэтиловый эфир 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира фосфорной кислоты в виде желтого масла (51 г, загрязнен некоторым количеством минерального масла), который используют непосредственно на следующей стадии.

1,3-ди-трет-Бутилбензол

К NH₃ (жидкий, 250 мл) добавляют раствор диэтилового эфира 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира фосфорной кислоты (51 г, неочищенный, полученный на предыдущей стадии, примерно 0,2 моль) в Et₂O (безводный, 150 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота. К раствору добавляют небольшими кусочками металлический литий до тех пор, пока не сохранится голубой цвет раствора. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин и затем гасят насыщенным раствором NH₄Cl до тех пор, пока смесь не станет бесцветной. Жидкий NH₃ выпаривают и остаток растворяют в воде, экстрагируют Et₂O (2 раза по 300 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая неочищенный 1,3-ди-трет-бутилбензол в виде желтого масла (30,4 г, выход 94% за 2 стадии, загрязнен небольшим количеством минерального масла), который используют непосредственно на следующей стадии.

2,4-ди-трет-Бутилбензальдегид и 3,5-ди-трет-бутилбензальдегид

К перемешиваемому раствору 1,3-ди-трет-бутилбензола (30 г, 157,6 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (700 мл) добавляют TiCl₄ (37,5 г, 197 ммоль) при температуре 0°С, затем по каплям добавляют MeOCHCl₂ (27,3 г, 236,4 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промывают NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир), получая смесь 2,4-ди-трет-бутилбензальдегида и 3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (21 г, выход 61%).

2,4-ди-трет-Бутил-5-нитробензальдегид и 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегид

К смеси 2,4-ди-трет-бутилбензальдегида и 3,5-ди-трет-бутилбензальдегида в H₂SO₄ (250 мл) порциями добавляют KNO₃ (7,64 г, 75,6 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 мин и затем выливают на колотый лед. Смесь подщелачивают раствором NaOH до рН 8 и экстрагируют Et₂O (3 раза по 10 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир), получая смесь 2,4-ди-трет-бутил-5-нитробензальдегида и 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегида (2:1 по данным ЯМР) в виде желтого твердого вещества (14,7 г, выход 82%). После дальнейшей очистки колоночной хроматографией (петролейный эфир) выделяют 2,4-ди-трет-бутил-5-нитробензальдегид (2,5 г, содержит 10% 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегида).

1,5-ди-трет-Бутил-2-дифторметил-4-нитробензол и 1,5-ди-трет-бутил-3-дифторметил-2-нитробензол

2,4-ди-трет-Бутил-5-нитробензальдегид (2,4 г, 9,11 ммоль, содержит 10% 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегида) в прозрачном дезоксофтор-растворе перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в охлажденный насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир), получая 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-нитробензол (1,5 г) и смесь 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-нитробензола и 1,5-ди-трет-бутил-3-дифторметил-2-нитробензола (0,75 г, содержит 28% 1,5-ди-трет-бутил-3-дифторметил-2-нитробензола).

Е-10; 1,5-ди-трет-Бутил-2-дифторметил-4-аминобензол

К суспензии порошка железа (5,1 г, 91,1 ммоль) в 50%-ной уксусной кислоте (25 мл) добавляют 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-нитробензол (1,3 г, 4,56 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 115°С в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и CH₂Cl₂. Объединенный фильтрат концентрируют и обрабатывают раствором HCl в MeOH. Осадок отделяют фильтрованием, промывают МеОН и сушат, получая гидрохлорид 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-аминобензола (Е-10) в виде белого твердого вещества (1,20 г, выход 90%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,35-7,70 (т, J=53,7 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 1,33-1,36 (д, J=8,1 Гц, 1H).

ESI-МС: 256,3 m/z (MH⁺).

Пример 9

Общая схема

A) Pd(PPh₃)₄, K₂CO₃, H₂O, ТГФ; B) Pd₂(dba)₃, Р(tBu)₃, KF, ТГФ.

Способ А

В пробирке на 2 драхмы 2-броманилин (100 мг, 0,58 ммоль) и соответствующую арилбороновую кислоту (0,82 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл). Добавляют H₂O (500 мкл), затем K₂CO₃ (200 мг, 1,0 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (100 мг, 0,1 ммоль). Пробирку продувают аргоном и герметично закрывают. Затем пробирку нагревают при температуре 75°С в течение 18 часов. Неочищенный образец разбавляют EtOAc и фильтруют через слой силикагеля. Органические слои концентрируют путем Savant Speed-вакуумирования. Неочищенный амин используют без дальнейшей очистки.

Способ В

В пробирку на 2 драхмы вводят соответствующую арилбороновую кислоту (0,58 ммоль), затем KF (110 мг, 1,9 ммоль). Твердые вещества суспендируют в ТГФ (2 мл) и затем добавляют 2-броманилин (70 мкл, 0,58 ммоль). Пробирку продувают аргоном в течение 1 мин. Добавляют P(tBu)₃ (100 мкл, 10%-ный раствор в гексанах), затем Pd₂(dba)₃ (900 мкл, 0,005М раствор в ТГФ). Пробирку снова продувают аргоном и герметично закрывают. Пробирку встряхивают на орбитальном встряхивателе при комнатной температуре в течение 30 мин и нагревают в нагревательном модуле при температуре 80°С в течение 16 часов. Затем пробирку охлаждают до температуры 20°С и суспензию пропускают через слой целита. Этот слой промывают EtOAc (5 мл). Органические слои объединяют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный амин, который используют без дальнейшей очистки.

Таблица, приводимая ниже, включает амины, полученные согласно общей схеме, представленной выше.

Продукт Название Способ F-1 4'-метилбифенил-2-иламин A F-2 3'-метилбифенил-2-иламин A F-3 2'-метилбифенил-2-иламин A F-4 2',3'-диметилбифенил-2-иламин A F-5 (2'-аминобифенил-4-ил)метанол A F-6 N*4'*,N*4'*-диметилбифенил-2,4'-диамин B F-7 2'-трифторметилбифенил-2-иламин B F-8 (2'-аминобифенил-4-ил)ацетонитрил A F-9 4'-изобутилбифенил-2-иламин A F-10 3'-трифторметилбифенил-2-иламин B F-11 2-пиридин-4-илфениламин B F-12 2-(1H-индол-5-ил)фениламин B F-13 3',4'-диметилбифенил-2-иламин A F-14 4'-изопропилбифенил-2-иламин A F-15 3'-изопропилбифенил-2-иламин A F-16 4'-трифторметилбифенил-2-иламин B F-17 4'-метоксибифенил-2-иламин B F-18 3'-метоксибифенил-2-иламин B F-19 2-бензо[1,3]диоксол-5-илфениламин B F-20 3'-этоксибифенил-2-иламин B F-21 4'-этоксибифенил-2-иламин B F-22 2'-этоксибифенил-2-иламин B F-23 4'-метилсульфанилбифенил-2-иламин B F-24 3',4'-диметоксибифенил-2-иламин B F-25 2',6'-диметоксибифенил-2-иламин B F-26 2',5'-диметоксибифенил-2-иламин B F-27 2',4'-диметоксибифенил-2-иламин B F-28 5'-Хлор-2'-метоксибифенил-2-иламин B F-29 4'-трифторметоксибифенил-2-иламин B F-30 3'-трифторметоксибифенил-2-иламин B F-31 4'-феноксибифенил-2-иламин B F-32 2'-фтор-3'-метоксибифенил-2-иламин B F-33 2'-феноксибифенил-2-иламин B F-34 2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фениламин B F-35 5'-изопропил-2'-метоксибифенил-2-иламин B F-36 2'-трифторметоксибифенил-2-иламин B F-37 4'-фторбифенил-2-иламин B F-38 3'-фторбифенил-2-иламин B F-39 2'-фторбифенил-2-иламин B F-40 2'-аминобифенил-3-карбонитрил B F-41 4'-фтор-3'-метилбифенил-2-иламин B F-42 4'-хлорбифенил-2-иламин B F-43 3'-хлорбифенил-2-иламин B F-44 3',5'-дифторбифенил-2-иламин B F-45 2',3'-дифторбифенил-2-иламин B F-46 3',4'-дифторбифенил-2-иламин B F-47 2',4'-дифторбифенил-2-иламин B F-48 2',5'-дифторбифенил-2-иламин B F-49 3'-хлор-4'-фторбифенил-2-иламин B F-50 3',5'-дихлорбифенил-2-иламин B F-51 2',5'-дихлорбифенил-2-иламин B F-52 2',3'-дихлорбифенил-2-иламин B F-53 3',4'-дихлорбифенил-2-иламин B F-54 метиловый эфир 2'-аминобифенил-4-карбоновой кислоты B F-55 метиловый эфир 2'-аминобифенил-3-карбоновой кислоты B F-56 2'-метилсульфанилбифенил-2-иламин B F-57 N-(2'-аминобифенил-3-ил)ацетамид B F-58 4'-метансульфинилбифенил-2-иламин B F-59 2',4'-дихлорбифенил-2-иламин B F-60 4'-метансульфонилбифенил-2-иламин B F-61 изопропиловый эфир 2'-аминобифенил-2-карбоновой кислоты B F-62 2-фуран-2-илфениламин B F-63 1-[5-(2-аминофенил)тиофен-2-ил]этанон B F-64 2-бензо[b]тиофен-2-илфениламин B F-65 2-бензо[b]тиофен-3-илфениламин B F-66 2-фуран-3-илфениламин B F-67 2-(4-метилтиофен-2-ил)фениламин B F-68 5-(2-аминофенил)тиофен-2-карбонитрил B

Пример 10

Этил-2-(4-нитрофенил)-2-метилпропаноат

трет-Бутоксид натрия (466 мг, 4,85 ммоль) добавляют к ДМФА (20 мл) при температуре 0°С. Мутный раствор повторно охлаждают до температуры 5°С. Добавляют этил-4-нитрофенилацетат (1,0 г, 4,78 ммоль). Пурпурную суспензию охлаждают до температуры 5°С и добавляют метилиодид (0,688 мл, 4,85 ммоль) в течение 40 мин. Смесь перемешивают при температуре 5-10°С в течение 20 мин и затем повторно добавляют трет-бутоксид натрия (466 мг, 4,85 ммоль) и метилиодид (0,699 мл, 4,85 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 5-10°С в течение 20 мин и в третий раз добавляют трет-бутоксид натрия (47 мг, 0,48 ммоль), затем метилиодид (0,057 мл, 0,9 ммоль). Добавляют этилацетат (100 мл) и HCl (0,1н., 50 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. После фильтрования фильтрат концентрируют, получая этил-2-(4-нитрофенил)-2-метилпропаноат (900 мг, выход 80%), который используют без дальнейшей очистки.

G-1; Этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропаноат

Раствор этил-2-(4-нитрофенил)-2-метилпропаноата (900 мг, 3,8 ммоль) в EtOH (10 мл) обрабатывают 10%-ным Pd/C (80 мг) и нагревают до температуры 45°С. Добавляют раствор формиата калия (4,10 г, 48,8 ммоль) в H₂O (11 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65°С в течение 2 часов и затем обрабатывают 300 мг Pd/C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часа и затем фильтруют через целит. Объем растворителя уменьшают приблизительно до 50% при пониженном давлении и экстрагируют EtOAc. Органические слои сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропаноат (G-1) (670 мг, выход 85%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,10 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 11

G-2; 2-(4-Аминофенил)-2-метилпропан-1-ол

Раствор этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропаноата (30 мг, 0,145 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывают LiAlH₄ (1М раствор в ТГФ, 0,226 мл, 0,226 ммоль) при температуре 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь обрабатывают 0,1н. раствором NaOH, экстрагируют EtOAc и органические слои сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 2-(4-аминофенил)-2-метилпропан-1-ол (G-2), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,67 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 1,28 (с, 6H).

Пример 12

2-Метил-2-(4-нитрофенил)пропаннитрил

Суспензию трет-бутоксида натрия (662 мг, 6,47 ммоль) в ДМФА (20 мл) при температуре 0°С обрабатывают 4-нитрофенилацетонитрилом (1000 мг, 6,18 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин. По каплям добавляют метилиодид (400 мкл, 6,47 ммоль) в течение 15 мин. Раствор перемешивают при температуре 0-10°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение следующих 15 мин. К полученному пурпурному раствору добавляют трет-бутоксид натрия (662 мг, 6,47 ммоль) и раствор перемешивают в течение 15 мин. По каплям добавляют метилиодид (400 мкл, 6,47 ммоль) в течение 15 мин и раствор перемешивают в течение ночи. Добавляют трет-бутоксид натрия (192 мг, 1,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин. Добавляют метилиодид (186 мкл, 2,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем распределяют между 1н. раствором HCl (50 мл) и EtOAc (75 мл). Органический слой промывают 1н. раствором HCl и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропаннитрил в виде зеленого твердого воскообразного вещества (1,25 г, выход 99%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,24 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,9 Гц, 2H), 1,77 (с, 6H).

2-Метил-2-(4-нитрофенил)пропан-1-амин

К охлажденному раствору 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропаннитрила (670 мг, 3,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям добавляют BH₃ (1М раствор в ТГФ, 14 мл, 14 ммоль) при температуре 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и нагревают при температуре 70°С в течение 2 часов. Добавляют 1н. раствор HCl (2 мл), затем NaOH, до тех пор, пока рН не достигнет значения >7. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт в диэтиловом эфире концентрируют, получая 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропан-1-амин (610 мг, выход 90%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,20 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 2,89 (с, 2H), 1,38 (с, 6H).

трет-Бутил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропилкарбамат

К охлажденному раствору 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропан-1-амина (600 мг, 3,1 ммоль) и 1н. раствору NaOH (3 мл, 3 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (3 мл) добавляют Boc₂O (742 мг, 3,4 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 5%-ным раствором KHSO₄ и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая трет-бутил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропилкарбамат (725 мг, выход 80%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,11 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 1,31-1,29 (м, 15H).

G-3; трет-Бутил-2-метил-2-(4-аминофенил)пропилкарбамат

К кипящему с обратным холодильником раствору трет-бутил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропилкарбамата (725 мг, 2,5 ммоль) и формиата аммония (700 мг, 10,9 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляют 5 мас.% Pd/С (400 мг). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, получая трет-бутил-2-метил-2-(4-аминофенил)пропилкарбамат (G-3) (550 мг, выход 83%), который используют без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,99 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,49 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,85 (с, 2H), 3,01 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,02 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 265,2 m/z (MH⁺).

Пример 13

7-Нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол

7-Нитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он (200 мг, 1,05 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) и порциями добавляют NaBH₄ (78 мг, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрируют и очищают колоночной хроматографией (10-50% этилацетат-гексаны), получая 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (163 мг, выход 80%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,76 (т, J=5,5 Гц, 1H), 2,96-2,80 (м, 2H), 2,10-1,99 (м, 2H), 1,86-1,77 (м, 2H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,32 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

Н-1; 7-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол

7-Нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (142 мг, 0,73 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и колбу продувают N₂ (газообразный). Добавляют 10%-ный Pd/C (10 мг) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 7-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (Н-1) (113 мг, выход 95%).

ВЭЖХ: время удерживания 0,58 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 164,5 m/z (MH⁺).

Пример 14

Оксим 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она

К раствору 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (500 мг, 2,62 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют раствор гидроксиламина (1 мл, ~50%-ный раствор в воде). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрируют и очищают колоночной хроматографией (10-50% этилацетат-гексаны), получая оксим 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (471 мг, выход 88%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,67 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 207,1 m/z (MH⁺).

1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,7-диамин

Оксим 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (274 мг, 1,33 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и колбу продувают N₂ (газообразный). Добавляют 10%-ный Pd/C (50 мг) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,7-диамин (207 мг, выход 96%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,61-6,57 (м, 2H), 6,28 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,48-2,44 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 1,53-1,37 (м, 2H).

Н-2; трет-Бутиловый эфир (7-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбаминовой кислоты

К раствору 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,7-диамина (154 мг, 0,95 ммоль) и триэтиламина (139 мкл, 1,0 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до температуры 0°С, добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (207 мг, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С и затем концентрируют и очищают колоночной хроматографией (5-50% метанол-дихлорметан), получая трет-бутиловый эфир (7-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбаминовой кислоты (Н-2) (327 мг, количественный выход).

ВЭЖХ: время удерживания 1,95 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 263,1 m/z (MH⁺).

Пример 15

N-(2-Бромбензил)-2,2,2-трифторацетамид

К раствору 2-бромбензиламина (1,3 мл, 10,8 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют этилтрифторацетат (1,54 мл, 21,6 ммоль) и триэтиламин (1,4 мл, 10,8 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, получая N-(2-бромбензил)-2,2,2-трифторацетамид (3,15 г, количественный выход).

ВЭЖХ: время удерживания 2,86 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 283,9 m/z (MH⁺).

I-1; N-(4'-Аминобифенил-2-илметил)-2,2,2-трифторацетамид

Смесь N-(2-бромбензил)-2,2,2-трифторацетамида (282 мг, 1,0 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (284 мг, 1,3 ммоль), Pd(OAc)₂ (20 мг, 0,09 ммоль) и PS-PPh₃ (40 мг, 3 ммоль/г, 0,12 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и добавляют 4М раствор K₂CO₃ (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Смесь фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (0-50% этилацетат-гексаны), получая N-(4'-аминобифенил-2-илметил)-2,2,2-трифторацетамид (I-1) (143 мг, выход 49%).

ВЭЖХ: время удерживания 1,90 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 295,5 m/z (MH⁺).

Коммерчески доступные амины

Амин Название J-1 2-метокси-5-метилбензоламин J-2 2,6-диизопропилбензоламин J-3 пиридин-2-амин J-4 4-пентилбензоламин J-5 изохинолин-3-амин J-6 анилин J-7 4-феноксибензоламин J-8 2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-амин J-9 4-этинилбензоламин J-10 2-втор-бутилбензоламин J-11 2-амино-4,5-диметоксибензонитрил J-12 2-трет-бутилбензоламин J-13 1-(7-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этанон J-14 4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензоламин J-15 2'-аминометилбифенил-4-иламин J-16 1H-индазол-6-иламин J-17 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензоламин J-18 2-трет-бутилбензоламин J-19 2,4,6-триметилбензоламин J-20 5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-амин J-21 2,3-дигидро-1H-инден-4-амин J-22 2-втор-бутил-6-этилбензоламин J-23 хинолин-5-амин J-24 4-(бензилокси)бензоламин J-25 2'-метоксибифенил-2-иламин J-26 бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-амин J-27 3-бензилбензоламин J-28 4-изопропилбензоламин J-29 2-(фенилсульфонил)бензоламин J-30 2-метоксибензоламин J-31 4-амино-3-этилбензонитрил J-32 4-метилпиридин-2-амин J-33 4-хлорбензоламин J-34 2-(бензилокси)бензоламин J-35 2-амино-6-хлорбензонитрил J-36 3-метилпиридин-2-амин J-37 4-аминобензонитрил J-38 3-хлор-2,6-диэтилбензоламин J-39 3-феноксибензоламин J-40 2-бензилбензоламин J-41 2-(2-фторфенокси)пиридин-3-амин J-42 5-хлорпиридин-2-амин J-43 2-(трифторметил)бензоламин J-44 (4-(2-аминофенил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон J-45 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-амин J-46 2-(1H-индол-2-ил)бензоламин J-47 4-метилбифенил-3-иламин J-48 пиридин-3-амин J-49 3,4-диметоксибензоламин J-50 3H-бензо[d]имидазол-5-амин J-51 3-аминобензонитрил J-52 6-хлорпиридин-3-амин J-53 о-толуидин J-54 1H-индол-5-амин J-55 [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-амин J-56 2-метоксипиридин-3-амин J-57 2-бутоксибензоламин J-58 2,6-диметилбензоламин J-59 2-(метилтио)бензоламин J-60 2-(5-метилфуран-2-ил)бензоламин J-61 3-(4-аминофенил)-3-этилпиперидин-2,6-дион J-62 2,4-диметилбензоламин J-63 5-фторпиридин-2-амин J-64 4-циклогексилбензоламин J-65 4-аминобензолсульфонамид J-66 2-этилбензоламин J-67 4-фтор-3-метилбензоламин J-68 2,6-диметоксипиридин-3-амин J-69 4-трет-бутилбензоламин J-70 4-втор-бутилбензоламин J-71 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-амин J-72 3-(пирролидин-1-сульфонил)фениламин J-73 4-адамантан-1-илфениламин J-74 3-амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол J-75 бензо[d][1,3]диоксол-5-амин J-76 5-хлор-2-феноксибензоламин J-77 N1-тозилбензол-1,2-диамин J-78 3,4-диметилбензоламин J-79 2-(трифторметилтио)бензоламин J-80 1H-индол-7-амин J-81 3-метоксибензоламин J-82 хинолин-8-амин J-83 2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-амин J-84 2-(4-аминофенил)ацетонитрил J-85 2,6-дихлорбензоламин J-86 2,3-дигидробензофуран-5-амин J-87 п-толуидин J-88 2-метилхинолин-8-амин J-89 2-трет-бутилбензоламин J-90 3-хлорбензоламин J-91 4-трет-бутил-2-хлорбензоламин J-92 2-аминобензолсульфонамид J-93 1-(2-аминофенил)этанон J-94 м-толуидин J-95 2-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бензоламин J-96 2-амино-6-метилбензонитрил J-97 2-(проп-1-ен-2-ил)бензоламин J-98 4-амино-N-пиридин-2-илбензолсульфонамид J-99 2-этоксибензоламин J-100 нафталин-1-амин J-101 бифенил-2-иламин J-102 2-(трифторметил)-4-изопропилбензоламин J-103 2,6-диэтилбензоламин J-104 5-(трифторметил)пиридин-2-амин J-105 2-аминобензамид J-106 3-(трифторметокси)бензоламин J-107 3,5-бис(трифторметил)бензоламин J-108 4-винилбензоламин J-109 4-(трифторметил)бензоламин J-110 2-морфолинобензоламин J-111 5-амино-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он J-112 хинолин-2-амин J-113 3-метил-1H-индол-4-амин J-114 пиразин-2-амин J-115 1-(3-аминофенил)этанон J-116 2-этил-6-изопропилбензоламин J-117 2-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензоламин J-118 N-(4-амино-2,5-диэтоксифенил)бензамид J-119 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-амин J-120 2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бензоламин J-121 1,1-диоксо-1H-1λ*6*-бензо[b]тиофен-6-иламин J-122 2,5-диэтоксибензоламин J-123 2-изопропил-6-метилбензоламин J-124 трет-бутил-5-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат J-125 2-(2-аминофенил)этанол J-126 (4-аминофенил)метанол J-127 5-метилпиридин-2-амин J-128 2-(пирролидин-1-ил)бензоламин J-129 4-пропилбензоламин J-130 3,4-дихлорбензоламин J-131 2-феноксибензоламин J-132 бифенил-2-иламин J-133 2-хлорбензоламин J-134 2-амино-4-метилбензонитрил J-135 (2-аминофенил)(фенил)метанон J-136 анилин J-137 3-(трифторметилтио)бензоламин J-138 2-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)бензоламин J-139 4-(морфолин-4-сульфонил)фениламин J-140 2-метилбензо[d]тиазол-5-амин J-141 2-амино-3,5-дихлорбензонитрил J-142 2-фтор-4-метилбензоламин J-143 6-этилпиридин-2-амин J-144 2-(1H-пиррол-1-ил)бензоламин J-145 2-метил-1H-индол-5-амин J-146 хинолин-6-амин J-147 1H-бензо[d]имидазол-2-амин J-148 2-о-толилбензо[d]оксазол-5-амин J-149 5-фенилпиридин-2-амин J-150 бифенил-2-иламин J-151 4-(дифторметокси)бензоламин J-152 5-трет-бутил-2-метоксибензоламин J-153 2-(2-трет-бутилфенокси)бензоламин J-154 3-аминобензамид J-155 4-морфолинобензоламин J-156 6-аминобензо[d]оксазол-2(3H)-он J-157 2-фенил-3H-бензо[d]имидазол-5-амин J-158 2,5-дихлорпиридин-3-амин J-159 2,5-диметилбензоламин J-160 4-(фенилтио)бензоламин J-161 9H-флуорен-1-амин J-162 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол J-163 4-бром-2-этилбензоламин J-164 4-метоксибензоламин J-165 3-(пиперидин-1-сульфонил)фениламин J-166 хиноксалин-6-амин J-167 6-(трифторметил)пиридин-3-амин J-168 3-(трифторметил)-2-метилбензоламин J-169 (2-аминофенил)(фенил)метанол J-170 анилин J-171 6-метоксипиридин-3-амин J-172 4-бутилбензоламин J-173 3-(морфолин-4-сульфонил)фениламин J-174 2,3-диметилбензоламин J-175 анилин J-176 бифенил-2-иламин J-177 2-(2,4-дихлорфенокси)бензоламин J-178 пиридин-4-амин J-179 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензоламин J-180 6-метилпиридин-2-амин J-181 5-хлор-2-фторбензоламин J-182 1H-индол-4-амин J-183 6-морфолинопиридин-3-амин J-184 анилин J-185 1H-индазол-5-амин J-186 2-[(циклогексилметиламино)метил]фениламин J-187 2-фенилбензо[d]оксазол-5-амин J-188 нафталин-2-амин J-189 2-аминобензонитрил J-190 N1,N1-диэтил-3-метилбензол-1,4-диамин J-191 анилин J-192 2-бутилбензоламин J-193 1-(4-аминофенил)этанол J-194 2-амино-4-метилбензамид J-195 хинолин-3-амин J-196 2-(пиперидин-1-ил)бензоламин J-197 3-аминобензолсульфонамид J-198 2-этил-6-метилбензоламин J-199 бифенил-4-иламин J-200 2-(о-толилокси)бензоламин J-201 5-амино-3-метилбензо[d]оксазол-2(3H)-он J-202 4-этилбензоламин J-203 2-изопропилбензоламин J-204 3-(трифторметил)бензоламин J-205 2-амино-6-фторбензонитрил J-206 2-(2-аминофенил)ацетонитрил J-207 2-(4-фторфенокси)пиридин-3-амин J-208 анилин J-209 2-(4-метилпиперидин-1-ил)бензоламин J-210 4-фторбензоламин J-211 2-пропилбензоламин J-212 4-(трифторметокси)бензоламин J-213 3-аминофенол J-214 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амин J-215 2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-амин J-216 N-(3-аминофенил)ацетамид J-217 1-(3-аминофенил)-3-метил-1H-пиразол-5(4H)-он J-218 5-(трифторметил)бензол-1,3-диамин J-219 5-трет-бутил-2-метоксибензол-1,3-диамин J-220 N-(3-амино-4-этоксифенил)ацетамид J-221 N-(3-аминофенил)метансульфонамид J-222 N-(3-аминофенил)пропионамид J-223 N1,N1-диметилбензол-1,3-диамин J-224 N-(3-амино-4-метоксифенил)ацетамид J-225 бензол-1,3-диамин J-226 4-метилбензол-1,3-диамин J-227 1H-индол-6-амин J-228 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-2-амин J-229 1H-индол-6-амин J-230 1H-индол-6-амин J-231 1H-индол-6-амин J-232 1H-индол-6-амин J-233 1H-индол-6-амин J-234 1H-индол-6-амин J-235 1H-индол-6-амин J-236 1H-индол-6-амин J-237 1H-индол-6-амин J-238 1H-индол-6-амин J-239 1-(6-амино-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон J-240 5-хлорбензол-1,3-диамин

Амиды (соединения формулы I)

Общая схема

a) Ar₁R7NH, связующий агент, основание, растворитель. Примеры используемых условий: HATU, DIEA, ДМФА; BOP, DIEA, ДМФА; HBTU, Et₃N, CH₂Cl₂; PFP-ТФУК, пиридин.

Конкретный пример

215; 4-Оксо-N-фенил-1Н-хинолин-3-карбоксамид

К раствору 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (А-1) (19 мг, 0,1 ммоль), HATU (38 мг, 0,1 ммоль) и DIEA (34,9 мкл, 0,2 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют анилин (18,2 мкл, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный раствор фильтруют и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая 4-оксо-N-фенил-1Н-хинолин-3-карбоксамид (215) (12 мг, выход 45%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 12,50 (с, 1Н) 8,89 (с, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1Н) 7,75 (м, 3H) 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (т, J=6,8 Гц, 1H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,02 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 265,1 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных по общей схеме, приведенной выше.

Соединение формулы I Кислота Амин 2 A-1 C-2 3 A-1 J-17 4 A-1 J-110 5 A-1 G-2 6 A-1 E-8 7 A-1 J-118 8 A-1 D-7 9 A-1 J-197 11 A-1 F-7 12 A-1 F-6 13 A-1 E-2 15 A-1 J-56 16 A-1 J-211 18 A-1 J-161 19 A-1 J-112 20 A-1 J-200 21 A-1 J-98 23 A-1 C-15 24 A-1 J-72 25 A-1 F-57 26 A-1 J-196 29 A-21 J-208 31 A-1 J-87 32 A-1 B-21 33 A-1 J-227 34 A-1 C-19 36 A-1 J-203 37 A-1 J-80 38 A-1 J-46 39 A-17 D-10 40 A-1 J-125 42 A-1 J-95 43 A-1 C-16 44 A-1 J-140 45 A-1 J-205 47 A-1 J-102 48 A-1 J-181 49 A-1 F-25 50 A-1 J-19 51 A-7 B-24 52 A-1 F-2 53 A-1 J-178 54 A-1 J-26 55 A-1 J-219 56 A-1 J-74 57 A-1 J-61 58 A-1 D-4 59 A-1 F-35 60 A-1 D-11 61 A-1 J-174 62 A-1 J-106 63 A-1 F-47 64 A-1 J-111 66 A-1 J-214 67 A-10 J-236 68 A-1 F-55 69 A-1 D-8 70 A-1 F-11 71 A-1 F-61 72 A-1 J-66 73 A-1 J-157 74 A-1 J-104 75 A-1 J-195 76 A-1 F-46 77 A-1 B-20 78 A-1 J-92 79 A-1 F-41 80 A-1 J-30 81 A-1 J-222 82 A-1 J-190 83 A-1 F-40 84 A-1 J-32 85 A-1 F-53 86 A-1 J-15 87 A-1 J-39 88 A-1 G-3 89 A-1 J-134 90 A-1 J-18 91 A-1 J-38 92 A-1 C-13 93 A-1 F-68 95 A-1 J-189 96 A-1 B-9 97 A-1 F-34 99 A-1 J-4 100 A-1 J-182 102 A-1 J-117 103 A-2 C-9 104 A-1 B-4 106 A-1 J-11 107 A-1 DC-6 108 A-1 DC-3 109 A-1 DC-4 110 A-1 J-84 111 A-1 J-43 112 A-11 J-235 113 A-1 B-7 114 A-1 D-18 115 A-1 F-62 116 A-3 J-229 118 A-1 F-12 120 A-1 J-1 121 A-1 J-130 122 A-1 J-49 123 A-1 F-66 124 A-2 B-24 125 A-1 J-143 126 A-1 C-25 128 A-22 J-176 130 A-14 J-233 131 A-1 J-240 132 A-1 J-220 134 A-1 F-58 135 A-1 F-19 136 A-1 C-8 137 A-6 C-9 138 A-1 F-44 139 A-1 F-59 140 A-1 J-64 142 A-1 J-10 143 A-1 C-7 144 A-1 J-213 145 A-1 B-18 146 A-1 J-55 147 A-1 J-207 150 A-1 J-162 151 A-1 F-67 152 A-1 J-156 153 A-1 C-23 154 A-1 J-107 155 A-1 J-3 156 A-1 F-36 160 A-1 D-6 161 A-1 C-3 162 A-1 J-171 164 A-1 J-204 165 A-1 J-65 166 A-1 F-54 167 A-1 J-226 168 A-1 J-48 169 A-1 B-1 170 A-1 J-42 171 A-1 F-52 172 A-1 F-64 173 A-1 J-180 174 A-1 F-63 175 A-1 DC-2 176 A-1 J-212 177 A-1 J-57 178 A-1 J-153 179 A-1 J-154 180 A-1 J-198 181 A-1 F-1 182 A-1 F-37 183 A-1 DC-1 184 A-15 J-231 185 A-1 J-173 186 A-1 B-15 187 A-1 B-3 188 A-1 B-25 189 A-1 J-24 190 A-1 F-49 191 A-1 J-23 192 A-1 J-36 193 A-1 J-68 194 A-1 J-37 195 A-1 J-127 197 A-1 J-167 198 A-1 J-210 199 A-1 F-3 200 A-1 H-1 201 A-1 J-96 202 A-1 F-28 203 A-1 B-2 204 A-1 C-5 205 A-1 J-179 206 A-1 J-8 207 A-1 B-17 208 A-1 C-12 209 A-1 J-126 210 A-17 J-101 211 A-1 J-152 212 A-1 J-217 213 A-1 F-51 214 A-1 J-221 215 A-1 J-136 216 A-1 J-147 217 A-1 J-185 218 A-2 C-13 219 A-1 J-114 220 A-1 C-26 222 A-1 J-35 223 A-1 F-23 224 A-1 1-1 226 A-1 J-129 227 A-1 J-120 228 A-1 J-169 229 A-1 J-59 230 A-1 J-145 231 A-1 C-17 233 A-1 J-239 234 A-1 B-22 235 A-1 E-9 236 A-1 J-109 240 A-1 J-34 241 A-1 J-82 242 A-1 D-2 244 A-1 J-228 245 A-1 J-177 246 A-1 J-78 247 A-1 F-33 250 A-1 J-224 252 A-1 J-135 253 A-1 F-30 254 A-2 B-20 255 A-8 C-9 256 A-1 J-45 257 A-1 J-67 259 A-1 B-14 261 A-1 F-13 262 A-1 DC-7 263 A-1 J-163 264 A-1 J-122 265 A-1 J-40 266 A-1 C-14 267 A-1 J-7 268 A-1 E-7 270 A-1 B-5 271 A-1 D-9 273 A-1 H-2 274 A-8 B-24 276 A-1 J-139 277 A-1 F-38 278 A-1 F-10 279 A-1 F-56 280 A-1 J-146 281 A-1 J-62 283 A-1 F-18 284 A-1 J-16 285 A-1 F-45 286 A-1 J-119 287 A-3 C-13 288 A-1 C-6 289 A-1 J-142 290 A-1 F-15 291 A-1 C-10 292 A-1 J-76 293 A-1 J-144 294 A-1 J-54 295 A-1 J-128 296 A-17 J-12 297 A-1 J-138 301 A-1 J-14 302 A-1 F-5 303 A-1 J-13 304 A-1 E-1 305 A-1 F-17 306 A-1 F-20 307 A-1 F-43 308 A-1 J-206 309 A-1 J-5 310 A-1 J-70 311 A-1 J-60 312 A-1 F-27 313 A-1 F-39 314 A-1 J-116 315 A-1 J-58 317 A-1 J-85 319 A-2 C-7 320 A-1 B-6 321 A-1 J-44 322 A-1 J-22 324 A-1 J-172 325 A-1 J-103 326 A-1 F-60 328 A-1 J-115 329 A-1 J-148 330 A-1 J-133 331 A-1 J-105 332 A-1 J-9 333 A-1 F-8 334 A-1 DC-5 335 A-1 J-194 336 A-1 J-192 337 A-1 C-24 338 A-1 J-113 339 A-1 B-8 344 A-1 F-22 345 A-2 J-234 346 A-12 J-6 348 A-1 F-21 349 A-1 J-29 350 A-1 J-100 351 A-1 B-23 352 A-1 B-10 353 A-1 D-10 354 A-1 J-186 355 A-1 J-25 357 A-1 B-13 358 A-24 J-232 360 A-1 J-151 361 A-1 F-26 362 A-1 J-91 363 A-1 F-32 364 A-1 J-88 365 A-1 J-93 366 A-1 F-16 367 A-1 F-50 368 A-1 D-5 369 A-1 J-141 370 A-1 J-90 371 A-1 J-79 372 A-1 J-209 373 A-1 J-21 374 A-16 J-238 375 A-1 J-71 376 A-1 J-187 377 A-5 J-237 378 A-1 D-3 380 A-1 J-99 381 A-1 B-24 383 A-1 B-12 384 A-1 F-48 385 A-1 J-83 387 A-1 J-168 388 A-1 F-29 389 A-1 J-27 391 A-1 F-9 392 A-1 J-52 394 A-22 J-170 395 A-1 C-20 397 A-1 J-199 398 A-1 J-77 400 A-1 J-183 401 A-1 F-4 402 A-1 J-149 403 A-1 C-22 405 A-1 J-33 406 A-6 B-24 407 A-3 C-7 408 A-1 J-81 410 A-1 F-31 411 A-13 J-191 412 A-1 B-19 413 A-1 J-131 414 A-1 J-50 417 A-1 F-65 418 A-1 J-223 419 A-1 J-216 420 A-1 G-1 421 A-1 C-18 422 A-1 J-20 423 A-1 B-16 424 A-1 F-42 425 A-1 J-28 426 A-1 C-11 427 A-1 J-124 428 A-1 C-1 429 A-1 J-218 430 A-1 J-123 431 A-1 J-225 432 A-1 F-14 433 A-1 C-9 434 A-1 J-159 435 A-1 J-41 436 A-1 F-24 437 A-1 J-75 438 A-1 E-10 439 A-1 J-164 440 A-1 J-215 441 A-1 D-19 442 A-1 J-165 443 A-1 J-166 444 A-1 E-6 445 A-1 J-97 446 A-1 J-121 447 A-1 J-51 448 A-1 J-69 449 A-1 J-94 450 A-1 J-193 451 A-1 J-31 452 A-1 J-108 453 A-1 D-1 454 A-1 J-47 455 A-1 J-73 456 A-1 J-137 457 A-1 J-155 458 A-1 C-4 459 A-1 J-53 461 A-1 J-150 463 A-1 J-202 464 A-3 C-9 465 A-1 E-4 466 A-1 J-2 467 A-1 J-86 468 A-20 J-184 469 A-12 J-132 470 A-1 J-160 473 A-21 J-89 474 A-1 J-201 475 A-1 J-158 477 A-1 J-63 478 A-1 B-11 479 A-4 J-230 480 A-23 J-175 481 A-1 J-188 483 A-1 C-21 484 A-1 D-14 B-26-I A-1 B-26 B-27-I A-1 B-27 C-27-I A-1 C-27 D-12-I A-1 D-12 D-13-I A-1 D-13 D-15-I A-1 D-15 D-16-I A-1 D-16 D-17-I A-1 D-17 DC-10-I A-1 DC-10 DC-8-I A-1 DC-8 DC-9-I A-1 DC-9

Индолы

Пример 1

Общая схема

Конкретный пример

188-I; 6-[(4-Оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-1Н-индол-5-карбоновая кислота

Смесь этилового эфира 6-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (188) (450 мг, 1,2 ммоль) и 1н. раствора NaOH (5 мл) в ТГФ (10 мл) нагревают при температуре 85°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой. Водный слой подкисляют 1н. раствором HCl до рН 5 и осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получая 6-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-1Н-индол-5-карбоновую кислоту (188-I) (386 мг, выход 93%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,92-12,75 (м, 2H), 11,33 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,30 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (т, J=2,7 Гц, 1H), 6,51 (м,H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,95 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 376,2 m/z (MH⁺).

343; N-[5-(Изобутилкарбамоил)-1Н-индол-6-ил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

К раствору 6-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (188-I) (26 мг, 0,08 ммоль), HATU (38 мг, 0,1 ммоль) и DIEA (35 мкл, 0,2 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют изобутиламин (7 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 65°С в течение ночи. Полученный раствор фильтруют и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, N-[5-(изобутилкарбамоил)-1Н-индол-6-ил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (343) (20 мг, выход 66%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,66 (д, J=7,4 Гц, 1H), 12,42 (с, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,81 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,36 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,72-7,71 (м, 2H), 7,51 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,10 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,88 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,7 Гц, 6H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,73 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 403,3 m/z (MH⁺).

Другой пример

148; 4-Оксо-N-[5-(1-пиперидилкарбонил)-1Н-индол-6-ил]-1Н-хинолин-3-карбоксамид

4-Оксо-N-[5-(1-пиперидилкарбонил)-1Н-индол-6-ил]-1Н-хинолин-3-карбоксамид (148) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, связывая кислоту (188-I) с пиперидином. Общий выход (12%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,79 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 415,5 m/z (MH⁺).

Пример 2

Общая схема

Конкретный пример

158; 4-Оксо-N-(5-фенил-1Н-индол-6-ил)-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Смесь N-(5-бром-1Н-индол-6-ил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (В-27-I) (38 мг, 0,1 моль), фенилбороновой кислоты (18 мг, 0,15 ммоль), (dppf)PdCl₂ (каталитическое количество) и K₂CO₃ (100 мкл, 2М раствор) в ДМФА (1 мл) нагревают в микроволновой печи при температуре 180°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, 4-оксо-N-(5-фенил-1Н-индол-6-ил)-1Н-хинолин-3-карбоксамид (158) (5 мг, выход 13%).

ВЭЖХ: время удерживания 3,05 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 380,2 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных согласно вышеприведенной общей схеме.

Соединение формулы I Бороновая кислота 237 2-метоксифенилбороновая кислота 327 2-этоксифенилбороновая кислота 404 2,6-диметоксифенилбороновая кислота 1 5-хлор-2-метоксифенилбороновая кислота 342 4-изопропилфенилбороновая кислота 347 4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)фенилбороновая кислота 65 3-пиридинилбороновая кислота

Пример 3

27; N-[1-[2-[Метил(2-метиламиноацетил)амино]ацетил]-1Н-индол-6-ил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

К раствору трет-бутилового эфира метил{[метил(2-оксо-2-{6-[(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]индол-1-ил}этил)карбамоил]метил}карбаминовой кислоты (В-26-I) (2,0 г, 3,7 ммоль), растворенному в смеси CH₂Cl₂ (50 мл) и метанола (15 мл), добавляют раствор HCl (60 мл, 1,25М раствор в метаноле). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 часов. Осажденный продукт отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме, получая гидрохлорид N-[1-[2-[метил(2-метиламиноацетил)амино]ацетил]-1Н-индол-6-ил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (27) в виде серовато-белого твердого вещества (1,25 г, выход 70%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,68 (с, 1H), 8,96-8,85 (м, 1H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91-7,77 (м, 3H), 7,64-7,54 (м, 3H), 6,82 (м, 1H), 5,05 (с, 0,7H), 4,96 (с, 1,3H), 4,25 (т, J=5,6 Гц, 1,3H), 4,00 (т, J=5,7 Гц, 0,7H), 3,14 (с, 2H), 3,02 (с, 1H), 2,62 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,54 (т, J=5,4 Гц, 1H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,36 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 446,5 m/z (MH⁺).

Фенолы

Пример 1

Общая схема

Конкретный пример

275; 4-Бензилокси-N-(3-гидрокси-4-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид

К смеси N-(3-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (428) (6,7 мг, 0,02 ммоль) и Cs₂CO₃ (13 мг, 0,04 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляют BnBr (10 мкл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают, используя ВЭЖХ, получая 4-бензилокси-N-(3-гидрокси-4-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид (275).

^lH-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,23 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,38-7,26 (м, 6H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 1,35 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,93 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 427,1 m/z (MH⁺).

Другой пример

415; N-(3-Гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-метоксихинолин-3-

карбоксамид

N-(3-Гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-метоксихинолин-3-карбоксамид (415) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, подвергая взаимодействию N-(3-гидрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (428) с метилиодидом.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,26 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,42 (т, J=4,2 Гц, 1H), 7,95-7,88 (м, 2H), 7,61-7,69 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 1,35 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 3,46 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 351,5 m/z (MH⁺).

Пример 2

где

NMP=2-нитро-2-метил-1-пропанол

476; N-(4-трет-Бутил-2-циано-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид

К суспензии N-(4-трет-бутил-2-бром-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида (С-27-I) (84 мг, 0,2 ммоль), Zn(CN)₂ (14 мг, 0,12 ммоль) в NMP (1 мл) добавляют в атмосфере азота Pd(PPh₃)₄ (16 мг, 0,014 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при температуре 200°С в течение 1 часа, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ, получая N-(4-трет-бутил-2-циано-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (476).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 12,91 (с, 1Н), 8,89 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 1,35 (с, 9Н).

ВЭЖХ: время удерживания 3,42 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 362,1 m/z (MH⁺).

Анилины

Пример 1

Общая схема

Конкретный пример

260; N-(5-Амино-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Смесь трет-бутилового эфира [3-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-4-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоты (353) (33 мг, 0,08 ммоль), ТФУК (1 мл) и CH₂Cl₂ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, N-(5-амино-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (260) (15 мг, выход 56%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,20 (с, 1H), 10,22 (ушир.с, 2H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H) 8,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 1,46 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,33 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 336,3 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных согласно вышеприведенной общей схеме.

Исходный промежуточный продукт Продукт 60 101 D-12-I 282 D-13-I 41 114 393 D-16-I 157 D-15-I 356 D-17-I 399

Пример 2

Общая схема

Конкретный пример

485; N-(3-Диметиламино-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

К суспензии N-(3-амино-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (271) (600 мг, 1,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) и метанола (5 мл) добавляют уксусную кислоту (250 мкл) и формальдегид (268 мкл, 3,6 ммоль, 37 мас.% в воде.). Спустя 10 мин одной порцией добавляют цианоборгидрид натрия (407 мг, 6,5 ммоль). Дополнительный формальдегид (135 мкл, 1,8 ммоль, 37 мас.% в воде) добавляют через 1,5 часа и 4,2 часа. Спустя 4,7 часа смесь разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл), промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Полученную красно-коричневую пену очищают препаративной ВЭЖХ, получая N-(3-диметиламино-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (485) (108 мг, выход 17%).

^lH-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 13,13 (ушир.с, 1H), 12,78 (с, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 8,42 (ушир.с, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72-7,58 (м, 2H), 7,47-7,31 (м, 3H), 3,34 (с, 6H), 1,46 (с, 9H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,15 мин, 10-100% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 364,3 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных согласно вышеприведенной общей схеме.

Исходный промежуточный продукт Продукт 69 117 160 462 282 409 41 98

Пример 3

Общая схема

Конкретный пример

94; N-(5-Амино-2-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

К раствору 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (А-1) (50 мг, 0,26 ммоль), HBTU (99 мг, 0,26 ммоль) и DIEA (138 мкл, 0,79 ммоль) в ТГФ (2,6 мл) добавляют 2-метил-5-нитрофениламин (40 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревают при температуре 150°С в микроволновой печи в течение 20 мин и полученный раствор концентрируют. Остаток растворяют в EtOH (2 мл) и добавляют SnCl₂·2H₂O (293 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивают раствором NaHCO₃ до рН 7-8 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ДМСО и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, N-(5-амино-2-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (94) (6 мг, выход 8%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,06 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 294,2 m/z (MH⁺).

Другой пример

17; N-(5-Амино-2-пропоксифенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

N-(5-Амино-2-пропоксифенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (17) получают, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (А-1) и 5-нитро-2-пропоксифениламина. Выход (9%).

ВЭЖХ: время удерживания 3,74 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа - 5 мин.

ESI-МС: 338,3 m/z (MH⁺).

Пример 4

Общая схема

X=CO, CO₂, SO₂: a) R2XC1, DIEA, ТГФ или R2XC1, NMM, 1,4-диоксан или R2XC1, Et₃N, CH₂Cl₂, ДМФА.

Конкретный пример

248; N-(3-Ацетиламино-4-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

К раствору N-(3-амино-4-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (167) (33 мг, 0,11 ммоль) и DIEA (49 мкл, 0,28 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют ацетилхлорид (16 мкл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХМС-анализ показывает, что диацилирование произошло. Добавляют раствор пиперидина (81 мкл, 0,82 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, по истечении которых путем ЖХМС-анализа обнаружен только желаемый продукт. Реакционный раствор концентрируют и остаток растворяют в ДМСО и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, N-(3-ацетиламино-4-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (248) (4 мг, выход 11%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,95 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,42 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,46 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 336,3 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных согласно вышеприведенной общей схеме.

Исходя из Х R² Продукт 260 СО Me 316 260 СО неопентил 196 429 СО Me 379 41 СО Me 232 101 СО Me 243 8 СО Me 149 271 СО₂ Et 127 271 СО₂ Me 14 167 СО₂ Et 141 69 СО₂ Me 30 160 СО₂ Me 221 160 СО₂ Et 382 69 СО₂ Et 225 282 СО₂ Me 249 282 СО₂ Et 472 41 СО₂ Me 471 101 СО₂ Me 239 101 СО₂ Et 269 8 СО₂ Me 129 8 СО₂ Et 298 160 SO₂ Me 340

Пример 5

Общая схема

Конкретный пример

4-Оксо-N-[3-(трифторметил)-5-(винилсульфонамидо)фенил]-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид

К суспензии N-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (429) (500 мг, 1,4 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляют NMM (0,4 мл, 3,6 ммоль). Добавляют β-хлорэтилсульфонилхлорид (0,16 мл, 1,51 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов, по истечении которых тонкослойная хроматография (смесь CH₂Cl₂-EtOAc, 8:2) показывает новое пятно с очень сходным R_f исходного вещества. Добавляют еще 0,5 экв. NMM и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХМС-анализ неочищенной смеси показывает конверсию в желаемый продукт >85%. Смесь концентрируют, обрабатывают 1М раствором HCl (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3 раза по 10 мл) и CH₂Cl₂ (3 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая 4-оксо-N-[3-(трифторметил)-5-(винилсульфонамидо)фенил]-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид в виде оранжевого пены (0,495 г, выход 79%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (d₆-ацетон, 300 МГц) δ 8,92 (с, 1H), 8,41-8,38 (м, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,87-6,79 (дд, J=9,9 Гц, 1H), 6,28 (д, J=16,5 Гц, 1H), 6,09 (д, J=9,9 Гц, 1H).

ESI-МС: 436,4 m/z (MH⁺).

318; 4-Оксо-N-[3-[2-(1-пиперидил)этилсульфониламино]-5-(трифторметил)фенил]-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Смесь 4-оксо-N-[3-(трифторметил)-5-(винилсульфонамидо)фенил]-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль), пиперидина (18 мкл, 1,6 экв.) и LiClO₄ (20 мг, 1,7 экв.) суспендируют в растворе CH₂Cl₂:изопропанол (1:1, 1,5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при температуре 75°С в течение 18 часов. По истечении этого времени, ЖХМС-анализ показывает конверсию в желаемый продукт >95%. Неочищенную смесь очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 4-оксо-N-[3-[2-(1-пиперидил)этилсульфониламино]-5-(трифторметил)-фенил]-1Н-хинолин-3-карбоксамид (318) в виде желтоватого твердого вещества (15 мг, выход 25%).

¹H-ЯМР (d₆-ацетон, 300 МГц) δ 8,92 (ушир.с, 1H), 8,4 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,53-7,51 (м, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 3,97 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,66 (т, J=8 Гц, 2H), 3,31-3,24 (м, 6H), 1,36-1,31 (м, 4H).

ESI-МС: 489,1 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных согласно вышеприведенной общей схеме.

Исходный промежуточный продукт Амин Продукт 429 морфолин 272 429 диметиламин 359 131 пиперидин 133 131 морфолин 46

Пример 6

Общая схема

Конкретный пример

258; N-Индолин-6-ил-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Смесь N-(1-ацетилиндолин-6-ил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (233) (43 мг, 0,12 ммоль), 1н. раствора NaOH (0,5 мл) и этанола (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, N-индолин-6-ил-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (258) (10 мг, выход 20%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,05 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 306,3 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных согласно вышеприведенной общей схеме.

Исходя из Продукт Условия Растворитель DC-8-I 386 NaOH EtOH DC-9-I 10 HC1 EtOH 175 22 HC1 EtOH 109 35 HC1 EtOH 334 238 NaOH EtOH DC-10-I 105 NaOH ТГФ

Пример 2

Общая схема

Конкретный пример

299; 4-Оксо-N-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Смесь трет-бутилового эфира 7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоновой кислоты (183) (23 мг, 0,05 ммоль), ТФУК (1 мл) и CH₂Cl₂ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, 4-оксо-N-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1Н-хинолин-3-карбоксамид (299) (7 мг, выход 32%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,18 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 320,3 m/z (MH⁺).

Другой пример

300; N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (300) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из трет-бутилового эфира 4,4-диметил-7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоновой кислоты (108). Выход (33%).

^lH-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆), δ 13,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,59 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,86-7,79 (м, 3H), 7,58-7,42 (м, 3H), 3,38 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,30 (с, 6H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,40 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа - 5 мин.

ESI-МС: 348,2 m/z (MH⁺).

Другие примеры

Пример 1

Общая схема

Конкретный пример

163; (4-Аминометил-2'-этоксибифенил-2-ил)амид 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир {2'-этокси-2-[(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]бифенил-4-илметил}карбаминовой кислоты (304) (40 мг, 0,078 ммоль) перемешивают в смеси CH₂Cl₂/ТФУК (3:1, 20 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая (4-аминометил-2'-этоксибифенил-2-ил)амид 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (163) в виде желто-коричневого твердого вещества (14 мг, выход 43%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,87 (д, J=6,3 Гц, 1H), 11,83 (с, 1H), 8,76 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,26 (ушир.с, 2H), 8,01 (дд, J=8,4 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=8,1 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,24 (с, 2H), 7,15 (дд, J=7,5 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (дт, J=7,5 Гц, J=0,9 Гц, 1H), 4,09 (м, 2H), 4,04 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,09 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ВЭЖХ: время удерживания 1,71 мин, 10-100% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 414,1 m/z (MH⁺).

Другой пример

390; N-[3-(Аминометил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

N-[3-(Аминометил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (390) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, исходя из трет-бутилового эфира [5-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]-2-трет-бутилфенил]метиламиномуравьиной кислоты (465).

ВЭЖХ: время удерживания 2,44 мин, 10-99% CH₃CN, градиент 5 мин.

ESI-МС: 350,3 m/z (M+H⁺).

Пример 2

Общая схема

Конкретный пример

3-(2-(4-(1-Амино-2-метилпропан-2-ил)фенил)ацетил)хинолин-4(1Н)-он

трет-Бутиловый эфир (2-метил-2-{4-[2-оксо-2-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)этил]фенил}пропил)карбаминовой кислоты (88) (0,50 г, 1,15 ммоль), ТФУК (5 мл) и CH₂Cl₂ (5 мл) объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нейтрализуют 1н. раствором NaOH. Осадок отделяют фильтрованием, получая продукт, 3-(2-(4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)фенил)ацетил)хинолин-4(1Н)-он, в виде коричневого твердого вещества (651 мг, выход 91%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,26 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 336,5 m/z (M+H⁺).

323; Метиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты

Метилхлорформиат (0,012 г, 0,150 ммоль) добавляют к раствору 3-(2-(4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)фенил)ацетил)хинолин-4(1Н)-она (0,025 г, 0,075 ммоль), ТЕА (0,150 ммоль, 0,021 мл) и ДМФА (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют пиперидин (0,074 мл, 0,750 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение следующих 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, метиловый эфир [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]фенил]пропил]аминомуравьиной кислоты (323).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,94 (ушир.с, 1H), 12,44 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,17 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,23 (с, 6H).

ВЭЖХ: время удерживания 2,93 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 394,0 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлен перечень других примеров веществ, синтезированных согласно вышеприведенной общей схеме.

Продукт Хлорформиат 119 этилхлорформиат 416 пропилхлорформиат 460 бутилхлорформиат 251 изобутилхлорформиат 341 неопентилхлорформиат 28 2-метоксиэтилхлорформиат 396 (тетрагидрофуран-3-ил)метилхлорформиат

Пример 3

Общая схема

Конкретный пример

273-I; N-(1-Аминотетралин-7-ил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

К раствору трет-бутилового эфира [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты (273) (250 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют ТФУК (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют еще дихлорметан (10 мл) и раствор промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Таким образом, осадок начинает образовываться в органическом слое, объединенные органические слои концентрируют, получая N-(1-аминотетралин-7-ил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (273-I) (185 мг, выход 93%).

ВЭЖХ: время удерживания 1,94 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 334,5 m/z (MH⁺).

159; Метиловый эфир [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты

К раствору N-(1-аминотетралин-7-ил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (273-I) (65 мг, 0,20 ммоль) и DIEA (52 мкл, 0,29 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют метилхлорформиат (22 мкл, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ЖХМС-анализ реакционной смеси показывает пики, соответствующие продуктам как моно-, так и бис-присоединения. Добавляют пиперидин (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего обнаруживается только продукт моно-присоединения. Полученный раствор фильтруют и очищают ВЭЖХ (10-99% CH₃CN/H₂O), получая продукт, метиловый эфир [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты (159) (27 мг, выход 35%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,68 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 392,3 m/z (MH⁺).

Другой пример

482; Этиловый эфир [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты

Этиловый эфир [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)карбониламино]тетралин-1-ил]аминомуравьиной кислоты (482) синтезируют, следуя общей схеме, приведенной выше, из амина (273-I) и этилхлорформиата. Общий выход (18%).

ВЭЖХ: время удерживания 2,84 мин, 10-99% CH₃CN, время анализа 5 мин.

ESI-МС: 406,5 m/z (MH⁺).

В таблице, приведенной ниже, представлены характеристические данные соединений согласно настоящему изобретению, полученных в соответствии с вышеприведенными примерами.

Данные ЯМР отдельных соединений представлены ниже в таблице 2-А.

Таблица 2-А Соединение № Данные ЯМР 2 ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,53 (с, 1Н), 11,44 (ушир.с, J=6,0 Гц, 1H), 9,04 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 3H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 1,36 (с, 9H) 5 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,94 (ушир.с, 1Н), 12,41 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,34 (дд, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 7,54 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 4,66 (т, J=5 Гц, 1H), 3,41 (д, J=5 Гц, 2H), 1,23 (с, 6Н) 8 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,86 (с, 1Н), 8,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54-7,47 (м, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,71 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,4 Гц, 3H) 10 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 12,58 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,89-7,77 (м, 3H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,23 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,65 (м, 2Н) 13 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,05 (ушир.с, 1Н), 12,68 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,35 (т, J=2,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,85-7,76 (м, 3H), 7,58-7,54 (м, 2H), 1,47 (с, 9H) 14 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,32 (с, 9Н), 3,64 (с, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (м, 1H), 8,33 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 12,45 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н) 27 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,68 (с, 1H), 8,96-8,85 (м, 4H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91-7,77 (м, 3H), 7,64-7,54 (м, 3H), 6,82 (м, 1H), 5,05 (с, 0,7H), 4,96 (с, 1,3H), 4,25 (т, J=5,6 Гц, 1,3H), 4,00 (т, J=5,7 Гц, 0,7H), 3,14 (с, 2H), 3,02 (с, 1H), 2,62 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,54 (т, J=5,4 Гц, 1H) 29 H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H), 8,62 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,83-7,79 (м, 3H), 7,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (т, J =7,6 Гц, 2H), 7,14 (т, J=7,4 Гц, 2H), 5,05 (м, 1H), 1,69 (д, J =6,6 Гц, 6H) 32 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,93 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,74 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 8,91 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (м, 1H), 6,40 (м, 1H) 33 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,92 (с, 1H), 12,47 (с, 1H), 11,08 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,20 (т, J=0,8 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H) 35 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,01 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,37 (с, 1H), 8,86 (д, J =6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,29 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,73-1,53 (м, 3H), 1,21 (с, 3H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H) 43 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,77 (с, 1H), 11,94 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,11 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79-7,75 (м, 1H), 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,93-6,87 (м, 3H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H) 47 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,00 (м, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (м, 1H), 8,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 12,65 (с, 1H), 12,95 (с, 1H) 56 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,81 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,27 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,82 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,80 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 2,62 (м, 4H), 1,71 (м, 4H) 58 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,95 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,39 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,7, 1,3 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,44 (ушир.с, 2H) 64 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,92 (с, 1H), 12,41 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 10,54 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H) 69 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,06 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,51 (с, 1H), 8,88 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,85-7,74 (м, 3H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,03 (септет, J=6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6H) 76 ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,84 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,31 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,13 (м, 8H), 6,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 77 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,40 (м, 1H), 7,36 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (м, 2H), 8,36 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 11,19 (с, 1H), 12,72 (с, 1H), 12,95 (с, 1H) 88 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,96 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,42 (с, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,67 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,12 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,35 (с, 9H), 1,22 (с, 6H) 90 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,98 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,59 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,42 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,19-7,14 (м, 1H), 1,43 (с, 9H) 96 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,58 (с, 1H), 11,11 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,83-7,74 (м, 2H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 4,03 (д, J=0,5 Гц, 2H) 103 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,37 (с, 9H), 1,38 (с, 9H), 7,08 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,98 (дд, J=9,2, 2,9 Гц, 1H), 8,90 (д, J=6,7 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 13,02 (д, J=6,7 Гц, 1H) 104 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,93 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,41 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,36-8,34 (м, 1H), 8,05 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,07-6,07 (м, 1H), 2,37 (с, 3H) 107 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,52 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57-7,51 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,56 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,75 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H) 109 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (ушир.с, 1H), 12,45 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,82 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,68-1,51 (м, 3H), 1,23 (с, 3H), 0,71 (т, J=7,4 Гц, 3H) 113 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,92 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,46 (с, 1H), 10,72 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07-7,04 (м, 2H), 2,25 (д, J=0,9 Гц, 3H) 114 ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,65 (д, J=6,9 Гц, 1H), 11,60 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,71 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,12 (м, 2H), 6,97 (м, 3H), 3,97 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,06 (т, J=6,6 Гц, 3H), 126 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 12,33 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,7, 0,5 Гц, 1H), 7,86-7,82 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 7,58-7,54 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,51-3,47 (м, 2H), 3,44-3,41 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 1,33 (с, 6H) 127 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,32 (с, 9H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (м, 1H) 8,33 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 12,45 (с, 1H), 12,99 (с, 1H) 129 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,83 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H, OMe), 2,62 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H) 131 ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,37 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,47 (с, 2H) 135 ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,86 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,32 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47-7,24 (м, 6H), 6,95-6,83 (м, 3H), 5,95 (с, 2H), 136 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,29 (с, 9H), 1,41 (с, 9H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,36 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 9,26 (с, 1H), 12,66 (с, 1H), 13,04 (д, J=6,6 Гц, 1H) 141 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,96 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,42 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 3H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H) 143 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,96 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,56 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (д, J=13,3 Гц, 1H), 1,34 (с, 9H) 150 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 8,86 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82-7,71 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (тд, J=1,2 Гц, 1H), 157 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,91 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,08 (с, 3H, NMe), 2,94 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,4 Гц, 3H), 161 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 12,41 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,84-7,80 (м, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,19 (с, 2H), 4,13 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,79 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,54 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H), 1,15 (т, J=7,0 Гц, 3H) 163 ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,87 (д, J=6,3 Гц, 1H), 11,83 (с, 1H), 8,76 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,26 (ушир.с, 2H), 8,08 (дд, J=8,4 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,24 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=7,5 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (дт, J=7,5 Гц, J=0,9 Гц, 1H), 4,07 (м, 4H), 1,094 (т, J=6,9 Гц, 3H), 167 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,03 (с, 3H), 4,91 (с, 2H), 6,95 (м, 3H), 7,53 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 12,20 (с, 1H), 12,90 (с, 1H) 169 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,94 (д, J=5,3 Гц, 1H), 12,51 (с, 1H), 8,89 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,06 (т, J=0,7 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,28 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=3,1, 0,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H) 178 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,86 (с, 1H), 8,89 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,80-7,71 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 2H), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,16-7,09 (м, 2H), 7,04-7,00 (м, 1H), 6,80 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 1,45(с, 9H) 183 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,42 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,66-3,63 (м, 2H), 2,70 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,51 (с, 9H) 186 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,93 (с, 1H), 12,47 (с, 1H), 10,72 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05-7,02 (м, 2H), 3,19 (квинтет, J=8,2 Гц, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,82-1,60 (м, 6H) 187 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,63 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,87-8,87 (м, 1H), 8,36 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 3H), 7,64-7,53 (м, 3H), 6,71 (дд, J=3,7, 0,5 Гц, 1H), 2,67 (с, 3H) 188 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,84 (с, 1H), 12,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,85 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,80 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H) 204 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 12,37 (с, 1H), 8,87 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,16 (т, J=4,9 Гц, 2H), 1,78 (т, J=4,9 Гц, 2H), 1,29 (с, 6H), 207 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,92 (ушир.с, 1H), 12,50 (с, 1H), 10,95 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H) 215 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 12,50 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (т, J=6,8 Гц, 1H) 220 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,99(д, J=6,6 Гц, 1H), 12,07 (с, 1H), 8,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,35 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,85-7,77 (м, 2H), 7,54 (тд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 1,37 (д, J=3,9 Гц, 9H), 1,32 (д, J=17,1 Гц, 9H) 225 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,79 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,5 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,21 (кв, J=7,2, 2H), 3,17 (м, 1H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 232 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,87 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,25, 1H), 8,27 (м, 1H), 7,83 (т, J=6,88, 1H), 7,67 (д, J=8,25, 1H), 7,54 (т, J=7,15, 1H), 7,39 (д, J=6,05, 1H), 7,18 (д, J=8,5, 1H), 2,77 (т, J=6,87, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,7 (кв, 2H), 1,04 (т, J=7,42, 3H) 233 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,75 (д, J=13,6 Гц, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,32-8,28 (м, 2H), 7,76-7,70 (м, 2H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,11 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,10 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,18(с, 3H) 234 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,49 (с, 1H), 11,50 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,36-8,34 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 7,77-7,75 (м, 1H), 7,56-7,50 (м, 2H), 6,59-6,58 (м, 1H) 235 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,09 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,75 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,92 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,42 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,34 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,85 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 6H) 238 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,93 (д, J=6,4 Гц, 1H), 12,29 (с, 1H), 8,85 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,21-2,96 (м, 4H), 1,91-1,76 (м, 4H), 1,52 (м, 2H), 1,43 (с, 9H) 242 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,95 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,65 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 5,60 (с, 2H) 243 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,87 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,25, 1H), 8,27 (м, 1H), 7,83 (т, J=6,88, 1H), 7,67 (д, J=8,25, 1H), 7,54 (т, J=7,15, 1H), 7,39 (д, J=6,05, 1H), 7,18 (д, J=8,5, 1H), 2,77 (т, J=6,87, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,7 (кв, 2H), 1,04 (т, J=7,42, 3H) ЯМР показывает наличие региоизомера 244 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 12,42 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 2,69 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,61 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 1,82 (м, 4Н) 248 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,95 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,42 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,08 (с, 3H) 259 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,67 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 7,53 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 8,13 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 10,75 (с, 1H), 12,45 (с, 1H), 12,84 (с, 1H) 260 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,20 (с, 1H), 10,22 (ушир.с, 2H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 1,46 (с, 9H) 261 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 11,99 (с, 1H, NH), 8,76 (с, J=6,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,72-7,63 (м, 2H), 7,44-7,09 (м, 7H), 2,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 262 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 12,53 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,57-7,50 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 2H), 3,46 (с, 2H) 266 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,94 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,57 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34-8,32 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,38 (с, 1H), 1,37 (с, 9H) 268 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,02 (с, 1H), 12,62 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,84 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65-7,54 (м, 4H), 1,52 (с, 9H) 271 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,38 (с, 9H), 4,01 (с, 2H), 7,35 (с, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (м, 1H), 8,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,49 (с, 1H), 13,13 (с, 1H) 272 ¹H-ЯМР (Ацетон-d₆, 300 МГц) δ 8,92 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,77 (с, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 3,94-3,88 (м, 5H), 3,64-3,59 (м, 3H), 3,30 (м, 4H), 274 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 11,66 (с, 1H), 10,95 (с, 1H), 9,00 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,31 (т, J=2,7 Гц, 1H), 6,40 (т, J=2,0 Гц, 1H), 3,19 (м, 4H), 1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H) 275 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,23 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,38-7,26 (м, 6H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 1,35 (с, 9H) 282 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,90 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=5,8 Гц, 1H), 2,93 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,5 Гц, 3H), 283 ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,82 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43-7,24 (м, 6H), 7,02 (м, 2H), 6,87-6,81 (дд, 2H), 3,76 (с, 3H), 287 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1H), 13,28 (д, J=6,6 Гц, 1H), 11,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=13,7 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1H), 2,10 (м, 2H), 1,63-1,34 (м, 8H), 1,26 (с, 3H) 288 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,16 (с, 1H), 12,85 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,43 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=10,3, 3,1 Гц, 1H), 7,93 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=10,7, 3,2 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 1,42 (с, 9H) 295 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,98 (м, 4H), 3,15 (м, 4H), 7,04 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,19 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,19 (с, 1H), 12,87 (с, 1H) 299 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,93-12,88 (м, 1H), 12,18 (с, 1H), 8,83 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,38-8,31 (м, 1H), 7,85-7,67 (м, 2H), 7,57-7,51 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,81-6,74 (м, 2H), 3,19-3,16 (м, 2H), 2,68-2,61 (м, 2H), 1,80-1,79 (м, 2H) 300 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,59 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,86-7,79 (м, 3H), 7,58-7,42 (м, 3H), 3,38 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,30 (с, 6H) 303 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,96 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,47 (с, 0,4H), 12,43 (с, 0,6H), 8,87 (дд, J=6,7, 2,3 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,62-7,52 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,66 (с, 0,8H), 4,60 (с, 1,2H), 3,66 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,83 (т, J=5,8 Гц, 1,2H), 2,72 (т, J=5,9 Гц, 0,8H), 2,09 (м, 3H) 304 ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,15-6,95 (м, 5H), 4,17 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,02 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,09 (т, J=6,9 Гц, 3H), 307 ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,81 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,26 (м, 9H), 6,79 (д, J=7,5 Гц, 1H) 318 ¹H-ЯМР (Ацетон-d₆, 300 МГц) δ 8,92 (ушир.с, 1H), 8,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 3,97 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,66 (т, J=8 Гц, 2H), 3,31-3,24 (м, 6H), 1,36-1,31 (м, 4H) 320 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,90 (с, 1H), 12,44 (с, 1H), 10,86 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 1H), 8,12 (т, J=0,8 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,08-6,07 (м, 1H), 1,35 (с, 9H) 321 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,93 (м, 4H), 3,72 (м, 4H), 7,10 (м, 2H), 7,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (м, 6H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,69 (с, 1H), 12,86 (с, 1H) 323 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,94 (ушир.с, 1H), 12,44 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,17 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,23 (с, 6H) 334 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,02 (ушир.с, 1H), 12,46 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,72 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,18-3,14 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,93 (т, J=5,7 Гц, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,53 (м, 2H), 1,43 (с, 9H) 337 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,19 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,36 (с, 9H) 351 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,92 (с, 1H), 12,34 (с, 1H), 10,96 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,53 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,26 (т, J=2,6 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 2,89-2,84 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,4 Гц, 3H) 353 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,90 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,84-7,71 (м, 3H), 7,55-7,50 (м, 1H), 7,28-7,26 (м, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,38 (с, 9H) 356 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,89 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,09 (с, 3H, NMe), 2,91 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H) 357 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,91 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,45 (с, 1H), 10,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,06-7,02 (м, 2H), 3,12 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H) 363 ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 8,86 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,24 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43-7,16 (м, 5H), 7,02-6,92 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H) 368 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,36 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,98 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,78 (секстет, J=6,9 Гц, 2H), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H) 375 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,93 (д, J=6,2 Гц, 1H), 12,35 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,71 (м, 4H), 1,75 (м, 4H) 378 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,98 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,39 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H) 379 ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,79 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,32 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,53 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,09 (с, 3H) 381 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,78 (ушир.с, 1H), 11,82 (с, 1H), 10,86 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,75 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 6,32 (м, 1H), 1,39 (с, 9H) 382 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,83 (с, 1H), 8,40 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,81-7,25 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2, 1H), 7,24 (д, J=8,3, 1H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,60 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 383 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,27 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,70 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 7,05 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,35 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 10,73 (с, 1H), 12,46 (с, 1H), 12,91 (с, 1H) 386 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,18 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,72 (с, 1H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,51 (с, 2H), 1,36 (с, 6H) 393 ¹H-ЯМР (300 МГц, MeOH) δ 8,78 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (т, J=6,9, Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 1,13 (т, J=6,9, Гц, 3H) 399 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,91 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,84 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,09 (с, 3H, NMe), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6H) 412 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,81-12,79 (м, 2H), 10,96 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,83-7,73 (м, 3H), 7,53 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (м, 1H), 6,52 (м, 1H), 4,51 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H) 415 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,26 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,43-8,41 (м, 1H), 7,94-7,88 (м, 2H), 7,65-7,61 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, 1H), 4,08 (с, 3H), 1,35 (с, 9H) 420 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,91 (ушир.с, 1H), 12,51 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8, 1 Гц, 2H), 7,82 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8, 1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9 Гц, 2H), 7,54 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,51 (с, 6H), 1,13 (т, J=7 Гц, 3H) 423 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,91 (ушир.с, 1H), 12,48 (с, 1H), 10,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,11 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 3,62 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,48 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,91 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H) 425 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 8,84 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,85 (гекс., J=6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H), 427 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,45 (с, 9H), 2,84 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,69 (м, 2H), 4,54 (с, 1H), 6,94 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (м, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 12,36 (с, 1H), 12,99 (с, 1H) 428 ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 12,30 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,78 (видим. дт, J=1,1, 7,1 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (видим. т, J=7,5 Гц, 1H), 7,21 (ушир.д, J=0,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 9H) 429 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,13 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,63 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,77 (с, 1H) 433 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,87 (ушир.с, 1H), 11,82 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 1,38 (с, 9H), 1,36 (с, 9H) 438 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,08 (с, 1H), 8,90 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,35-8,34 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 7,77-7,71 (м, 1H), 7,58-7,44 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,42 (с, 9H) 441 ¹H-ЯМР (Ацетон-d₆, 300 МГц) δ 11,90 (ушир.с, 1H), 8,93 (ушир.с, 1H), 8,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,57 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 3,13 (с, 3H) 444 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,56 (с, 1H), 12,17 (ушир.д, J=6 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=9, 2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9, 2 Гц, 1H), 7,60 (ддд, J=9, 9, 2 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 3H), 3,47 (с, 3H), 1,35 (с, 9H) 448 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,96 (ушир.с, 1H), 12,42 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 1,29 (с, 9H) 453 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,95 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,38 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H) 458 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (д, J=7,1 Гц, 1H), 12,39 (с, 1H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,17 (с, 2H), 4,04 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,0 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H) 461 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 11,97 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,726-7,699 (м, 2H), 7,446 -7,357 (м, 6H), 7,236-7,178 (м, 2H); ¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆, 75 МГц) δ 176,3, 163,7, 144,6, 139,6, 138,9, 136,3, 134,0, 133,4, 131,0, 129,8, 129,2, 128,4, 128,1, 126,4, 126,0, 125,6, 124,7, 123,6, 119,6, 111,2 463 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 8,83 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,57 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 1H), 0,92 (т, J=7,8 Гц, 3H), 464 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,37 (с, 9H), 1,38 (с, 9H), 6,80 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,66 (т, J=8,2 Гц, 1H), 8,87 (д, J=6,9 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H), 11,07 (с, 1H), 13,23 (д, J=6,5 Гц, 1H), 13,65 (с, 1H) 465 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,94 (д, J=6,0 Гц, 1H), 12,40 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 3H), 7,57-7,43 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,40 (д, J=5,8 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,38 (с, 9H) 471 ¹H-ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ 8,87 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,25, 1H), 8,18 (м, 1H), 7,79 (т, J=6,88, 1H), 7,67 (д, J=8,25, 1H), 7,54 (т, J=7,15, 1H), 7,23 (д, J=6,05, 1H), 7,16 (д, J=8,5, 1H), 3,73 (с, 3H), 2,75 (т, J=6,87, 2H), 1,7 (кв, 2H), 1,03 (т, J=7,42, 3H) 476 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,00 (д, J=6,4 Гц, 1H), 12,91 (с, 1H), 10,72 (с, 1H), 8,89 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,56-7,54 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 1,35 (с, 9H) 478 ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,40 (с, 9H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 10,74 (с, 1H), 12,44 (с, 1H), 12,91 (с, 1H) 484 ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,90 (д, J=6,3 Гц, 1H), 12,21 (с, 1H), 8,85 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (видим. дт, J=12, 8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=6,9, 8,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (с явный прямой дуплет, 1H), 1H), 6,90 (д явный прямой дуплет, J=8,4 Гц, 1H), 2,81 (с, 3H), 1,34 (с, 9H) 485 ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 13,13 (ушир.с, 1H), 12,78 (с, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 8,42 (ушир.с, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72-7,58 (м, 2H), 7,47-7,31 (м, 3H), 3,34 (с, 6H), 1,46 (с, 9H)

В) Тесты в отношении обнаружения и определения корректирующих ΔF508-CFTR свойств соединений

I) Оптические способы определения трансмембранного потенциала для тестирования модулирующих ΔF508-CFTR свойств соединений

Оптический тест в отношении трансмембранного потенциала с использованием потенциалчувствительных FRET-сенсоров, описанный Gonzalez и Tsien (см. J.E. Gonzalez и R.Y. Tsien “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single celles”, Biophys. J., 69(4), 1272-1280 (1995); и J.E. Gonzalez и R.Y. Tsien “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence energy transfer”, Chem. Biol., 4(4), 269-277 (1997)), в комбинации с измерительной аппаратурой для определения изменений флуоресценции, такой как Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (см. J.E. Gonzalez. K. Oades et al., “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets”, Drug Discov. Today, 4(9), 431-439 (1999)).

Эти потенциалчувствительные тесты основаны на изменении резонирующей с флуоресценцией передачи энергии (FRET) между мембранорастворимым, потенциалчувствительным красителем, DiSBAC₂(3) и флуоресцирующим фосфолипидом, CC2-DMPE, который связан с наружным «листком» цитоплазматической мембраны и действует как донор FRET. Изменения трансмембранного потенциала (V_m) вызывают перераспределение отрицательно заряженного DiSBAC₂(3) в цитоплазматической мембране и соответственно изменяется количество энергии, передаваемой от СС2-DMPE. Изменения флуоресцентной эмиссии контролируют, используя устройство VIPR^TMII, которое представляет собой интегрированный жидкостный манипулятор и флуоресцентный детектор, предназначенное для проведения основанного на клетке скрининга при использовании 96- или 384-луночных титрационных микропланшетов.

Идентификация корректирующих соединений

Для идентификации малых молекул, которые корректируют дефект транспортировки, связанный с ΔF508-CFTR, разработан вид теста с единственным добавлением гомозиготной типирующей клетки (HTS). Клетки инкубировали в не содержащей сыворотки среде в течение 16 часов при температуре 37°С в присутствии или в отсутствие (отрицательный контроль) тестируемого соединения. В качестве положительного контроля клетки, высеянные в 384-луночные планшеты, инкубировали в течение 16 часов при температуре 27°С для «температурной коррекции» ΔF508-CFTR. Клетки затем промывали 3 раза раствором Рингера-Кребса и нагружали потенциалчувствительными красителями. Для активации ΔF508-CFTR в каждую лунку вместе с не содержащей Cl^- средой добавляли 10 мкМ форсколина и CFTR-усилитель, генистеин (20 мкМ). Отток Cl^-, промотируемый добавлением не содержащей Cl^- среды, в ответ на активацию ΔF508-CFTR и достигаемую трансмембранную деполяризацию необязательно контролировали, используя основанные на FRET потенциалчувствительные красители.

Идентификация соединений-усилителей

Для идентификации усилителей ΔF508-CFTR разработан вид теста с двойным добавлением гомозиготных типирующих клеток. Во время первого добавления в каждую лунку добавляли не содержащую Cl^- среду с тестируемым соединением или без него. Спустя 22 секунды для активации ΔF508-CFTR вводили вторую добавку не содержащей Cl^- среды, включающей 2-10 мкМ форсколина. Внеклеточная концентрация Cl^- после обоих добавлений составляла 28 мМ, которая промотировала отток Cl^- в ответ на активацию ΔF508-CFTR, и достигаемую трансмембранную деполяризацию определяли оптически, используя основанные на FRET потенциалчувствительные красители.

Растворы

Раствор для промывки №1 (в мМ):   NaCl 160, KCl 4,5, CaCl₂ 2, MgCl₂ 1, HEPES 10, pH 7,4, установленный с помощью NaOH; Раствор для промывки, не содержащий хлоридов:   хлоридные соли в растворе для промывки №1 заменены глюконатными солями; CC2-DMPE:   готовили в виде 10 мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО) и хранили при температуре -20^оС; DiSBAC₂(3):   готовили в виде 10 мМ исходного раствора и хранили при температуре -20°С.

Клеточная культура

Для оптических измерений трансмембранного потенциала использовали мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR. Клетки выдерживали при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО₂ и влажностью 90% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной телячьей сывороткой, 1 Х NEAA, β-МЕ, 1 Х pen/strep и 25 мМ HEPES, в склянках для культивирования клеток площадью 175 см². Для всех оптических тестов клетки высевали в количестве 30000 на лунку в покрытые матригелем 384-луночные планшеты и культивировали в течение 2 часов при температуре 37°С перед культивированием при температуре 27°С в течение 24 часов для теста на усиление. Для корректирующих тестов клетки культивировали при температуре 27°С или 37°С с соединениями или без них в течение 16-24 часов.

В) Электрофизиологические тесты для определения модулирующих ΔF508-CFTR свойств соединений

1. Тест в Ussing-камере

Эксперименты в Ussing-камере осуществляли при использовании поляризованных эпителиальных клеток, экспрессирующих ΔF508-CFTR, для дальнейшей характеризации модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных в оптических тестах. FRT^ΔF508-CFTR-Эпителиальные клетки, культивированные на инсертах клеточной культуры Costar Snapweil, помещали в Ussing-камеру (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, Канада) и монослои непрерывно подвергали короткому замыканию, используя систему фиксации потенциала (Voltage-clamp System; Departmen of Bioengineering, University of Iowa, IA, и Physiologic Instruments, Inc., San Diego, Канада). Трансэпителиальное сопротивление определяли путем приложения импульса 2 мВ. В этих условиях FRT-эпителий проявлял сопротивление 4 КОм/см² или более. Растворы выдерживали при температуре 27°С и через них барботировали воздух. Электродный потенциал смещения и сопротивление жидкости корректировали, используя инсерт без клеток. В этих условиях ток отражает поток Cl^- за счет ΔF508-CFTR, экспрессирующегося в апикальной мембране. I_SC в числовом значении достигали, используя интерфейс МР100А-СЕ и программное обеспечение AcqKnowledge (ν3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, Канада).

Идентификация корректирующих соединений

Согласно конкретному протоколу использовали градиент концентрации Cl^- от базолатеральной до апикальной мембраны. Для обеспечения этого градиента использовали обычный раствор Рингера в случае базолатеральной мембраны, тогда как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (устанавливая рН 7,4 с помощью NaOH), получая большой градиент концентрации Cl^- через эпителий. Все эксперименты осуществляли с использованием интактных монослоев. Для активации полностью ΔF508-CFTR использовали форсколин (10 мкМ) и PDE-ингибитор, IBMX (100 мкМ), с последующим добавлением усилителя CFTR, генистеина (50 мкМ).

Как было обнаружено в случае других типов клеток, инкубация при низких температурах FRT-клеток, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, увеличивает функциональную плотность CFTR в цитоплазматической мембране. Для определения активности корректирующих соединений клетки инкубировали с 10 мкМ тестируемого соединения в течение 24 часов при температуре 37°С и затем промывали 3 раза до регистрации. Опосредованный цАМФ и генистеином I_SC в обработанных соединением клетках нормировали к полученным при 27°С и 37°С контролям и выражали в виде активности в процентах. Предварительная инкубация клеток с корректирующим соединением значительно увеличивала опосредуемый цАМФ и генистеином I_SC по сравнению с полученными при 37°С контролями.

Идентификация соединений-усилителей

Согласно конкретному протоколу использовали градиент концентрации Cl^- от базолатеральной до апикальной мембраны. Для обеспечения этого градиента использовали обычный раствор Рингера в случае базолатеральной мембраны и добавляли нистатин (360 мкг/мл), тогда как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (устанавливая рН 7,4 с помощью NaOH), получая большой градиент концентрации Cl^- через эпителий. Все эксперименты осуществляли спустя 30 минут после введения нистатина. Форскалин (10 мкМ) и все тестируемые соединения добавляли с обеих сторон инсертов клеточной культуры. Эффективность предполагаемых усилителей ΔF508-CFTR сравнивали с эффективностью известного усилителя, генестеина.

Растворы

Базолатеральный раствор (в мМ):   NaCl (135), CaCl₂ (1,2), MgCl₂ (1,2), K₂HPO₄ (2,4), KH₂PO₄ (0,6), N-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфокислота (HEPES) (10) и декстроза (10). рН раствора 7,4, установленный с помощью NaOH. Апикальный раствор (в мМ):   такой же, как и базолатеральный раствор, с заменой NaCl глюконатом натрия (135).

Клеточная культура

Для экспериментов в Ussing-камере в отношении предполагаемых модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных согласно оптическим тестам авторов, использовали крысиные эпителиальные клетки Фишера (FRT-клетки), экспрессирующие ΔF508-CFTR (FRT^ΔF508-CFTR). Клетки культивировали на инсертах клеточной культуры Costar Snapwell и культивировали в течение пяти суток при температуре 37°С и в присутствии 5% СО₂ в модифицированной по способу Куна среде Гама, дополненной 5% фетальной телячьей сывороткой, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкм/мл стрептомицина. До использования для характеризации усиливающей активности соединений, клетки инкубировали при температуре 27°С в течение 16-48 часов до коррекции для ΔF508-CFTR. Для определения активности корректирующих соединений клетки инкубировали при температуре 27°С или 37°С с соединением или без него в течение 24 часов.

2. Регистрации целой клетки

Макроскопический ток ΔF508-CFTR (I_ΔF508) в подвергнутых коррекции за счет температуры и тестируемого соединения клетках NIH3T3, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, контролировали, используя перфорированный «пэтч», регистрацию целой клетки. Кратко, пэтч-кламп-регистрацию I_ΔF508 осуществляли при комнатной температуре, используя пэтч-кламп-усилитель Axopatch 200D (Axon Instruments Inc., Foster City, Канада). Все регистрации проводили при выбранной частоте 10 кГц и использовании фильтра нижних частот на 1 кГц. Пипетки имели сопротивление 5-6 МОм, когда наполнялись внутриклеточным раствором. В этих условиях регистрации рассчитанный потенциал реверсии для Cl^- (E_Cl) при комнатной температуре составлял -28 мВ. Все регистрации имели запорное сопротивление >20 ГОм и серийное сопротивление <15 МОм. Генерацию импульса, получение данных и анализ осуществляли, используя персональный компьютер, снабженный интерфейсом Digidata 1320 A/D вместе с Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Раствор содержал <250 мкл соли и непрерывно подвергался перфузии со скоростью 2 мл/мин при использовании системы перфузии в гравитационном режиме.

Идентификация корректирующих соединений

Для определения активности корректирующих соединений в отношении увеличения плотности функционального ΔF508-CFTR в цитоплазматической мембране авторы использовали описанные выше способы перфорированный «пэтч»-регистрации для измерения плотности тока после обработки в течение 24 часов корректирующими соединениями. Для активации полностью ΔF508-CFTR к клеткам добавляли 10 мкМ форсколина и 20 мкМ генистеина. В условиях регистрации согласно изобретению плотность тока после инкубации в течение 24 часов при температуре 27°С была выше, чем плотность, наблюдаемая после инкубации в течение 24 часов при температуре 37°С. Эти результаты согласуются с известными воздействиями низкотемпературной инкубации на плотность ΔF508-CFTR в цитоплазматической мембране. Для определения воздействий корректирующих соединений на плотность тока CFTR клетки инкубировали с 10 мкМ тестируемого соединения в течение 24 часов при температуре 37°С и плотность тока сравнивали с полученными при температурах 27°С и 37°С контролями (% активности). До регистрации клетки промывали 3 раза внеклеточной средой для регистрации с целью удаления любого остающегося тестируемого соединения. Прединкубация с 10 мМ корректирующих соединений значительно увеличивает зависимый от цАМФ и генистеина ток по сравнению с полученными при температуре 37°С контролями.

Идентификация соединений-усилителей

Способность усилителей ΔF508-CFTR увеличивать макроскопический ΔF508-CFTR Cl^--ток (I_ΔF508) в NIH3T3-клетках, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, также исследовали, используя способы перфорированный «пэтч»-регистрации. Усилители, идентифицированные в оптических тестах, вызывали зависимое от дозы увеличение I_ΔF508 с подобной действенностью и эффективностью, наблюдаемой в случае оптических тестов. Во всех исследованных клетках потенциал реверсии до и во время применения усилителя составлял около -30 мВ, который представляет собой рассчитанный E_Cl (-28 мВ).

Растворы

Внутриклеточный раствор (в мМ):   аспартат цезия (90), CsCl (50), MgCl₂ (1), HEPES (10) и 240 мкг/мл амфотерицина-В (рН, доведенное до 7,35 с помощью CsOH). Внеклеточный раствор (в мМ):   N-метил-D-глюкамин (NMDG)-Cl (150), MgCl₂ (2), CaCl₂ (2), HEPES (10) (рН, доведенное до 7,35 с помощью HCl).

Клеточная культура

Мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для регистраций цельных клеток. Клетки выдерживали при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО₂ и влажностью 90% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной телячьей сывороткой, 1 Х NEAA, β-МЕ, 1 Х pen/strep и 25 мМ HEPES в склянках для культивирования клеток площадью 175 см². Для регистрации целых клеток 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином покровные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°С перед использованием для тестирования активности усилителей; и инкубировали с корректирующим соединением или без него при температуре 37°С для определения активности корректоров.

3. Регистрации одного канала

Активности одного канала корректированного за счет температуры ΔF508-CFTR, стабильно экспрессируемого в NIH3T3-клетках, и активности соединений-усилителей определяли, используя эксцизированный с изнаночной стороны мембраны «пэтч». Кратко, регистрацию фиксации потенциала активности одного канала проводили при комнатной температуре, используя пэтч-кламп-усилитель Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Все регистрации осуществляли при выбранной частоте 10 кГц и при использовании фильтра нижних частот на 400 Гц. «Пэтч»-пипетки были изготовлены из стекла Corning Kovar Sealing №7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, Финляндия) и они имели сопротивление 5-8 МОм, когда наполнялись внеклеточным раствором. ΔF508-CFTR активировали после эксцизии путем добавления 1 мМ Mg-АТФ и 75 нМ цАМФ-зависимой протеинкиназы, каталитической субъединицы (РКА; Promega Corp. Madison, WI). После стабилизации активности канала «пэтч» подвергали перфузии, используя систему для микроперфузии с гравитационным режимом. Приток размещали рядом с «пэтчем», достигая полной замены раствора в течение 1-2 секунд. Для сохранения активности ΔF508-CFTR во время быстрой перфузии к раствору для промывки добавляли неспецифический фосфатазный ингибитор F^- (10 мМ NaF). В этих условиях регистрации активность канала поддерживали постоянной в течение всей продолжительности «пэтч»-регистрации (вплоть до 60 минут). Токи, вызываемые перемещением положительного заряда от внутриклеточного раствора к внеклеточному раствору (перемещения анионов в противоположном направлении), оказались положительными токами. Потенциал пипетки (V_p) поддерживали при 80 мВ.

Активность канала анализировали исходя из мембранных «пэтчей», содержащих ≤2 активных каналов. Максимальное число одновременных открытий определяло число активных каналов во время проведения эксперимента. Для определения амплитуды тока одного канала данные, зарегистрированные через 120 секунд активности ΔF508-CFTR, фильтровали «автономно» при 100 Гц и затем использовали для построения гистограмм амплитуды по всем точкам, которые выравнивали по мультигауссовым функциям, используя программное обеспечение Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). Полный микроскопический ток и вероятность открытия (Р_о) определяли через 120 секунд активности канала. Р_о определяли, используя программу обеспечения Bio-Patch, или из соотношения Р_о=I/i(N), где I=слабый ток, i=амплитуда тока одного канала и N=число активных каналов в «пэтче».

Растворы

Внеклеточный раствор (в мМ):   NMDG (150), аспарагиновая кислота (150), CaCl₂ (5), MgCl₂ (2) и HEPES (10) (рН, доведенное до 7,35 с помощью TRIS-основания). Внутриклеточный раствор (в мМ:   NMDG-Cl (150), MgCl₂ (2), EGTA (5), TES (10) и TRIS-основание (14) (рН, доведенное до 7,35 с помощью HCl).

Клеточная культура

Для эксцизированных из мембраны пэтч-кламп-регистраций использовали мышиные фибробласты NIH3T3. Клетки выдерживали при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО₂ и влажностью 90% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной телячьей сывороткой, 1 Х NEAA, β-МЕ, 1 Х pen/strep и 25 мМ HEPES, в склянках для культивирования клеток площадью 175 см². Для регистраций одного канала, 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином покровные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°С перед использованием.

Соединения согласно изобретению полезны в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты. В приведенной ниже таблице 3 представлены ЕС50 и относительная эффективность некоторых вариантов осуществления из таблицы 1.

В приведенной ниже таблице 3 представлены следующие значения:

ЕС50: “+++”означает <10 мкМ; “++” означает от 10 мкМ до 25 мкМ; “+” означает от 25 мкМ до 60 мкМ.

% Эффективности: “+” означает <25%; “++” означает от 25% до 100%; “+++” означает >100%.