СПОСОБ ПОКРЫТИЯ ПОРОШКОВ ОБОЛОЧКОЙ Российский патент 2010 года по МПК B01J2/00 

Областью настоящего изобретения является покрытие оболочкой твердых активных частиц размером менее 100 мкм и предпочтительно менее 50 мкм при помощи способа, в котором используют текучую среду в сверхкритическом или субкритическом состоянии, то есть изготовление микрокапсул.

На промышленном уровне известные технологии покрытия оболочкой включают химические или механические процессы, то есть использующие только физические явления (J.Richard et al. Инженерные технологии. Микроинкапсуляция. J. 2210, 1-20, 2002), и физико-химические процессы.

Химические процессы основаны на формировании in situ обволакивающего материала путем поликонденсации, полимеризации и т.д. В механических процессах применяют технологии напыления (сушка распылением, покрытие напылением), формирования капель или капелек (приллинг) и экструзии. Наконец, физико-химические процессы основаны на управлении изменением растворимости и условиями осаждения обволакивающих реагентов: рН, температура и т.д.

Среди физико-химических процессов известны способы коацервации, ограничивающиеся только липофильными активными началами. Известны также легко осуществимые способы испарения или экстрагирования растворителя. Основными ограничениями таких способов являются то, что они применяются только для инкапсуляции липофильного активного вещества, и особенно то, что они используют органические растворители. С одной стороны, полученные продукты отличаются существенным содержанием остаточного растворителя, и, с другой стороны, для завершения покрытия оболочкой частиц требуется этап сушки.

Наконец, среди физико-химических процессов следует также указать микроинкапсуляцию путем простой коацервации и путем термического гелеобразования. В первом способе также используют органические растворители, а главным недостатком второго является то, что он ограничивается активными началами, которые не являются термочувствительными.

Для покрытия оболочкой известны также такие химические процессы, как межфазная поликонденсация, эмульсионная полимеризация, полимеризация в суспензии, дисперсионная полимеризация и т.д., которые позволяют получить in situ полимерную мембрану на поверхности капелек эмульсии за счет химической реакции между двумя мономерами. Химическая реакция происходит на границе раздела между дисперсной фазой и дисперсионной средой. Этот способ покрытия оболочкой применяют только для растворов активных веществ. Следовательно, его нельзя применять для твердых форм.

Покрытие оболочкой твердых форм осуществляют при помощи способов, которые можно подразделить на две подгруппы: механические процессы и процессы, использующие технологию жидкостей в сверхкритическом состоянии.

Механические процессы основаны на распылении, образовании капель или на принципе экструзии. Процессы, использующие распыление или образование капель, основаны на применении жидкого состава, содержащего обволакивающий реагент, растворенный в растворителе. Покрытое оболочкой вещество может быть в жидкой или твердой форме. Принцип экструзии использует расплавленную среду, содержащую расплавленный обволакивающий реагент, смешанный с твердым или расплавленным обволакиваемым веществом, которое должно быть термически стабильным при температуре экструзии, как правило, находящейся в пределах от 70°С до 150°С. Размер микрокапсул, полученных при помощи этого способа, как правило, превышает или равен 100 мкм. Таким образом, эти способы нельзя применять для покрытия оболочкой твердых форм, размер которых меньше 100 микрон, особенно термочувствительных веществ.

Способы, использующие сжатый газ, чаще всего основаны на применении СO₂ в сверхкритическом состоянии. Действительно, такой газ имеет много преимуществ: относительно низкие сверхкритические координаты (31°С, 7,47 МПа), значительное варьирование его растворяющей способности при слабых разбросах давления, отсутствие токсичности, дешевизна. Для покрытия порошков оболочкой чаще всего применяют три распространенные технологии: технология RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution - быстрое распределение суперкритических растворов), технология PGSS (Particles from Gas Saturated Solution - частицы из растворов, насыщенных газом) и технология SAS (Supercritical Anti Solvent - суперкритический антирастворитель).

Технология RESS (Turk et al., Journal of Supercritical Fluids, 15, 1999, 79-89) позволяет покрывать оболочкой частицы, гранулометрический размер которых в настоящее время может быть снижен до 50 микрон, с использованием технологии псевдоожиженного слоя, созданного текучей средой в сверхкритическом состоянии. Этот способ, освоенный немецкой группой Brunner (Journal of Supercritical Fluids, 24, 2002, 137-151), состоит в псевдоожижении частиц, предназначенных для покрытия оболочкой, текучей средой в сверхкритическом состоянии, затем в распылении в этом слое при помощи распылительного сопла сверхкритической фазы, насыщенной обволакивающим веществом. Извлечение обволакивающего вещества при помощи сверхкритической текучей среды осуществляют в экстракционной камере, изолированной от псевдоожиженного слоя. Разность давления между экстракционной камерой и псевдоожиженным слоем приводит к резкому падению пересыщения и за счет этого к кристаллизации обволакивающего реагента. Однако эта многообещающая технология ограничивается только обволакивающими реагентами, растворимыми в сверхкритическом СO₂. Поэтому выбор возможных обволакивающих реагентов остается очень ограниченным.

Вместе с тем, растворимость сжатого СО₂ в жидких или твердых фазах, как правило, является очень высокой. Этот принцип дал начало процессу PGSS. Сверхкритическая или субкритическая текучая среда в этом случае является не растворителем, как в процессе RESS, а растворенным веществом. Таким образом, главным преимуществом процесса PGSS является значительное расширение спектра обволакивающих веществ, которые можно обрабатывать с использованием сжатого газа. Технология PGSS, раскрытая в документах WO 02/05944 и US 6056791, основана на растворении сжатого СO₂ в обволакивающем реагенте, для которого снижают, таким образом, точку плавления или температуру перехода в стеклообразное состояние. Растворение сжатого газа в обволакивающем реагенте вызывает его размягчение, затем снижение давления этой размягченной фазы приводит к отверждению этого материала в виде порошкообразного твердого вещества. Для покрытия частиц оболочкой обволакиваемое вещество смешивают с этой расплавленной средой. После этого давление комплекса обволакиваемое вещество/обволакивающий реагент снижают, что приводит к отверждению обволакивающего реагента на обволакиваемом веществе. Основным недостатком этого способа покрытия оболочкой является то, что он не подходит для термочувствительных активных начал, так как обволакивающее вещество и обволакиваемое вещество помещают в сходные условия давления и температуры в течение всего, как правило, длительного цикла растворения сжатого газа в обволакивающем веществе. С другой стороны, очень часто оказывается невозможным осуществлять точный контроль за соотношением обволакиваемое вещество/ обволакивающее вещество.

Известен также способ CPF (Concentrated Powder Form - концентрированная форма порошка), основанный на принципе PGSS (WO 99/17868). Он состоит в совместном распылении предварительно сжатого жидкого активного начала с порошкообразным вспомогательным веществом для получения твердых/жидких составов. Сжатый газ растворяют в растворе активного начала до насыщения. Давление этого насыщенного раствора быстро снижают при помощи сопла и получают, таким образом, очень мелкие капельки. Во время снижения давления противоточно жидкой струе добавляют стабилизирующий порошок. Снижение давления газа на выходе сопла приводит к интенсивному смешиванию жидких капель аэрозоля и добавленного твердого вещества. Жидкость аэрозоля после этого адсорбируется на поверхности твердого вещества, и образуются твердые/жидкие частицы. Таким образом, способ CPF позволяет преобразовать жидкую форму в твердую путем адсорбции на твердой подложке. Основные варианты применения относятся к улучшению условий транспортировки и хранения композиционных твердых/жидких частиц по сравнению с исходной жидкой формой. Эта технология позволяет также получить принципиально новые композиционные твердые/жидкие частицы в зависимости от адсорбционных свойств твердой подложки. В данном случае ставится цель стабилизации активного начала в жидкой форме при помощи порошкообразного вещества.

Технология SAS, применяемая для покрытия оболочкой активных начал (патенты US 5043280 и FR 2753639), требует предварительного растворения обволакивающего реагента в органическом растворителе. Обволакиваемое вещество диспергируют в этом растворе. После этого полученную дисперсию нагнетают вместе с СО₂ в сверхкритическом состоянии. Последний играет роль противорастворителя и позволяет, таким образом, отверждать обволакивающий реагент на обволакиваемом веществе. Одним из основных недостатков способа является использование органического растворителя, который впоследствии необходимо отделить от противорастворителя, а также то, что активное начало в течение всего процесса остается в условиях повышенного давления и температуры (как минимум превышающей 31°С, если в качестве сверхкритической текучей среды применяют СО₂).

Фостер и соавторы (Powder Technology, 126, 2002, 134-149) представили специальный вариант применения противорастворителя в способе ASES (Aerosol Solvent Extraction System - аэрозольная система экстракции растворителем). Распылительное сопло для покрытия оболочкой активных начал позволяет наносить обволакивающее вещество на частицы, образованные одновременно при помощи эффекта, препятствующего растворению. Действительно, сопло содержит три кольцевые концентричные секции, позволяющие вводить различные текучие среды в камеру, находящуюся в сверхкритических условиях. В центре транспортируется раствор активного начала, растворенного в органическом растворителе. Центральная часть сопла обеспечивает транспортировку органического раствора с растворенным полимером, а внешняя часть сопла транспортирует сверхкритическую текучую среду, препятствующую растворению. Таким образом, обволакивающее вещество предпочтительно наносится на активное начало, покрывая его оболочкой. Обволакивающее вещество и обволакиваемое вещество кристаллизуются одновременно. Следует отметить, что такой тип осуществления контакта обволакиваемого вещества с обволакивающим веществом осуществляют на потоках текучих сред, при этом сопло не транспортирует активное начало в твердой форме.

Перечисление патентов, объектом которых является покрытие оболочкой в сверхкритических условиях, было бы неполным, если не упомянуть патентную заявку FR 2809309. Она относится к формированию микрошариков матричного типа, предназначенных для инъекций, содержащих белковое активное начало и реагент, обволакивающий это активное начало. Целью покрытия оболочкой является замедление высвобождения. Указанный обволакивающий реагент должен быть растворимым в сверхкритической текучей среде. Полученные частицы, покрытые оболочкой, отличаются тем, что не содержат органического растворителя. Согласно этому способу в автоклав, оборудованный мешалкой, помещают активное начало и обволакивающий реагент, затем при перемешивании вводят текучую среду в сверхкритическом состоянии, которая растворяет обволакивающее вещество. Активное начало остается твердым в течение всего процесса. После растворения обволакивающего вещества температуру и давление суспензии медленно и контролируемым образом понижают, чтобы снизить пересыщение обволакивающего вещества в сверхкритической фазе. В этом случае обволакивающий реагент преимущественно осаждается на активном начале и образует защитный слой оболочки. Вместе с тем, этот способ ограничивается обволакивающими веществами, обладающими достаточной растворимостью в сверхкритической текучей среде.

В свете этих упомянутых технологий появилась необходимость в разработке способа покрытия оболочкой твердых частиц активных веществ меньшего размера, являющихся термочувствительными, при помощи более широкого спектра обволакивающих реагентов и, в частности, при помощи обволакивающих реагентов, не растворимых в сверхкритических или субкритических текучих средах.

В этой связи объектом настоящего изобретения является способ покрытия оболочкой твердых порошкообразных активных веществ, характеризующийся тем, что содержит следующие этапы:

а) готовят смесь, содержащую, по меньшей мере, одно обволакивающее вещество, в котором до степени насыщения растворяют сверхкритическую или субкритическую текучую среду в условиях давления и температуры, позволяющих поддерживать указанную текучую среду в условиях сверхкритического или субкритического состояния;

б) готовят находящиеся в движении индивидуальные частицы, по меньшей мере, одного твердого порошкообразного активного вещества;

в) смесь и находящиеся в движении индивидуальные частицы активного вещества вводят в контакт в условиях температуры и давления, одновременно обеспечивающих:

- снижение давления сверхкритической или субкритической текучей среды и ее возврат в газообразное состояние,

- распыление обволакивающего вещества и

- его отверждение вокруг находящихся в движении индивидуальных частиц активного вещества;

г) производят отделение и сбор покрытых оболочкой частиц.

Одним из преимуществ способа в соответствии с настоящим изобретением является то, что благодаря использованию температур около 25°, то есть близких к температуре окружающей среды, способ в соответствии с настоящим изобретением позволяет покрывать оболочкой термочувствительные активные вещества: действительно, с одной стороны, активное вещество и обволакивающее вещество проходят обработку раздельно, и, с другой стороны, продолжительность контакта между активным веществом и обволакивающим веществом является очень короткой, при этом характеристики обволакивающего вещества можно также изменять во время этапа а) (например, понижение температуры плавления).

Способ в соответствии с настоящим изобретением позволяет также надежно регулировать массовое соотношение активное вещество/обволакивающее вещество в диапазоне от 10/1 до 1/10, предпочтительно от 5/1 до 1/5, и, следовательно, количество применяемых активных веществ и обволакивающего вещества.

Наконец, поскольку принцип способа в соответствии с настоящим изобретением основан на растворении сверхкритической или субкритической текучей среды в обволакивающем веществе, а не на растворении обволакивающего вещества указанной текучей средой, он может применяться для широкого спектра обволакивающих веществ, не растворимых в указанной текучей среде.

Под термином «покрытие оболочкой» в рамках настоящего изобретения следует понимать нанесение сплошного слоя обволакивающего вещества на частицу твердого активного вещества. Таким образом, получают структуру типа «твердая сердцевина/ сплошная твердая оболочка». Оболочка может быть пористой или не пористой. Таким образом, полученные частицы являются микрокапсулами.

Под термином «активное вещество» в рамках настоящего изобретения следует понимать любое фармацевтическое активное начало (например, анальгетики, антипиретики, аспирин и его производные, антибиотики, противовоспалительные средства, противоязвенные средства, средства для снижения артериального давления, нейролептики, антидепрессанты, олигонуклеотиды, пептиды, белки); косметическое активное начало (например, средство защиты против УФ-лучей, средство против загара); пищевое активное начало; нутрицевтики (например, витамины); агрохимическое или ветеринарное активное начало. Предпочтительно речь идет о псевдоэфедрине. Предпочтительно активное вещество является термочувствительным. Под термином «термочувствительное активное вещество» в рамках настоящего изобретения следует понимать любое активное вещество, которое меняет свою физико-химическую структуру под действием температуры. Предпочтительно эти вещества являются чувствительными к температурам, превышающим примерно 28°С, предпочтительно превышающим примерно 25°С. Предпочтительно речь идет о белках или пептидах, предпочтительно о бычьем сывороточном альбумине BSA (Bovine Serum Albumin).

Под термином «обволакивающее вещество» в рамках настоящего изобретения следует понимать один или несколько материалов покрытия, нанесенных на поверхность активного вещества и способных сформировать сплошной твердый слой вокруг твердой частицы активного вещества. Предпочтительно обволакивающее вещество не растворяется в сверхкритической или субкритической текучей среде. Предпочтительно используют жировые вещества, такие как фосфолипиды, в частности фосфатидилхолин, фосфатидилглицерол, дифосфатидилглицерол, дипальмитоилфосфатидилхолин, диолеолилфосфатидилэтаноламин, триглицериды каприновых или каприловых кислот, сложные эфиры твердых жирных кислот, в частности сложные эфиры жирных кислот с C₈-C₁₈, такие как этилпальмитат, этилмиристат, октилдоцедилмиристат, предпочтительно сложные эфиры жирных кислот с C₈-C₁₈ и их смеси. Речь может также идти о полисахаридах и их производных, таких как крахмал или модифицированный крахмал, например карбоксиметилкрахмал; целлюлоза или модифицированная этилцеллюлоза, например карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза; полисахариды, полученные из альгината, каррагенанов, пектина, пектатов, гуаров, ксантанов и хитозана; синтетические полимеры акрилового или метакрилового типа, такие как гомополимеры или сополимеры акриловой или метакриловой кислоты, полиакриламид, полицианоакрилаты, и в целом любые синтетические полимеры, хорошо известные специалистам, производные от акриловой или метакриловой кислоты, виниловые полимеры и сополимеры, производные от виниловых эфиров (винилполиацетат), сополимеры этилена и винилацетата; биоразлагающиеся полимеры и сополимеры α-гидроксикарбоксиловых кислот, в частности гомополимеры и сополимеры молочных и гликолевых кислот, в частности полимолочная кислота PLA и полимолочногликолевая кислота PLGA; поли(ε-капролактон) и его производные, поли(β-гидроксибутират), поли(гидроксивалерат) и сополимеры (β-гидроксибутират-гидроксивалерата), полималеиновая кислота; амфифильные блок-полимеры типа молочной поликислоты, оксида полиэтилена, биосовместимые полимеры типа полиэтиленгликоля, оксида полиэтилена, блок-сополимеры типа оксида полиэтилена, оксида полипропилена; полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и их смеси. Предпочтительно обволакивающее вещество выбирают из группы, в которую входят полисахариды и их производные, синтетические полимеры типа акриловых или метакриловых, липиды, фосфолипиды или их смеси.

Предпочтительно обволакивающим веществом является смесь моно-, ди- и триглицеридов, предпочтительно дипальмитостеарат глицерина, такой как Précirol®, выпускаемый фирмой «Gattefossé», парафин и моностеарат глицерина.

Предпочтительно обволакивающее вещество позволяет скрыть вкус и/или цвет активного вещества.

Предпочтительно обволакивающее вещество обеспечивает контролируемое высвобождение активного вещества и повышение его биологической эффективности.

Предпочтительно обволакивающее вещество защищает активное вещество от вредных внешних факторов.

В этом случае активное вещество предпочтительно является термочувствительным, и/или хемочувствительным, и/или светочувствительным.

Под термином «сверхкритическая или субкритическая текучая среда» в рамках настоящего изобретения следует понимать любую текучую среду, используемую при температуре или давлении, превышающих их критическое значение, или при температуре или давлении, меньших, но близких к их критическому значению. Предпочтительно речь идет о СO₂, но можно также говорить о любом газе, способном насыщать обволакивающее вещество, таком, например, как бутан, азот или закись азота.

Способ покрытия оболочкой в соответствии с настоящим изобретением является так называемым «механическим» способом, так как в нем используют технологию распыления обволакивающего вещества на находящиеся в движении индивидуальные частицы активного вещества. Указанный способ представляет собой покрытие оболочкой активного порошкообразного вещества в твердой форме при помощи обволакивающего вещества, разжиженного сверхкритической или субкритической текучей средой в условиях температуры и давления, позволяющих поддерживать указанную текучую среду в сверхкритическом или субкритическом состоянии, а затем отвержденного при помощи снижения давления. Таким образом, оба вещества - активное вещество и обволакивающее вещество - находятся в твердом виде в конечных частицах, полученных при помощи способа в соответствии с настоящим изобретением.

Таким образом, способ в соответствии с настоящим изобретением предполагает осуществление двух основных этапов: растворение сверхкритической или субкритической текучей среды в обволакивающем веществе, затем снижение давления смеси обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда во время одновременного контактирования с находящимися в движении индивидуальными частицами активного вещества. Можно также осуществлять перевод текучей среды в сверхкритическое или субкритическое состояние после смешивания указанной текучей среды с обволакивающим веществом.

Кроме того, к находящимся в движении индивидуальным частицам активного вещества и/или к смеси обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая среда можно добавлять органический растворитель, выбранный из группы, в которую входят кетоны, спирты, сложные эфиры, алканы, алкены или их смесь.

Действительно, можно осуществлять покрытие оболочкой наночастиц, полученных in situ, при помощи сверхкритического СO₂. В этом случае способ требует добавления сорастворителя. В этом случае предназначенные для обволакивания частицы растворяют в этом сорастворителе и раствор вводят в контакт с обволакивающим веществом и сверхкритической или субкритической текучей средой.

Кроме того, добавление небольшого количества растворителя позволяет изменить растворимость СО₂ в обволакивающем веществе, и, следовательно, можно изменять расход получаемой смеси при сохранении тех же характеристик обволакивания (отношение активное вещество/обволакивающее вещество).

Точно так же в смесь обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда можно добавлять пластификатор. Пластификатор позволяет улучшить поверхностные качества обволакивающего вещества в зависимости от требуемого варианта применения.

Первый этап позволяет изменять физико-химические характеристики обволакивающего вещества, например, путем снижения точки плавления, температуры перехода в стеклообразное состояние и вязкости. Второй этап предусматривает снижение давления смеси, содержащей расплавленное или размягченное обволакиваемое вещество и текучую смесь, для образования аэрозоля: продукта в распыленном виде. Понижение температуры и давления позволяет добиться отверждения обволакивающего вещества вокруг находящихся в движении индивидуальных частиц твердого активного вещества, причем эти частицы активного вещества уже могут находиться в движении в камере, где происходит снижение давления смеси обволакивающее вещество/текучая смесь, или транспортироваться и нагнетаться в эту же камеру, где между ними устанавливается контакт одновременно со снижением давления. В конце способа покрытые оболочкой частицы могут быть собраны в фильтре разделения газ/твердое вещество.

Фундаментальным отличительным признаком способа в соответствии с настоящим изобретением является псевдоожижение предназначенных для обволакивания частиц активного вещества, которое позволяет представить указанное вещество в виде мелких индивидуальных частиц, не агломерированных и находящихся в движении, и, таким образом, покрывать оболочкой указанные находящиеся в движении индивидуальные частицы активного вещества размером менее 100 мкм, предпочтительно менее 50 мкм и еще предпочтительнее - менее 20 мкм, а не агрегаты активного вещества. Частицы активного вещества можно привести в движение разными способами, известными специалистам: например, пневматическим способом, механическим способом или в псевдоожиженном слое.

В частном варианте выполнения настоящего изобретения индивидуальные частицы активного вещества можно транспортировать механическим или пневматическим путем (например, при помощи сжатого СО₂ или сжатого воздуха). Действительно, такой тип транспортировки позволяет осуществить псевдоожижение предназначенных для обволакивания частиц и избежать их слипания. В случае пневматической транспортировки в качестве газа предпочтительно используют СO₂. Предпочтительно этот СO₂ можно рециркулировать для повторного использования газов в непрерывном режиме, что возможно в том случае, когда сверхкритической или субкритической текучей средой, растворимой в обволакивающем веществе, тоже является СO₂.

В частном варианте выполнения настоящего изобретения этап в) установления контакта между смесью и индивидуальными частицами активного вещества осуществляют в транспортирующем потоке, полученном путем совместного нагнетания. Предпочтительно это совместное нагнетание представляет собой одновременное нагнетание через коаксиальную трубку предназначенных для обволакивания индивидуальных частиц активного вещества и смеси обволакивающее вещество/текучая смесь.

Предпочтительно транспортирующий поток является линейным или спиралевидным.

Способ в соответствии с настоящим изобретением можно также применять для покрытия оболочкой нескольких разных активных веществ, предназначенных для одного конечного препарата.

Способ в соответствии с настоящим изобретением можно также применять к частицам активного вещества разной геометрической формы (правильная форма: сферическая, или, например, некоторые кристаллические формы, или любая другая неправильная форма).

Объектом настоящего изобретения являются также покрытые оболочкой микрочастицы активного вещества, при этом каждая микрочастица последовательно содержит сердцевину, содержащую активное вещество, и оболочку, содержащую обволакивающее вещество, отличающиеся тем, что они могут быть получены при помощи способа в соответствии с настоящим изобретением, тем, что активное вещество является твердым при температуре окружающей среды и термочувствительным, и тем, что средний размер сердцевины активного вещества меньше 50 мкм, предпочтительно меньше 20 мкм.

Предпочтительно обволакивающее вещество является твердым при температуре окружающей среды и не растворяется в сверхкритической или субкритической текучей среде. Предпочтительно частицы в соответствии с настоящим изобретением не содержат органического растворителя.

Объектом настоящего изобретения являются также покрытые оболочкой частицы активного вещества, при этом каждая частица последовательно содержит сердцевину, содержащую активное вещество, и оболочку, содержащую обволакивающее вещество, характеризующиеся тем, что могут быть получены при помощи способа в соответствии с настоящим изобретением, тем, что активное вещество является твердым при температуре окружающей среды и термочувствительным, тем, что средний размер сердцевины активного вещества меньше 100 мкм, тем, что обволакивающее вещество является твердым при температуре окружающей среды и не растворяется в сверхкритической или субкритической текучей среде, и тем, что покрытые оболочкой частицы не содержат органического растворителя.

Предпочтительно обволакивающее вещество позволяет скрыть вкус и/или цвет активного вещества, и/или позволяет осуществить контролируемое высвобождение активного вещества и повысить его биологическую активность, и/или предохраняет активное вещество от вредных внешних факторов. Предпочтительно активное вещество является хемочувствительным и/или светочувствительным. Предпочтительно обволакивающее вещество позволяет получить состав из двух или нескольких активных веществ, не совместимых между собой, а также предохранять их друг от друга.

Объектом настоящего изобретения является также использование частиц в соответствии с настоящим изобретением в препарате для орального приема, наружного применения, инъекций или ректального применения и/или в фармацевтических, косметических, питательных, нутрицевтических. пищевых, агрохимических и ветеринарных препаратах.

Настоящее изобретение, его задачи, преимущества и отличительные признаки будут более очевидны из нижеследующего описания со ссылками на прилагаемые чертежи, представленные для иллюстрации не ограничительных примеров реализации изобретения, на которых:

фиг.1 - первый вариант осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением с рециркуляцией не покрытых оболочкой индивидуальных частиц активного вещества;

фиг.2 - второй вариант осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением с рециркуляцией СО₂, обеспечивающего две функции: сверхкритической или субкритической текучей среды, растворенной в обволакивающем веществе в автоклаве, и газа-носителя для обволакиваемых индивидуализированных частиц активного вещества;

фиг.3 и 4 - вариант совместного нагнетания находящихся в движении индивидуальных частиц твердого активного вещества и смеси обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда в концентрических трубках;

фиг.5 - дифференцированное объемное соотношение, полученное для не покрытых оболочкой частиц стекла или частиц, покрытых оболочкой при помощи способа в соответствии с настоящим изобретением;

фиг.6, 11 и 15 - суммарное распределение по объему для стеклянных частиц разного размера, покрытых разными обволакивающими веществами в соответствии с настоящим изобретением или не покрытых оболочкой;

фиг.7-10 - изображения, полученные при помощи ESEM (сканирующий электронный микроскоп), микрометрических (50-63 мкм) стеклянных шариков, не покрытых оболочкой (фиг.7), покрытых оболочкой из Précirol® ATO5 (фиг.8 и 10), или физической смеси этих микрометрических (50-63 мкм) шариков, покрытых оболочкой из Précirol®ATO5 (фиг.9);

фиг.12 - полученные при помощи ESEM изображения микрометрических (30-40 мкм) стеклянных шариков, покрытых оболочкой из Précirol® ATO5;

фиг.13 - суммарное распределение по объему для частиц псевдоэфедрина, не покрытых оболочкой или покрытых оболочкой в соответствии с настоящим изобретением;

фиг.14 - тест высвобождения в дистиллированной воде не покрытых оболочкой или покрытых оболочкой частиц псевдоэфедрина в соответствии с настоящим изобретением;

фиг.16 - полученные при помощи ESEM изображения стеклянных шариков гранулометрического размера менее 20 мкм, покрытых парафином;

фиг.17 - полученные при помощи ESEM изображения стеклянных шариков гранулометрического размера менее 20 мкм, покрытых моностеаратом глицерина;

фиг.18 - тест высвобождения в растворе не покрытых оболочкой или покрытых оболочкой частиц псевдоэфедрина в соответствии с настоящим изобретением;

фиг.19 - тест высвобождения в растворе не покрытых оболочкой или покрытых оболочкой белковых частиц BSA в соответствии с настоящим изобретением.

Вариант способа, показанный на фиг.1, осуществляют следующим образом.

Текучую среду (СO₂), поступающую из емкости (1), охлаждают (2), затем прокачивают (3) и нагревают при помощи теплообменника (4). После этого она становится сверхкритической или субкритической. Доведенную до сверхкритического или субкритического состояния текучую среду вводят в автоклав (5), содержащий обволакивающее вещество. Температуру автоклава регулируют в зависимости от температуры плавления обволакивающего вещества при атмосферном давлении. Как правило, насыщение обволакивающего вещества сжатым газом приводит к снижению температуры плавления до 40°С ниже точки плавления в нормальных условиях. Текучая среда растворяется в обволакивающем веществе до достижения насыщения. Во время этого цикла поддерживают постоянное давление. После достижения равновесия давление размягченной смеси обволакивающего вещества, насыщенного сверхкритической или субкритической текучей средой, снижают (8). Падение давления предпочтительно составляет от 2,03 до 30,38 МПа. Одновременно предназначенное для обволакивания порошкообразное активное вещество в виде находящихся в движении индивидуальных твердых частиц направляют через пневматическое устройство (7) и совместно нагнетают, предпочтительно коаксиально, вместе с расширенной (8) смесью обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда. При этом совместном нагнетании смесь обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда может находиться, например, снаружи (фиг.3). Покрытые оболочкой частицы собирают в фильтр (9) разделения газ/твердое вещество, предпочтительно при атмосферном давлении. Если СО₂ используют в качестве газа-носителя для пневматической транспортировки, можно предусмотреть его повторное использование в замкнутом контуре (фиг.2).

На фиг.3 и 4 показан принцип установления контакта путем коаксиального нагнетания между находящимися в движении индивидуальными частицами активного вещества (10) и смесью обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда (11). Позицией (12) показано поступление смеси обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда. Затем эту смесь расширяют (снижают давление) (13) и таким образом получают аэрозоль (14), который попадает в наружную трубку, что показано позицией (11) (фиг.4).

Предназначенное для обволакивания активное вещество поступает в виде находящихся в движении индивидуальных частиц (15) и попадает во внутреннюю трубку (10). Контактирование осуществляют в камере (16), где поддерживается давление, достаточное для возврата текучей среды в газообразное состояние и отверждения обволакивающего вещества вокруг индивидуальных частиц активного вещества. Наконец, покрытые оболочкой частицы собирают в фильтре (9) разделения газ/твердое вещество.

Этот вариант контактирования не является единственным, и можно предусмотреть другие варианты. Время контактирования может быть, например, увеличено путем изменения пути потока, транспортирующего смесь обволакивающее вещество/сверхкритическая или субкритическая текучая среда и предназначенные для обволакивания находящиеся в движении индивидуальные частицы активного вещества: вместо линейного он может быть спиралевидным. Контакт можно также улучшить путем рециркуляции не покрытых оболочкой индивидуальных частиц активного вещества после их отделения от покрытых оболочкой частиц (фиг.1).

Нижеследующие примеры приведены в качестве информации и не являются ограничительными.

Характеристику покрытия оболочкой частиц определяют методом сухой гранулометрии (используемое оборудование: Aerosizer® PSD 3603, TSI), который позволяет определить гранулометрическое распределение на основании времени полета частиц в воздушном потоке. Визуальное наблюдение за покрытыми оболочкой частицами осуществляется при помощи ESEM (сканирующий электронный микроскоп Philips, XL 30 FEG) (фиг.7-10, 12, 16 и 17).

Осуществление способа в соответствии с настоящим изобретением можно проиллюстрировать следующими примерами.

Пример 1

Сверхкритический СO₂ растворяют при температуре 50°С и давлении 11,14 МПа в 3 г Précirol® ATO5 (поставляется фирмой «Gattefossé») в твердом виде (дипальмитостеарат глицерина, температура плавления =56,3°С). Давление в автоклаве поддерживают постоянным. После 30 минут фазу, насыщенную Précirol®, расширяют в сторону системы осевого совместного нагнетания. В это же время согласно конфигурации, показанной на фиг.1, осуществляют совместное нагнетание 1,3 г стеклянных шариков гранулометрического размера 50-63 мкм при помощи трубки Вентури, давление сжатого газа в которой достигает 0,51 МПа. Стеклянные шарики проходят внутри двух коаксиальных трубок, тогда как распыленное жировое вещество поступает в наружную трубку. Эта конфигурация обеспечивает преимущественное нанесение обволакивающего вещества на поверхность стеклянных шариков. Весь комплекс поступает в сепаратор газ/твердое вещество при атмосферном давлении. Газовая смесь СО₂/сжатый воздух направляется в вентиляцию. Собранные частицы, покрытые оболочкой, подвергают лазерному гранулометрическому анализу для контроля за увеличением среднего диаметра после нанесения оболочки. Опыт повторяют два раза (тест 1 и тест 2), чтобы убедиться в воспроизводимости результатов. Покрытие отслеживают при помощи гранулометрического анализа с использованием анализатора гранулометрического распределения PSD3603 (TSI) (фиг.5 и 6) и с получением изображений при помощи ESEM (фиг.7, 8, 9 и 10). Характерное покрытие Précirol®, полученное на стеклянных шариках при помощи способа в соответствии с настоящим изобретением, показано на фиг.8. Нанесенная оболочка, показанная на фиг.8, является однородной и полностью отличается от простой физической смеси двух компонентов (фиг.9) и от внешнего вида поверхности необработанного стеклянного шарика (фиг.7). На фиг.10 показан комплекс частиц, полученных путем покрытия оболочкой в соответствии с настоящим изобретением. Этот комплекс отличается однородностью образца покрытых оболочкой частиц.

Это доказывает, что покрытие является не просто нанесением твердого Précirol® на стеклянные шарики, но предусматривает использование явления отверждение/покрытие на поверхности шарика. Фиг.5 и 6 позволяют констатировать смещение среднего геометрического диаметра в сторону более высоких значений диаметров для покрытых оболочкой частиц по сравнению с частицами без оболочки. Это увеличение среднего диаметра частиц связано с нанесением слоя обволакивающего вещества на поверхность частиц.

Кроме того, две гранулометрические кривые для покрытых оболочкой частиц тестов 1 и 2, показанные на фиг.5 и 6, являются аналогичными и позволяют сделать вывод об очень хорошей воспроизводимости способа.

Пример 2

В этом примере изменили первоначальную массу обволакиваемого и обволакивающего веществ. При тех же условиях, что и в примере 1, растворяют 1,4 г жирового вещества Précirol® ATO5 в твердом виде, но гранулометрический размер стеклянных шариков ограничивают размером 30-40 мкм. Уменьшают количество обволакивающего вещества, используемого для нанесения оболочки. Кроме того, газ СО₂ используют для транспортировки 6 г стеклянных шариков в систему совместного нагнетания (фиг.2). Частицы собирают в коллекторе при атмосферном давлении. Опыт повторяют два раза (тест 1 и тест 2) для проверки воспроизводимости результатов. Нанесение оболочки отслеживают при помощи гранулометрического анализа с использованием анализатора гранулометрического распределения PSD3603 (TSI) (фиг.11) и с получением изображений при помощи ESEM (фиг.12). Фиг.11 позволяет отметить смещение среднего диаметра частиц в сторону более значительных диаметров. Увеличение диаметра покрытых оболочкой частиц по сравнению с диаметром частиц без оболочки является следствием нанесения обволакивающего вещества на поверхность частиц. На фиг.12 показано полученное при помощи ESEM изображение стеклянного шарика, покрытого оболочкой из Précirol®, характеризующее полученный комплекс.

Пример 3

Сверхкритический СO₂ растворяют при температуре 50°С и давлении 11,14 МПа в 3 г Précirol® AT05 в твердом виде (дипальмитостеарат глицерина, температура плавления =56,3°С). Давление в автоклаве поддерживают постоянным. После 30 минут Précirol® ATO5, насыщенный СO₂, расширяют в сторону системы осевого совместного нагнетания. В это же время согласно конфигурации, показанной на фиг.2, осуществляют совместное нагнетание 3 г частиц псевдоэфедрина со средним объемным диаметром, равным 14,9±1,4 мкм. Давление в автоклаве, в который нагнетают псевдоэфедрин, устанавливают равным 5,06 МПа. Частицы проходят внутри центральной трубки совместного нагнетания, тогда как распыленное жировое вещество поступает в наружную трубку. Комплекс собирают в сепаратор газ/твердое вещество при атмосферном давлении. Опыт повторяют два раза, чтобы убедиться в воспроизводимости результатов (тест 1 и тест 2). Собранные покрытые оболочкой частицы подвергают лазерному гранулометрическому анализу с использованием анализатора гранулометрического распределения PSD3603 (TSI) для контроля за средним диаметром после нанесения оболочки. На фиг.13 показаны кумулятивные кривые распределения по объему чистого псевдоэфедрина и псевдоэфедрина, покрытого оболочкой. На графике четко прослеживается перемещение распределения в сторону более значительных размеров, что связано с нанесением оболочки и с агломерацией частиц.

Тесты на растворимость, выполненные в дистиллированной воде при температуре окружающей среды, показывают, что покрытие является эффективным, так как отмечается явная задержка высвобождения активного соединения (фиг.14). Покрытые оболочкой частицы характеризуются задержкой высвобождения по сравнению с псевдоэфедрином без оболочки.

Пример 4

На этот раз осуществляют покрытие оболочкой частиц в виде стеклянных шариков, имеющих гранулометрический размер менее 20 мкм. Сверхкритический СO₂ растворяют при температуре 53°С и давлении 11,14 МПа в 4 г парафина, используемого для нанесения оболочки на фармацевтические соединения. Газ CO₂ используют под давлением 8 МПа для транспортировки 6 г стеклянных шариков в сторону системы осевого совместного нагнетания (см. фиг.2). После периода растворения длительностью 30 минут не покрытые оболочкой частицы транспортируются газом СO₂ и одновременно парафин кристаллизуется при открывании вентиля на выходе камеры растворения. Стеклянные шарики циркулируют внутри двух коаксиальных трубок, тогда как жировое вещество поступает в наружную трубку. Частицы собираются в коллекторе при атмосферном давлении. Нанесение оболочки отслеживают при помощи гранулометрического анализа с использованием анализатора гранулометрического распределения PSD3603 (TSI) (фиг.15) и с получением изображений при помощи ESEM (фиг.16). Фиг.15 позволяет констатировать смещение среднего диаметра частиц в сторону более значительных диаметров. Увеличение диаметра покрытых оболочкой частиц по сравнению с диаметром частиц без оболочки является следствием нанесения обволакивающего вещества на поверхность частиц. Фиг.16 позволяет визуально увидеть покрытие оболочкой частицы, представленной стеклянным шариком. На фигуре виден сплошной слой обволакивающего вещества на поверхности стеклянного шарика. Этот пример показывает, что способ может применяться для частиц с гранулометрическим размером менее 20 мкм.

Пример 5

Покрытие оболочкой опять производят для частиц стеклянных шариков гранулометрическим размером менее 20 мкм. На этот раз сверхкритический СO₂ растворяют в условиях давления 11,14 МПа и температуры 57,3°С в 4 г моностеарата глицерина, используемого в качестве обволакивающего реагента в фармацевтической промышленности. Газ СO₂ под давлением 8 МПа используют для транспортировки 6 г стеклянных шариков в направлении системы совместного нагнетания (см. фиг.2). Способ осуществляют аналогично примеру 4. Нанесение оболочки отслеживают при помощи гранулометрического анализа с использованием анализатора гранулометрического распределения PSD3603 (TSI) (фиг.15) и с получением изображений при помощи ESEM (фиг.17). Фиг.15 позволяет констатировать смещение среднего диаметра частиц, покрытых моностеаратом глицерина, в сторону более значительных диаметров. Фиг.17 позволяет визуально увидеть нанесенный слой обволакивающего вещества на поверхности стеклянного шарика.

Пример 6

Заявленный способ осуществляют согласно фиг.2 для покрытия псевдоэфедрина оболочкой из моностеарата глицерина, температура плавления которого при атмосферном давлении равна 60,3°С. Сверхкритический СO₂ растворяют при температуре 57°С и давлении 110 бар в 4 г жирового вещества, предназначенного для нанесения в качестве оболочки. После достижения равновесия за 30 минут тяжелую фазу разжиженного жирового вещества и растворенный CO₂ расширяют. Одновременно при помощи СO₂ под давлением 80 бар нагнетают 4 г псевдоэфедрина. Частицы собирают в сепаратор твердое вещество/газ для анализа. На фиг.18 показано количество покрытого оболочкой псевдоэфедрина, высвобожденного в дистиллированной воде при температуре окружающей среды, определенное УФ-спектрометрией. Чистый псевдоэфедрин полностью растворяется за 10 минут. Для псевдоэфедрина, находящегося в покрытых оболочкой частицах, для растворения в водной среде понадобилось 60 минут, то есть время задержки растворения составляет около 50 минут.

Пример 7

Пример 7 иллюстрирует покрытие 4 г псевдоэфедрина оболочкой из 4 г парафина, точка плавления которого при атмосферном давлении составляет 58,5°С. Условия растворения сверхкритического СО₂ в жировом веществе: давление 110 бар и температура 55°С. Время растворения составляет 30 минут. После этапа растворения оба потока обволакиваемого вещества и обволакивающего вещества совместно нагнетаются согласно показан на фиг.2 способу в соответствии с настоящим изобретением. Производят УФ-спектрометрическое определение количества псевдоэфедрина из покрытых оболочкой частиц, чтобы отметить эффект задержки растворения, вызванный наличием оболочки на частицах (фиг.18). На фиг.18 показано, что растворение активного начала в дистиллированной воде при окружающей температуре задержалось примерно на 50 минут за счет наличия оболочки по сравнению с псевдоэфедрином без оболочки.

Пример 8

Согласно способу в соответствии с настоящим изобретением, показанному на фиг.2, оболочкой покрывают термочувствительный белок BSA (бычий сывороточный альбумин Bovine Serum Albumin), средний диаметр которого, измеренный гранулометрическим способом, составляет 85,6 мкм. 3 г BSA при помощи СО₂ направляют в систему нагнетания и 3 г Précirol® - в автоклав. Условия сверхкритической среды составляют 110 бар и 50°С при времени растворения 30 минут. Давление нагнетания частиц BSA равно 80 бар. По завершении совместного нагнетания покрытые оболочкой частицы подвергают УФ-спектрометрическому определению (фиг.19). В то время как BSA без оболочки полностью растворяется в дистиллированной воде при окружающей температуре в течение 5 минут, для белка, покрытого оболочкой из Précirol® (испытание BSA 1) понадобилось примерно 30 минут, чтобы полностью раствориться в дистиллированной воде при температуре окружающей среды.

Изобретение касается способа покрытия оболочкой твердых порошкообразных активных веществ, а также покрытых оболочкой микрочастиц активного вещества и использования этих частиц. Способ покрытия оболочкой активных веществ содержит следующие этапы: а) готовят (2, 3, 4) смесь, содержащую, по меньшей мере, одно обволакивающее вещество, в котором до степени насыщения растворяют сверхкритическую или субкритическую текучую среду, выбранную из группы, состоящей из диоксида углерода, бутана, азота или закиси азота, в условиях давления и температуры, позволяющих поддерживать указанную текучую среду в условиях сверхкритического или субкритического состояния; б) готовят (7) находящиеся в движении индивидуальные частицы, по меньшей мере, одного твердого порошкообразного активного вещества; в) смесь и находящиеся в движении индивидуальные частицы активного вещества вводят в контакт (8) в условиях температуры и давления, одновременно обеспечивающих: расширение сверхкритической или субкритической текучей среды и ее возврат в газообразное состояние, распыление обволакивающего вещества и его отверждение вокруг находящихся в движении индивидуализированных частиц активного вещества; г) производят отделение и сбор (9) покрытых оболочкой частиц. Способ позволяет покрывать оболочкой твердые частицы термочувствительных активных веществ, имеющие размер менее 50 мкм, при помощи широкого спектра обволакивающих реагентов и, в частности, при помощи обволакивающих реагентов, не растворимых в сверхкритических или субкритических текучих средах. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 19 ил.

1. Способ покрытия оболочкой твердых порошкообразных активных веществ, отличающийся тем, что содержит следующие этапы:
а) готовят смесь, содержащую, по меньшей мере, одно обволакивающее вещество, в котором до степени насыщения растворяют сверхкритическую или субкритическую текучую среду, выбранную из группы, состоящей из диоксида углерода, бутана, азота или закиси азота, в условиях давления и температуры, позволяющих поддерживать указанную текучую среду в условиях сверхкритического или субкритического состояния;
б) готовят находящиеся в движении индивидуальные частицы, по меньшей мере, одного твердого порошкообразного активного вещества;
в) смесь и находящиеся в движении индивидуальные частицы активного вещества вводят в контакт в условиях температуры и давления, одновременно обеспечивающих:
снижение давления сверхкритической или субкритической текучей среды и ее возврат в газообразное состояние,
распыление обволакивающего вещества и
его отверждение вокруг находящихся в движении индивидуальных частиц активного вещества;
г) производят отделение и сбор покрытых оболочкой частиц.

2. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что на этапе б) к находящимся в движении индивидуальным частицам активного вещества дополнительно добавляют органический растворитель, выбранный из группы, в которую входят кетоны, спирты, сложные эфиры, алканы, алкены или их смесь.

3. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что на этапе а) к смеси дополнительно добавляют органический растворитель, выбранный из группы, в которую входят кетоны, спирты, сложные эфиры, алканы, алкены или их смесь.

4. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что обволакивающее вещество выбирают из группы, в которую входят полисахариды и их производные, синтетические полимеры типа акриловых или метакриловых, липиды, фосфолипиды или их смесь.

5. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что на этапе а) к смеси дополнительно добавляют пластификатор.

6. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что сверхкритическую или субкритическую текучую среду выбирают из группы, в которую входят СO₂, бутан, азот или закись азота.

7. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что средний размер индивидуальных частиц активного вещества на этапе б) является меньшим 100 мкм, предпочтительно меньшим 50 мкм.

8. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что активное вещество является термочувствительным.

9. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что массовое соотношение активное вещество/обволакивающее вещество находится в пределах от 10/1 до 1/10, предпочтительно от 5/1 до 1/5.

10. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что этап в) контактирования между смесью и индивидуальными частицами активного вещества осуществляют в транспортирующем потоке, полученном при помощи совместного нагнетания.

11. Способ покрытия оболочкой по п.10, отличающийся тем, что транспортирующий поток является линейным или спиралевидным.

12. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что на этапе б) осуществляют транспортировку индивидуальных частиц активного вещества пневматическим или механическим способом при помощи сжатого СO₂ или сжатого воздуха.

13. Способ покрытия оболочкой по п.1, отличающийся тем, что активное вещество выбирают из группы, в которую входят фармацевтические, косметические, нутрицевтические, пищевые, агрохимические, ветеринарные активные вещества и их смесь.

14. Покрытые оболочкой микрочастицы активного вещества, при этом каждая микрочастица последовательно содержит сердцевину, содержащую активное вещество, и оболочку, содержащую обволакивающее вещество, отличающиеся тем, что они получены при помощи способа по пп.1-13, тем, что активное вещество является твердым при температуре окружающей среды и термочувствительным, и тем, что средний размер сердцевины активного вещества меньше 50 мкм.

15. Покрытые оболочкой частицы активного вещества, при этом каждая частица последовательно содержит сердцевину, содержащую активное вещество, и оболочку, содержащую обволакивающее вещество, отличающиеся тем, что получены при помощи способа по пп.1-13, тем, что активное вещество является твердым при температуре окружающей среды и термочувствительным, тем, что средний размер сердцевины активного вещества меньше 100 мкм, тем, что обволакивающее вещество является твердым при температуре окружающей среды и не растворяется в сверхкритической или субкритической текучей среде, и тем, что покрытые оболочкой частицы не содержат органического растворителя.

16. Частицы по п.14 или 15, отличающиеся тем, что обволакивающее вещество позволяет скрыть вкус и/или цвет активного вещества.

17. Частицы по п.14 или 15, отличающиеся тем, что обволакивающее вещество позволяет осуществить контролируемое высвобождение активного вещества и повысить его биологическую активность.

18. Частицы по п.14 или 15, отличающиеся тем, что обволакивающее вещество предохраняет активное вещество от вредных внешних факторов.

19. Частицы по п.17, отличающиеся тем, что активное вещество является хемочувствительным и/или светочувствительным.

20. Использование частиц по пп.14-19 в препарате для орального приема, наружного применения, инъекций или ректального применения.

21. Использование частиц по пп.14-19 в фармацевтических, косметических, нутрицевтических, пищевых, агрохимических или ветеринарных препаратах.