СПОСОБ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ВИРУС-АССОЦИИРОВАННОГО ПРЕДРАКА И РАННЕГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ Российский патент 2010 года по МПК A61N5/67 A61K31/409 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения злокачественных новообразований путем фотодинамической терапии (далее - ФДТ), и может быть использовано для лечения вирус-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN III) и раннего рака шейки матки (Cr in situ) с одновременным воздействием на этиологический фактор развития предрака и рака шейки матки - вирус папилломы человека (ВПЧ).

Известен способ хирургического лечения предрака и раннего рака шейки матки путем высокой ножевой ампутации шейки матки, включающий, в частности, рассечение слизистой шейки матки по границе с влагалищным сводом; поэтапное циркулярное рассечение мышечных волокон шейки матки, удаление шейки матки в виде конуса, осью которого является цервикальный канал, а вершиной - верхняя треть. Данный способ представляет собой трудоемкую и технически сложную операцию, выполняемую в условиях операционной с использованием внутривенной анестезии (Е.Г.Новикова, В.И.Чиссов и др. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии // Москва, 2000 г.; Bosch F.X., Munoz N.). Известный способ высокой ножевой ампутации шейки матки характерен также высоким риском послеоперационных осложнений, к которым относятся кровотечение из культи шейки матки и стеноз цервикального канала, соответственно в 4,2% и 6,4%, десерозирование петель тонкой кишки (4,14%), задняя кольпотомия (0,37%), инфильтрат в прикультевой области (4,83%).

Для лечения CIN III и раннего рака шейки матки могут быть использованы различные физические методы. В том числе: конусовидная электроэксцизия шейки матки, криодеструкция шейки матки, лазерная ампутация шейки матки, ультразвуковая ампутация шейки матки, воздействие низкоинтенсивного инфракрасного излучения, ФДТ шейки матки.

Конусовидную электроэксцизию шейки матки проводят с использованием электроконизатора в условиях операционной под внутривенной анестезией в объеме, стандартном для малых гинекологических операций (Effectiveness and safety of loop electrosurgical excision procedure in a low-resource setting: Rema P., Sushetha S. and ets. // J. Gynaecol Obstet 2008 N 103/2: 105-10). В ходе операции проводят ротацию конизатора, при которой происходит рассечение тканей шейки в циркулярном направлении с одновременной коагуляцией сосудов. Зачастую необходим дополнительный гемостаз культи шейки матки, осуществляемый пуговчатым зондом. Недостатками электроэксцизии являются: опасность интраоперационного кровотечения (1,2-6,8%), стеноз цервикального канала (13,8%), вероятность термического повреждения эпителия шейки матки, в некоторых случаях невозможность удаления шейки матки единым конусом за счет дополнительного повреждения тканей и эпителиального цервикального покрова. В результате характерного задымления операционного поля возникают сложности в ротации конизатора и, соответственно, в формировании конуса шейки матки в полном объеме. Удаляется минимальный объем шейки матки, соответствующий, как правило, 1/3 исходной длины цервикального канала. Этот факт препятствует использованию данной методики у пациенток с поражением эндоцервикса.

Криовоздействие используется для лечения внутриэпителиального рака шейки матки и основано на необратимой деструкции живых клеток в процессе их замораживания с прекращением кровоснабжения в этой зоне, ведущим к развитию ишемического некроза (Белков А.С. Криотерапия начальных форм рака шейки матки: Дисс. канд. мед. наук. М., 1985 г.). К основным недостаткам метода криотерапии относятся: невозможность удаления 2/3 цервикального канала, частое развитие рецидивов заболевания ввиду отсутствия воздействия на ВПЧ, наличие стеноза и атрезии шейки матки, образование послеоперационных рубцов шейки матки, отклонения менструальной функции и невынашивание беременности.

Лазерную ампутацию шейки матки выполняют в условиях операционной с использованием внутривенной анестезии. Способ основан на действии лазерного луча на биологическую ткань в режиме резкого повышения температуры на небольшом ее участке, в среднем на 394°С. Ввиду этого подвергаемый воздействию участок мгновенно испаряется и сгорает. Необходимым этапом операции является прошивание шейки матки (нисходящих ветвей маточных артерий) в боковых отделах с целью снижения кровенаполнения сосудов шейки матки. При необходимости кровоточащие участки дополнительно обрабатываются лазерным лучом (Sobotkowski J. Electroconization of the uterine cervix in the department of oncologic gynecology in Lods in the years 1968-1987 // Gynecol. Pol. 1994. V.65. № 11. P.1145-1147). К недостаткам лазерного иссечения шейки матки относят кровотечения, возникающие как во время выполнения оперативного вмешательства (до 32%), так и в раннем послеоперационном периоде, а также стеноз оставшейся части шеечного канала (до 14,5%), нагноение культи шейки матки в 0,8-2,5% случаев. Кровотечения развиваются в течение первых суток послеоперационного периода либо совпадают с периодом прохождения менструации, характеризующимся состоянием физиологической гипокоагуляции крови. Рубцовое снижение шеечного канала формируется в сроки от 2 до 10 мес. и носит частичный (стеноз) или тотальный (атрезия) характер. В качестве мероприятий, направленных на устранение осложнения, традиционно используется бужирование (в том числе лазерное бужирование) цервикального характера, хотя в случаях рецидивирующего течения может обсуждаться вопрос об экстирпации матки. Помимо этого лазерная ампутация является бесконтактной методикой, что несколько усложняет ее выполнение. Характерно задымление операционного поля.

Таким образом, к недостаткам ампутации шейки матки с использованием перечисленных физических методов можно отнести необходимость выполнения в условиях развернутой или малой операционной, внутривенной анестезии, манипулирования зеркалами вторым ассистентом, прошивания нисходящих ветвей маточных артерий, а самое главное - практически невозможность удаления 2/3 цервикального канала ввиду сложностей в формировании конуса шейки матки в полном объеме при манипулировании электроинструментом на данной глубине цервикального канала и задымления операционного поля. К осложнениям относятся: возможность развития кровотечения как во время операции, так и в раннем послеоперационном периодах, стеноза и атрезии шейки матки, образование послеоперационных рубцов шейки матки, отклонения менструальной функции и невынашивание беременности.

Известен также способ лечения предраковой патологии шейки матки у женщин с бактериальной или вирусной инфекцией с применением иммуномодуляторов (ликопид), энтеросорбентов (полифепам), антиоксидантов (витамин Е), индукторов интерферона (циклоферон, виферон) с последующим воздействием низкоинтенсивным инфракрасным излучением полупроводникового лазера с длиной волны 0,89 нм, частотой 80 ГЦ, мощностью 6 Вт с одновременной фотомодификацией крови в области проекции локтевой вены и грудины, по 2,5 мин на каждую область (RU 2255774). Техническим результатом изобретения является улучшение цитологических показателей, иммунного и интерферонового статуса. Интравагинальное лазерное воздействие проводят с использованием гинекологической насадки Г-1, надвенную фотомодификацию крови - с использованием матричного излучателя МЛОК-6, который расположен в области проекции левой локтевой вены и грудины. Мощность, частота излучения, длина волны одинаковы с излучением лазера. Курс лечения составляет 10 сеансов, продолжительность сеанса 5 мин. Недостатками данного метода лечения являются: воздействие только на влагалищную порцию шейки матки без лазерного облучения цервикального канала, многократность сеансов на фоне фотомодификации крови, что усложняет и удлиняет общую продолжительность лечения. Кроме того, воздействие на цитологические показатели, иммунный и интерфероновй статусы не может привести к полной эрадикации ВПЧ, так как при CIN III имеет место персистирующая, интегрированная форма жизнедеятельности папилломавируса, при которой иммуномодуляторы неэффективны. Эффективность лечения не может быть установлена на основании цитологического исследования цервикального эпителия, так как данный метод имеет в 50-86% случаев ложноотрицательные результаты. В описании изобретения не отражен лечебный эффект фотомодификации крови.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является способ лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, включающий ФДТ с использованием фотосенсибилизатора «Фотодитазин» на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 в дозе 0,5-1,0 мг/кг в 200 мл физиологического раствора и облучение лазером через 2 часа в непрерывном режиме при длине волны 660 нм и плотности подводимой к ране энергии 80-200 Дж/см² в течение 8-20 мин (RU 227448). Принят в качестве прототипа.

Основным недостатком способа-прототипа, препятствующим достижению указанных ниже лечебных результатов, является то обстоятельство, что лазерному воздействию подвергают только влагалищную порцию шейки матки без облучения зоны переходного эпителия и выше - цервикального канала, где в основном и локализуются предраковые изменения цервикального эпителия. Данная методика облучения приемлема только для фоновых заболеваний шейки матки, но не для предраковых заболеваний и начального рака шейки матки.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи лечения предрака и начального рака шейки матки нехирургическим методом и профилактики рецидивов заболевания.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) и экономических результатов:

- соединение в одной лечебной процедуре и хирургического и противовирусного эффектов за счет нейтрализации этиологического фактора канцерогенеза шейки матки - ВПЧ при различных его формах жизнедеятельности (клиническая, субклиническая и латентная);

- достижение результатов, равноценных результатам хирургического лечения: укорочение шейки матки до влагалищных сводов и цервикального канала на 2/3;

- возможность выполнения операции женщинам с отягощенным соматическим статусом, являющимся противопоказанием для хирургического лечения;

- реализации возможности осуществления полной генеративной функции;

- возможность осуществления способа в амбулаторных условиях без разворачивания операционной, проведения внутривенной анестезии;

- значительное снижение экономических затрат за счет сокращения объема лечебных мероприятий, уменьшения продолжительности пребывания на больничной койке, отсутствия необходимости в трудовой реабилитации и снижения себестоимости лекарственных препаратов по сравнению с хирургическим методом.

Указанные технические и лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что также как в известном способе лечение предраковых заболеваний шейки матки осуществляют путем ФДТ.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что при лечении и профилактики рецидивов вирус-ассоциированного предрака и раннего рака шейки матки в качестве фотосенсибилизатора используют препарат Фотосенс. При этом лазерное воздействие на цервикальный канал осуществляют с помощью кварцевого световода с цилиндрическим диффузором, а на влагалищную порцию шейки матки - с помощью микролинзы, мощность лазерного излучения составляет 150 Дж/см².

Сущность изобретения заключается в следующем.

Обязательным условием терапии предрака и начального рака шейки матки является укорочение шейки матки до влагалищных сводов и цервикального канала до 2/3 его длины. Исследования, проведенные в МНИОИ им.П.А.Герцена, показали, что эффект лечения, равноценный хирургическому, может быть достигнут с помощью ФДТ.

Авторами изобретения установлено, что наибольшую эффективность в терапии предрака и начального рака шейки матки с достижением хирургического эффекта лечения проявил только фотосенсибилизатор Фотосенс, тогда как использование других известных препаратов (Фотогем, Фотолон, Фотодитазин, Аласенс) не приводит к укорочению шейки матки до влагалищных сводов и цервикального канала до 2/3 его длины. Фотосенс относится к классу фталоцианинов - фотосенсибилизаторов второго поколения и является синтетическим порфирином. При внутривенном введении Фотосенса происходит его селективное накопление в атипических клетках и клетках, инфицированных ВПЧ. Последующее диффузное воздействие лазерным излучением на эндоцервикс, влагалищную порцию шейки матки обеспечивает равномерное облучение этих зон. При этом имеет место прямое нехирургическое фототоксическое деструктивное и противовирусное действие, приводящие к укорочению шейки матки до влагалищных сводов, цервикального канала на 2/3 его длины и одновременному разрушению очагов ВПЧ, локализованных во всех слоях цилиндрического и многослойного плоского эпителия до базальных и парабазальных клеточных слоев. Это значительно снижает вероятность возникновения рецидивов заболевания, удлиняет безрецидивный период, улучшает факторы прогноза в отношении течения предрака, начальных форм рака шейки матки, ассоциированных с ВПЧ «высокого канцерогенного риска.

Выбранный режим лазерного излучения мощностью 150 Дж/см² является оптимальным и позволяет достичь снижения степени операционной раны, избежать фототоксического повреждения неизмененной слизистой оболочки и кожных покровов и, как следствие, развития рубцовых изменений. Помимо этого заявляемый способ эффективен во всех случаях локализации очагов предрака и начального рака шейки матки как на влагалищной порции, так и в цервикальном канале.

Заявляемый способ является примером органосохраняющего лечения в тех клинических ситуациях, когда хирургический метод невозможен из-за резкого укорочения шейки матки, ведущего к таким грозным осложнениям, как травма мочевого пузыря, задняя кольпотомия и десерозирование петель кишки.

Использование в клинической практике заявляемого способа возможно при предраке, начальном раке шейки матки, как ассоциированном, так и не ассоциированном с высокоонкогенными генотипами ВПЧ, что ведет к одновременной профилактике и снижению рецидива рака шейки матки, сохранению репродуктивной функции, являющейся важнейшей функцией женского организма. Это особенно важно для немолодых и нерожавших больных.

Способ осуществляют следующим образом.

Сеанс ФДТ проводится после завершения mensis. После проведения расширенной кольпоскопии проводят лазерное воздействие с длиной волны лазерного облучения 675 нм. Облучение цервикального канала и стенок влагалища осуществляют с использованием цилиндрического диффузора длиной 1,0-3,0 см, облучение влагалищной порции шейки матки - с использованием микролинзы. Применяют метод полипозиционно с последовательным облучением патологически измененных участков. Плотность энергии лазерного излучения составляет 150 Дж/см².

Клинические примеры.

1. Больная А., 30 лет. Клинический диагноз: Дисплазия тяжелой степени шейки матки. ВПЧ 16-18 тип. В марте 2005 г. во время профилактического осмотра при тестировании по Папаниколау (Рар-тест) мазков с экзо-эндоцервикса выявлена дисплазия тяжелой степени с типичным цитоморфологическим признаком папилломавирусной инфекции - койлоцитоз, что послужило поводом к дальнейшему обследованию. При расширенной кольпоскопии на шейке матки визуализирован ацето-белый эпителий со структурой нежной и грубой мозаики в виде участков полигональной формы, разграниченных красноватыми и ярко-красными непрерывными линиями, пунктации - красноватых точек различного диаметра, расположенных на неодинаковом расстоянии, а также единичные открытые железы с ороговением. При обработке раствором Люголя отмечено его неравномерное поглощение. При ВПЧ-тестировании на онкотропные типы методом ПЦР выявлен ВПЧ 16/18. При гистологическом исследовании соскоба из цервикального канала и биоптата влагалищной порции шейки матки обнаружены очаги тяжелой дисплазии с усилением митотической активности и очаговый койлоцитоз. Проведен сеанс ФДТ шейки матки через 24 ч после внутривенного введения ФС «Фотосенс» в дозе 0,3 мг/кг в условиях полузатемненного помещения. ФДТ цервикального канала осуществляли кварцевым световодом с цилиндрическим диффузором длиной 3 см (1 позиция), влагалищной порции шейки матки - микролинзой диаметром светового пятна 1,5 см (5 позиций): первая позиция - облучение области наружного зева, остальные - в направлении по часовой стрелке. В обоих случаях доза света составила 150 Дж/см². На протяжении 6 мес. данные визуального осмотра, УЗИ, цервикоскопии в динамике свидетельствовали о постепенном укорочении влагалищной порции шейки матки до 2/3 ее длины с сохранением менструальной функции. Через 1-3-6-9-12 месяцев, а также через 2 и 3 года после лечения на основании отрицательных данных цитологического, гистологического исследований, расширенной кольпоскопии, молекулярно-биологического анализа (ПЦР) установлена полная регрессия очагов тяжелой дисплазии, а также элиминация ВПЧ 16/18 типов. В настоящее время женщина на 32 неделе беременности, которая протекает без осложнений.

2. Больная К., 52 лет. Клинический диагноз: Cr in situ шейки матки. В апреле 2006 г. при гистологическом исследовании соскоба из цервикального канала и биоптата шейки матки выявлен начальный рак шейки матки. При вирусологическом исследовании методом ПЦР установлено отсутствие инфицированности ВПЧ. Проведен сеанс ФДТ шейки матки через 24 ч после внутривенного введения в условиях полузатемненного помещения фотосенсибилизатора «Фотосенс» 0,3 мг/кг. ФДТ цервикального канала осуществляли кварцевым световодом с цилиндрическим диффузором длиной 3 см (1 позиция), влагалищной порции шейки матки - микролинзой диаметром светового пятна 1,0 см (5 позиций): первая позиция - облучение области наружного зева, остальные - в направлении по часовой стрелке. В обоих случаях доза света составила 150 Дж/см². На протяжении 6 мес. данные визуального осмотра, УЗИ, цервикоскопии в динамике свидетельствовали о постепенном укорочении влагалищной порции шейки матки до 2/3 ее длины с сохранением наружного маточного зева. Через 1-3-6-9-12 месяцев, а также через 2,5 года после лечения на основании отрицательных данных цитологического, гистологического исследований, расширенной кольпоскопии, цервикоскопии, результатов морфологического исследований соскоба из цервикального канала и биоптата шейки матки установлена полная регрессия очагов cr in situ.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для консервативного лечения и профилактики рецидивов вирус-ассоциированного предрака и раннего рака шейки матки. Для этого проводят фотодинамическую терапию. В качестве фотосенсибилизатора используют препарат фотосенс. Плотность энергии лазерного излучения составляет 150 Дж/см². При этом на цервикальный канал воздействуют с помощью кварцевого световода с цилиндрическим диффузором. На влагалищную порцию шейки матки воздействуют с помощью микролинзы. Способ позволяет достичь эффекта лечения, равноценного хирургическому, за счет нейтрализации этиологического фактора канцерогенеза шейки матки, выполнять операцию при отягощенном соматическом статусе, реализовать возможность полной генеративной функции.

Способ консервативного лечения и профилактики рецидивов вирус-ассоциированного предрака и раннего рака шейки матки путем фотодинамической терапии, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют препарат фотосенс, плотность энергии лазерного излучения составляет 150 Дж/см², при этом воздействие на цервикальный канал осуществляют с помощью кварцевого световода с цилиндрическим диффузором, а на влагалищную порцию шейки матки - с помощью микролинзы.