СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ C-МОЧЕВИНЫ Российский патент 2010 года по МПК C07B59/00 C07C273/04 

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения мочевины, содержащей стабильный изотоп углерода ¹³С, -¹³С-мочевины. Данное соединение используется в качестве препарата для диагностики зараженности желудочно-кишечного тракта бактериями Helicobacter pylori.

Анализ научно-технической литературы показывает, что среди большого числа способов получения мочевины наиболее подходящими для получения ¹³С-мочевины являются одностадийные процессы взаимодействия монооксида углерода и аммиака в присутствии катализаторов. Поскольку указанные способы получения ¹³С-мочевины в литературе не обнаружены, в качестве аналогов приводим ряд способов получения немеченой мочевины методами карбонилирования аммиака (из СО и NН₃).

Среди соединений металлов переменной валентности наибольшей активностью в синтезе мочевины обладают сульфиды Ni и W: в известном способе (патент US 2,993,931; кл. С07С 273/02; С07С 273/00; 1961 г.) СО и NН₃ в растворе метанол/нитробензол (4:1) превращались в мочевину с выходом 27,4% (в расчете на NH₃) при температуре 117°С и давлении 35 атм.

Недостатками известного способа для получения ¹³C-мочевины являются невысокий выход целевого продукта и относительно жесткие условия проведения реакции.

В статье Franz R.A., Applegath F. "A New Urea Synthesis. I. The Reaction of Ammonia, Carbon Monoxide, and Sulfur". J. Org. Chem., V.26, P.3304-3305 (1961) раскрыт способ получения мочевины с использованием серы в качестве акцептора водорода в растворе метанола. При мольном соотношении NH₃:CO:(S+H₂S)=2,1:1,0:1,0, температуре 100°С и общем давлении 20-30 атм выход мочевины в реакторе смешения (автоклав объемом 1,8 л) за 1 ч составил 73% в расчете на NН₃.

Известный способ позволяет заметно повысить выход мочевины. Однако использование больших (стехиометрических) количеств серы делает этот способ малопригодным для получения ¹³С-мочевины, используемой в качестве диагностического препарата. Другими недостатками известного способа является применение относительно жестких условий проведения реакции и использование добавок сероводорода.

Замена серы на селен (патент GB 1,275,702; кл. С07С 273/02; С07С 273/18 В; 1972 г.) позволяет значительно смягчить условия проведения реакции. Так, при использовании порошка селена и мольном соотношении NН₃:СО:Sе=2,0:1,5:1,0 при комнатной температуре и атмосферном давлении выход мочевины в проточно-циркуляционном реакторе за 5,5 ч составил 94% в расчете на Se. Растворителем служил тетрагидрофуран. Для осаждения Se реакционную массу после окончания процесса продували воздухом, фильтровали и испаряли растворитель.

Данный способ позволяет существенно смягчить условия проведения реакции, однако его главными недостатками также является применение больших (стехиометрических) количеств селена, используемого в качестве реагента (акцептора водорода), и низкая производительность по целевому продукту, обусловленная большой длительностью процесса.

В патенте US 4,801,744 (кл. С07С 273/18 В; 1989 г.) раскрыт способ получения мочевины, в котором добавление кислорода к смеси СО и NH₃ позволило обеспечить каталитический режим протекания реакции в присутствии соединений Se. Используя в качестве катализатора SeO₂ (4,5 ммоль) и соотношение NН₃:СО:О₂=1,5:1,5:1,0, удалось получить мочевину с выходом 86% (на NH₃) при температуре 30°С (давление, однако, составляло около 40 атм, растворителем служил 2,4-лутидин). За 49 мин проведения процесса катализатор совершил 43 оборота, а его активность составила 52,7 ч^-1. Замена растворителя на метанол привела к резкому снижению каталитической активности SeO₂: выход мочевины в тех же условиях упал до 5%.

В раскрытом способе SeО₂ использован в качестве катализатора, что позволило значительно снизить расход селена. Однако общее число оборотов и активность катализатора оказались невысоки, а коэффициент расхода СО почти в 2,6 раза больше теоретического. Поскольку аналогичных способов получения ¹³С-мочевины в литературе не обнаружено, этот способ условно может рассматриваться в качестве прототипа.

В данном изобретении решается задача разработки одностадийного способа получения мочевины со стабильным изотопом углерода ¹³С с высокой производительностью катализатора и высокой экономической эффективностью процесса с точки зрения экономии изотопного сырья - ¹³СО.

Поставленная задача решается тем, что мочевину со стабильным изотопом углерода ¹³С получают взаимодействием аммиака с монооксидом углерода ¹³СО в присутствии кислорода, взятых в мольном соотношении от 8,9:2,8:1 до 4:2:1, при температуре 15-25°С и давлении 25-35 атм, с добавлением порошка селена в качестве катализатора, взятом в мольном соотношении Se:¹³CO от 1:790 до 1:158, и использованием в качестве растворителя тетрагидрофурана либо смеси тетрагидрофурана (ТГФ) с метанолом. Процесс проводят либо путем однократной подачи газов в реактор, либо путем их периодического дозирования по мере расходования. При выходе за указанные пределы значений параметров процесса выход ¹³С-мочевины в расчете на загруженный ¹³СО уменьшается. В частности, при увеличении мольного содержания кислорода снижается селективность процесса, с уменьшением температуры или соотношения Se:¹³CO резко падает его скорость, а при уменьшении мольной доли кислорода происходит заметное снижение активности катализатора за счет образования неактивных форм.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами его реализации.

Пример 1

В автоклав из нержавеющей стали объемом 200 мл, размещенный на столике магнитной мешалки, помещают 0,069 г порошка Se (0,87•10^-3 моль) и смесь 20 мл тетрагидрофурана с 30 мл метанола в качестве растворителя. Автоклав герметизируют, вакуумируют, подают 0,50 моль аммиака, 3,4 л (0,15 моль) монооксида углерода ¹³СО, включают перемешивание и добавляют 1,7 л (0,075 моль) кислорода до общего давления 34,7 атм; при этом соотношение NН₃:СО:О₂ составляет 6,6:2,0:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:172. Процесс ведут при комнатной температуре до прекращения падения давления в течение 1,6 часа. Затем выключают перемешивание, сбрасывают давление и разгружают автоклав. Из реакционной массы выделяют мочевину, определяют ее вес, температуру плавления и анализируют методом инфракрасной спектроскопии (ИК-спектроскопии). Определение содержания остаточного селена проводят методом атомно-эмиссионного анализа с индуктивно-связанной плазмой на приборе IRIS ADVANTAGE/100 фирмы Thermo Jarrell Ash (США). Для определения изотопной чистоты ¹³С-мочевины ее разлагают уреазным методом на ¹³CO₂ и аммиак и анализируют выделившийся ¹³CO₂ с помощью изотопного масс-спектрометра МИ 1201 либо Adixen (модель Drytel 1025).

Получают 5,9 г ¹³С-мочевины с выходом на загруженный ¹³СО 59,9%, изотопной чистотой 99,3% и остаточным содержанием Se менее 5•10^-4%; t_пл.=131-133°C и совпадает с литературными данными (Химическая энциклопедия: в 5 т.: Т.3. - М.: Большая Российская энцикл., 1992, с.144); ИК-спектр - ν, см^-1: 3494 ср., 3389 ср., 1691 с., 1610 с., 1030 о.с., 919 с. - идентичен спектру стандартного образца. Число оборотов катализатора составляет 112,6, а его активность - 72,2 ч^-1.

Пример 2

Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако используют 0,062 г (0,79•10^-3 моль) Se, добавляют 4,8 л (0,21 моль) ¹³СО до общего давления 34,8 атм, в качестве растворителя применяют только ТГФ в количестве 20 мл и проводят реакцию в течение 1,3 ч. При этом соотношение NН₃:СО:O₂ составляет 6,6:2,8:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:265.

Получают 5,5 г ¹³С-мочевины (выход на ¹³СО 43,2%), при этом катализатор совершает 122,6 оборота с частотой 92,1 ч^-1; t_пл. и ИК-спектр продукта идентичны полученным в примере 1.

Пример 3

Реакцию проводят так же, как в примере 1; при этом температура составляет 15°С, а общее давление - 34,5 атм. После завершения поглощения газов в реактор дополнительно вводят 0,9 л (0,04 моль) кислорода и проводят процесс еще 20 мин.

Получают 6,0 г ¹³С-мочевины (выход на ¹³СО 60,6%); катализатор совершает 134,6 оборота, а его активность составляет 67,3 ч^-1. Температура плавления и ИК-спектр ¹³С-мочевины идентичны полученным в примере 1.

Пример 4

Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в реактор вносят 0,060 г (0,76•10^-3 моль) Se, 0,25 моль аммиака, 2,8 л (0,12 моль) ¹³СО и 1,4 л (0,06 моль) кислорода до общего давления 33,8 атм, а в качестве растворителя используют смесь, состоящую из 40 мл ТГФ и 40 мл метанола. При этом соотношение NH₃:CO:O₂ составляет 4,2:2,0:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:158.

Процесс проводят в течение 1 ч и в результате получают 4,4 г ¹³С-мочевины (выход на ¹³СО 59,3%); при этом катализатор совершает 95,6 оборота; его активность составляет 90,2 ч^-1. Температура плавления и ИК-спектр ¹³С-мочевины аналогичны полученным в примере 1.

Пример 5

Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако в качестве растворителя используют 20 мл ТГФ и после прекращения поглощения газов их снова добавляют в реактор в том же (исходном) количестве: 0,25 моль аммиака, 2,8 л (0,12 моль) ¹³СО и 1,4 л (0,06 моль) кислорода до общего давления 25 атм. Такую периодическую подачу реагентов по мере их расходования выполняют 5 раз; при этом соотношение Se:CO составляет 1:790. Процесс проводят в течение 4,6 ч.

Получают 20,2 г ¹³С-мочевины (выход на ¹³СО 63,1%); катализатор совершает 443,5 оборота, а его активность составляет 105,3 ч^-1. Температура плавления и ИК-спектр продукта совпадают с полученными в примере 1.

Пример 6

Реакцию проводят так же, как в примере 5, однако используют 1,08 моль аммиака и после прекращения поглощения газов в реактор добавляют 2,2 л (0,10 моль) ¹³СО и 1,1 л (0,05 моль) кислорода. При этом соотношение NН₃:СО:O₂ составляет 8,9:2,0:1,0, а соотношение Se:CO составляет 1:284. Процесс проводят в течение 2 ч.

Получают 8,5 г ¹³С-мочевины (выход на ¹³СО 57,6%), при этом катализатор совершает 163,8 оборота, а его активность составляет 83,7 ч^-1; t_пл. и ИК-спектр продукта идентичны полученным в примере 1.

Преимущество данного способа состоит в том, что он позволяет получать ¹³С-мочевину с помощью одностадийного химического процесса в достаточно мягких условиях (комнатная температура) с высокой изотопной чистотой и содержанием основного вещества не ниже 99%. Подбор соотношений между реагентами и катализатором наряду с заменой растворителя на тетрагидрофуран или его смесь с метанолом позволили обеспечить высокую активность катализатора, а также производительность процесса наработки ¹³С-мочевины, необходимую для получения диагностического препарата. При этом катализатор сохраняет свою активность в ходе длительных пробегов и может быть многократно использован при периодической подаче реагентов без разгрузки реактора. Способ позволяет разработать высокоэффективный технологический процесс получения ¹³С-мочевины за счет возможности многократного добавления изотопного сырья (¹³СО) в ходе наработки продукта. Кроме того, способ позволяет получать изотопные диагностические препараты, не содержащие опасных радиоактивных изотопов.

Изобретение относится к способу получения ¹³C-мочевины взаимодействием аммиака с монооксидом углерода ¹³СО в присутствии кислорода, взятых в мольном соотношении от 8,9:2,8:1 до 4:2:1, при температуре 15-25°С и давлении 25-35 атм. В качестве катализатора используют порошок селена, взятый в мольном соотношении Se:¹³CO от 1:790 до 1:158. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана с метанолом. Изобретение позволяет получать мочевину, содержащую стабильный изотоп углерода ¹³C с изотопной чистотой не менее 99% в одну стадию.

Способ получения ¹³С-мочевины, заключающийся во взаимодействии аммиака с монооксидом углерода ¹³СО в присутствии кислорода, взятых в мольном соотношении от 8,9:2,8:1 до 4:2:1 при температуре 15-25°С и давлении 25-35 атм с добавлением в качестве катализатора порошка селена, взятого в мольном соотношении Se:¹³CO от 1:790 до 1:158, с использованием в качестве растворителя тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана с метанолом.