КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГАДОЛИНИЯ С 4-ДИГИДРОКСИБОРФЕНИЛАЛАНИНОМ Российский патент 2010 года по МПК C07F5/00 C07F5/02 

Изобретение относится к хелатным комплексам гадолиния (Gd³⁺) с 4-дигидроксиборфенилаланином и к композициям на их основе, которые могут найти применение в нейтронозахватной терапии онкологических заболеваний и магнитно-резонансной диагностике.

Нейтронозахватная терапия (НЗТ) широко применяется в клинической практике как один из способов лечения онкологических заболеваний (1.Albert H. Soloway, Werner Tjarks, Beverly A. Barnum, Feng-Guang Rong, Rolf F. Barth, Iwona M. Cotogni, and G. Gerald Wilson. // Chem. Rev. 1998. V.98. P 1515). Лечение онкологических заболеваний способом НЗТ основано на использовании таких химических соединений, молекулы которых, во-первых, имеют высокую селективность к раковым клеткам, во-вторых, содержат ядра с аномально высокой вероятностью захвата тепловых нейтронов по сравнению с основными элементами живого организма. После захвата нейтрона такими ядрами образуются продукты ядерной реакции, энергия которых локально расходуется на разрушение больных клеток, не затрагивая здоровые ткани. Несмотря на широкий спектр таких ядер, в настоящее время единственным рабочим инструментом НЗТ остаются химические соединения, содержащие изотоп ¹⁰В. В то же время известны химические элементы, ядра которых по сечению захвата нейтронов значительно превосходят ¹⁰В. Среди них особое место занимает ¹⁵⁷Gd, у которого наибольшее сечение захвата тепловых нейтронов среди нерадиоактивных элементов и высокая отдача энергии продуктов ядерной реакции (электронов) в пределах одной клетки.

Кроме того, гадолиний обладает парамагнитными свойствами при температурах выше 17°С, поэтому его комплексные соединения широко используются в магнитно-резонансной диагностике.

Известны комплексы гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой (патент США №5362475 от 08.11.1994), комплексы гадолиния с 1,4,7,10-тетраазоциклододеканбутилтриолами (2. Патент США №5980864 от 09.11.1999).

Известны комплексы гадолиния с бициклическими полиаминокислотами (3. Патент РФ (заявка) №2002100125 от 27.10.2003).

Известны комплексы гадолиния с диэтилентриаминпентауксусной кислотой (4. Патент США №6770020 от 03.08.2004), предлагаемые для применения в НЗТ.

Наиболее близким по содержанию изобретением можно считать комплексы гадолиния (Gd³⁺) с полиамином полиацетатом. Эти комплексы включают в свою структуру Gd и полиаминовое ядро с борсодержащим заместителем у одного из атомов азота или углерода (5. Патент US 5286853 от 15. 01. 1994). Общая формула таких боргадолиниевых соединений представлена ниже

где Æ - полиаминовые координационные структуры, связанные ковалентно с заместителями R₁, R₂, R₃, R₄ и образующие комплекс с гадолинием (Gd³⁺).

В приведенной химической формуле заместители R₁, R₂, R₃ могут представлять собой группы -СОО^-, -СООН, -СООМе и -COOR, х - число от 0 до 4, a R₄ является борсодержащей группой (в частности, карбораналкилом или остатком бороновой кислоты):

Ниже приведен частный пример одной из структур предложенного комплекса

Преимущество таких комплексов перед агентами НЗТ, содержащими только ¹⁰В или только ¹⁵⁷Gd, состоит в сочетании уникальных свойств изотопов ¹⁰В и ^l57Gd, обеспечивающих не только диагностическую способность обнаружения опухоли, но и наилучший терапевтический эффект.

Недостатком является необходимость проведения сложного многостадийного химического синтеза для получения данных соединений.

В отличие от прототипа в настоящем изобретении предложен комплекс Gd⁺³ с 4-дигидроксиборфенилаланином (лигандом).

Существенное преимущество изобретения состоит в том, что реакция комплексообразования протекает в водном растворе при комнатной температуре. Все исходные реагенты коммерчески доступны. Сам органический реагент (ДГБФА) уже используется в клинической практике и прошел весь комплекс необходимых исследований. Реагенты и комплекс умеренно растворимы в воде, а при необходимости можно повысить их растворимость путем модификации моносахаридами. Поэтому отпадает необходимость проведения большого количества дополнительных операций, связанных с предварительным синтезом комплекса и выделением его из реакционной среды в чистом виде, а лекарственный препарат можно получать простым смешением водных растворов реагентов в соответствующих пропорциях.

Целью настоящего изобретения являются новые хелатные комплексы Gd³⁺ с ДГБФА формулы Cd(ДГБФА)₃ и комплексы общей формулы М₃[Gd(ДГБФА)₃], где М - моносахарид, входящий во внешнюю сферу комплекса Gd³⁺ с ДГБФА. В качестве моносахарида используются, например, рибоза - R_z или фруктоза - F_z.

Структура комплекса Gd(ДГБФА)_k

Структура комплекса, в котором в качестве моносахарида используется фруктоза Fz₃[Gd(ДГБФА)₃]

На фиг.1 представлена зависимость электропроводности (σ) 3·10^-4 М раствора Gd(Ac)₃ в воде в присутствии ДГБФА от мольного отношения Gd(Ас)₃/ДГБФА (n₁/n₂).

На фиг.2 представлены ИК-спектры порошков комплекса Gd(ДГБФА)₃ (1) и ДГБФА (2), спрессованных в таблетке CsI.

На фиг.3 представлен пик N1s электронов комплекса Сd(ДГБФА)₃ (1) и ДГБФА (2). Кривые, проведенные тонкими линиями, - результат Фурье-разложения экспериментальных пиков на составляющие.

На фиг.4 представлены электронные спектры комплекса гадолиния с ДГБФА (1), комплекса гадолиния с БФА в присутствии рибозы (2) и фруктозы (3) в воде при рН 10-10,5; концентрация БФА - 6·10^-4 М, фруктозы и рибозы - 6.6·10^-4 М, Gd(Ac)₃-2·10^-4M.

Протекание ступенчатой реакции комплексообразования с вхождением во внутреннюю сферу комплекса 1, 2 или 3 молекул ДГБФА доказано методом контактной кондуктометрии (фиг.1). Изменение состава координационной сферы металла в процессе комплесообразования редкоземельных элементов с лигандами ведет к изменению электропроводности раствора, а в точке, отвечающей стехиометрии комплекса, наблюдается резкое изменение хода кривой. Кривая зависимости электропроводности от мольного отношения Gd(Ас)₃/ДГБФА имеет три резких перегиба с минимумами в точках ДГБФА/Gd(Ас)₃=1, 2 и 3. Это свидетельствует о ступенчатом комплексообразовании с вхождением от 1 до 3 молекул ДГБФА в координационную сферу Gd³⁺.

Образование хелатного комплекса гадолиния с ДГБФА также подтверждено методом ИК- и рентгенофотоэлектронной спектроскопии.

Форма полос ИК-поглощения молекул ДГБФА в составе комплекса, а также соотношение интенсивностей полос в области 3650-3390 см^-1 и 1740-1000 см^-1 имеют заметные отличия от поглощения не связанного ДГБФА (фиг.2). При этом как в спектрах ДГБФА, так и в спектрах комплекса остаются неизменными форма и положение полос поглощения валентных колебаний алифатических СН-групп в области 2965-2858 см^-1. Если принять интегральную интенсивность этих полос поглощения за 1, то расчет показывает, что при переходе от ДГБФА к комплексу интегральная интенсивность полос поглощения ОН и NH₂-групп [9] в области 3700-3100 см^-1 уменьшается примерно в 2 раза. Этот факт свидетельствует о вхождении молекул ДГБФА в координационную сферу гадолиния.

В обзорном рентгенофотоэлектронном спектре выделенного комплекса наблюдаются линии Сls (284.3 эВ), N1s (400.3 эВ), O1s (531.8 эВ) и Gd5d_5/2 (1176.3 эВ), характерные для присутствия в его структуре атомов С, О, N и Gd. Форма и положение пиков O1s и N1s для комплекса Gd(ДГБА)₃ и ДГБФА заметно различаются. Образование комплекса приводит к смещению максимумов энергий связи N1s-электронов от 401.1 эВ до 400.3 эВ и O1s-электронов от 531.2 эВ до 531.8 эВ (фиг.3).

Эти факты являются прямым подтверждением того, что ДГБФА встраивается в координационную сферу Gd³⁺ через атомы азота и кислорода фрагмента аланина.

Включение остатка моносахарида в состав комплекса подтверждено методом УФ-спектроскопии (фиг.4). В присутствии фруктозы и рибозы наблюдается гипсохромный сдвиг и изменение интенсивности полос поглощения как в области 190-240, так и в области 245-275 нм (фиг.4). Наблюдаемый характер изменения полос поглощения однозначно свидетельствует об образовании вторичного комплекса фруктозы (рибозы) по гидроксильным группам борфенила в составе лиганда, встроенного во внутреннюю координационную сферу Gd³⁺.

Пример 1.

Для получения комплекса Gd(ДГБФA)₃ смешивали водные растворы ацетата гадолиния и ДГБФА в мольном соотношении реагентов 1:3 при рН=7. Выделение комплекса из раствора осуществляли упариванием до объема 2 мл на 10 мл исходного раствора. Горячий раствор отфильтровывали на стеклянном фильтре и повторно упаривали до начала кристаллизации комплекса и далее до минимально возможного объема. После охлаждения выпавшие кристаллы комплекса Gd(ДГБФА)₃ отфильтровывали на бумажном фильтре, промывали дистиллированной водой и сушили на фильтре.

Пример 2.

Для получения комплексов Fz₃[Gd(ДГБФА)₃] смешивали водные растворы Gd(ДГБФА)₃ и фруктозы в мольном соотношении реагентов 1:3.1 при рН=10-10.5. Выделение комплекса из раствора осуществляли методом упаривания по примеру 1.

Пример 3.

Для получения комплексов Rz₃[Gd(ДГБФА)₃] смешивали водные растворы Cd(ДГБФА)₃ и рибозы в мольном соотношении реагентов 1:3.1 при рН=10-10.5. Выделение комплекса из раствора осуществляли методом упаривания по примеру 1.

Изобретение относится к хелатным комплексам гадолиния (III). Комплексы Gd³⁺ с 4-дигидроксиборфенилаланином (ДГБФА) имеют формулу Gd(ДГБФА)₃, а комплексы Gd³⁺ с ДГБФА и моносахаридом (М), входящим во внешнюю сферу комплекса, общую формулу М₃[Gd(ДГБФА)₃]. Молекулы ДГБФА входят в координационную сферу гадолиния через атомы азота и кислорода фрагмента аланина. Моносахариды, например, фруктоза и/или рибоза, образуют внешнесферные комплексы по гидроксильным группам борфенила в составе ГДБФА, встроенного во внутреннюю координационную сферу Gd³⁺. 2 н.п. ф-лы, 4 ил.

1. Комплексные соединения гадолиния (III) с 4-дигидроборфенилаланином формулы Gd(ДГБФА)₃, где ДГБФА - 4-дигидроборфенилаланин

2. Комплексные соединения гадолиния (III) с 4-дигидроборфенилаланином, составляющим внутреннюю сферу комплекса, и моносахаридом, входящим во внешнюю сферу, общей формулы М₃[Gd(ДГБФА)₃], где М - моносахарид, например фруктоза или рибоза