СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМИДА, МЕЧЕННОГО СТАБИЛЬНЫМ ИЗОТОПОМ C Российский патент 2011 года по МПК C07C273/04 C07C275/04 C07C275/06 C07B59/00 

Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, синтезу медицинских препаратов и касается способа получения карбамида со стабильным изотопом углерода ¹³С для использования в медицинской диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта.

К настоящему времени известно несколько практически реализованных способов синтеза карбамида с меченым атомом углерода.

Многостадийный способ синтеза меченого карбамида через цианамид бария (пат. США 2571926, 1951, СА 1952, 46, 3561).

*CO₂→Ва*СО₃→BaN*CN→NH₂*CN→NH₂*CONH₂

Выход карбамида в расчете на исходный меченый диоксид углерода составляет 60%. На стадиях образования цианамида бария используется довольно специфический реагент - амид бария, и серная кислота, соответственно. Технически метод довольно сложен, обладает невысокой производительностью (синтезы очень продолжительны) и крайне неудобен для масштабирования.

Известен способ синтеза меченого карбамида через цианат аммония, который получают из цианистого калия с меченым атомом углерода (Haley E.E., Lambooy J.P., J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76,2926).

K*CN→KO*CN→NH₄OCN→NH₂CONH₂

Выход карбамида в расчете на цианистый калий составляет 70%. Метод ограничен доступностью и токсичностью меченого цианистого калия.

Меченый карбамид с количественным выходом получают также из меченого фосгена(Саlvin М. et al., Isotopic Carbon, N.Y., Wiley, 1949, p.157). Однако синтез фосгена из доступного меченого сырья представляет собой двухстадийный и довольно сложный процесс, поэтому потери изотопной метки все равно неизбежны.

*СO₂→*СО; *CO+Cl₂→*COCl₂; *COCl₂++4NH₃→NH₂*CONH₂+2NH₄Cl

Известен двухстадийный способ получения ¹³С-карбамида из ¹³СO₂, заключающийся в обработке раствора гексаметилдисилазида лития в органическом растворителе меченым диоксидом углерода с последующим гидролизом образовавшегося ¹³С-бис(триметилсилил)карбодиимида водой (Евразийский патент 004471, 2004).

2(Ме₃Si)₂NLi+¹³СO₂→Me₃SiN=¹³C=NSiMe₃+Li₂ ¹³CO₃+(Ме₃Si)O₂

Me₃SiN=¹³C=NSiMe₃+H₂O→NH₂ ¹³CONH₂

Суммарный выход меченого карбамида в расчете на бис(диметилсилил)амид лития довольно умеренный - 60-72%. Выход по ¹³СO₂ не приводится, но 50% исходного ¹³СO₂ расходуется на образование (Li₂ ¹³CO₃). Следует иметь в виду, что подобный способ предполагает использование достаточно дорогостоящих кремнийорганических амидов щелочных металлов.

Таким образом, описанные способы получения меченого карбамида имеют существенные недостатки. Они характеризуются невысоким выходом продукта по меченому сырью, экстремальными условиями синтезов или включают токсичные реагенты (цианистый калий, цианаты, цианамид и фосген), что представляется недопустимым при синтезе фармакологического препарата. Кроме того, большинство методов в силу технической сложности, многостадийности, использования специфического меченого сырья или дорогостоящих реагентов малопригодны для масштабирования на сколь-либо существенные количества продукта, суммарная потребность которого как диагностического препарата может достигать нескольких сотен килограмм. Учитывая такие объемы производства, следует иметь ввиду, что единственным экономически приемлемым источником изотопной метки для получения карбамида, меченного изотопом ¹³С, является ¹³СО₂.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ синтеза меченого карбамида из меченого диоксида углерода и аммиака по реакции Базарова:

*СO₂+2NH₃+Н₂O→NH₂*CONH₂+Н₂

Синтез проводят при 135°С в запаянной ампуле с выходом продукта 40% (Myerson.A.L., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2436).

К недостаткам метода следует отнести как невысокий выход в расчете на дорогостоящее меченое сырье, так и промежуточное образование токсичного цианата аммония:

*CO₂+2NH₃→NH₂*COONH₄→N*CONH₄→NH₂CONH₂.

Выход удается повысить до 80%, если проводить реакцию при 200°С и давлении 196 атм (Мэррей А., Уильямс Д.Л., Синтезы органических соединений с изотопами углерода. Изд-во ИЛ. М., 1961). В этих условиях образование токсичного цианата аммония не происходит (Kirk-Othmer, Encyclopedy of Chem. Technology, 4^thed., v.11, p.297) Однако очень высокое давление, необходимое для достижения приемлемого выхода, требует применения специальной аппаратуры, что снижает привлекательность метода. Особенно негативно с экономической точки зрения это может сказаться при масштабировании с целью наработки укрупненных партий продукта. К тому же реакция равновесна, а рецикл исходных реагентов без технологических потерь дорогостоящего меченого диоксида углерода при высоких давлениях представляется довольно сложной технической задачей.

Задача, решаемая изобретением, состоит в создании малостадийного, малоотходного и экологически безопасного метода синтеза карбамида, меченного стабильным изотопом ¹³С, обеспечивающего при этом фармакопейное качество продукта. Наиболее близким к предлагаемому способу по используемому сырью является взаимодействие меченого диоксида углерода (¹³СО₂) с аммиаком по реакции Базарова, которое можно рассматривать в качестве прототипа предлагаемого способа.

Технический результат от заявляемого способа состоит в смягчении реакционных условий, использовании доступного меченого сырья, в повышении технологичности метода, снижении потерь изотопной метки, а также исключении из процесса потенциально опасных высокотоксичных веществ, таких как цианаты, которые могут повлиять на фармакопейное качество продукта.

Технический результат достигается использованием двухстадийного метода синтеза, включающего предварительное взаимодействие меченого CO₂ и оксида этилена с образованием этиленкарбоната по реакции

в присутствии катализатора при давлении 2.1-6 МПа и температуре 80-150°С с практически количественным выходом (стадия 1) с последующим выделением этиленкарбоната, и аммонолиз выделенного этиленкарбоната по реакции

при давлении 2,8-4,7 МПа и температуре 120-170°С с выходом не менее 80% на взятый этиленкарбонат (стадия 2). Синтез этиленкарбоната осуществляют в избытке меченого диоксида углерода в присутствии в качестве катализатора комплексов бромида цинка с третичными органофосфинами, с выделением меченого этиленкарбоната дистилляцией или возгонкой. Катализатор вводят в реакционную смесь в виде готовых комплексов или их составляющих. При давлении ниже 2.1 МПа существует риск самопроизвольного взрывного распада оксида этилена. Использование давления более 6 МПа технически нецелесообразно, поскольку это уже превышает давление насыщенных паров жидкого СO₂ при комнатной температуре, что требует дополнительного оборудования для подачи этого реагента в реактор. Скорость реакции заметно снижается при температуре ниже 80°С, а при температуре выше 150° выход продукта уменьшается и становится заметным распад фосфиновой компоненты катализатора. Стадию 2 можно проводить в растворителе, ограниченно растворяющем карбамид. При температуре ниже 120° аммонолиз этиленкарбоната протекает очень медленно, а при температуре выше 170° выход карбамида мал из-за побочных реакций. При давлении ниже 2,8 МПа процесс аммонолиза (стадия 2) не происходит, а повышение давления выше 4,7 МПа не влияет положительно на показатели процесса. Выбор в качестве катализатора комплексов бромида цинка с органофосфинами объясняется необходимостью обеспечивать отсутствие примесей в промежуточном этиленкарбонате после его выделения дистилляцией или возгонкой, т.е катализатор должен быть не летучим и не давать летучие продукты разложения. С другой стороны, катализатор должен быть достаточно активным, чтобы при умеренном расходе обеспечивать количественную конверсию окиси этилена в этиленкарбонат за технологически приемлемое время реакции. Всем этим условиям отвечают комплексы бромида цинка с третичными алкилароматическими органофосфинами, взятыми по отношению к бромиду цинка в мольном количестве 1:2. При осуществлении изобретения в качестве катализатора могут быть использованы как готовые комплексы, так и смесь безводного бромида цинка с органофосфинами. В последнем случае истинные катализаторы процесса формируются непосредственно в реакционной смеси. Мольное отношение оксида этилена к катализатору составляет 500-5000:1.

В отношении минимизации потерь меченых реагентов на стадии 1 технический результат достигается количественной конверсией оксида этилена в меченый этиленкарбонат, для чего в ходе синтеза в реактор подается избыток меченого диоксида углерода по сравнению со стехиометрически необходимым. Таким образом, после завершения процесса газовая фаза реактора содержит свободный от окиси этилена меченый СO₂, который может быть собран и применен для сокращения расхода свежего меченого диоксида углерода при повторении синтеза или использован для любых других целей. При осуществлении изобретения непрореагировавший меченый диоксид углерода может быть полностью извлечен из реактора любым доступным способом, например переконденсирован или перекачан насосом в исходный или отдельный баллон. После этого продукт извлекают из реактора и отделяют от катализатора дистилляцией или возгонкой в высоком вакууме. Такой способ выделения гарантирует полное отсутствие следов окиси этилена в промежуточном продукте - этиленкарбонате.

При осуществлении стадии 2 технический результат в отношении увеличения выхода, смягчения реакционных условий, повышения чистоты конечного продукта и улучшения технологичности метода достигается использованием такого растворителя, в котором исходные аммиак, меченый этиленкарбонат и образующийся в процессе реакции этиленгликоль хорошо растворимы, а карбамид труднорастворим, что позволяет смещать реакционное равновесие в сторону конечных продуктов и выделять целевой меченый карбамид простым фильтрованием. Указанным условиям удовлетворяет большинство сольвентов эфирного типа, в частности тетрагидрофуран.

Осуществление настоящего изобретения иллюстрируют приведенные ниже примеры.

Пример 1.

Синтез меченого этиленкарбоната проводят в установке, состоящей из автоклава производства "Parr Instrument" (объем 300 мл), дозатора жидкой окиси этилена и баллона с меченым диоксидом углерода. Установка предусматривает присоединение линий подачи аргона и вакуума. Для сокращения технологических потерь меченого СО₂ объем коммуникаций и арматуры минимизирован.

В автоклав помещают 0.045 г (0.2 ммоль) безводного бромида цинка и 0.105 г (0.4 ммоль) трифенилфосфина. Для удаления атмосферного немеченого CO₂ установку продувают аргоном, после чего вакуумируют и с помощью дозатора вводят 17,64 г (0,4 моль, около 20 мл) жидкого оксида этилена. Затем включают перемешивание и подают в автоклав ¹³СО₂ (изотопная чистота 99.5 ат.%) до общего давления 1.6 МПа, после чего нагревают до 120°С и проводят реакцию. В процессе реакции давление поддерживают в интервале 2.8-3.2 МПа посредством порционной подачи ¹³СО₂. По завершении реакции автоклав охлаждают и переконденсируют неизрасходованный диоксид углерода в исходный баллон посредством его охлаждения жидким азотом, после чего затвердевшую реакционную смесь извлекают из автоклава. По изменению массы баллона находят, что на химическую реакцию и технологические потери расходуется 18.2 г (9.07 нл, 0.404 моль) ¹³СО₂. Продукт выделяют возгонкой при остаточном давлении 0.05 мм Hg (40-50°С). Получают 34.815 г (0.391 моль) меченого этиленкарбоната в виде бесцветного кристаллического вещества, т.пл. 35-37°С. Выход по израсходованному меченому диоксиду углерода 96.8%, выход по загруженному оксиду этилена 97.8%. Посторонние примеси, в том числе трифенилфосфин, по данным ГЖХ не обнаружены (предел чувствительности метода 0.01 вес.%). Изотопная чистота продукта по данным хромато-масс-спектрометрии не ниже 98.2%.

Пример 2.

Синтез меченого этиленкарбоната проводят аналогично примеру 1, за исключением того, в качестве катализатора используют 0.15 г (0.2 ммоль) заранее приготовленного комплекса ZnBr₂(Ph₃P)₂. Выход продукта по израсходованному меченому диоксиду углерода 96.7%, выход по загруженному оксиду этилена 98.4%. Посторонние примеси в пределах чувствительности ГЖХ-анализа не обнаружены, изотопная чистота продукта не ниже 98.5%.

Пример 3

Синтез меченого этиленкарбоната ведут аналогично примеру 1, за исключением того, что в качестве катализатора используют 0.09 г (0.4 ммоль) безводного бромида цинка и 0.244 г (0.8 ммоль) трис(п-толил)фосфина, а сам процесс ведут при 100°С. Выход продукта по израсходованному меченому диоксиду углерода 96.5%, выход по загруженной окиси этилена 97.6%. Пример 3 показывает, что в качестве катализатора синтеза меченого этиленкарбоната кроме комплексов бромида цинка с трифенилфосфином могут быть использованы комплексы с другими органофосфинами.

Пример 4.

В автоклав емкостью 50 мл помещают 1,1 г (12,36 ммоль) меченного углеродом-13 этиленкарбоната, растворенного в 5 мл свежеперегнанного над натрием тетрагидрофурана. Для удаления воздуха автоклав продувают азотом (3×1 МПа) и при перемешивании насыщают растворитель аммиаком под давлением 0.8 МПа в течение 30 мин. Затем общее давление в автоклаве поднимают азотом до 2 МПа и нагревают до 140°С (при нагревании давление возрастает до 4,05 МПа). После выдержки в течение 8 часов нагрев и перемешивание выключают, дают автоклаву самопроизвольно охладиться до комнатной температуры, переносят его содержимое на стеклянный пористый фильтр и отфильтровывают нерастворимый продукт. Для сокращения механических потерь автоклав ополаскивают 15 мл тетрагидрофурана (3×5 мл) и промывают этим количеством продукт на фильтре. После этого продукт дополнительно промывают диэтиловым эфиром (3×5 мл) и сушат на фильтре в токе воздуха до постоянной массы. Анализ продукта и маточного раствора на содержание мочевины проводят по стандартной фотоколориметрической методике (CrockerC.L. Amer. J. Med. Technol., 1967, v.33, р.361). Получают 0,711 г карбамида, меченного углеродом-13. Содержание основного вещества 96,5 мас.% (11,25 ммоль), выход 91,0% в расчете на загруженный этиленкарбонат.

Примеры 5-14.

Синтез карбамида, меченного по атому углерода ¹³С, проводят аналогично примеру 4 при варьировании реакционной температуры, длительности процедуры, загрузки этиленкарбоната и природы растворителя (табл.1).

Таблица 1 № примера Загрузка этилен-карбоната, г (ммоль) Температу-ра, °С Давле-ние, МПа Раствори-тель Продолжи-тельность синтеза, ч Масса продукта, г Содержание карбамида, мас.% (ммоль) Выход, % 5 1.12 (12.58) 120 3,10 ТГФ 8 0.636 73.0 (7.61) 60.5 6 1.10 (12.36) 140 4,0 ТГФ 5 0.604 100 (9.90) 80.1 7 2.20 (24.72) 140 4,6 ТГФ 8 1.32 92 (19.91) 80.5 8 4.40 (49.44) 140 4,0 ТГФ 8 2.46 95.5 (38.50) 77.9 9 1.10 (12.36) 140 4,0 ТГФ 10 0.635 98.7 (10.27) 83.1 10 1.10 (12.36) 170 4,7 ТГФ 5 0.494 98.0 (7.94) 64.2 11 1.10 (12.36) 170 4,2 ТГФ 8 0.446 94.0 (6.87) 55.6 12 1.10 (12.36) 140 4,0 1,4-Диоксан 8 0.730 58.5 (7.00) 56.6

Примеры 13, 14.

Синтез карбамида, меченного по атому углерода ¹³С, проводят аналогично примеру 4 за исключением того, что растворитель не используется (табл.2)

Таблица 2 № примера Загрузка этилен-карбоната, г (ммоль) Температура, °С Давление, МПа Продолжитель-ность синтеза, ч Масса продукта, г Содержание карбамида, мас.% (ммоль) Выход, % 13 1.10 (12.36) 140 2,8 5 0.610 99.0 (9.90) 80.1 14 1.10 (12.36) 140 3,5 8 0.630 96.3 (9.94) 80.4

Таким образом предложенный способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом ¹³С, обеспечивает получение продукта с хорошим выходом (до 91%) и с качеством, удовлетворяющим требованиям, предъявляемым к фармакопейному продукту Кроме того, предложенный способ ввиду его технологичности может быть масштабирован для получения продукта в количестве более нескольких сотен кг.

Изобретение относится к новому способу получения применяемого в медицинской диагностике заболеваний карбамида со стабильным изотопом ¹³С, включающему взаимодействие меченого диоксида углерода и оксида этилена при температурах 80-150°С, давлении 2.1-6 МПа в присутствии катализатора - комплекса бромида цинка с третичными органофосфинами при мольном отношении оксида этилена к катализатору 500-5000:1 с последующим выделением меченого этиленкарбоната и аммонолиз выделенного этиленкарбоната при температуре 120-170°С и давлении 2.8-4.7 МПа. Технический результат заключается в возможности получения целевого продукта с хорошим выходом при достаточной простоте и технологичности заявленного способа. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом ¹³С, с использованием меченого диоксида углерода и аммиака, отличающийся тем, что процесс проводят в две стадии: сначала проводят взаимодействие меченого диоксида углерода и оксида этилена при температурах 80-150°С, давлении 2,1-6 МПа в присутствии катализатора - комплекса бромида цинка с третичными органофосфинами при мольном отношении оксида этилена к катализатору 500-5000:1 с последующим выделением меченого этиленкарбоната, а затем проводят аммонолиз выделенного этиленкарбоната при температуре 120-170°С и давлении 2,8-4,7 МПа.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что первую стадию проводят в избытке меченого диоксида углерода.

3. Способ по п.3, отличающийся тем, что компоненты катализатора - бромид цинка и органофосфин вводят в реакционную смесь в виде индивидуальных соединений.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды на второй стадии - используют растворитель, ограниченно растворяющий меченый карбамид.