СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРАДИАРИТМИИ, ВЫЗВАННОЙ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНЫМИ БЛОКАДАМИ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/55 A61P9/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано при терапевтическом лечении брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами, у больных с сохраненной функцией синусового узла.

Известен способ лечения брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами, при котором применяют, например, атропин, аминофиллин.

Атропин является неселективным м-холиноблокатором, усиливает положительный хронотропный (увеличение автоматической активности) и дромотропный (ускорение проведения) эффекты за счет уменьшения тормозного действия блуждающего нерва на сердце. Атропин используют при неотложных состояниях (при ЧСС менее 50 в 1 мин) по 1 мг внутривенно до получения эффекта или достижения общей дозы 0,04 мг/кг (Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в Российской Федерации // Под. Ред. А.Г.Мирошниченко, В.В.Руксина. - 2-е изд., перераб. - СПб.: Невский диалект, БХВ-Петербург, 2004. - 223 с.).

Аминофиллин (группа метилксантинов) - блокатор аденозиновых (А1) рецепторов за счет ингибирования фосфодиэстеразы. Основной механизм действия на сердце - усиление положительного хронотропного (увеличение автоматической активности) и дромотропного (ускорение проведения) эффектов за счет устранения тормозного влияния аденозина. Аминофиллин используют при неотложных состояниях (при ЧСС менее 50 в 1 мин) 240-480 мг внутривенно при отсутствии эффекта от введения атропина (Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в Российской Федерации).

Основными недостатками способа лечения брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами, перечисленными препаратами являются:

- низкая эффективность препаратов за счет их неселективного действия, а именно влияния как на АВ-проведение, так и на автоматическую активность синусового узла;

- при применении атропина и эуфиллина повышается риск развития нарушений ритма за счет ослабления протективного эффекта парасимпатического звена вегетативной нервной системы и повышения эктопической активности миокарда;

- применение данных препаратов в присутствии острого инфаркта миокарда может способствовать распространению зоны повреждения;

- увеличение степени АВ-блокады с последующим урежением желудочковых ответов и дальнейшим ухудшением гемодинамики, так называемая «патологическая» или «парадоксальная» реакция на атропин.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в устранении нарушений АВ-проведения у больных с сохраненной функцией синусового узла за счет уменьшения его автоматической активности.

Сущность изобретения заключатся в достижении заявленного технического результата в способе лечения брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами, включающем введение лекарственных средств, согласно которому при сохраненной функции синусового узла у больного в качестве лекарственного средства используют ингибитор If-каналов синусного узла в эффективной дозе.

Целесообразно в качества ингибитора If-каналов синусного узла использовать ивабрадин.

Одним из механизмов развития АВ-блокады является изменение электрофизиологических свойств АВ-соединения (увеличение рефракторного периода, приводящее к снижению точки Венкебаха). При сохраненной функции синусового узла и снижении частоты желудочковых ответов, за счет АВ-блокады, активность синусового узла, как правило, возрастает, что будет способствовать дальнейшему ухудшению АВ-проведения. Подобная последовательность часто прослеживается при поражении правой коронарной артерии. АВ-блокады при данном сосудистом поражении часто протекают благоприятно, т.к. имеют обратное развитие. Именно в этот период больным, при наличии показаний, назначают препараты, улучшающие АВ-проведение и/или проводят ВЭКС.

В литературе имеются ссылки на так называемую «патологическую» или «парадоксальную» реакцию на атропин (Dauchot P., Gravenstein J.S. Effects of atropine on the ECG in different age groups. Clin. Pharmacol. Ther. 1971; 12: 272-280). Эта реакция заключается в нарастании степени АВ-блокады и уменьшении частоты желудочковых ответов. Эффект пытались объяснить дозозависимым действием атропина, при котором малые дозы препарата (не полные терапевтические) могут приводить к первичной блокаде пресинаптических М2-холинорецепторов и вызывать холинолитическое действие.

Автором был проведен анализ электрокардиограмм, снятых до и после назначения атропина. Введение препарата всегда сопровождается увеличением частоты синусовых импульсов. В ряде случаев прослеживается прямая закономерность, при которой увеличение степени АВ-блокады прямо зависит от увеличения частоты синусовых импульсов. На основании этого можно сделать вывод, что при сохраненной функции синусового узла и при изменении электрофизиологических свойств АВ-соединения (снижение точки Венкебаха) в ряде случаев положительное хронотропное действие препарата (атропина) опережает его положительное дромотропное действие. Таким образом «парадоксальная» реакция на атропин не что иное, как увеличение степени АВ-блокады за счет увеличения автоматизма синусового узла.

Этот вывод был подтвержден и результатами проведенных экспериментальных исследований.

Исследование было проведено на крысах-самцах весом 250-300 грамм. Для получения брадиаритмий (АВ-блокад) производилась перевязка задней межжелудочковой ветви (A. coronaria dextra), что приближает ее к реальному заболеванию человека (острый инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка), при которой происходит ишемия АВ-узла и возникают соответствующие нарушения ритма и проводимости.

Техника исполнения: под общей анестезией (этаминал натрия внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг) у животных (крыс) катетеризируют правую бедренную вену (для введения препаратов), при искусственной вентиляции легких производят левостороннюю торакотомию, открывают перикард и несильным давлением на грудную клетку сердце выводят на поверхность, далее сердце легко поднимают и удерживают кусочком марли или бинта верхушкой кверху. В этом положении накладывают лигатуру на основной ствол A. coronaria dextra в месте перехода в заднюю межжелудочковую ветвь (R. intraventricularis posterior).

До вскрытия грудной клетки производят запись первичной ЭКГ и постоянный кардиомониторинг после наложения лигатуры.

При возникновении АВ-блокады для оценки изменения синусовой активности и АВ-проведения применяли метацин (М-холиноблокатор) в дозе 5 мг/кг.

Результаты: у животных с АВ-блокадами после введения М-холиноблокатора отмечалось увеличение автоматической активности синусового узла, что в большинстве случаев приводило к уменьшению желудочковых ответов.

Вывод: при использовании М-холиноблокатора (метацина) для устранения (лечения) АВ-блокады степень ее может увеличиться за счет увеличения синусовой активности (импульсов в минуту), что приведет к снижению желудочковых ответов, т.е. общей частоты сердечных сокращений.

Исходя из понимания механизма нарушения АВ-проведения для устранения АВ-блокады или уменьшения ее степени необходимо уменьшить частоту синусового ритма до уровня ниже точки Венкебаха АВ-соединения.

Для решения этой задачи был применен ингибитор ионных токов I_f - ивабрадин. Блокада токов I_f приводит к замедлению частоты синусового ритма, не влияя на АВ-проведение. Представителем этого класса препаратов является Кораксан, который с 2008 года включен в Российские рекомендации для лечения стабильной стенокардии как антиангинальный препарат. Рекомендуется больным с противопоказаниями к В-адреноблокаторам и блокаторам кальциевых каналов (Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр), Москва 2008). Способ осуществляют, например, следующим образом. Больному с синусовым ритмом от 70 и более импульсов в минуту и АВ-блокадой II-III степени, назначают начальную дозу препарата ивабрадин (Кораксан) 10 мг в сутки с кратностью приема два раза в сутки через 12 часов, с дальнейшим увеличением дозы до 15 мг в сутки, если не возникает дисфункции синусового узла в виде синоаурикулярной (СА) блокады, до достижения лечебного эффекта.

Способ иллюстрируется следующим клиническим примером.

Больной Н., 76 лет, поступил в палату интенсивной терапии кардиологического отделения с диагнозом: ИБС, нестабильная стенокардия, атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз. Гипертоническая болезнь II ст., риск 4. Осложнения: АВ-блокада III степени.

На ЭКГ: ритм синусовый с частотой 115 в минуту, АВ-блокада III степени, частота желудочкового ритма 41 в минуту, рубцовые изменения нижней стенки левого желудочка.

Синусовый ритм имеет высокую автоматическую активность. Из этого можно сделать вывод, что автоматическая функция синусового узла сохранена и позволит остаться в диапазоне физиологических частот в случае воздействия на нее препаратами с отрицательным хронотропным эффектом.

Больной получал лечение по стандарту оказания помощи острый коронарный синдром без подъема сегмента ST. Состояние больного стабилизировалось, боли в области сердца не рецидивировали, сохранялись жалобы на головокружение и слабость. Для лечения АВ-блокады больному были последовательно назначены препараты атропин однократно до достижения максимальной дозы - без эффекта, затем эуфиллин в дозе 0,15 мг три раза в сутки per os - без эффекта. На ЭКГ сохранялась полная АВ-блокада с частотой желудочкового ритма 38-40 в минуту. ВЭКС не проводилась, больной планировался для перевода в кардиохирургическое отделение для имплантации ПЭКС. На 4-е сутки назначен ивабрадин (Кораксан) в дозе по 5 мг два раза в сутки. На 5-е сутки на ЭКГ: ритм синусовый с частотой 80 в минуту, АВ-блокада II степени (2:1), частота желудочкового ритма 40 в минуту. Доза ивабрадина была увеличена до 7,5 мг два раза в сутки. На 6-е сутки на ЭКГ: ритм синусовый с частотой 64-65 в минуту.

Больной был выписан на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: базовая терапия + Кораксан 7,5 мг два раза в день. Также больному рекомендовано контролировать частоту пульса утром и вечером и вести дневниковые записи.

В течение месяца после выписки из стационара больной находился под наблюдением. В течение этого времени состояние больного оставалось удовлетворительным, частота пульса у пациента сохранялась в пределах 64-75 в минуту.

По заявленному способу было проведено лечение 8 больных. Все больные в основе заболевания имели ишемическую болезнь сердца, средний возраст 74±2,5 года. На ЭКГ регистрировался синусовый ритм с частотой не менее 70 импульсов в минуту, АВ-блокада II-III степени. У половины (4 чел.) пациентов АВ-блокада развилась остро, остальные имели нарушения АВ-проведения от полугода до месяца.

В отделении реанимации и интенсивной терапии больные получали препараты, улучшающие АВ-проведение (атропин, эуфиллин) без эффекта, т.е. без увеличения частоты желудочковых ответов (ЧСС).

В дальнейшем больным был назначен ивабрадин (Кораксан) в первоначальной дозе 10 мг/сут. Действие препарата оценивалось по снижению частоты синусового ритма. Среднее снижение частоты синусовых импульсов через сутки после приема первой дозы составляло около 10 импульсов в минуту. В дальнейшем прогрессирующее снижение частоты синусовых импульсов приводило к постепенному восстановлению АВ-проведения. Динамика восстановления проведения зависела от исходного нарушения. Например, при исходной АВ-блокаде 2:1 проведение восстанавливалось через АВ-блокаду II степени I типа к синусовому ритму или через АВ-блокаду 3:1.

При восстановлении синусового ритма больные продолжали получать ивабрадин (Кораксан) в дозе 15 мг/сут. Максимальные сроки наблюдения более 6 месяцев.

В ходе наших наблюдений замечено, что применение ивабрадина позволяет выявить нарушения СА-проведения. У больных при выявлении нарушений СА-проведения лечение ивабрадином (Кораксан) было прекращено. Данные больные не вошли в указанную выше группу.

Заявленный способ лечения брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами при сохраненной функции синусового узла позволяет:

1) восстановить АВ-проведение за счет снижения частоты синусового ритма;

2) приводить в соответствие физиологические возможности проводящей системы (АВ-соединения) с автоматизмом синусового узла в период острой ишемии миокарда, а так же при постоянных АВ-блокадах;

3) расширить показания к применению антиангинального препарата ивабрадин (Кораксан), применяющегося для профилактики ишемии миокарда, что позволит улучшить прогноз жизни больных с ишемической болезнью сердца у данной группы больных;

4) уменьшить потребность в имплантации временной и постоянной ЭКС.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано при терапевтическом лечении брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами. Для этого больному при сохраненной функции синусового узла вводят ингибитор If-каналов синусного узла в эффективной дозе. В качества ингибитора If-каналов синусного узла используют ивабрадин. Способ повышает эффективность лечения таких больных за счет обеспечения соответствия физиологических возможностей проводящей системы атриовентрикулярного соединения с автоматизмом синусового узла. 1 з.п. ф-лы,

1. Способ лечения брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами, включающий введение лекарственных средств, отличающийся тем, что при сохраненной функции синусового узла у больного в качестве лекарственного средства используют ингибитор If-каналов синусного узла в эффективной дозе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качества ингибитора If-каналов синусного узла используют ивабрадин.