ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2010 года по МПК A61K9/12 A61K33/06 

Изобретение относится к лекарственным препаратам для ингаляционного применения и может быть использовано в медицине в качестве средства коррекции холодового воздействия на организм биологических объектов (человека и/или животных).

Известно лечебно-профилактическое средство, содержащее цеолит (патент Японии N 53-20437, кл. A61K 33/00,1978).

Недостаток этого лечебно-профилактического средства - сравнительно узкий диапазон лечащих факторов при существенной зависимости сорбционной способности средства от концентрации токсических веществ, что снижает его эффективность при профилактическом использовании. Кроме того, повышенная крупность ингредиентов (гранулированный цеолит) затрудняет использование средства при лечении человеческого организма, тем более для ингаляций.

Известно лечебно-профилактическое средство, включающее активный ингредиент и наполнитель (см. US №4524769, кл. 128-203.15, 1985).

Недостатком этого решения является побочные явления у пациентов от его применения, например приступ кашля, а также высокая степень адгезионного и когезионного взаимодействия, что приводит к слеживаемости и снижению сыпучести препарата. Кроме того, для получения этого средства необходимо производство соответствующих синтетических компонентов.

Известно также лечебно-профилактическое средство, включающее порошок материала природного происхождения (см. RU 2146525, A61K 35/32, A23J 1/10, 1999 г.).

Недостатком этого решения является дефицитность используемого компонента (пантов), кроме того, биологическая активность препарата ограничена по времени и требует специальных режимов хранения. Кроме того, заявленное решение не может быть использовано в качестве средства коррекции холодового воздействия на организм человека. Кроме того, заявленное решение не может быть использовано для ингаляций.

Задача, на решение которой направлено заявленное решение, выражается в обеспечении возможности использования лечебно-профилактического средства для ингаляции, как средства коррекции холодового воздействия на организм человека.

Технический результат, получаемый при решении поставленной задачи, выражается в обеспечении возможности ввода лечебно-профилактического средства в верхние дыхательные пути путем ингаляций. Кроме того, обеспечивается возможность длительного сохранения лечебно-профилактического средства.

Для решения поставленной задачи лечебно-профилактическое средство, включающее порошок материала природного происхождения, отличается тем, что в качестве материала природного происхождения использован порошок стерилизованного природного цеолита с крупностью частиц от 1-2 до 10 мкм, который предназначен для ингаляционного ввода в легкие биологического объекта. Кроме того, при воздействии на людей порошок стерилизованного природного цеолита используют в ежедневной дозе до 100 мг/кг на протяжении не более 15 дней подряд. Кроме того, при воздействии на животных порошок стерилизованного природного цеолита используют в ежедневной дозе до 1000 мг/кг на протяжении не более 20 дней подряд. Кроме того, порошок стерилизованного природного цеолита получают измельчением дробленого цеолита с крупностью 5-20 мм. Кроме того, ингаляции порошка стерилизованного природного цеолита повторяют неоднократно на протяжении пребывания в условиях температур, меньших -15°С, по истечении 15 дней от завершения предшествующего цикла ингаляций.

ЦЕОЛИТЫ ПРИРОДНЫЕ - алюмосиликаты, кристаллическая структура которых образована тетраэдрическими фрагментами [SiO₄]^4- и [AlO₄]^5-, объединенными общими вершинами в трехмерный каркас, пронизанный полостями и каналами (окнами) размером 0,2-1,5 нм; в последних находятся молекулы Н₂О и катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, аммония, алкиламмония и др. Цеолиты - нестехиометрические соединения, их составы изменяются в широких пределах, образуя ряды твердых растворов.

Известно более 40 минеральных видов природных цеолитов. Наиболее распространены: анальцим Na[AlSi₂O₆]×Н₂О; гейландит Ca₄[Al₈Si₂₈O₇₂]×24H₂O; клиноптилолит Na₆[Al₆Si₃₀O₇₂]×20H₂O; ломонтит Ca₄[Al₈Si₁₆O₄₈]×16H₂O; морденит Na₈[AlgSi₄₀O₉₆]×28H₂O; филлипсит (0,5Са, Na, K)₆[Al₆Si₁₀O₃₂]×12H₂O; фожазит Na₁₃Ca₁₂Mg_L1[Al₅₉Si₁₃₃O₃₈₄]×235H₂O; шабазит Ca₂[Al₄Si₈O₂₄]×12H₂O; эрионит (K₂, Ca, Mg, Na₂)_4,5[AlgSi₂₇O₇₂]×28H₂O.

Природные цеолиты являются молекулярными ситами, т.е. микропористыми телами, способными избирательно поглощать вещества, размеры молекул которых меньше размеров микропор (для проникания в адсорбционную полость молекула адсорбата должна иметь критический диаметр меньше размера входного окна). Кристаллохимические особенности, способность к катионному обмену, потере и поглощению воды и иных молекул без разрушения структурного каркаса обусловливают и другие свойства цеолитов, которые служат также ионитами и катализаторами. Промышленные месторождения представлены преимущественно цеолитсодержащими (60-95% Ц.) вулканическими туфами (Бурятия, Закавказье, Закарпатье, Кавказ, Камчатка, Крым, Приморье, О.Сахалин; Якутия и др.; Болгария, Венгрия, Исландия, Куба, Монголия, Новая Зеландия, США, Япония и др.). Промышленно ценны клиноптилолит, морденит, шабазит, а также анальцим, филлипсит и др.

Сравнение признаков заявленного решения с признаками аналогов и прототипа свидетельствует о его соответствии критерию "новизна".

Признаки отличительной части формулы изобретения решают следующие функциональные задачи:

Признаки «в качестве материала природного происхождения использован порошок стерилизованного природного цеолита» обеспечивает использование материала с сильными поглотительными и ионообменными свойствами, поскольку цеолитам присущи большие размеры внутренних каналов (до 4,4×7,2 Ангстрем при емкости катионного обмена порядка 200 мг-экв. ионов на 100 граммов цеолита), которые в обычных условиях заполнены катионами и молекулами воды, обладающими значительной свободой перемещения.

Поскольку жидкости дыхательного тракта являются своеобразными электролитами, то между цеолитами (фактически «микрокапсулами, заполненными электролитами и биологическим электролитом в различных отделах пищеварительного тракта должны постоянно протекать химические и ионообменные реакции между твердой и жидкой фазами. Таким образом, при перемещении по дыхательному тракту природные ионообменники будут изменять состав и концентрацию биологических электролитов и при этом изменяться сами.

Способностью связывать (инактивировать) микотоксины, видимо, в той или иной мере обладают все алюмосиликаты. Анактивирующее действие глинистых минералов по отношению к органическим ядам основано не только на сорбционном эффекте, но и на возникновении комплексных соединений между ядом и содержащимися в глинах ионами таких металлов, как серебро, цинк, медь, железо, никель, хром. Благодаря этому глинистые минералы (вероятно и другие силикаты) можно рассматривать как универсальное средство нейтрализации ядов.

Большинство микроорганизмов, населяющих в норме дыхательный тракт позвоночных, защищают "организм-хозяин" от патогенной микрофлоры. Установлено, что цеолиты ингибируют рост почвенных грибов и актиномицетов. Из этого следует, что при прохождении/ нахождении цеолитов в дыхательном тракте многие (а может быть все) несвойственные для него (случайно попавшие с дыханием) микроорганизмы будут усиленно сорбироваться и выводиться с минералами в составе мокрот, тогда как типичные обитатели дыхательного тракта останутся "нетронутыми". Таким образом, использование цеолитсодержащих препаратов способствует: более активному процессу восстановления в крови микроэлементов, что повышает эндогенную антиоксидантную защиту, препятствующую повреждающему действию свободных радикалов; более активной нормализации иммунной системы; улучшению показателей общего анализа крови и мочи, а также биохимического анализа крови; более активному процессу восстановления содержания микро- и макроэлементов крови; более эффективному выведению из организма тяжелых металлов.

Исследование Комиссией по канцерогенным факторам при Минздраве РФ известных месторождений цеолитов показало, что цеолиты-клиноптилолиты, отличающиеся от других еще и тем, что обладают овальной формой кристалла, безопасны для слизистой оболочки (Л.Н.Пылев. Заключение комиссии по канцерогенным факторам при Минздраве РФ, Москва, 1998).

Природный цеолит в дыхательном тракте не всасывается, не попадает в кровь сам как кристалл, а проходит транзитом, взаимодействуя только на уровне селективного ионного обмена и избирательной сорбции при контакте с кровеносными и лимфатическими сосудами, отдавая или забирая микро-, макроэлементы, катализируя биохимические реакции.

Поскольку цеолит обладает строго калиброванным размером пор, он способен проявлять сорбционные свойства только по отношению к ионам макро- и микроэлементов и соединениям с небольшими размерами (метан, сероводород, аммиак и др.), не вступая в прямое взаимодействие с витаминами, аминокислотами, белками и другими сложными органическими соединениями. Таким образом, в отличие от многих обычных сорбентов, время использования которых классически не должно превышать 2-х недель, цеолит-клиноптилолит можно использовать длительное время, поскольку он не сорбирует (не выводит) из организма полезные вещества (витамины, аминокислоты, полиненасыщенные жирные кислоты). Цеолит просто не может их сорбировать из-за малого размера своих пор.

В настоящее время синтезируют искусственный цеолит. Однако оказалось, что он обладает совершенно другими свойствами: у него, в отличие от природного, нет селективного (избирательного) ионного обмена, отсутствует строгая калибровка пор и характерная кристаллическая структура.

Признак, указывающий на стерилизацию исходного компонента, минимизирует инфицирование дыхательных путей.

Указание на использование частиц с крупностью «от 1-2 до 10 мкм» обеспечивает возможность ингаляционного ввода лечебно-профилактического средства (более крупные частицы, с учетом плотности материала не проходят дальше носоглотки, а более мелкие из-за своей летучести не оседают в верхних дыхательных путях) и исключает его отрицательное воздействие на организм человека: по данным Н.П.Юшкина (Вестник Отделения наук о Земле РАН - Электронный научно-информационный журнал №1(22)2004, статья «Минеральный мир и здоровье человека») - «Каждый человек пропускает через свою дыхательную систему ежесуточно около 12 куб. м воздуха, т.е. около 15 кг. Известно, что даже самый чистый атмосферный воздух содержит не менее 1 млн взвешенных частиц в 1 куб. м (в снеге и льде Антарктиды, например, содержится 1-6·10⁵ твердых частиц на литр). Всего в земной атмосфере взвешено около 20 млн т. минерального вещества. В промышленных районах их концентрация в сотни и даже тысячи раз выше; так что человек вдыхает не чистый воздух, а воздушно-минеральную смесь, аэрозоль с размером частиц от 0,001 до 1000 мкм. Каждый вдох - это втягивание до миллиона минеральных частиц.

В процессе эволюции живых организмов выработался довольно эффективный механизм очистки вдыхаемого воздуха: грубые частицы (более 5 мкм) оседают в каналах носоглотки, до 90% мелких частиц задерживается в верхних дыхательных путях и бронхах, их которых они удаляются вместе со слизью путем отхаркивания».

Признак, указывающий на то, что препарат «предназначен для ингаляционного ввода в легкие биологического объекта» обеспечивает воздействие в первую очередь на органы, непосредственно подверженные воздействию отрицательных температур.

Признаки второго пункта формулы изобретения обеспечивают применение лечебно-профилактического средства на организм человека.

Признаки третьего пункта формулы изобретения обеспечивают применение лечебно-профилактического средства на организм животных.

Признаки четвертого пункта формулы изобретения обеспечивают возможность длительного хранения исходных материалов для приготовления лечебно-профилактического средства без утраты их активности.

Признаки пятого пункта формулы изобретения обеспечивают возможность длительного применения средства, в соответствии с протяженностью периода с температурами меньшими -15°С.

Заявленное лечебно-профилактическое средство используется следующим образом.

Для изготовления препарата используют исходный материал с крупностью 5-20 мм, получаемый непосредственно на горно-добывающем предприятии, с использованием комплекса дезинтегрирующих установок, обеспечивающих дробление добываемой горной массы. Цеолит названной крупности поставляют расфасованным в многослойные мешки из крафт-бумаги весом до 25 кг. В этой упаковке цеолит может храниться неограниченно долго.

При изготовлении препарата, материал с крупностью 5-20 мм известным образом стерилизуют (например, облучением ультрафиолетом), после чего с использованием ультразвукового диспергатора УЗДН-А (СССР) подвергают измельчению до получения фракции с крупностью частиц менее 10 мкм. Далее из измельченного материала отбирают фракцию с крупностью от 5 до 10 мкм.

Процедуры для людей выполняют следующим образом.

С учетом веса пациента определяют величину навески названной фракции цеолита, которую смешивают с дистиллированной водой из расчета примерно 1:15 по объему. Для ингаляционных процедур известным образом используют известный ультразвуковой портативный ингалятор УП-0,25 "АРСА" в который помещают порции (или порцию) взвеси. Затем пациент зажимает губами выходной мундштук ингалятора, после чего последний включают в работу, формируя аэрозоль, который поступает при дыхании в верхние дыхательные пути. Процедура продолжается до полного израсходования разовой порции взвеси и повторяется после «перезарядки» ингалятора до полного израсходования всего объема материала, приготовленного для ингаляции. В процессе ингаляции пациент соблюдает привычный для себя (нормальный) режим дыхания (по глубине вдоха и их частоте).

Клинические испытания заявленного лечебно-профилактического средство не выявили противопоказаний. Аллергические реакции не отмечались.

При работе с животными, ингаляционное воздействие осуществляют с использованием клетки, с размерами превышающими размеры животного, снабженной чехлом из воздухонепроницаемого материала, например полиэтилена. При этом аэрозоль вводят в полость клетки, заполняя ее внутренний объем, что заставляет животное вдыхать его. В качестве средства формирования аэрозоля, используют ультразвуковой ингалятор, аналогичный вышеупомянутому, выпускной канал которого сообщают с полостью клетки, при этом сама процедура формирования аэрозоля не отличается от вышеописанной. Экспериментальное животное помещают в клетку, после чего формируют в объеме клетки облако аэрозоля. Количество тонкодисперсного цеолита и продолжительность пребывания животного в клетке принимают из расчета получения животным дозы цеолита от 100 до 1000 мг/кг веса (1 раз в день до 40 мин).

Относительно эффективности заявленного средства для коррекции холодового воздействия на организм животных выполнен комплекс соответствующих экспериментов

Первоначально производили экспериментальное охлаждение экспериментальных животных. Для этого использовалась климатическая камера "ILKA" (Feutron, ГДР), где при соблюдении адекватных условий влажности и вентиляции задавалась температура -15°С, равная температуре холодового наркоза и очень немного превышающая величину биологического нуля для крыс. Охлаждение проводилось в течение 15 суток по 3 ч в день.

Затем экспериментальное животное помещали в клетку, в объеме которой формировали облако аэрозоля. Количество тонкодисперсного цеолита и продолжительность пребывания животного в клетке принимали из расчета получения животным дозы препарата от 100 до 1000 мг/кг веса (1 раз/день по 40 мин).

После опытных мероприятий на 16 день производился одномоментный забой животных посредством декапитации и забирался материал для исследования. Далее производили препарирование, бронхоальвеолярный смыв у лабораторных животных, окраску и приготовление мазков для световой микроскопии. Окраска мазков производилась азур II-эозином по Романовскому-Гимза. Для светооптической морфометрии использовался микроскоп "Биолам" (ЛОМО, Россия), для фотосъемки - "Microphot FXA" (Nikon, Япония).

На препаратах идентифицировались клетки. Жизнеспособность клеток выявляли витальной окраской трипановым синим. Подсчет клеток велся по стандартной методике в камере Горяева. Морфометрическое исследование осуществлялось на полуавтоматическом программно-аппаратном комплексе анализа изображения, состоящем из микроскопа "Биолам" с рисовально-проекционным аппаратом РА-7, пантографического манипулятора (Жеревчук с соавт., 1996), персонального компьютера со специально созданным программным обеспечением "Морфометр" для морфометрических вычислений (Кудлаев с соавт., 1996; Целуйко, Прокопенко, 2001). Статистическую обработку полученных значений проводили с помощью программы Statistica 6.0.

Для более полной оценки физиологического состояния организма определялся уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови и в ткани легких крыс.

Пример. В эксперимент по изучению влияния дисперсии цеолитов было взято 4 группы экспериментальных животных по 20 особей в каждой: первая группа - интактные животные, вторая группа - особи, повергнутые воздействию низкой температуры, третья группа - особи, которым вводилась дисперсия цеолита и четвертая группа - животные, подвергнутые воздействию низкой температуры и получающие ингаляционно цеолит.

В группе "Контроль" количество жизнеспособных клеток составило 88,2±4,3%, в группе "Холод" - 61±3,7%, в группе "Цеолит" - 82±3,5%, в группе "Цеолит + холод" - 77±3,9%.

Макрофаги и лимфоциты в разных группах выявлялись в разных пропорциях. В группе "Контроль" макрофаги составляли 60±3,4%, лимфоциты - 30±1,7%, в группе "Холод" 23±1,6% и 65±3,2% соответственно, в группе "Цеолит" - 66±2,5% и 21±1,7% соответственно, в группе "Цеолит + холод" - 48±2,2% и 40±1,8% соответственно.

Удельное количество клеток в группе "Контроль" составило 1,5±0,1·10⁵ в 1 мл, в группе "Холод" - 5,8±0,4·10⁵ в 1 мл, в группе "Цеолит" - 1,8±0,12·10⁵, в группе "Цеолит + холод" - 2,5±0,15·10⁵.

Биохимические данные представлены в таблицах 1 и 2.

В биохимическом анализе крови при сравнении групп "Цеолит" и "Контроль" наблюдается снижение количества диеновых конъюгат в 2 раза и МДА на 24,6%. В ткани легких, возможно, происходит небольшое (статистически не достоверное) снижение концентрации церулоплазмина - на 8,7% и витамина Е - на 7,3%.

В группе "Цеолит + холод" количество жизнеспособных клеток (77%) достоверно не отличалось от результатов в группе "Контроль" (88,2%), тогда как в группе "Холод" оно составляло лишь 61%. Таким образом, цеолиты Вангинского месторождения обладают явным протекторным свойством для клеток БАЛ при повреждающем действие холода. Сравнивая удельное количество клеток в группе "Цеолит + холод" (2,5·10⁵ в 1 мл) с данными в группах "Контроль" (1,5·10⁵ в 1 мл) и "Холод" (5,8·10⁵ в 1 мл), а также относительное количество макрофагов и лимфоцитов в группах "Цеолит + холод" (48% макрофагов и 40% лимфоцитов), "Контроль" (60% и 30% соответственно) и "Холод" (23% и 65% соответственно).

В группе "Цеолит + холод" по сравнению с группой "Контроль" у макрофагов наблюдалось увеличение округлости на 8%, снижение округлости ядра на 6%, уменьшение длины на 7%, уменьшение длины ядра на 9%, уменьшение площади на 11%, уменьшение площади ядра на 32%, уменьшение ядерно-цитоплазматического соотношения на 14%. Морфологически макрофаги группы "Цеолит + холод" мало чем отличались от макрофагов контрольной группы. В цитоплазме отмечены фагосомы, предположительно заполненные цеолитом. Уменьшение на треть показателя "площадь ядра" может объясняться угнетающем действием холода, хотя в целом морфометрические показатели в группе "Цеолит + холод" были очень близки к контрольным. При сравнении макрофагов групп "Цеолит + холод" и "Холод" выявлено следующее: снижение округлости на 4% в группе "Цеолит + холод", увеличение длины на 7,7%, увеличение длины ядра на 10,2%, увеличение площади на 8,5%, увеличение площади ядра на 51%, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения в 4,4 раза. У лимфоцитов группы "Цеолит + холод" по сравнению с группой "Контроль" выявлено уменьшение округлости ядра лимфоцитов на 9%, уменьшение длины лимфоцита на 2,5%, увеличение площади лимфоцитов на 8,8%, увеличение площади ядра лимфоцитов на 3,7%, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения у лимфоцитов на 14%. Из этого следует, что лимфоциты в этой экспериментальной группе морфометрически незначительно отличались от лимфоцитов в группе "Контроль". При сравнении лимфоцитов групп "Цеолит + холод" и "Холод" мы выявили следующее: снижение округлости лимфоцита на 6,5%, увеличение длины лимфоцитов на 3%, уменьшение длины ядра на 2,7%, уменьшение площади на 5,5%, уменьшение ядерно-цитоплазматического соотношения на 15,5%.

Таким образом, выполненные на животных эксперименты подтверждают возможность оказания корригирующего воздействия заявленного препарата на холодовое воздействие (на холодовую травму) на организм человека и животных.

Изобретение относится к лечебно-профилактическому средству для коррекции холодового воздействия на организм биологических объектов, которое включает порошок стерилизованного природного цеолита, с крупностью частиц от 1-2 до 10 мкм в смеси с дистиллированной водой при отношении их объемов 1:15. Лечебно-профилактическое средство предназначено для ингаляционного ввода в легкие человека в ежедневной дозе до 100 мг/кг на протяжении не более 15 дней подряд и обеспечивает возможность длительного сохранения лечебно-профилактического эффекта. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Лечебно-профилактическое средство для коррекции холодового воздействия, включающее компоненты, предназначенные для ингаляционного ввода в легкие биологического объекта, отличающееся тем, что в качестве его компонентов использован порошок стерилизованного природного цеолита, с крупностью частиц от 1-2 до 10 мкм в смеси с дистиллированной водой при отношении их объемов 1:15.

2. Лечебно-профилактическое средство по п.1, отличающееся тем, что при воздействии на людей порошок стерилизованного природного цеолита используют в ежедневной дозе до 100 мг/кг, на протяжении не более 15 дней подряд.

3. Лечебно-профилактическое средство по п.1, отличающееся тем, что при воздействии на животных порошок стерилизованного природного цеолита используют в ежедневной дозе до 1000 мг/кг, на протяжении не более 20 дней подряд.

4. Лечебно-профилактическое средство по п.1, отличающееся тем, что порошок стерилизованного природного цеолита получают измельчением дробленного цеолита с крупностью 5-20 мм.

5. Лечебно-профилактическое средство по п.1, отличающееся тем, что ингаляции порошка стерилизованного природного цеолита повторяют неоднократно на протяжении пребывания в условиях температур, меньших -15°С, по истечении 15 дней от завершения предшествующего цикла ингаляций.