2,4-ДИ(ФЕНИЛАМИНО)ПИРИМИДИНЫ, ПРИМЕНИМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ И НАРУШЕНИЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D239/48 C07D405/12 C07D403/12 C07D401/12 C07D401/14 A61K31/506 A61K35/00 A61P29/00 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FАК), протеинтирозинкиназы ZAP-70, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), тирозинкиназной активности анапластической лимфомы (ALK) и слитого белка NPM-ALK. В формуле (I)

R⁰, R¹ и R² независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С₁-С₈алкоксигруппу, С₁-С₈алкилсульфинил, С₁-С₈алкилсульфонил, С₅-С₁₀арилсульфонил, галоген, карбамоил, сульфамоил и т.д.; R³ обозначает С₁-С₈алкилсульфинил, С₁-С₈алкилсульфонил, С₅-С₁₀арилсульфонил, карбамоил или сульфамоил; R⁴ обозначает водород или С₁-С₈алкил; R⁵ обозначает хлор или бром; R⁶ обозначает водород; R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают С₁-С₈алкил, С₅-С₁₀арил, возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С₁-С₈алкила, гидрокси, гидрокси-С₁-С₈алкила, С₁-С₈алкоксиС₁-С₈алкила, циано, оксо, С₁-С₈алкиламино, диС₁-С₈алкиламино, карбамоила, С₁-С₈алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является возможно замещенным С₁-С₈алкилом; С₁-С₈алкоксигруппу, галоген-С₁-С₈алкоксигруппу и т.д.; А обозначает С. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и к применению соединений формулы (I) для приготовления лекарственного средства. 5 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы I

в которой каждый R⁰, R¹ и R² независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом, С₁-С₈алкоксигруппу, С₁-С₈алкилсульфинил, С₁-С₈алкилсульфонил, С₅-С₁₀арилсульфонил, галоген, карбоксигруппу, карбамоил, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом, сульфамоил, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом или галогенС₁-С₈алкилом;
R³ обозначает С₁-С₈алкилсульфинил, С₁-С₈алкилсульфонил, С₅-С₁₀арилсульфонил, карбамоил, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом или сульфамоил, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом или галогенС₁-С₈алкилом;
R⁴ обозначает водород или С₁-С₈алкил;
R⁵ обозначает хлор или бром;
R⁶ обозначает водород; и
каждый R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают С₁-С₈алкил, С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом или С₁-С₈алкокси, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С₁-С₈алкила, гидрокси, гидрокси-С_1-С₈алкила, С₁-С₈алкоксиС₁-С₈алкила, циано, оксо, С₁-С₈алкиламино, диС₁-С₈алкиламино, карбамоила, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом, С₁-С₈алкилкарбамоилС₁-С₈алкила, С₁-С₈алкилкарбониламино, С₁-С₈алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом; С₁-С₈алкоксигруппу, 2-метоксиэтокси, галогенС₁-С₈алкоксигруппу, С₅-С₁₀арилС₁-С₈алкокси, который является незамещенньш или замещенным С₁-С₈алкилом или С₁-С₈алкилкарбонилом, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклилокси, который является незамещенным или замещенным C₁-C₈алкилом или ацетилом, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино, галоген, карбокси, С₁-С₈алкоксикарбонил, карбамоил, который является незамещенным или замещенным циклогексилом, или нитрогруппу; где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга также могут обозначать водород;
или R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹ и/или R⁹ и R¹⁰ совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, которое является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкалом, С₁-С₈алкоксигруппой, галогенС₁-С₈алкилом, гидрокси, амино, галогеном;
А обозначает С;
и его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I по п.1, где
каждый R⁰ или R² независимо обозначают водород, пиперазин, N-метилпиперазин;
R¹ обозначает водород, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин;
R³ обозначает сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил;
R⁴ обозначает водород;
R⁵ обозначает хлор или бром;
R⁶ обозначает водород; и
каждый R⁷ и R⁹ независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом или галогенС₁-С₈алкилом, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С₁-С₈алкила, гидрокси, гидроксиС₁-С₈алкила, C₁-C₈алкокси-C₁-С₈алкила, циано, оксо, С₁-С₈алкиламино, диС₁-С₈алкиламино, карбамоила, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом, С₁-С₈алкилкарбамоилС₁-С₈алкила, С₁-С₈алкилкарбониламино, С₁-С₈алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом; C₁-C₈алкоксигруппу, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино, галоген или карбамоил, который является незамещенным или замещенным циклогексилом;
R⁸ обозначает водород, С₁-С₈алкил, С₅-С₁₀арил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместители выбирают из С₁-С₈алкила, гидрокси, гидроксиС₁-С₈алкила, С₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкила, циано, оксо, С₁-С₈алкиламино, диС₁-С₈алкиламино, карбамоила, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом, С₁-С₈алкилкарбамоилС₁-С₈алкила, С₁-С₈алкилкарбониламино, С₁-С₈алкилкарбонила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и О, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом; С₁-С₈алкоксигруппу, галогенС₁-С₈алкоксигруппу, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклилокси, который является незамещенным или замещенным С₁-С₈алкилом, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино, галоген или нитрогруппу; и
R¹⁰ обозначает С₁-С₈алкил, C₁-C₈алкоксигруппу, амино, метиламино, диметиламино, пропиламино, гидроксиэтилметиламино, ди(гидроксиэтил)амино, диметиламиноэтиламино или галоген; или
каждая пара соседних заместителей R⁷ и R⁸, или R⁸ и R⁹, или R⁹ и R¹⁰ обозначает -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -O-CH₂-O- или -O-CF₂-O-;
А обозначает С;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п.1, где
каждый R⁰ или R² независимо обозначают водород, пиперазин, N-метилпиперазин;
R¹ обозначает водород, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин;
R³ обозначает сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил;
R⁴ обозначает водород;
R⁵ обозначает хлор или бром;
R⁶ обозначает водород;
каждый R⁷ и R⁹ независимо обозначают водород, метил, изопропил, фенил, о-, м- или п-метоксифенил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтор или циклогексилкарбамоил;
R⁸ обозначает водород, метил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, трифторметокси, 1-метил-4-пиперидилокси, метиламино, фтор, хлор или нитрогруппу; и
R¹⁰ обозначает метил, бутил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино или фтор; или
пара соседних заместителей R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹ обозначают -O-СН₂-O- или пара соседних заместителей R⁹ и R¹⁰ обозначает -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -СН₂-СН₂-СН₂-,
-CH₂-СН₂-СН₂-СН₂- или -O-CF₂-O-;
А обозначает С;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы I по п.1, где
каждый R⁰, R¹ или R² обозначают водород;
R³ обозначает сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил;
R⁴ обозначает водород;
R⁵ обозначает хлор или бром;
R⁶ обозначает водород;
каждый R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород, метил, изопропил, фенил, о-, м- или п-метоксифенил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтор или циклогексилкарбамоил;
R⁸ обозначает водород, метил, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, метокси, этокси, трифторметокси, 1-метил-4-пиперидилокси, метиламино, фтор, хлор или нитрогруппу; и
R¹⁰ обозначает метил, бутил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино или фтор; или
пара соседних заместителей R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹ обозначает -О-СН₂-О-, или пара соседних заместителей R⁹ и R¹⁰ обозначает -NH-CH-CH-, -CH=N-NH-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- или -О-СF₂-О-;
А обозначает С;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы I по п.1, где каждый R⁰, R¹ или R² обозначают водород, R³ обозначает метилсульфамоил, R⁴ обозначает водород, R⁵ обозначает бром, R⁶ обозначает водород, каждый R⁷ и R⁸ обозначают метоксигруппу, R⁹ обозначает водород и R¹⁰ обозначает метил, и А обозначает С, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы I по п.1, где каждый R⁰, R¹ или R² обозначают водород, R³ обозначает метилсульфамоил, R⁴ обозначает водород, R⁵ обозначает бром, R⁶ обозначает водород, каждый R⁷ и R⁸ обозначает водород и пара соседних заместителей R⁹ и R¹⁰ обозначает -СН₂-СН₂-СН₂-, и А обозначает С, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы соединений следующих названий или формул:
2-[5-бром-2-(2,4-диметоксифениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензолсульфонамид;
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 3-1

Соединение Rx 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6 3-7 3-8 3-9
Соединение Rx 3-10 3-11 3-12 3-13 3-14 3-15 3-16 3-17
Соединение Rx 3-18 3-19 3-20 3-23 3-25 3-26 3-27
Соединение Rx 3-28 3-29 3-30 3-31 3-32 3-33 3-34 3-36
Соединение Rx 3-37 3-38 3-39 3-40 3-41 3-43
Соединение Rx 3-44 3-46 3-47 3-48 3-52 3-53
Соединение Rx 3-54 3-55 3-56 3-57 3-58 3-59 3-61 3-62
Соединение Rx 3-63 3-64 3-65 3-66 3-67 3-68 3-69 3-74
Соединение Rx 3-75 3-76 3-77 3-78 3-79 3-80 3-81
Соединение Rx 3-82 3-83 3-84
2-[5-бром-2-(2,3-[дифторметилендиокси]фениламино)пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид;
2-[5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензамид;
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 7-1
Соединение Rx 7-2 7-3 7-5 7-6 7-7 7-8
Соединение Rx 7-11 7-12 7-13 7-14 7-17
Соединение Rx 7-18 7-19 7-22 7-23 7-24 7-25
Соединение Rx 7-26 7-27 7-28 7-29 7-30
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 8-1 8-2 8-3 8-4
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 9-1
Соединение Rx 9-2 9-3 9-4 9-5
Соединение Rx 9-6 9-7
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 10-1
Соединение Rx 10-2 10-3
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 11-1
Соединение Rx 11-2 11-3 11-4
соединение формулы

где Ry имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Ry 14-1 14-2
Соединение Ry 14-3 14-5
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 15-1 15-2
Соединение Rx 15-3
соединение формулы

где Ry имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Ry 16-1 16-2 16-3    
соединение формулы

где Rx означает:
Соединение Rx 18-1
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 19-1
Соединение Rx 19-2 19-4 19-5 19-6 19-7 19-8
Соединение Rx 19-9 19-11 19-12 19-13 19-14 19-15
Соединение Rx 19-18 19-19 19-20 19-21 19-25
Соединение Rx 19-27 19-28
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 20-1
Соединение Rx 20-2 20-3 20-4 20-5 20-6 20-7 20-8
Соединение Rx 20-11 20-12 20-13 20-14 20-15 20-16
Соединение Rx 20-17 20-18 20-19 20-20 20-23 20-24 20-27 20-28
Соединение Rx 20-29 20-30 20-31 20-32 20-33 20-34 20-35
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 21-1 21-2 21-3
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 22-1 22-2
Соединение Rx 22-3
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 23-1 23-2 23-3 23-4
Соединение Rx 23-6 23-7
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 26-1 26-2
Соединение Rx 26-3 26-4 26-5 26-6 26-7
Соединение Rx 26-8 26-9 26-10 26-11
Соединение Rx 26-12 26-13 26-14 26-15 26-17 26-21
Соединение Rx 26-22 26-23 26-24 26-25 26-26
Соединение Rx 26-27 26-28 26-29 26-30 26-32 26-33 26-34
Соединение Rx 26-35 26-36 26-37 26-38 26-39
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 27-1 27-2 27-3 27-4 27-5 27-6
Соединение Rx 27-8 27-9
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 28-1
Соединение Rx 28-2 28-3 28-4 28-5 28-6 28-7
Соединение Rx 28-8 28-9 28-10 28-11
Соединение Rx 28-12 28-13 28-14 28-15 28-16
Соединение Rx 28-17 28-18 28-19 28-20 28-21
Соединение Rx 28-22 28-23 28-24 28-25
Соединение Rx 28-27 28-28 28-29 28-30 28-31
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 29-1 29-2 29-3
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 31-1
Соединение Rx 31-2
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 32-1 32-2
соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 34-1 34-3 34-4     34-6
соединение формулы

соединение формулы

или соединение формулы

где Rx имеет одно из значений, приведенных в следующей таблице:
Соединение Rx 35-1 35-2
2-[5-бром-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-N,N-диметилбензолсульфонамид;
2-[5-бром-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-5-фтор-N-метилбензолсульфонамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение формулы

где Ry имеет формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FAK), протеинтирозинкиназы ZAP-70, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), тирозинкиназной активности анапластической лимфомы (ALK) и слитого белка NPM-ALK, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-8 совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.

10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы.

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, которое реагирует на ингибирование киназы фокальной адгезии и/или рецептора IGF-1.

12. Применение по п.11, при котором подвергающееся лечению заболевание выбрано из числа пролиферативных заболеваний.

13. Применение по п.12, при котором подвергающееся лечению пролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей опухоли молочной железы, почек, предстательной железы, колоректальные, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейронные, легких, матки и желудочно-кишечные опухоли, а также остеосаркомы и меланомы.

14. Применение по любому из пп.10-13, где соединение представляет собой 2-[5-бром-2-(2-метокси-5-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Применение по любому из пп.10-13, где соединение выбрано из группы, включающей 2-[5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензамид, N²-(4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-метоксифенил)-5-хлор-N⁴-[2-(пропан-1-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин и 2-{5-хлор-2-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-4-иламино}-N-изопропилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.