Способ комбинированного лечения неоплазии мягких тканей Российский патент 2025 года по МПК A61N5/67 A61K47/69 A61K31/409 A61P35/00 

Предлагаемый способ относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использован для снижения частоты местного рецидива после хирургического иссечения опухоли.

Послеоперационные локальные рецидивы представляют собой важную проблему клинического лечения онкологических заболеваний. Фото динамическая терапия (ФДТ) имеет большой потенциал в предотвращении рецидивов рака благодаря своей неинвазивности и высокой специфичности при локальном облучении участков опухоли (Fang L., et al. «Engineering autologous tumor cell vaccine to locally mobilize antitumor immunity in tumor surgical bed», Science advances, 6, 25, 2020; DOI: 10.1126/sciadv.aba4024). Учитывая возможность инвазивного роста опухоли и распространения опухолевых клеток за пределы визуально определяемого края резекции, а также то, что хирургическое вмешательство само по себе не обеспечивает гарантированной абластичности в ряде локаций, необходимо совершенствование как хирургического протокола, так и внедрение дополнительных интраоперационных методов лечения.

Фото динамическая терапия - малоинвазивный современный метод лечения, основанный на фотоактивации фотосенсибилизатора с образованием синглетного кислорода и других активных форм кислорода, доказавший свою эффективность в онкологии (Park J et al. «Current limitations and recent progress in nanomedicine for clinically available photodynamic therapy», Biomedicines, 9, 1, 85, 2021; Momma T et al. «Photodynamic therapy of orthotopic prostate cancer with benzoporphyrin derivative: local control and distant metastasis)), Cancer research, 58, 23, 5425, 1998). Этот метод не требует точного нацеливания на раковые клетки и воздействует на участки с накопленным фотосенсибилизатором (ФС) после их облучения светом определенной длины волны. Таким образом, конфигурация облучения (форма области засветки, интенсивность излучения, плотность дозы излучения, длина волны) определяет форму обрабатываемого объема.

Использование ФДТ для обработки ложа опухоли после резекции интраоперационно с целью контроля над оставшимися клетками первичной опухоли и снижения риска рецидива было впервые описано в 90-х годах прошлого века (Kirillin М et al. «Dual-wavelength fluorescence monitoring of photodynamic therapy: from analytical models to clinical studies», Cancers, 13, 22, 5807, 2021; https://doi.org/10.3390/cancersl3225807). При проведении ФДТ в онкологии традиционно применяют внутривенное введение фотосенсибилизатора.

Известен патент RU 2807897 «Способ комбинированного лечения больных центральной формой рака легкого после выполнения условно-радикальных хирургических вмешательств» (МПК А61К35/748, A61N5/067, А61Р35/00, публ. 21.11.2023 г.). Способ комбинированного лечения больных центральной формой рака легкого после выполнения условно-радикальных хирургических вмешательств, по которому с расстоянием от опухоли до линии резекции не более 3 мм через 1 месяц после выполненного хирургического вмешательства проводят 1-й курс фото динамической терапии с в/в введением фотосенсибилизатора «фоторан». Через несколько месяцев после операции проводят повторные курсы фотодинамической терапии.

По патенту RU 2486933 «Способ профилактики рецидивов при хирургическом лечении злокачественных опухолей органов малого таза или неорганных опухолей забрюшинного пространства» (МПК A61N 5/067, публ. 10.07.2013 г.) внутривенно вводят фотосенсибилизатор, обладающий высокой тропностью к опухолевым тканям органов малого таза и забрюшинного пространства. Осуществляют фотодинамическое воздействие на ложе опухоли после ее полного удаления в пределах здоровых тканей. При этом выполняют моделирование поля облучения путем размещения увлажненного операционного белья в операционной ране. Доза энергии облучения составляет от 840 Дж до 1710 Дж.

Известен способ, описанный в патенте RU 2759743 «Способ комбинированного лечения локализованного T₁-T₂N₀M₀ рака гортани» (МПК А61В 18/20, А61К 31/409, A61K 33/14, А61Р 35/00, публ. 21.06.2021 г.), по которому за 3 часа перед операцией производят внутривенное капельное введение фотосенсибилизатора хлоринового ряда Фотолон. Далее проводят хирургический этап закрытой эндоларингеальной резекции гортани либо открытой резекции гортани, после чего на ложе удаленного новообразования интраоперационно проводят фотодинамическую терапию. Изобретение позволяет улучшить отдаленные результаты лечения за счет профилактики местного рецидива и диссеминации опухоли.

Недостатком известных способов является внутривенное введение фотосенсибилизатора. Даже минимальное накопление ФС в коже может вызвать фотохимическую реакцию под воздействием дневного света и привести к развитию осложнений после процедуры ФДТ при отсутствии профилактических мер. Время полного выведения фотосенсибилизаторов разных групп при внутривенном введении варьируется от нескольких дней до нескольких недель, что ограничивает повседневную активность пациентов. Кроме того, некоторые препараты обладают относительно невысокой селективностью накопления в ткани опухоли, что снижает эффективность процедуры.

Такие ограничения, а также экономические и временные аспекты процедуры ФДТ привели к разработке топических форм ФС с более благоприятными фотофизическими свойствами в виде мазей, растворов и гелей. Фотосенсибилизаторы для местного применения не требуют внутривенной инъекции и имеют простую процедуру применения.

По патенту RU 2606834 «Гель-фотосенсибилизатор для фото динамической терапии» (МПК А61К 31/409, А61К 31/352, A61K 33/30, А61К 6/00, А61Р 1/02, A61N 5/06, публ. 10.01.2017 г. ) известна композиция для проведения фотодинамической терапии, включающая фотосенсибилизатор, гель и люминофор. Изобретение обеспечивает снижение токсического эффекта фотосенсибилизатора, пролонгирование и ускорение действия на поврежденную и/или измененную ткань.

Известна заявка RU 2014120312 «Способ фотодинамической терапии постлучевых язв» (МПК A61N 5/06, А61К 31/409, А61Р 17/02, публ. 27.11.2015 г.). На лучевую язву наносят фотосенсебилизатор «Фотодитазин» в форме геля с толщиной слоя 2-4 мм. После экспозиции в течение 1 часа остаток геля удаляют с помощью шпателя медицинского. Облучение раны проводят при длине волны 660 нм, максимальной мощностью 700 мВт, время воздействия 15 с/см². Количество сеансов составляет 1-5 в зависимости от выраженности воспалительного процесса и раневой экссудации.

Известен патент RU 2609995 «Способ фотодинамической терапии фоновых и предраковых заболеваний шейки матки» (МПК A61N 5/067, А61К 31/409, А61Р 15/00, публ. 02.02.2017 г.). На поверхность шейки матки и в цервикальный канал наносят фотосенсибилизатор «РадаГель» с концентрацией активного вещества 0,5%. Выдерживают гель 40-60 минут. Удаляют гель и проводят облучение с помощью лазерного хирургического аппарата «Лахта-Милон» в непрерывном режиме. Длина волны 662 нм, плотность энергии 200-250 Дж/см². Сначала облучают зону экзоцервикса с мощностью на выходе 1,0 Вт в режиме радиального рассеяния. Затем облучают зону эндоцервикса в режиме диффузного рассеяния при мощности на выходе 0,9 Вт. Способ позволяет осуществить прецизионное равномерное облучение всех отделов шейки матки, что сокращает период заживления, исключает появление рубцов, позволяет сохранить функциональную и анатомическую целостность шейки матки.

Фотодинамическая терапия с локальным применением фотосенсибилизатора используется в онкодерматологии, эстетической медицине, в хирургии для лечения трофических язв и открытых гнойных ран, в оториноларингологии для лечения воспалительной патологии ЛОР-органов. Для лечения онкопатологии традиционно используется внутривенное введение фотосенсибилизатора, поскольку при топическом его нанесении очевидно, что препарат проникнет и будет накапливаться только в поверхностных слоях опухоли.

Ближайшим аналогом является патент RU 2737704 «Способ интраоперационной фотодинамической терапии в комбинированном лечении местно-распространенных сарком мягких тканей», МПК А61К 31/409, A61N 5/067, А61Р 35/00, публ. 25.06.2020 г. Способ включает введение пациенту за 2-3 часа до операции фотосенсибилизатора хлорин Е6 в водорастворимой лекарственной форме однократно в виде внутривенной капельной инфузии 0,8-1,5 мг/кг, проведение хирургического удаления опухоли, после чего ложе опухоли облучают с помощью волоконно-оптического катетера с микролинзой, при этом мощность лазерного излучения на выходе катетера от 1 до 2,5 Вт, плотность мощности лазерного излучения 0,08-0,28 Вт/см, длина волны 662 нм. Если у пациента первичные новообразования, то доза лазерного облучения составляет 80 Дж/см², если рецидивные новообразования - 80-100 Дж/см². Предложенный способ позволяет повысить эффективность лечения сарком мягких тканей, значительно снизить риск оставления жизнеспособных опухолевых клеток в операционном поле и диссеминации клеток опухоли во время удаления новообразования и уменьшить риск рецидивов и метастазов.

Однако, способ-прототип, защищенный патентом RU 2737704, как и другие способы, в которых применяют внутривенное введение фотосенсибилизатора, накладывает жесткие ограничения на пациента. Кроме того, можно ожидать, что при введении фотосенсибилизатора внутривенно, его накопление происходит преимущественно в объеме опухоли, имеющей разветвленную микроциркуляторную сеть, тогда как ложи опухоли, зачастую ограниченное капсулой, может характеризоваться скудной концентрацией фотосенсибилизатора в оставшихся единичных опухолевых клетках. Таким образом, концентрация препарата будет не достаточной для эффективной фотодинамической реакции.

Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является разработка способа комбинированного лечения неоплазии мягких тканей, предотвращающего возникновение рецидивов, при этом исключающего негативные системные фототоксические эффекты ФДТ, наблюдаемые у пациентов при внутривенном введении ФС.

Технический результат в разработанном способе комбинированного лечения неоплазии мягких тканей достигается за счет того, что он так же, как и способ-прототип, включает иссечение опухоли скальпелем, доставку фотосенcибилизатора в ложе иссеченной опухоли, проведение фотодинамической терапии. Новым является то, что после иссечения опухоли на ее ложе наносят гель, содержащий хлорин-е6, выдерживают его на поверхности ложа 20 минут, затем удаляют с поверхности влажными марлевыми тампонами и проводят фотодинамическую терапию суммарной дозой 150 Дж/см2, интенсивностью излучения на поверхности ткани 260 мВт/см2 при длине волны 660 нм, а затем осуществляют дополнительную фотодинамическую терапию суммарной дозой 150 Дж/см2, интенсивностью излучения на поверхности ткани 125 мВт/см2 при длине волны 405 нм.

Предложенное изобретение поясняется следующей фигурой.

На фигуре показана гистограмма, представляющая количество рецидивов опухоли после хирургического удаления скальпелем при различных режимах ФДТ для постоперационной обработки ложа опухоли.

Разработанный способ реализуется следующим образом.

Выполняют иссечение опухолевого узла скальпелем в визуально наблюдаемых границах. После удаления опухоли остаются единичные опухолевые клетки, что делает целесообразным применение фотосенсибилизатора локально. Поэтому на ложе иссеченной опухоли наносят гель-фотосенсибилизатор, выдерживают его на поверхности ложа, чтобы добиться концентрации фотосенсибилизатора в оставшихся после иссечения единичных опухолевых клетках, обеспечивающей эффективную фотодинамическую реакцию в них. Затем удаляют гель с поверхности марлевыми тампонами, смоченными 0,9% р-ром NaCl.

Топическое нанесение ФС на ложе удаленной опухоли обеспечивает концентрацию ФС, достаточную для эффективной фотодинамической реакции. Кроме того, при топическом нанесении ФС сокращается время, требующееся для его накопления и выведения, минимизируются риски нежелательных фототоксических реакций.

В разработанном способе использовали хлорин-е6-содержащий гель Радагель и выдерживали его на поверхности ложа 20 минут. За это время гель проникал до 600-700 мкм.

Для достижения максимального эффекта фотодинамическую терапию проводят на длине волны, соответствующей одному из пиков поглощения фотосенсибилизатора в геле.

В случае применения Радагеля фотодинамическую терапию проводят суммарной дозой 150 Дж/см2, интенсивностью излучения на поверхности ткани 260 мВт/см2 при длине волны 660 нм. Глубина проникновения излучения для длины волны 660 мкм составляет до 1000 мкм.

Затем целесообразно последовательно провести дополнительно фотодинамическую терапию суммарной дозой 150 Дж/см2, интенсивностью излучения на поверхности ткани 125 мВт/см2 при длине волны 405 нм. Глубина проникновения излучения в ткань меньше. Однако поглощение фотосенсибилизатора тканями на малой глубине происходит более эффективно, а значит целесообразно дополнительно воздействовать излучением на расположенные ближе к поверхности ложа оставшиеся опухолевые клетки.

На фигуре показана гистограмма, представляющая количество рецидивов опухоли после хирургического удаления скальпелем при различных режимах ФДТ для постоперационной обработки ложа опухоли. Последний столбец показывает долю рецидивов после хирургического удаления скальпелем опухоли без применения ФДТ. Первый и третий столбец показывают долю рецидивов после воздействия излучением определенной длины волны на ложе опухоли без введения ФС. А второй и четвертый столбец показывают долю рецидивов после процедуры ФДТ с местным применением Радагеля.

Авторами было проведено исследование, подтверждающее работоспособность, эффективность предложенного способа, что отображено в работе (M. Shakhova, V. Elagin, A. Plekhanov, A. Khilov «Post-Operational Photodynamic Therapy of the Tumor Bed: Comparative Analysis for Cold Knife and Laser Scalpel Resection», Biomedicines, 2024). Проведено исследование эффективности послеоперационной ФДТ обработки ложа опухоли после резекции холодным ножом и лазерным скальпелем на 100 лабораторных мышах с опухолью. Применение ФДТ после резекции холодным ножом снизило частоту рецидивов до 70% и 42% для процедур с длиной волны 405 нм и 660 нм соответственно (см.фиг.).

Таким образом, разработан способ комбинированного лечения неоплазии мягких тканей, предотвращающий возникновение рецидивов и исключающий негативные системные фототоксические эффекты ФДТ, наблюдаемые у пациентов при внутривенном введении ФС. Для этого на ложе удаленной опухоли наносят гель с фотосенсибилизатором, чем добиваются концентрации фотосенсибилизатора в оставшихся после иссечения единичных опухолевых клетках, обеспечивающей эффективную фотодинамическую реакцию в них. А затем проводят процедуру фотодинамической терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. После иссечения опухоли на ее ложе наносят гель с фотосенсибилизатором, содержащим хлорин-е6, выдерживают его на поверхности ложа 20 минут. Затем удаляют с поверхности влажными марлевыми тампонами и проводят фотодинамическую терапию суммарной дозой 150 Дж/см², интенсивностью излучения на поверхности ткани 260 мВт/см² при длине волны 660 нм, а затем осуществляют дополнительную фотодинамическую терапию (ФДТ) суммарной дозой 150 Дж/см², интенсивностью излучения на поверхности ткани 125 мВт/см² при длине волны 405 нм. Способ позволяет предотвратить возникновение рецидивов и исключить негативные системные фототоксические эффекты ФДТ, наблюдаемые у пациентов при внутривенном введении фотосенсибилизаторов. 1 ил.

Способ комбинированного лечения опухолевой патологии мягких тканей, включающий иссечение опухоли скальпелем, доставку фотосенcибилизатора в ложе иссеченной опухоли, проведение фотодинамической терапии, отличающийся тем, что после иссечения опухоли на ее ложе наносят гель, содержащий хлорин-е6, выдерживают его на поверхности ложа 20 минут, затем удаляют с поверхности влажными марлевыми тампонами и проводят фотодинамическую терапию суммарной дозой 150 Дж/см², интенсивностью излучения на поверхности ткани 260 мВт/см² при длине волны 660 нм, а затем осуществляют дополнительную фотодинамическую терапию суммарной дозой 150 Дж/см², интенсивностью излучения на поверхности ткани 125 мВт/см² при длине волны 405 нм.