Изобретение относится к органической химии, в частности, к способам получения эфиров ароматических дикарбоновых кислот, содержащих стабильные изотопы углерода 13C, в частности - (13C2-карбонил)диметилфталата. Последний может служить сырьем для получения (13C2-карбокси)фталевой кислоты. Данные соединения используются для получения ряда средств диагностики и терапии опухолей.
Анализ научно-технической литературы показывает, что наиболее подходящим способом для получения эфиров ароматических дикарбоновых кислот является карбонилирование дигалоидпроизводных ароматических соединений в присутствии катализаторов. Поскольку указанные способы получения (13C2-карбонил)-диметилфталата или (13C2-карбокси)фталевой кислоты в литературе не обнаружены, в качестве аналогов приводим ряд способов получения немеченых дикарбоновых ароматических кислот и их эфиров методами карбонилирования дигалоидпроизводных ароматических и гетероароматических соединений.
Известно, что при карбонилировании 2,3-дихлорпиридина (патент ЕР 282266; кл. С07С 67/36; 1988 г.) в присутствии каталитической системы PdCl2/1,4-бис(дифенил-фосфино)бутан, карбоната натрия и этанола в бензоле при 250°С и 50 атм СО за 3 часа выход 2,3-диэтоксикарбонилпиридина составляет менее 2%. К недостаткам процесса можно отнести очень жесткие условия проведения реакции, низкий выход продукта и низкую производительность катализатора: 1,2 моль/моль·ч.
Однако в случае 5-метоксиметил-2,3-дихлорпиридина (Bessard Y., Roduit J.P. - Tetrahedron, 1999, V.55, №2, p.393-404) в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и ацетата натрия в этаноле при 160°С и 15 атм СО за 5 часов был получен диэфир с селективностью 99% (выход выделенного продукта - 90%). К преимуществам данного способа можно отнести высокую скорость реакции, высокие селективность и выход продукта. К недостаткам, как и предыдущем способе, можно отнести довольно высокое давление СО и высокую температуру процесса.
Известно, что 1,8-дийоднафталин в процессе аминокарбонилирования с первичными или вторичными аминами в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/PPh3=1:2 в диметилформамиде превращается в производные 1,8-нафталиндикарбоновой кислоты - диамиды и N-замещенные нафталимиды (Takács A., Ács P., Kollár L. - Tetrahedron, 2008, V.64, №6, р.983-987). Реакция протекает при невысокой температуре (50°С). Однако недостатком процесса, как и в первом способе, является низкая скорость реакции; так, при давлении 40 атм процесс проводят 24 часа с выходом продуктов не более 72%. При этом производительность катализатора, рассчитанная на основании приведенных данных, составляет 0,83 моль/моль·ч. При атмосферном давлении скорость еще более снижается; при этом можно обеспечить относительно высокий выход выделенного продукта (до 87%), однако происходит частичная дезактивация катализатора с выпадением металлического палладия, поэтому авторы рекомендуют проводить процесс при давлении 40 атм. Но необходимо отметить, что в синтезе меченых соединений нецелесообразно использовать высокое давление 13CO по экономическим соображениям.
Известен способ получения фталевой и терефталевой кислот карбонилированием 1,2-дийодбензола и 1,4-дийодбензола (Pri-Bar I., Alper Н. - J. Org. Chem., 1989, V.54, №1, P.36-38) в присутствии ацетата палладия (Pd(OAc)2) и трифенилфосфина (PPh3), взятых в соотношении 1:3, а также бензоата натрия (прототип). В качестве растворителя используется диметилформамид. Реакция протекает в мягких условиях (95°С и 2,7 атм СО). К недостаткам способа можно отнести низкую скорость реакции и невысокий выход кислот: за 18 часов выход фталевой и терефталевой кислот составил соответственно 55 и 70%. Производительность катализатора по фталевой кислоте, рассчитанная на основании приведенных данных, составляет 0,3 моль/моль·ч.
В данном изобретении решается задача разработки способа получения (13C2-карбонил)диметилфталата в мягких условиях, с высокой производительностью катализатора, высоким выходом и изотопной чистотой продукта не менее 98%.
Поставленная задача решается тем, что диметилфталат со стабильными изотопами углерода 13C в карбонильных группах получают реакцией карбонилирования 1,2-дибромбензола монооксидом углерода 13CO в метаноле при температуре 100-150°С и давлении, не превышающем 1,0 МПа, в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд взятые в соотношении 1:0,5-1:10, с добавлением триэтиламина или ацетата натрия. Кроме того, поставленная задача решается тем, что в качестве фосфинового лиганда используют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или трифенилфосфин.
При отклонении от указанных пределов значений параметров процесса выход (13С2-карбонил)диметилфталата уменьшается. В частности, при уменьшении температуры и увеличении мольного содержания фосфинового лиганда в каталитической системе резко снижается скорость процесса, с другой стороны, с ростом температуры, увеличением давления или снижением содержания лиганда наблюдается дезактивация катализатора с выпадением металлического палладия.
Из полученного (13C2-карбонил)диметилфталата путем кислотного гидролиза может быть получена (13C2-карбокси)фталевая кислота с изотопной чистотой 99,3%. Следует отметить, что для определения изотопной чистоты (13C2-карбонил)диметилфталата и (13C2-карбокси)фталевой кислоты их анализируют методом спектроскопии ЯМР на ядрах 13C (25°С, раствор в ацетонитриле-d3). Используют Фурье-спектрометр ЯМР «AVANCE 600» с рабочей частотой 150,9 МГц.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Пример 1
В реактор загружают 0,1 г (0,44 ммоль) ацетата палладия, 0,22 г (0,4 ммоль) dppf, 45 мл метанола, 4,9 мл (35 ммоль) триэтиламина и 2 мл (16,6 ммоль) 1,2-дибромбензола. Затем реактор заполняют монооксидом углерода 13CO (с изотопной чистотой не менее 99%), включают перемешивание и нагревают до температуры 100°С. Затем доводят давление до рабочего (1,0 МПа). Через 8 часов выключают перемешивание и обогрев, охлаждают реактор до комнатной температуры (давление составляет 0,49 МПа) и сбрасывают непрореагировавший газ в специальный баллон. Реактор разгружают и анализируют реакционную смесь методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ).
Полученный (13C2-карбонил)диметилфталат выделяют из реакционной массы экстракцией четыреххлористым углеродом с последующей вакуумной дистилляцией.
Степень превращения 1,2-дибромбензола по данным хроматографического анализа составляет 99,9%. Селективность реакции по (13C2-карбонил)диметилфталату - 99%. Полученный (13C2-карбонил)диметилфталат имеет показатель преломления n20 D=1,515 (лит. данные: 1,512-1,516). Выход выделенного (13C2-карбонил)диметилфталата в расчете на взятый 1,2-дибромбензол составляет 94,5%. Производительность катализатора составляет 4,0 моль/моль·ч.
Изотопная чистота (13C2-карбонил)диметилфталата составляет 99,3%.
При необходимости (13C2-карбокси)фталевую кислоту получают кислотным гидролизом (13C2-карбонил)диметилфталата, очищают перекристаллизацией из воды и высушивают.
Температура плавления полученной (13C2-карбокси)фталевой кислоты составляет 205-210 °C (лит. данные: 206-211°С с разложением), содержание основного вещества по данным ПМР - 99,6%. Инфракрасный спектр фталевой кислоты, зарегистрированный на FT-IR спектрофотометре Nicolet 6700 в таблетках из KBr, соответствовал спектру образца базы данных SDBS, записанному в области 400-4000 см-1 между пластинами KBr. Основные полосы поглощения выделенной (13C2-карбокси)фталевой кислоты, см-1: 2891 ср., 1686 о.с., 1404 с.,1282 о.с., 1072 с., 907 ср., 740 с.
Выход выделенной (13C2-карбокси)фталевой кислоты составляет 77%. Изотопная чистота - 99,3%.
Пример 2
Реакцию проводят так же, как в примере 1, но при давлении 13CO 0,65 МПа, и проводят в течение 4,5 часов. По данным ГЖХ анализа конверсия 1,2-дибромбензола составляет 97,5%. Селективность по (13C2-карбонил)диметилфталату - 98,6%. Выход - 90%. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99,1%. Производительность катализатора составляет 8,0 моль/моль·ч.
Пример 3
Реакцию проводят так же, как в примере 1, но в течение 3 часов при давлении 13CO 0,2 МПа, которое поддерживается постоянным в течение всего опыта.
Конверсия исходного 1,2-дибромбензола составляет 84,3%. Селективность реакции по (13C2-карбонил)диметилфталату составляет 93%. Выход - 74%. В ходе реакции катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99%. Производительность катализатора составляет 9,9 моль/моль·ч.
Пример 4
В реактор загружают 0,036 г (0,16 ммоль) ацетата палладия, 0,05 г (0,09 ммоль) dppf, 10 мл метанола, 0,86 г (6,3 ммоль) ацетата натрия и 0,36 мл (3,0 ммоль) 1,2-дибромбензола. Реакцию проводят под давлением 13CO 0,5 МПа, при температуре 150°С в течение 9 часов. Конверсия 1,2-дибромбензола составляет 95%. Селективность - 93%. Выход (13C2-карбонил)диметилфталата - 83%. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99,1%. Производительность катализатора составляет 1,7 моль/моль·ч.
Пример 5
Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако исходное давление 13CO составляет 0,7 МПа, температура поддерживается 130°С, мольное соотношение Pd(OAc)2 и трифенилфосфина взято 1:10 и проводят реакцию в течение 6,5 часов в присутствии триэтиламина. Конверсия 1,2-дибромбензола составляет 96,8%. Селективность по (13C2-карбонил)диметилфталату - 96,3%. Выход выделенного (13C2-карбонил)диметилфталата в расчете на взятый 1,2-дибромбензол составляет 91%. Изотопная чистота выделенного продукта составляет 99%. Производительность катализатора составляет 5,3 моль/моль·ч.
Таким образом, разработанный способ позволяет получать (13C2-карбонил)-диметилфталат в одну стадию из доступного сырья (1,2-дибромбензол) в мягких условиях с высокими выходом, селективностью и изотопной чистотой не ниже 99%. Метод характеризуется достаточно высокой производительностью катализатора, а отсутствие дополнительного растворителя (синтез проводят в растворе реагента - метанола) также повышает производительность процесса синтеза диметилфталата. При этом катализатор стабилен (не разлагается с выделением металлического палладия) вплоть до полного завершения реакции.
При необходимости из полученного продукта легко получить (13C2-карбокси)фталевую кислоту с изотопной чистотой 99% методом кислотного гидролиза.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-( 4'- ИЗОБУТИЛФЕНИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ИБУПРОФЕНА) (ЕГО ВАРИАНТЫ) | 1988 |
|
RU2005715C1 |
Способ приготовления катализатора для карбонилирования арилгалогенидов | 1987 |
|
SU1558461A1 |
ПРОИЗВОДНЫЕ САХАРИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ГЕРБИЦИДНОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 1995 |
|
RU2154640C2 |
СИНТЕЗ БИЛДИНГ-БЛОКОВ И ИСХОДНЫХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ВОЗОБНОВЛЯЕМЫХ ПОЛИМЕРОВ | 2018 |
|
RU2799800C2 |
КАТАЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА | 2005 |
|
RU2372989C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-[2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА | 2012 |
|
RU2608307C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАЦИКЛИНОНОВ | 1989 |
|
RU2071463C1 |
ОДНОСТАДИЙНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИОЛА | 2001 |
|
RU2257262C2 |
ОДНОСТАДИЙНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ПРОПАНДИОЛА ИЗ ЭТИЛЕНОКСИДА И СИНТЕЗ-ГАЗА С КАТАЛИЗАТОРОМ С ФОСФОЛАНОАЛКАНОВЫМ ЛИГАНДОМ | 2002 |
|
RU2302897C2 |
СИНТЕЗ АЛИФАТИЧЕСКИХ 1,3-ДИОЛОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОНИЖЕННОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛИГАНДОВ И ЭКСТРАКЦИИ ВОДОЙ | 2003 |
|
RU2299192C2 |
Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения (13С2-карбонил)диметилфталата, который может быть использован для получения (13С2-карбокси)фталевой кислоты. Оба соединения могут быть использованы для получения ряда средств для диагностики и терапии опухолей. Предложенный способ заключается в карбонилировании 1,2-дибромбензола монооксидом углерода 13СО в метаноле при температуре 100-150°С, давлении не выше 1,0 МПа в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд, взятые в мольном соотношении 1:0,5-1:10, в присутствии триэтиламина или ацетата натрия. Способ обеспечивает получение целевого продукта с выходом до 94,5% с изотопной чистотой до 99,3%. Производительность катализатора достигает 9,9 моль/моль·ч. Из полученного продукта путем кислотного гидролиза может быть получена (13С2-карбокси)фталевая кислота с изотопной чистотой 99%. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.
1. Способ получения (13С2-карбонил)диметилфталата, заключающийся в карбонилировании 1,2-дибромбензола монооксидом углерода 13СО в метаноле при температуре 100-150°С, давлении не выше 1,0 МПа в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд, взятые в мольном соотношении 1:0,5-1:10, в присутствии триэтиламина или ацетата натрия.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или трифенилфосфин.
Pri-Bar et al | |||
«Formation of Anhydrides by Homogeneous Palladium (II)-Catalyzed Carbonylation of Aryl Halides and Metal Carboxylates» J.Org | |||
Chem | |||
Механизм для сообщения поршню рабочего цилиндра возвратно-поступательного движения | 1918 |
|
SU1989A1 |
Брук Л.Г | |||
и др | |||
Окислительное карбонилирование и сопряженные процессы с участием оксида углерода, катализируемые комплексами палладия | |||
- Рос | |||
Хим | |||
ж., 2006, т.L, №4, с.103-111 | |||
JP 2002173523 А, 21.06.2002 | |||
JP 2002167363 А, 11.06.2002. |
Авторы
Даты
2012-12-20—Публикация
2011-10-05—Подача