СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАСЫЩЕННЫХ АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2007 года по МПК C07C51/14 C07C53/126 C07B59/00 C07C51/41 C07C67/08 C07C69/10 

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения насыщенных алифатических карбоновых кислот, содержащих стабильные изотопы углерода ¹³С, и способам получения их производных, в частности сложных эфиров глицерина и солей металлов. Данные соединения активно используются в качестве диагностических тест-препаратов в медицинской практике, а также в криминалистике, научных исследованиях и других областях.

Анализ научно-технической литературы показывает, что известен способ получения энантовой кислоты, содержащей радиоактивный изотоп углерода ¹⁴С в положении 1 молекулы кислоты (карбонильный атом углерода) (см., например, А.М.Мэррей, Д.Л.Уильямс "Синтезы органических соединений с изотопами углерода". - М.: 1961 г., с.39). Известный способ представляет собой многостадийный процесс взаимодействия йодистого метила-¹⁴С с дигидрорезорцинолятом калия с образованием 2-метил-¹⁴C-дигидрорезорцина и последующего восстановления его раствором, содержащим едкий натр, диэтиленгликоль и 85%-ный гидразингидрат с образованием энантовой кислоты-(1-¹⁴С) с выходом 39,6% в расчете на йодистый метил-¹⁴С. Указанный источник информации раскрывает также способы получения производных карбоновых кислот, в частности сложных эфиров глицерины и солей металлов. Известные способы основаны на взаимодействии глицерина и хлорангидрида карбоновой кислоты, а получение солей основано на взаимодействии карбоновой кислоты со щелочью.

К сожалению, известный способ получения карбоновых кислот осложнен тем, что состоит из нескольких стадий, с использованием в качестве реагентов дорогостоящих соединений и, кроме того, - соединений с радиоактивным изотопом углерода ¹⁴С. Другим недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта по изотопному сырью.

В рамках данного изобретения решается задача разработки одностадийного способа получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода ¹³C, в частности, энантовой и каприловой кислот со стабильным изотопом углерода ¹³C в положении 1 молекулы кислоты (карбонильный атом углерода). Имеется также потребность в повышении выхода кислот в расчете на изотопное сырье, уменьшении себестоимости кислот. Кроме того, данным изобретением решается задача получения безопасных тест-препаратов - карбоновых кислот и их производных, содержащих в качестве изотопной метки стабильный изотоп углерода ¹³С.

Поставленная задача решается тем, что насыщенные алифатические карбоновые кислоты со стабильными изотопами углерода ¹³C получают реакцией гидрокарбоксилирования α-олефинов - их взаимодействием с монооксидом углерода ¹³СО и водой при температуре 100-170°C и давлении, не превышающим 5 МПа, в присутствии растворителя и каталитической системы, содержащей соединение палладия в виде комплекса PdCl₂(PPh₃)₂ и трифенилфосфин PPh₃, взятых в соотношении из диапазона от 1:2 до 1:100 соответственно.

Целесообразно в качестве α-олефина использовать олефин со структурной формулой R-СН=СН₂, где R-С_nН_2n+1, а n=1, 2, 3, ..., 13.

Так, для получения каприловой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гептен, а для получения энантовой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гексен.

Предпочтительно в качестве растворителя использовать смесь пропионовой кислоты и о-ксилола.

Процесс получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода ¹³С следует проводить в режиме перемешивания.

Предпочтительно использовать давления ¹³СО от 0,2 до 0,5 МПа.

Предпочтительно использовать температуры от 140 до 160°С.

Поставленная задача достигается также тем, что каприлат натрия (1-¹³C) получают с использованием в качестве насыщенных алифатических карбоновых кислот каприловой кислоты со стабильным изотопом углерода ¹³С в положении 1 путем ее взаимодействия с гидроксидом натрия в спирте, отфильтровывания продукта их взаимодействия и последующей сушки продукта при пониженном давлении.

Предпочтительно каприловую кислоту и гидроксид натрия брать в весовом соотношении 1:0,7-1,2.

Целесообразно в качестве растворителя использовать метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт со структурной формулой R-OH, где R-СН₃-, С₂Н₅-, С₃Н₇-, изо-С₃Н₇-.

Поставленная цель достигается также тем, что триоктаноин (карбокси-¹³С) получают с использованием в качестве насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода ¹³С каприловой кислоты со стабильным изотопом углерода ¹³С в положении 1 путем ее взаимодействия с хлористым тионилом с получением хлорангидрида каприловой кислоты (1-¹³C), раствор которого в сухом хлороформе смешивают с глицерином и безводным пиридином с получением триоктаноина (карбокси-¹³С).

Предпочтительно каприловую кислоту (1-¹³C), хлористый тионил и глицерин брать в объемном соотношении 1:1,5-2,5:0,1-0,3 соответственно.

Сущность изобретения поясняется неограниченными примерами его реализации.

Пример 1. Получение 1-¹³C-энантовой кислоты.

В автоклав из нержавеющей стали объемом 200 мл, размещенный на столике магнитной мешали, помещают 0,07 г PdCl₂(PPh₃)₂, 2,62 г PPh₃, 5 мл 1-гексена, 0,36 мл Н₂О. В качестве растворителя используют смесь, состоящую из 9,8 мл пропионовой кислоты и 5 мл о-ксилола. Автоклав герметизируют, вакуумируют, заполняют монооксидом углерода ¹³СО и нагревают до температуры 150°С. Затем доводят давление до рабочего (0,3 МПа) и поддерживают постоянным в течение всего опыта. Через 2 часа выключают перемешивание и обогрев, охлаждают автоклав до комнатной температуры и сбрасывают давление. Автоклав разгружают и анализируют реакционную смесь методом ГЖХ.

Хроматографический анализ продуктов синтеза проводят на газовом хроматографе с пламенно-ионизационным детектором; используют металлическую колонку размером 3 м ×3 мм, заполненную Chromaton N-AW-DMCS (0,16-0,20 мм) с 3% Н₃PO₄, пропитанным 10% полиэтиленгликольадипината. В качестве внутреннего стандарта используют гексадекан.

Выход 1-¹³С-энантовой кислоты в расчете на ¹³СО составляет 100%. Селективность по 1-¹³С-энантовой кислоте составляет 98%. В ходе реакции катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия.

Пример 2. Получение 1-¹³С-каприловой кислоты.

Реакцию проводят так же, как в примере 1. В автоклав загружают 0,07 г PdCl₂(PPh₃)₂, 2,62 г PPh₃, 5,7 мл 1-гептена, 0,36 мл Н₂O. В качестве растворителя используют смесь, состоящую из 9,6 мл пропионовой кислоты и 4,7 мл о-ксилола, и проводят реакцию при температуре 150°C и давлении монооксида углерода, равном 0,5 МПа. Выход 1-¹³С-каприловой кислоты в расчете на ¹³CO составляет 100%. Селективность по 1-¹³C-каприловой кислоте составляет 98%.

Пример 3. Получение триоктаноина (карбокси-¹³С).

Смесь 5,1 мл каприловой кислоты (1-¹³C) и 10 мл очищенного хлористого тионила нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, после чего удаляют избыток хлористого тионила при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 25 мл безводного бензола и испаряют при пониженном давлении (три раза) для удаления последних следов реагента.

Раствор полученного хлорангидрида каприловой кислоты (1-¹³C) в 25 мл сухого хлороформа медленно прибавляют при перемешивании к охлажденной смеси 0,77 мл свежеприготовленного глицерина и 8 мл безводного пиридина в 25 мл хлороформа. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 72 часов, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель испаряют, и остаток обрабатывают 100 мл 0,5 Н серной кислоты. Сироп экстрагируют 500 мл эфира, промывают раствор 100 мл 0,5 Н серной кислоты и затем 200 мл 5%-ного раствора карбоната натрия, после чего сушат над сульфатом магния. Триоктаноин (карбокси-¹³С) выделяют дистилляцией с выходом 90% в расчете на каприловую кислоту (1-¹³C).

Пример 4. Получение тригептаноина (карбокси-¹³С).

Синтез проводят по примеру 3, однако вместо каприловой кислоты (1-¹³C) используют энантовую кислоту (1-¹³C), и раствор хлорангидрида энантовой кислоты (1-¹³C) в хлороформе, добавленный к смеси глицерина и пиридина в хлороформе, выдерживают при комнатной температуре в течение 48 часов, после чего синтез продолжают по примеру 3. Выход тригептаноина (карбокси-¹³С) 75% в расчете на энантовую кислоту (1-¹³C). В качестве побочного продукта получен 1,3-дигептаноин глицерина (карбокси-¹³С) с выходом 18%.

Пример 5. Получение каприлата натрия (1-¹³C).

К смеси 5,1 мл каприловой кислоты (1-¹³C) и 5 мл этилового спирта прибавляют при перемешивании раствор 1,81 г гидроксида натрия в этиловом спирте. Полученный каприлат натрия (1-¹³C) отфильтровывают на установке вакуумного фильтрования, промывают 20 мл эфира и сушат. Выход каприлата натрия (1-¹³C) в расчете на каприловую кислоту составил 87%.

Пример 6. Получение энантоноата натрия (1-¹³C).

Синтез проводят по примеру 5, однако вместо каприловой кислоты (1-¹³C) используют энантовую кислоту (1-¹³C), и после смешения спиртовых растворов энантовой кислоты (1-¹³C) и гидроксида натрия смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 часа. Выход энантоноата натрия (1-¹³C) в расчете на энантовую кислоту составил 97%.

Коммерческое преимущество данного способа состоит в том, что он позволяет получать карбоновые кислоты (1-¹³C) в одну стадию, в относительно мягких условиях (0,2-0,5 МПа), повысить выход кислот в расчете на изотопное сырье до 100%, уменьшить себестоимость получаемых кислот, а также производных, получаемых на базе этих кислот за счет использования относительно недорогих исходных реагентов. Кроме того, способ позволяет получать диагностические изотопные препараты, не содержащие опасных радиоактивных изотопов.

Изобретение относится к способу получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода (1-¹³С) реакцией гидрокарбоксилирования α-олефинов с монооксидом углерода ¹³СО и водой при температуре 100-170°С и давлении, не превышающем 5 МПа, в присутствии растворителя и каталитической системы, содержащей соединение палладия в виде комплекса PdCl₂(PPh₃)₂ и трифенилфосфина PPh₃, взятых в соотношении из диапазона от 1:2 до 1:100, соответственно. Полученные карбоновые кислоты могут быть использованы в качестве диагностических тест-препаратов в медицинской практике, а также в криминалистике, научных исследованиях и других областях. Изобретение позволяет получить энантовую и каприловую кислоты со стабильным изотопом углерода ¹³С в положении 1 в одну стадию, повысить выход кислот в расчете на изотопное сырье, уменьшить себестоимость кислот, а также получить производные каприловой кислоты (1-¹³C) - каприлат натрия (1-¹³C) и триоктаноин (карбокси-¹³С). 3 н. и 6 з.п. ф-лы.

1. Способ получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода (1-¹³C) реакцией гидрокарбоксилирования α-олефинов с монооксидом углерода ¹³СО и водой при температуре 100-170°С и давлении, не превышающем 5 МПа, в присутствии растворителя и каталитической системы, содержащей соединение палладия в виде комплекса PdCl₂(PPh₃)₂ и трифенилфосфина PPh₃, взятых в соотношении из диапазона от 1:2 до 1:100, соответственно.2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве α-олефинов используют олефин со структурной формулой R-CH=CH₂, где R-C_nH_2n+1, a n=1, 2, 3,...13.3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве растворителя используют смесь пропионовой кислоты и о-ксилола.4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что для получения каприловой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гептен.5. Способ по п.1, характеризующийся тем, что для получения энантовой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гексен.6. Способ по п.1, характеризующийся тем, что процесс синтеза ведут в режиме перемешивания.7. Способ получения каприлата натрия (1-¹³C) с использованием насыщенных алифатических карбоновых кислот (1-¹³C) путем взаимодействия каприловой кислоты (1-¹³C), полученной способом по п.1, и гидроксида натрия, взятых в весовом соотношении 1:0,7-1,2, при перемешивании в спирте, отфильтровывания продукта взаимодействия и последующей сушки его при пониженном давлении.8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что в качестве растворителя используют метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт со структурной формулой R-OH, где R-СН₃-, С₂Н₅-, С₃Н₇-, изо-С₃Н₇-.9. Способ получения триоктаноина (карбокси-¹³С) с использованием насыщенных карбоновых кислот (1-¹³C) путем взаимодействия в процессе перемешивания при повышенной температуре каприловой кислоты (1-¹³C), полученной способом по п.1, и хлористого тионила с получением хлорангидрида каприловой кислоты (1-¹³C), раствор которого в сухом хлороформе смешивают с глицерином и безводным пиридином с получением триоктаноина, а реагенты каприловую кислоту (1-¹³C), хлористый тионил и глицерин берут в объемном соотношении 1:1,5-2,5:0,1-0,3 соответственно.