ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВИРУЕМЫХ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ (PPAR) Российский патент 2009 года по МПК C07D403/12 C07D401/12 C07D209/26 A61K31/404 A61K31/506 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где: одна из групп R⁶, R⁷ и R⁸ отвечает формуле (II)

а группы X, Y¹-Y⁴, R¹-R¹⁴ и число n принимают значения, указанные в формуле изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли. Соединения I обладают активирующим действием в отношении рецепторов PPARδ и/или PPARα, что позволяет их использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых агонистами PPARδ и/или PPARα. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения формулы (l)

где R¹ обозначает водород или (С₁-С₇)алкил;
R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород;
R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают водород;
R^4′ и R^5′ совместно образуют двойную связь или R^4′ и R^5′ независимо друг от друга обозначают водород;
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, (C₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁)алкокси(С₁-С₇)алкил, фтор(С₁-С₇)алкил; причем какая-либо одна из групп R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает

где X обозначает кислород или NR¹⁰;
R¹⁰ обозначает водород;
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга обозначают водород;
Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают азот или C-R¹³, причем какая-либо одна или две из групп Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают азот, а остальные обозначают C-R¹³;
R¹³ независимо друг от друга в каждом случае своего присутствия выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₇)алкил, фтор(С₁-С₇)алкил, (C₁-C₇)алкокси-(C₁-С₇)алкил;
R¹⁴ обозначает арил, предпочтительно фенил, или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, которые могут быть замещены фтор(С₁-С₇)алкилом, фтор(С₁-С₇)алкоксигруппой;
n равно 0, 1 или 2,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, в которых
R¹ обозначает водород или (С₁-С₇)алкил;
R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород;
R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают водород;
R^4′ и R^5′ совместно образуют двойную связь или R^4′ и R^5′ независимо друг от друга обозначают водород;
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, (C₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил, фтор(С₁-С₇)алкил; причем какая-либо одна из групп R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает

где X обозначает кислород или NR¹⁰;
R¹⁰ обозначает водород;
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга обозначают водород;
Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают азот или C-R¹³, причем какая-либо одна или две из групп Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают азот, а остальные обозначают C-R¹³;
R¹³ независимо друг от друга в каждом случае своего присутствия выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, фтор(С₁-С₇)алкил,
(С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил;
R¹⁴ обозначает арил, предпочтительно фенил, или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, которые могут быть замещены фтор(С₁-С₇)алкилом, фтор(С₁-С₇)алкоксигруппой;
n равно 0, 1 или 2,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п.1 формулы

где группы X, Y¹-Y⁴, R¹, R², R³, R⁴, R^4′, R⁵, R^5′, R¹¹, R¹², R¹⁴ и число n принимают значения, указанные в п.1 или 2;
R⁶, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил, фтор(С₁-С₇)алкил,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы I-A по п.3, где R⁶, R⁸ и R⁹ обозначают водород.

5. Соединения формулы I по п.1 формулы

где группы X, Y¹-Y⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁴′, R⁵, R^5′, R¹¹, R¹², R¹⁴ и число n принимают значения, указанные в п.1 или 2;
R⁶, R⁷ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил, фтор(С₁-С₇)алкил,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения формулы 1-Б по п.5, где R⁶, R⁷ и R⁹ обозначают водород.

7. Соединения формулы I по п.1 формулы
,
где группы X, Y¹-Y⁴, R¹, R², R³, R⁴, R^4′, R⁵, R^5′, R¹¹, R¹², R¹⁴ и число n принимают значения, указанные в п.1 или 2;
R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил, фтор(С₁-С₇)алкил,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединения формулы I-B по п.7, где R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород.

9. Соединения формулы I по п.1, в которых R¹ обозначает водород.

10. Соединения формулы I по п.1, в которых R⁴ и R⁵ совместно образуют двойную связь.

11. Соединения формулы I по п.1, в которых Х обозначает кислород.

12. Соединения формулы I по п.1, в которых Х обозначает NR¹⁰, где R¹⁰ обозначает водород.

13. Соединения формулы I по п.1, в которых R¹⁴ обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный от одной до трех групп, выбранных среди фтор(С₁-С₇)алкила и фтор(С₁-С₇)алкоксигруппы.

14. Соединения формулы I по п.13, в которых R¹⁴ обозначает фенил, замещенный фтор(С₁-С₇)алкоксигруппой или фтор(С₁-С₇)алкилом.

15. Соединения формулы I по п.14, в которых R¹⁴ обозначает 4-трифторметилфенил.

16. Соединения формулы I по п.1, в которых Y¹ обозначает азот, a Y², Y³ и Y⁴ обозначают C-R¹³ или в которых Y¹ и Y⁴ обозначают азот, а Y² и Y³ обозначают C-R¹³.

17. Соединения формулы I по п.16, в которых по крайней мере одна из групп R¹³ обозначает (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, фтор(С₁-С₇)алкил или (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил.

18. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей {5-[4-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил} уксусную кислоту;
{5-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{5-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту;
(5-{метил-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметил]амино}-индол-1-ил)уксусную кислоту;
{6-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{6-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]-2,3-дигидроиндол-1 -ил} уксусную кислоту;
{6-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]индол-1-ил} уксусную кислоту;
(6-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]этокси}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
{6-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил)уксусную кислоту;
(6-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]этокси}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
{6-[4-(2-метоксиэтил)-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиримидин-5-илметокси]-индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[4-трифторметил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{6-[4-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил-метокси]индол-1-ил)уксусную кислоту;
{6-[2-метил-4-трифторметил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]-индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[2-метил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту;
{6-[2-циклопропилметил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту;
(6-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусную кислоту;
{6-[6-(4-трифторметоксифенил)-2-трифторметилпиридин-3-илметокси]индол-1-ил}уксусную кислоту и
{6-[2-циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-ил-метокси]индол-1-ил}уксусную кислоту.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая активирующим действием в отношении рецепторов PPARδ и/или PPARα, содержащая соединение по любому из пп.1-18, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

20. Фармацевтическая композиция по п.19 для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых агонистами PPARδ и/или PPARα.

21. Соединения по любому из пп.1-18, обладающие активирующим действием в отношении рецепторов PPARδ и/или PPARα.

22. Соединения по любому из пп.1-18 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых агонистами PPARδ и/или PPARα.