АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2002 года по МПК A61K31/185 A61P9/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, к новым лекарственным препаратам, и может быть использовано для лечения нарушений ритма сердечных сокращений - аритмий.

Основными свойствами сердечной мышцы является ее электрическая возбудимость, проводимость и автоматизм. В регуляции работы сердца большую роль играет проводящая система сердца, представленная синусно-предсердным узлом - "водителем ритма 1-го порядка", в котором генерируются потенциалы действия. Далее они передаются на предсердно-желудочковый узел (атриовентрикулярный), переходят на предсердно-желудочковый пучок (Гиса) и его ножки в левом и правом желудочках, а затем - на проводящие волокна (Пуркинье), которые пронизывают толщу желудочков. Обнаружена также проводящая система (проводящие тракты) левого предсердия. Кроме того, имеются еще элементы дополнительной проводящей системы, находящиеся и в предсердиях, и в желудочках (пучок Кента и др.). При структурных изменениях в проводящей системе сердца, появлении дополнительных (эктопических) очагов возбуждения могут возникать аритмии (желудочковые или предсердные в зависимости от локализации очага). Их возникновение происходит и под влиянием вегетативных, эндокринных, электролитных и других нарушений. Аритмии осложняют различные заболевания сердца (пороки, инфаркт миокарда, миокардиты и др.), развиваются при различных интоксикациях, создавая угрозу для жизни больного. Механизм возникновения сердечной аритмии может быть связан с: 1. нарушением автоматизма или генерации импульса; 2. нарушением проводимости импульсов; 3. сочетанием нарушений автоматизма и проводимости. Аритмии бывают различных видов: экстрасистолия (отмечаются внеочередные эктопические сокращения сердца); пароксизмальная тахикардия (резкое внезапное учащение ритма сердечных сокращений); мерцательная аритмия (происходит чрезвычайно слабое, неполноценное сокращение камер сердца при частом ритме сокращений); блокады (нарушается проводимость в определенных участках проводящей системы, синхронность сокращений камер сердца); фибрилляция желудочков (беспорядочное несинхронное сокращение камер сердца, которое может привести к остановке сердца - асистолии).

Все антиаритмические средства можно условно разделить на 2 большие группы: 1-я - с преобладающим действием на миокард и проводящую систему сердца; 2-я - действующие на эфферентную иннервацию сердца. В настоящее время при неотложной скорой помощи препаратами выбора для купирования нарушений ритма являются прокаинамид (новокаинамид) [1] и лидокаин [2], относящиеся к 1-ой группе антиаритмических средств. Прокаинамид применяют при желудочковой аритмии, кроме аритмии, вызванной интоксикацией дигиталисом. При желудочковой экстрасистолии, при пароксизмальной желудочковой тахикардии препарат вводят внутривенно однократно, а затем назначают поддерживающие дозы. Препарат обладает местноанестезирующими свойствами, поэтому может при лечении спровоцировать блокаду сердца, вызвать тяжелую гипотонию, брадиаритмию. Назначать его следует с осторожностью. Препарат импортный.

Лидокаин назначают при желудочковой экстрасистолии, особенно в острой фазе инфаркта миокарда, для предотвращения фибрилляции желудочков сердца. Недостатком лидокаина является то, что у гиперчувствительных больных могут возникать нарушения со стороны ЦНС в виде спутанности сознания, дезориентации, судорог и комы. Препарат вызывает нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде гипотензии, коллапса, желудочковой асистолии, мерцания и трепетания предсердий, брадикардии, остановки синусового узла, атриовентрикулярных блокад.

Необходимость поиска новых антиаритмических средств очевидна.

Целью данного изобретения было найти среди известных препаратов другого назначения антиаритмическое средство, обладающее низкой токсичностью, широтой терапевтического действия в отношении различных видов аритмий, доступное по синтезу.

Задача была решена в результате выявления новых свойств у описанного ранее производного таурина - N-(1-метил-2-фенил-этил)-аминоэтансульфон изопропиламид гидрохлорида, или N-(1-метил-2-фенил-этил)-таурина гидрохлорида [3], предложенного ранее в качестве антиагрегационного средства.

При изучении фармакологических свойств соединения по изобретению было обнаружено, что препарат обладает антиаритмическим действием и его можно рекомендовать при скорой неотложной помощи в качестве антиаритмического средства.

Препарат был синтезирован по схеме

Сам таурин, являясь естественным метаболитом, присутствует во всех тканях организма животных и человека, обладает фармакологическим действием, не оказывая токсического влияния [4] . 50% летальная доза для таурина на крысах при внутрибрюшинном введении составляет 2000 мг/кг.

Поиск нового высокоэффективного антиаритмического средства среди производных таурина проводили, исходя из того, что таурин участвует в регуляции функционального состояния сердечно-сосудистой системы, как модулятор нервных и биохимических процессов, вызывает транзиторное снижение артериального давления и увеличивает сердечный выброс, удлиняет рефракторный период миокарда [5, 6, 7].

Несмотря на многообразие кардиоваскулярных эффектов, данное соединение обладает сравнительно невысокой фармакологической активностью.

В связи с этим представляет интерес изучение антиаритмического действия синтезированного N-производного таурина - N-(1-метил-2-фенил-этил) - таурин гидрохлорида (ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении - 197 мг/кг) на моделях аритмий. Результаты испытаний предлагаемого производного таурина на животных позволяют рекомендовать его в медицинскую практику, отчет о предклиническом изучении препарата представлен в Фармкомитет МЗ РФ.

Аритмии, связанные с развитием желудочковых экстрасистол, преходящей желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, купировали с помощью N-(1-метил-2-фенил-этил) - таурина гидрохлорида. Результаты лечения сравнивали с лечением аналогичных нарушений лидокаином.

Эксперимент осуществляли, моделируя на крысах ранние аритмии при остром инфаркте миокарда путем перевязки левой коронарной артерии на уровне нижнего ушка левого предсердия. Операцию выполняли при общей анестезии (этаминал натрия 50 мг/кг внутрибрюшинно) и искусственной вентиляции легких.

Желудочковые экстрасистолы, преходящая желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков развивались у животных с 4-й по 25-ю минуту от начала опыта. N-(1-метил-2-фенил-этил)-таурин вводили внутривенно сразу после перевязки коронарной артерии в дозе 10 мг/кг с последующей внутривенной инфузией со скоростью 0,05мг/кг•мин^-1 в течение 30 минут.

Аналогично группе сравнения вводили препарат лидокаин. Третья группа животных (контрольная) в опыте не получала никакого лечения.

Частоту и выраженность нарушений ритма оценивали по количеству возникших экстрасистол, длительности эпизодов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.

Результаты экспериментов представлены в табл.1 и табл.2. Результаты испытаний препарата в эксперименте показывают его применимость с хорошими показателями для указанных нарушений сердечной деятельности.

Для купирования смешанных аритмий, связанных с развитием нарушений ритма сердца в виде наджелудочковых тахикардии, предсердных и желудочковых экстрасистол, желудочковой тахикардии, трепетания и фибрилляции желудочков, препарат по изобретению также проверяли и получили убедительно положительные результаты.

Опыт осуществляли, моделируя смешанные аритмии у крыс путем непрерывной внутривенной инфузии раствора аконитина со скоростью 0,01 мг/мин до момента остановки сердца. Для испытания действия N-(1-метил-2-фенил-этил)-таурина на такие смешанные аритмии его вводили внутривенно одномоментно в дозе 10 мг/кг сразу после начала введения аконитина с последующей инфузией со скоростью 0,5 мг/кг•мин^-1.

В качестве препарата сравнения применяли прокаинамид (новокаинамид). Его вводили аналогично препарату по изобретению. Группа контроля лечения не получала. Результаты исследований приведены в табл.3 и табл.4.

Из представленных данных (табл. 3) видно, что предлагаемый препарат - N-производное таурина - оказывает ярко выраженный лечебный эффект. Под его действием достоверно уменьшались частота желудочковой тахикардии и фибрилляция желудочков.

Из данных, систематизированных в таблице 4, видно, что дозы аконитина, вызывающие желудочковые нарушения ритма и остановку сердца, значительно увеличиваются при использовании препарата по изобретению.

N-(1-метил-2-фенил-этил)-таурин испытывали также в опытах, где создавали у крыс желудочковые аритмии, сопровождавшиеся развитием нарушений ритма сердца в виде брадиаритмий, атриовентрикулярных блокад, трепетания и фибрилляции желудочков. Эти нарушения вызывали путем непрерывной инфузии раствора кальция хлорида со скоростью 14 мг/мин до момента остановки сердца. Препарат по изобретению вводили внутривенно одномоментно в дозе 10 мг/кг, сразу после начала введения кальция хлорида, с последующей инфузией со скоростью 0,5 мг/кг•мин^-1. Крысам группы сравнения вводили лидокаин по той же схеме. Контрольная группа лечения не получала. Результаты исследований суммированы в табл.5 и табл.6.

Из приведенных данных видно, что под действием N-производного таурина достоверно уменьшалась частота развития трепетания-фибрилляции желудочков, а также увеличивались дозы кальция хлорида, которые вызывали брадиаритмии, атриовентрикулярные блокады, трепетание-фибрилляцию желудочков и остановку сердца.

Все приведенные результаты доказывают, что N-(1-метил-2-фенил-этил)-таурин является антиаритмическим средством, что он положительно влияет на различные проявления нарушений деятельности сердца, связанные с аритмиями.

Сравнения препарата по изобретению с известными и применяемыми в медицинской практике препаратами дают возможность рекомендовать его к широкому клиническому применению в качестве антиаритмического средства.

Литература
1. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. Под редакцией акад. Е.И. Чазова М., Медицина, с. 103-105.

2. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. Под редакцией акад. Е.И. Чазова М., Медицина, с.112-115.

3. Новоселова Н.Ю. и др. Влияние фенилалкильного производного таурина на содержание и состав фосфолипидов синаптосом полушарий мозга крыс. Химико-фармацевтический ж-л, 1999, 8, с.12-13.

4. Чазов Е.И., Мальчикова Л.С., Липина Н.В. и соавт. Таурин и электрическая активность сердца. Метаболизм миокарда/ Под ред. Чазова Е. И. Браунвальда Ю.Н.-М.: Медицина, 1975, с.26-45.

5. Торкунов П. А. , Сапронов Н.С. Кардиопротекторное действие таурина (обзор). //Эксп. и клин. фармакология, 1997, N 5, с.72-77.

6. Huxtable R. J. Physiological action of taurine //Physiol. Rev. 1992. -V.72: P. 101-163.

7. Satch H. Electrophysiological action of taurine on spontaneously beating rabbit sino-atrial nodal cells// Jap.J.Pharmacol. 1995. - V.67: P. 29-34.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Предложено применение N-(1-метил-2-фенил-этил)-аминоэтансульфон изопропиламид гидрохлорида в качестве антиаритмического средства при экстренной скорой неотложной помощи. Предложенное средство не обладает токсическим действием. 6 табл.

Применение N-(1-метил-2-фенил-этил)-аминоэтансульфон-изопропиламида гидрохлорида в качестве антиаритмического средства при экстренной скорой неотложной помощи.