ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2010 года по МПК C07D239/48 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/12 C07D403/14 C07D413/12 A61K31/506 A61P35/00 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым пиримидиновым производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении FAK, формулы (I),

где R₀ означает водород; R₁ означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота, замещенных (С₁-С₇)алкилом, гидроксигруппой, диалкиламиногруппой или 6-членным гетероциклом, включающим один атом азота; R₂ означает водород; R₃ означает карбамоил, замещенный один или два раза (С₁-С₇)алкилом; 5-членный гетероцикл, включающий 4 атома азота; SO₂N(R₁₂)R₁₃, где R₁₂ означает водород или (низш.)алкил, и R₁₃ означает водород, (С₁-С₇)алкил, (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил, ди(С₁-С₇)алкиламино(С₁-С₇)алкил, гидрокси(С₁-С₇)алкил, или R₁₂ и R₁₃ образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий два атома азота, который является незамещенным или замещенным (С₁-С₇)алкилом; R₄ означает водород; R₅ означает галоид; R₆ означает водород; R₇ означает водород; (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный ди(С₁-С₇)алкиламино, (С₁-С₇)алкилом, гидрокси, 6-членным гетероциклом, включающим 1 или 2 кольцевых атомов азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; гетероцикл(С₁-С₇)алкилокси, где гетероцикл означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 кольцевых атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; R₈ означает водород; галоид; (C₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; гетероцикл(С₁-С₇)алкилокси, где гетероцикл означает 5-членный гетероцикл, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, аминокарбонила и (С₁-С₇)алкиламино; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный 1-5 раз (С₁-С₇)алкилом или ди(С₁-С₇)алкиламино; или R₇ и R₈ образуют вместе с атомами, с которыми они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза (С₁-С₇)алкилом или оксогруппой; R₉ означает водород; R₁₀ означает (С₁-С₇)алкокси, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу получения и фармацевтической композиции. 3 н. и 1 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

где R₀ означает водород;
R₁ означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота, замещенных (С₁-С₇)алкилом, гидроксигруппой, диалкиламиногруппой или 6-членным гетероциклом, включающим один атом азота;
R₂ означает водород;
R₃ означает карбамоил, замещенный один или два раза (С₁-С₇)алкилом; 5-членный гетероцикл, включающий 4 атома азота; SO₂N(R₁₂)R₁₃,
где R₁₂ означает водород или (низш.)алкил, и
R₁₃ означает водород, (С₁-С₇)алкил, (С₁-С₇)алкокси(С₁-С₇)алкил, ди(С₁-С₇)алкиламино(С₁-С₇)алкил, гидрокси(С₁-С₇)алкил, или
R₁₂ и R₁₃ образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий два атома азота, который является незамещенным или замещенным (С₁-С₇)алкилом;
R₄ означает водород;
R₅ означает галоид;
R₆ означает водород;
R₇ означает водород; (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный ди(С₁-С₇)алкиламино, (С₁-С₇)алкилом, гидрокси, 6-членным гетероциклом, включающим 1 или 2 кольцевых атомов азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; гетероцикл(С₁-С₇)алкилокси, где гетероцикл означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 кольцевых атомов азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом;
R₈ означает водород; галоид; (С₁-С₇)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; гетероцикл(С₁-С₇)алкилокси, где гетероцикл означает 5-членный гетероцикл, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С₁-С₇)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С₁-С₇)алкила, аминокарбонила и (C₁-С₇)алкиламино; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный 1-5 раз (С₁-С₇)алкилом или ди(С₁-С₇)алкиламино; или R₇ и R₈ образуют вместе с атомами, с которыми они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза (С₁-С₇)алкилом или оксогруппой;
R₉ означает водород;
R₁₀ означает (С₁-С₇)алкокси;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
2-[5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилбензамида,
5-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-[5-хлор-2-(2-метокси-5-морфолин-4-ил-фениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метил-бензамида,
2-[5-хлор-2-(2-метокси-5-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилбензамида,
2-{5-хлор-2-[4-((S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)-2-метоксифениламино]-пиримидин-4-иламино}-N-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
2-{5-хлор-2-[5-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-2-метоксифениламино]пиримидин-4-иламино}-N-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
2-[5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-5-((S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)-N-метилбензамида,
2-[5-хлор-2-(2-метокси-5-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
5-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-[5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолин-4-ил-фениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензамида,
и их фармацевтически приемлемых солей.

3. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют такие значения, которые определены по п.1, и
Y означает уходящую группу,
с соединением формулы (III)

где R₇, R₈, R₉ и R₁₀ имеют такие значения, которые определены по п.1;
и при необходимости превращение соединения формулы (I), где заместители имеют значение, которое определено по п.1, в другое соединение формулы (I), как определено по п.1;
и извлечение полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и, если необходимо, превращение полученного соединения формулы (I), полученного в свободной форме, в требуемую фармацевтически приемлемую соль или полученной фармацевтически приемлемой соли в свободную форму.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении FАК, включающая соединение формулы (I) согласно любому из пп.1 и 2 в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.