Способ получения 13 С -мочевины Российский патент 2017 года по МПК C07C273/04 C07B59/00 G01N33/497 G01N33/58 G01N33/62 

Способ получения ¹³С-мочевины относится к органической химии, в частности к способам получения мочевины, содержащей стабильный изотоп углерода ¹³С - ¹³С-мочевины. Данное соединение используется в качестве препарата для диагностики зараженности желудочно-кишечного тракта бактериями Helicobacter pylori.

Анализ научно-технической литературы показывает, что среди большого числа способов получения мочевины наиболее подходящими для получения ¹³С-мочевины являются одностадийные процессы взаимодействия монооксида ¹³С-углерода (¹³СО) и аммиака в присутствии катализаторов, а также двустадийные процессы на основе диоксида ¹³С-углерода (¹³CO₂), включающие взаимодействие ¹³CO₂ и α-окиси (в частности, окиси этилена или пропилена) с последующим аммонолизом образовавшегося карбоната (например, ¹³С-пропиленкарбоната) аммиаком с получением ¹³С-мочевины. В качестве аналогов приводим ряд способов получения ¹³С-мочевины на базе ¹³СО и ¹³CO₂.

В патенте RU 2393141 (кл. C07B 59/00; C07C 273/04; опубл. в 2010 г.) описано превращение ¹³СО и NH₃ в ¹³С-мочевину в растворе тетрагидрофурана (ТГФ) или ТГФ/метанол при катализе порошком селена в присутствии кислорода с максимальным выходом 63,1% в расчете на ¹³СО при температуре 15-25°С, давлении 25-35 атм, соотношении Se : ¹³CO от 1:790 до 1:158 и соотношении NH₃ : ¹³CO : O₂ от 8,9:2,8:1 до 4:2:1.

Существенным недостатком данного способа получения ¹³С-мочевины является невысокий выход целевого продукта в расчете на дорогое меченое сырье (¹³СО).

В статье A.R. Elman and V.I. Smirnov. "Urea Preparation by Oxidative Carbonylation of Ammonia". J. Environ. Sci. Eng., 2011, V. 5, P. 1006-1012 раскрыт усовершенствованный способ получения мочевины из СО и NH₃ в присутствии порошка селена в растворе ТГФ/метанол. При использовании каталитических количеств Se необходимы добавки кислорода в строгом соотношении СО : O₂ 2:1. В отсутствии кислорода для достижения высокого выхода мочевины необходимо использовать стехиометрические количества Se по отношению к СО. При мольном соотношении NH₃ : CO : O₂ от 7,5:2:1 до 15:2:1, Se : CO от 1:123 до 1:1, начальной температуре 45°С и общем начальном давлении ~30 атм выход мочевины в автоклаве объемом 0,2 л за 1 ч составил почти 100% в расчете на СО.

Известный способ пригоден для получения ¹³С-мочевины и позволяет получить количественный выход в расчете на ¹³СО. Однако высокая токсичность селена обусловливает необходимость тщательной очистки ¹³С-мочевины от этого катализатора, что заметно затрудняет и удорожает процесс производства. Другим недостатком известного способа является заметная коррозионная активность Se-содержащей реакционной массы, что вызывает необходимость применения специальных конструкционных материалов для изготовления реактора. Кроме того, взрывоопасность смесей СО с кислородом также накладывает определенные ограничения на применимость данного способа получения мочевины. С точки зрения необходимости организации промышленного производства ¹³С-мочевины, важнейшим недостатком методов на основе ¹³СО является отсутствие его производства в России в настоящее время.

Синтезы мочевины на основе ¹³CO₂ полностью исключают вышеуказанные недостатки, а его промышленное производство обеспечивает значительные потребности в ¹³С-мочевине. В патенте RU 2415837 (кл. C07C 273/04; C07C 275/04; C07C 275/06; C07B 59/00; опубл. в 2011 г.) описан способ получения ¹³С-мочевины из ¹³CO₂ и окиси этилена (ОЭ) при температурах 80-150°С, давлении 21-60 атм в присутствии каталитического комплекса бромида цинка с третичными фосфинами при мольном отношении ОЭ к катализатору 500-5000:1 с последующим аммонолизом ¹³С-этиленкарбоната аммиаком при температуре 120-170°С и давлении 28-47 атм. При этом вторую стадию проводят либо в присутствии растворителя (ТГФ или 1,4-диоксан), либо в его отсутствии.

Данный способ обеспечивает выход ¹³С-мочевины до 91% в расчете на ¹³CO₂, что недостаточно для организации высокоэффективного производства. Кроме того, применение взрывоопасной и весьма летучей окиси этилена усложняет технологию процесса, а образование токсичного этиленгликоля на стадии получения ¹³С-мочевины может привести к загрязнению диагностического препарата. Другими недостатками способа являются снижение выхода ¹³С-мочевины до 80,4% в отсутствии растворителя и необходимость при этом поддерживать достаточно жесткие условия (не менее 140°С), а также невысокая производительность второй стадии (не более 0,3 г/ч ¹³С-мочевины в реакторе объемом 0,3 л при общем времени синтеза 8 ч).

В патенте RU 2440826 (кл. A61K 49/06; C07C 273/04; C07C 275/06; C07B 59/00; опубл. в 2012 г.) раскрыт способ получения ¹³С-мочевины, аналогичный изложенному в патенте RU 2415837, в котором окись этилена заменена на окись пропилена (ОП). Взаимодействие ¹³CO₂ с ОП проводят без растворителя при температуре 120-130°С и давлении 13-15 атм в присутствии каталитического комплекса бромида цинка с третичным фосфином или хлоридом 1-бутил-3-метилимидазолия при мольном отношении ОП к катализатору 500-2000:1; реакция завершается в течение 3-4 часов. Эту стадию проводят при постоянном давлении ¹³CO₂ до полного превращения ОП; поэтому оставшийся в реакторе дорогой ¹³CO₂ собирают с помощью специальной процедуры в отдельный баллон насосом высокого давления для использования в последующих операциях (рецикл). Аммонолиз полученного ¹³С-пропиленкарбоната (ПК-13) проводят также без растворителя при температуре 130-150°С и давлении 50-70 атм. Однако в целях увеличения производительности процесса при больших загрузках в реактор вначале подают только 90% аммиака (от стехиометрии), а затем периодически дозируют остальное его количество, поддерживая давление в ходе синтеза на уровне 50-55 атм. При этом используют большой избыток аммиака: его общее количество по отношению к ПК-13 более чем в 3 раза превышает теоретически необходимое (2 моль/моль ПК-13). Процедура выделения и очистки целевой ¹³С-мочевины (при увеличенных загрузках сырья) включает получение трех порций продукта: основной, 1-й дополнительной и 2-й дополнительной. Основную порцию ¹³С-мочевины получают с выходом 87,07% путем отмывки сырца продукта от побочного 1,2-пропиленгликоля (ПГ) тетрагидрофураном, дальнейшей экстракцией следов ПГ эфиром в аппарате Сокслета и сушкой продукта. Дополнительную порцию 1 с выходом 4,30% получают из фильтратов и экстрактов от выделения основной порции путем отгонки растворителей и ~80% ПГ на роторном испарителе. Затем следуют: осаждение ¹³С-мочевины из кубового остатка при помощи ТГФ (с промывкой продукта на фильтре ТГФ и эфиром), перекристаллизация ¹³С-мочевины из ацетонитрила с горячим фильтрованием, окончательная промывка продукта эфиром и сушка. Дополнительную порцию 2 С-мочевины получают с выходом 3,83% из фильтратов от выделения дополнительной порции 1 путем их упаривания, отгонки из куба остатка ПГ (~20%), и затем - аммонолизом кубового остатка в автоклаве при температуре 150°С и давлении 70 атм в течение 3 часов. После этого следует процедура выделения продукта, аналогичная используемой при выделении дополнительной порции 1. Такой способ позволяет получить целевую ¹³С-мочевину с общим выходом 94,05% в расчете на загруженный ¹³CO₂.

В раскрытом способе заметно увеличен выход ¹³С-мочевины и повышена общая производительность процесса, в том числе за счет замены взрывоопасной ОЭ на ОП на первой стадии. При этом исключен риск загрязнения мочевины токсичным этиленгликолем, поскольку образующийся 1,2-пропиленгликоль нетоксичен и используется в качестве пищевой добавки Е-1520. В то же время способ обладает существенными недостатками с точки зрения организации промышленного производства ¹³С-мочевины. Так, на первой стадии необходим рецикл дорогого непрореагировавшего сырья - ¹³CO₂, что заметно усложняет технологию процесса, кроме того, используются относительно высокие температуры - 120-130°С, а также труднодоступный (импортный) хлорид 1-бутил-3-метилимидазолия. При этом активность катализаторов («число оборотов») невысока - не более 665 ч^-1. Технология проведения второй стадии для получения больших количеств продукта осложнена дозированием аммиака в реактор при высоком давлении (до 55 атм) и использованием большого избытка аммиака по отношению к ¹³С-пропиленкарбонату (7,3 моль/моль вместо 2 моль/моль по стехиометрии). Весьма сложна также стадия выделения и очистки целевой ¹³С-мочевины, состоящая в получении трех порций продукта, включая экстракцию в аппарате Сокслета, перекристаллизацию продукта из ацетонитрила с горячим фильтрованием, а также дополнительный аммонолиз остаточных количеств ¹³С-пропиленкарбоната в жестких условиях (150°С, 70 атм) для получения 2-й дополнительной порции ¹³С-мочевины. При этом сырец продукта многократно обрабатывается ТГФ и эфиром. В результате способ весьма трудоемок и характеризуется большими коэффициентами расхода растворителей (кг/кг): ТГФ (11,9), эфира (7,6) и токсичного ацетонитрила (2,3), примеси которого остаются в конечном продукте.

В обзоре W. Cheng, Q. Su, J. Wang, J. Sun and F.T.T. Ng. "Ionic Liquids: The Synergistic Catalytic Effect in the Synthesis of Cyclic Carbonates". Catalysts, 2013, V. 3, P. 878-901 представлены многочисленные данные о способах получения ПК из CO₂ и аммиака, которые позволяют выбрать более эффективный и доступный катализатор синтеза ¹³С-пропиленкарбоната по сравнению со способами, изложенными в указанных выше патентах - на основе бромида тетрабутиламмония (ТБАБ).

В данном изобретении решается задача разработки двустадийного способа получения ¹³С-мочевины путем реакции ¹³CO₂ с ОП и последующего аммонолиза образовавшегося ¹³С-пропиленкарбоната с высокой производительностью и высокой экономической эффективностью процесса, обеспечивающего минимальные затраты изотопного сырья - ¹³CO₂, а также значительное упрощение технологии производства, включая стадию выделения и очистки готовой ¹³С-мочевины.

Поставленная задача решается тем, что мочевину со стабильным изотопом углерода ¹³С также получают путем двустадийного процесса на базе ¹³CO₂, ОП и аммиака без дополнительных растворителей. Однако на первой стадии реакцию ¹³CO₂ с окисью пропилена проводят при температуре 90-100°С и давлении 13-15 атм в присутствии каталитической системы в составе бромида цинка и ТБАБ, взятых в мольном соотношении 1:2,0-6,2, при мольном отношении ОП к катализатору 2000-5150:1. При этом процесс проводят в недостатке ¹³CO₂ по отношению к окиси пропилена: когда общее количество поданного в реактор ¹³CO₂ достигает 0,93-0,98 моль/моль ОП, подачу газа прекращают, что приводит практически к полному поглощению оставшегося ¹³CO₂ и обеспечивает количественный выход ¹³С-пропиленкарбоната в расчете на ¹³С-изотопное сырье. Последующий аммонолиз ¹³С-пропиленкарбоната проводят, сразу загружая весь необходимый аммиак в количестве не более 4 моль/моль по отношению к ¹³С-пропиленкар-бонату, при температуре 130°С и давлении не более 50 атм (в зависимости от количества загруженного аммиака). Для выделения полученной ¹³С-мочевины к реакционной массе добавляют ТГФ, охлаждают и выдерживают полученную взвесь, отфильтровывают сырец ¹³С-мочевины, промывают его эфиром и сушат. Из фильтратов отгоняют большую часть ПГ, кубовый остаток перемешивают с ТГФ и выдерживают при охлаждении для осаждения дополнительной порции ¹³С-мочевины, которую затем отфильтровывают, сушат, растворяют в воде и полученный раствор пропускают через слой активированного угля. Затем из очищенного раствора отгоняют воду, ¹³С-мочевину промывают ТГФ, эфиром и высушивают окончательно. Способ позволяет получить целевую ¹³С-мочевину с выходом на уровне 97% (в расчете на ¹³CO₂).

При отклонении значений параметров процесса за указанные пределы выход ¹³С-мочевины в расчете на загруженный ¹³CO₂ уменьшается либо технология процесса становится неудобной и менее эффективной. В частности, при уменьшении концентрации катализатора на первой стадии (т.е. при увеличении отношения ОП к бромиду цинка) ее скорость (и производительность) значительно уменьшается, а при увеличении концентрации катализатора процесс становится трудноуправляемым за счет существенного роста скорости и выделения тепла. То же происходит и при отклонении температуры и давления за нижний (торможение процесса) и верхний (усиленное тепловыделение) пределы. Превышение мольного соотношения ¹³CO₂ к ОП приведет к неполной конверсии дорогого ¹³CO₂, а уменьшение - к необоснованным потерям непрореагировавшей ОП. Для второй стадии снижение температуры приводит к уменьшению скорости (и производительности) процесса, а ее увеличение - к уменьшению селективности за счет образования побочных продуктов. При этом давление в ходе синтеза ¹³С-мочевины меняется по экстремальной зависимости, а значение максимума зависит от количества загруженного аммиака и свободного объема реактора.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами его реализации.

Пример 1.

На первой стадии в автоклав объемом 185 мл загружают 193 мг (0,857 ммоль) безводного ZnBr₂ и 1103,8 мг (3,424 ммоль) ТБАБ. Затем в дозатор помещают около 130 мл ОП. Для удаления атмосферного CO₂ автоклав вакуумируют до остаточного давления 2-3 мм рт.ст. и загружают 120 мл (99,6 г; 1,715 моль) ОП. Затем включают перемешивание и подают в автоклав ¹³CO₂ (99,2% ат) из предварительно взвешенного баллона до начального давления 5 атм. Реакционную смесь выдерживают 10-15 мин до насыщения жидкой фазы газом (до постоянного давления), после чего подачу ¹³CO₂ прекращают и включают обогрев автоклава. Этот момент принимают за начало процесса.

В ходе нагрева давление в автоклаве повышается до ~10 атм, а затем начинает падать; в этот момент в реактор снова подают ¹³CO₂, до давления 15 атм. Процесс проводят при температуре 100°С и давлении в интервале 13-15 атм, периодически подавая газ в реактор. Когда мольное соотношение общего количества поданного ¹³CO₂ (контроль - по счетчику расхода газа) и ОП достигает 0,94, подачу ¹³CO₂ прекращают и выдерживают реакционную массу, пока давление в автоклаве не снизится до 0,4 атм (абс), оставаясь постоянным за счет практически полного исчерпания ¹³CO₂. Реакция завершается примерно за 1,5 часа. После этого обогрев автоклава отключают и, не выключая мешалку, охлаждают автоклав (самопроизвольно) до 60°С. Затем автоклав вакуумируют (3-5 мм рт.ст.) на малых оборотах мешалки в течение 30 мин для удаления непрореагировавшей ОП, выключают мешалку, вскрывают и выгружают реакционную массу. Для расчета выхода ¹³С-пропиленкарбоната (ПК-13) определяют уменьшение массы питающего баллона. Получают 164,76 г сырца ПК-13 с выходом в расчете на ¹³CO₂ 100,36%.

После отгонки на роторном испарителе и сбора остатков ПК-13 со стенок путем их обдува воздухом получают готовый ¹³С-пропиленкарбонат в виде бесцветной жидкости с температурой кипения 82-84°С/3 мм рт.ст. и показателем преломления n=1,4210 (лит. знач. 241,7°С/760 мм рт.ст. и n=1,4209 - Химическая энциклопедия: в 5 т.: Т. 4, М.: Большая Российская энцикл., 1995, С. 104-105). Механические потери вещества при перегонке составляют не более 1,5% масс. В результате получают 162,3 г (1,59 моль) ¹³С-пропиленкарбоната с выходом в расчете на загруженный ¹³СО₂ 98,85%; при этом активность катализатора составляет 1318 ч^-1. Посторонние примеси по данным ГЖХ не обнаружены.

На второй стадии в аналогичный автоклав помещают 80 мл (96,4 г; 0,94 моль) ПК-13 и герметизируют реактор. Затем в дозатор помещают 107,0 мл (64,2 г; 3,78 моль) NH₃ из баллона и под собственным давлением (8-9 атм при комнатной температуре) вводят его в автоклав. Включают перемешивание (при этом давление в автоклаве составляет ~10 атм) и обогрев реактора. Этот момент принимают за начало процесса.

Реакцию проводят при температуре 130°С. В ходе нагрева давление в автоклаве повышается, а по достижении 47,5 атм начинает снижаться. Процесс продолжается примерно 4 часа и завершается при давлении в автоклаве 33,1 атм. После этого обогрев автоклава отключают и, не выключая мешалку, дают температуре снизиться до 30-40°С. Затем автоклав вакуумируют при перемешивании и слабом вакууме (~0,5 атм) 30 мин, а затем при 0,1 атм. 3 часа для удаления непрореагировавшего аммиака, после чего выключают мешалку, реактор вскрывают и выгружают реакционную массу.

К полученной реакционной массе добавляют 418 мл ТГФ, перемешивают 30-40 мин и охлаждают эту массу при -18°С в течение 15-20 часов. ¹³С-Мочевину-сырец отфильтровывают, промывают на фильтре 200 мл диэтилового эфира и сушат на фильтре (1-я фракция сырца, ~53 г). Из фильтратов (ТГФ и эфира) отгоняют жидкую фазу на роторном испарителе под вакуумом (4-5 мм рт.ст., температура в бане 110-120°С) до прекращения отгонки ПГ, а из кубового остатка осаждают вторую фракцию продукта 50 мл ТГФ, фильтруют, промывают 70 мл эфира и сушат на фильтре (2-я фракция сырца ~3 г). Затем вторую фракцию ¹³С-мочевины-сырца растворяют в 55-60 мл воды и пропускают раствор через колонку (3,5×10 см) с активированным углем БАУ-А (фракция 0,3-0,7 мм) со скоростью 3-4 мл/мин. Из полученного раствора удаляют воду на роторном испарителе, ¹³С-мочевину промывают 10 мл ТГФ, 10 мл эфира и сушат на фильтре. Обе фракции сырца ¹³С-мочевины объединяют и сушат 4,5 часа в вакуум-сушильном шкафу (80°С; 0,05 атм).

Масса обеих фракций ¹³С-мочевины составляет 55,68 г с выходом в расчете на ПК-13 98,3%, а на исходный ¹³CO₂ - 97,2%. Температура плавления готовой ¹³С-мочевины составляет 131-133°С и совпадает с литературными данными (Химическая энциклопедия: в 5 т.: Т. 3, М.: Большая Российская энцикл., 1992, С. 144); ИК-спектр (ν, см^-1): 3494 ср., 3389 ср., 1691 с., 1610 с., 1030 о.с., 919 с. - идентичен спектру стандартного образца. Содержание примесей по данным ¹Н ЯМР: ТГФ - 0,3%, диэтиловый эфир - 0,1%. Изотопную чистоту (ИЧ) определяли путем кислотного гидролиза ¹³С-мочевины и изотопного анализа образовавшегося ¹³CO₂ на приборе МИ-1201В; ИЧ ¹³С-мочевины составила 99,1% ат.

Поскольку первая и вторая стадии синтеза ¹³С-мочевины проводятся в периодических условиях и являются независимыми процессами (в т.ч. имеют разную производительность), в дальнейших примерах они представлены раздельно.

В примерах 2-6 на первой стадии реакцию карбоксилирования окиси пропилена проводят аналогично примеру 1, однако меняют соотношения компонентов катализатора (TБAБ/ZnBr₂), загрузку ОП, начальное давление ¹³CO₂, температуру и соотношение ¹³CO₂/ОП (табл. 1).

В примерах 7-12 на второй стадии реакцию аммонолиза ¹³С-пропиленкарбоната проводят аналогично примеру 1, однако изменяют загрузки ПК-13 и аммиака, а также условия процедуры выделения готовой ¹³С-мочевины (табл. 2).

Преимущество данного способа состоит в том, что он позволяет получать ¹³С-мочевину с изотопной чистотой и содержанием основного вещества не ниже 99% на базе отечественного промышленного сырья (¹³CO₂) в две стадии, исключая использование высокотоксичных продуктов, взрывоопасных и коррозионных сред. Способ характеризуется относительно мягкими условиями и простотой технологических операций, поскольку исключает рецикл дорогого изотопного сырья и дозирование аммиака при высоком давлении. Предложенный катализатор первой стадии отличается повышенной активностью и включает недорогие компоненты, выпускаемые отечественной промышленностью. Существенно упрощена процедура выделения и очистки готовой ¹³С-мочевины за счет исключения ее перекристаллизации из ацетонитрила с горячим фильтрованием, а также дополнительного аммонолиза остаточного пропиленкарбоната. Подбор соотношений между компонентами, а также режимов процедуры выделения и очистки ¹³С-мочевины позволили значительно снизить коэффициенты расхода растворителей, особенно ТГФ (до 7,3 кг/кг), а также эфира (до 6,5 кг/кг), полностью исключить токсичный ацетонитрил и обеспечить высокую степень извлечения продукта из реакционной массы. При этом степень использования изотопного сырья при получении конечного продукта превышает 97%.

Способ позволяет разработать высокоэффективный технологический процесс серийного производства ¹³С-мочевины. Кроме того, способ позволяет получать изотопные диагностические препараты на базе ¹³С-мочевины, не содержащие опасных радиоактивных изотопов.

Изобретение относится к способу получения ¹³С-мочевины. Способ включает взаимодействие диоксида ¹³С-углерода (¹³CO₂) с окисью пропилена при температуре 90-100°C в присутствии каталитической системы в составе бромида цинка и бромида тетрабутиламмония, взятых в мольном соотношении 1:2,0-6,2. Мольное отношение окиси пропилена к катализатору составляет 2000-5150:1. При этом подачу ¹³CO₂ в реактор прекращают, когда мольное отношение поданного газа к исходной окиси пропилена достигнет 0,93-0,98 моль/моль. Последующее превращение образовавшегося ¹³С-пропиленкарбоната в ¹³С-мочевину проводят под действием аммиака, сразу загружая весь необходимый аммиак в количестве от 3 до 4 моль/моль по отношению к ¹³С-пропиленкарбонату. Изобретение позволяет обеспечить высокую экономическую эффективность производства ¹³С-мочевины и низкую ее себестоимость, а также упростить технологию синтеза. 2 табл., 12 пр.

Способ получения ¹³С-мочевины, заключающийся во взаимодействии диоксида ¹³С-углерода (¹³CO₂) с окисью пропилена при температуре 90-100°C в присутствии каталитической системы в составе бромида цинка и бромида тетрабутиламмония, взятых в мольном соотношении 1:2,0-6,2, при мольном отношении окиси пропилена к катализатору 2000-5150:1, при этом подачу ¹³CO₂ в реактор прекращают, когда мольное отношение поданного газа к исходной окиси пропилена достигнет 0,93-0,98 моль/моль с последующим превращением образовавшегося ¹³С-пропиленкарбоната в ¹³С-мочевину под действием аммиака, отличающийся тем, что аммонолиз ¹³С-пропиленкарбоната проводят, сразу загружая весь необходимый аммиак в количестве от 3 до 4 моль/моль по отношению к ¹³С-пропиленкарбонату.