ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2010 года по МПК C07D401/14 C07D403/14 C07D413/14 C07D239/48 A61K31/506 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK) формулы (I)

где R₀ означает водород; R₁ означает насыщенный 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, который может быть замещен пиперидинилом, (С₁-С₇)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С₁-С₇)алкилом, пиперазинилом, (С₁-С₇)алкилпиперазинилом; R₂ и R₃ образуют вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один гетероатом, выбранный из атома азота, который является замещенным (С₁-С₇)алкилом и/или оксогруппой; R₄ означает водород; R₅ означает галоид; R₆ означает водород; R₇ означает водород; R₈ означает водород; галоид, (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один, два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, и является незамещенным или замещенным заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, моно- или ди(С₁-С₇)алкиламино, 6-членного гетероцикла, включающего один или два кольцевых атомов азота, незамещенных или замещенных (С₁-С₇)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл(С₁-С₇)алкокси, включающий один кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; R₉ означает водород; R₁₀ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси; или их фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и применению соединения формулы (I). 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

где R₀ означает водород;
R₁ означает насыщенный 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, который может быть замещен пиперидинилом, (C₁-С₇)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С₁-С₇)алкилом, пиперазинилом, (C₁-С₇)алкилпиперазинилом;
R² и R³ образуют вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, 5-или 6-членный гетероцикл, включающий один гетероатом, выбранный из атома азота, который является замещенным (С₁-С₇)алкилом и/или оксогруппой;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает галоид;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; галоид, (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один, два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, и является незамещенным или замещенным заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, моно- или ди(С₁-С₇)алкиламино, 6-членного гетероцикла, включающего один или два кольцевых атомов азота, незамещенных или замещенных (С₁-С₇)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл(С₁-С₇)алкокси, включающий один кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (C₁-С₇)алкилом;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1,
где R⁰ означает водород;
R¹ означает пиперидинил, пиперазинил или пиразинооксазинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным пиперидинилом, (C₁-С₇)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С₁-С₇)алкилом, пиперазинилом, (С₁-С₇)алкилпиперазинилом;
R² и R³ вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают индолил или изохинолинил, которые являются замещенными (С₁-С₇)алкилом и/или оксогруппой;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает галоид;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (C₁-С₇)алкилом; (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; пиперазинил(С₁-С₇)алкокси; морфолино; пиперидинил; бипиперидинил; пирролидинил; пиперазинилпиперидинил; где пиперазинил(С₁-С₇)алкокси, морфолино, пиперидинил, бипиперидинил, пирролидинил, пиперазинилпиперидинил являются незамещенными или замещенными заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, моно-или ди(С₁-С₇)алкиламино;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы (I) по п.1,
где R⁰ означает водород;
R¹ означает гидроксипиперидинил, пиперидинилпиперидинил, пиперазинил, (С₁-С₇)алкилпиперазинил, пиперазинилпиперидинил, (С₁-С₇)алкилпиперазинилпиперидинил или пиразинооксазинил;
R² и R³ вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают индолил или изохинолинил, которые являются замещенными (С₁-С₇)алкилом и оксогруппой;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает галоид;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; (С₁-С₇)алкокси; (С₁-С₇)алкилкарбамоил незамещенный; (C₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкокси; (С₁-С₇)алкилпиперазинил(С₁-С₇)алкокси; морфолино; гидроксипиперидинил; (С₁-С₇)алкилпиперазинилпиперидинил; бипиперидинил; ди(С₁-С₇)алкиламинопирролидинил;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, галоид или (С₁-С₇)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (I) по п.1,
где R⁰ означает водород;
R¹ означает гидроксипиперидинил, пиперидинилпиперидинил, пиперазинил, метилпиперазинил, изопропилпиперазинил, пиперазинилпиперидинил, метилпиперазинилпиперидинил или пиразинооксазинил;
R² и R³ вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают метилизоиндолон или метилизохинолинон;
R⁴ означает водород;
R⁵ означает хлор;
R⁶ означает водород;
R⁷ означает водород;
R⁸ означает водород; метокси; незамещенный метилкарбамоил; метоксиэтокси; метилпиперазинилэтокси; морфолино; гидроксипиперидинил; метилпиперазинилпиперидинил; бипиперидинил; диметиламинопирролидинил;
R⁹ означает водород;
R¹⁰ означает водород, фтор или метокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Способ получения соединения формулы (I) согласно любому из пп.1-4, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где R⁰, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют такие значения, как определено в п.1, и Y означает уходящую группу, с соединением формулы (III)
,
где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют такие значения, как определено в п.1;
и при необходимости превращение соединения формулы (I), где заместители имеют значения, как определено в п.1, в другое соединение формулы (I), как определено в п.1;
и выделение полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли,
и, если необходимо, превращение полученного соединения формулы (I), полученного в свободной форме, в требуемую фармацевтически приемлемую соль или полученной фармацевтически приемлемой соли в свободную форму.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK), включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 при изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK).