ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЗОВ, ПОДДАЮЩИХСЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/57 A61K47/00 A61K9/06 A61K9/10 A61J3/04 A61P17/00 A61P17/04 

Описание патента на изобретение RU2396081C1

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто торпидных и резистентных к терапии форм этих заболеваний. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земного шара, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость этой проблемы.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии хронических распространенных дерматозов, что связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, позволившими изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых лекарственных препаратов и, тем самым, созданием предпосылок для рациональной лекарственной общей и наружной терапии.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. В настоящее время возрос интерес к наружной терапии кортикостероидами, что связано с разработкой и внедрением в медицинскую практику местных средств, позволяющих направленно воздействовать на область локализации патологического процесса и свести до минимума осложнения, которые часто возникают при пероральном или парентеральном применении. В этом направлении ведется работа как по созданию новых эффективных кортикостероидов, так и по разработке новых составов наружной терапии, включающих известные кортикостероиды.

Из кортикостероидов последнего поколения значительный интерес представляет мометазона фуроат. Благодаря своим биохимическим и фармакологическим свойствам мометазона фуроат нашел широкое применение в лечебной практике, в том числе в педиатрии. По сравнению с другими сильными кортикостероидами при местном применении мометазона фуроат оказывает менее выраженные побочные эффекты, что позволяет его применять у детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Тем не менее при применении препарата в педиатрической практике вполне вероятны побочные явления в виде жжения, зуда, фурункулеза, атрофии кожи. Мометазона фуроат плохо растворим в большинстве обычно применямых в фармацевтической промышленности растворителей, он является светочувствительным соединением и на его деструкцию очень сильно влияет рН среды, а продукты деструкции многократно усиливают побочное действие на кожу. Все это накладывает существенные проблемы в выборе вспомогательных ингредиентов и разработке технологии получения при создании лекарственного препарата на его основе.

В патенте США № 5446070 описана фармацевтическая композиция, включающая кортикостероид, в том числе мометазона фуроат, пропиленгликоль, глицерин и биоадгезив. В качестве последнего предлагается смола или производное целлюлозы, например оксиметилцеллюлоза. Однако такая композиция с мометазона фуроатом показывает невысокую терапевтическую эффективность.

В патенте США № 4808610 предложена фармацевтическая композиция, содержащая мометазона фуроат, гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и целевую добавку. Гидрофильная фаза в известном составе содержит кислоту, предпочтительно фосфорную кислоту, и целевая добавка означает такие вещества, как эмульгатор, консервант, сурфактант и подобные вспомогательные вещества. В качестве целевой добавки композиция содержит предпочтительно эфир полиэтиленгликоля (Ceteareth-20) и стеариловый спирт и стеарат пропиленгликоля. В способе получения известного состава (по патенту США 4808610) готовят раствор фосфорной кислоты в воде с рН 2,5±0,2, прибавляют гексиленгликоль и в полученной гидрофильной фазе растворяют мометазона фуроат. Раствор активного ингредиента эмульгируют в расплаве эмульгаторов в гидрофобной фазе, после чего маленькими порциями вносят матирующую добавку. Готовый препарат проявляет высокую терапевтическую активность. Однако повышенная кислотность отрицательно действует на кожу и может усилить раздражающий побочный эффект, а снижение количества кислоты в известном составе приводит к нестабильности композиции и существенно снижает срок годности состава. Кроме того, известные композиции характеризуются недостаточно хорошей экструзией состава из туб, что создает неудобства при нанесении препарата на кожу больному.

Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения на основе мометазона фуроата с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, а также разработке способа получения композиции для лечения дерматозов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и макрогола цетостеарат, которая дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Мометазона фуроат 0,05-0,15 Гидрофобная фаза 41,6-75,8 Гидрофильная фаза 6,7-23,7 Матирующая добавка 6,5-16,5 Макрогола цетостеарат - 2,5-6,5 Глицерилмоностеарат - 2,0-7,0 Цетостеариловый спирт - 2,5-8,5

Заявляемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

Активным веществом препарата является мометазона фуроат (9,21-дихлор-11β-гидрокси-16α-метил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-17-ил фуран-2-карбоксилат) - синтетический глюкокортикостероид, обладающий противовоспалительным, противозудным и антиэкссудативным действием.

В качестве гидрофобной фазы используют вазелин и воск белый. Предпочтительное соотношение вазелина и воска белого составляет, г/100 г композиции:

Вазелин 38,1-68,0 Воск белый 3,5-7,8

В качестве гидрофильной фазы применяют гексиленгликоль, разведенную фосфорную кислоту и воду.

Предпочтительное соотношение гексиленгликоля, разведенной фосфорной кислоты и воды составляет, г/100 г композиции:

Гексиленгликоль 6,0-18,0 Фосфорная кислота разведенная 0,2-2,5 Вода 0,5-3,2

Разведенная фосфорная кислота в рамках данного изобретения означает 10% раствор фосфорной кислоты в воде и может быть при необходимости приготовлена, например, разбавлением концентрированной ортофосфорной кислоты.

В качестве матирующей добавки композиция содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Предпочтительное соотношение алюминия крахмала октенилсукцината и титана диоксида составляет, г/100 г композиции:

Алюминия крахмала октенилсукцинат 6,0-15,0 Титана диоксид 0,5-1,5

Предпочтительно в качестве глицерилмоностеарата применять глицерилмоностеарат 40-55.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло), раствором (по отношению к активному ингредиенту) и суспензией (по отношению к матирующей добавке).

Заявляемое качественное и количественное соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

Введением в состав глицерилмоностеарата и цетостеарилового спирта в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.

Предлагаемая композиция характеризуется также однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофильной фазы эмульсии, отсутствием агломерации частиц матирующей добавки. Частицы гидрофильной фазы, в которой присутствует мометазона фуроат, практически не видны под микроскопом. В результате достигается максимально равномерное распределение активного ингредиента в лекарственной форме. Заявленный состав стабилен в процессе хранения. При выходе за заявленные интервалы по изобретению размеры частиц существенно увеличиваются, эмульсии становятся нестабильными и расслаиваются в процессе хранения.

рН Водного извлечения из композиции заявленного состава лежит в интервале 3,0-5,0, что позволяет снизить вероятность нежелательных побочных реакций при применении и одновременно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения.

Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия не уступает препарату сравнения (прототипу).

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.

Согласно предлагаемому способу суспендируют матирующую добавку в части гидрофобной фазы, прибавляют глицерил моностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и остаток гидрофобной фазы, перемешивают до однородного состояния и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.

В предпочтительном варианте способа матирующую добавку суспендируют в вазелине. Более предпочтительно суспендировать матирующую добавку в два приема, вначале вводится смесь диоксида титана с частью алюминия крахмала октенилсукцината, затем остаток алюминия крахмала октенилсукцината.

Отличительной особенностью заявленного способа получения противодерматозной композиции является изменение порядка смешения композиции, а именно введение матирующей добавки на начальном этапе - в часть гидрофобной фазы, а не в готовый состав, как в известном способе.

Применение заявленного способа получения противодерматозного средства позволяет более эффективно осуществлять гомогенизацию композиции (практически без разрушения коагуляционной структуры) и уменьшить воздействие деструкционных факторов на активный ингредиент в процессе производства

Типовой пример. Растворяют мометазона фуроат при нагревании в смеси гексиленгликоля, воды и разведенной фосфорной кислоты. В расплавленный вазелин при 70°С загружают алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид и гомогенизируют до однородного состояния. Добавляют глицерилмоностеарат 40-55 (марки Cutina GSM), цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и белый воск при перемешивании и эмульгируют в полученной однородной смеси ранее приготовленный раствор мометазона фуроата. Охлаждают до комнатной температуры. Получают крем белого цвета, который расфасовывают в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице.

Полученная композиция на основе мометазона фуроата по примерам 1,2,3 отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту и однородность и имеет срок годности более 2 лет.

Таблица Компоненты Примеры, г/100 г композиции: 1 2 3 Мометазона фуроат 0,1 0,05 0,15 Гидрофобная фаза 58,9 75,75 41,65 Гидрофильная фаза 15,0 6,7 23,7 Матирующая добавка 11,0 6,5 16,5 Глицерилмоностеарат 6,0 2,0 7,0 Макрогола цетостеарат 4,0 6,5 2,5 Цетостеариловый спирт 5,0 2,5 8,5

Похожие патенты RU2396081C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОМБИНАЦИЮ ФУЗИДОВОЙ КИСЛОТЫ И КОРТИКОСТЕРОИДА 2008
  • Сен Ниленду
  • Голе Кусум Динкар
  • Шарма Акхилеш Даянанд
RU2470645C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ 2006
  • Субботина Ольга Александровна
  • Субботина Маргарита Алисандровна
RU2322987C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ 2006
  • Субботина Ольга Александровна
  • Субботина Маргарита Алисандровна
RU2322990C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЗОВ (ВАРИАНТЫ) 2013
  • Ханнанов Тимур Шамилович
  • Анисимов Александр Николаевич
  • Газизова Наиля Ганиевна
  • Хамидуллин Рустем Тафкилевич
  • Степанова Наталья Владимировна
  • Ляпунова Анна Николаевна
RU2548764C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 2018
  • Копатько Светлана Александровна
  • Марченко Наталья Владимировна
RU2736940C2
ЭМУЛЬСИЯ "МАСЛО-В-ВОДЕ" МОМЕТАЗОНА И ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ 2010
  • Ханссон Хенри
  • Морен Анна Карин
RU2526911C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Ванешина Оксана Владимировна
  • Тарасова Элина Николаевна
  • Сомарев Сергей Анатольевич
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Алёшина Елена Юрьевна
RU2538680C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ С ПЕРВИЧНЫМ И ВТОРИЧНЫМ ИНФИЦИРОВАНИЕМ 2006
  • Субботина Ольга Александровна
  • Субботина Маргарита Алисандровна
RU2323729C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Ляпунов Николай Александрович
  • Ляпунова Оксана Алексеевна
  • Мельникова Елена Николаевна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Ломакина Валентина Дмитриевна
  • Питькин Андрей Сергеевич
  • Сомарев Сергей Анатольевич
RU2489144C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ С ПЕРВИЧНЫМ И ВТОРИЧНЫМ ИНФИЦИРОВАНИЕМ 2006
  • Субботина Ольга Александровна
  • Субботина Маргарита Алисандровна
RU2321409C1

Реферат патента 2010 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЗОВ, ПОДДАЮЩИХСЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, конкретно к композиции для лечения дерматозов. Фармацевтическая композиция для лечения поражений кожи включает в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ - гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку, макрогола цетостеарат, глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт. Гидрофобная фаза представляет собой вазелин и воск белый. Гидрофильная фаза представляет собой гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду. Матирующая добавка представляет собой алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Фармацевтическая композиция выполнена в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема. Способ получения композиции включает суспендирование матирующей добавки в расплавленном вазелине, прибавление глицерилмоностеарата, цетостеарилового спирта, макрогола цетостеарата и воска белого к суспензии и эмульгирование в полученной смеси раствора мометазона фуроата в гидрофильной фазе. Новая композиция характеризуется высокой фармакологической активностью, стабильностью при хранении, хорошей экструзией из упаковки, высокой степенью однородности и оптимальным значением рН. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 396 081 C1

1. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным, антиэкссудативным и противозудным действием, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, представляющую собой вазелин и воск белый, гидрофильную фазу, представляющую собой гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду, матирующую добавку, представляющую собой алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид, а также макрогола цетостеарат, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:
Мометазона фуроат 0,05-0,15 Гидрофобная фаза 41,6-75,8 Гидрофильная фаза 6,7-23,7 Матирующая добавка 6,5-16,5 Макрогола цетостеарат 2,5-6,5 Глицерилмоностеарат 2,0-7,0 Цетостеариловый спирт 2,5-8,5

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве глицерилмоностеарата она содержит глицерил моностеарат 40-55.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит вазелин и воск белый в следующем соотношении, г/100 г композиции:
Вазелин 38,1-68,0 Воск белый 3,5-7,8

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду в следующем соотношении, г/100 г композиции:
Гексиленгликоль 6,0-18,0 Фосфорная кислота (в расчете на 10%-ный раствор) 0,2-2,5 Вода 0,5-3,2

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид в следующем соотношении, г/100 г композиции:
Алюминия крахмала октенилсукцинат 6,0-15,0 Титана диоксид 0,5-1,5

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде крема.

8. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, по которому суспендируют указанную матирующую добавку в расплавленном вазелине, к суспензии добавляют глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и воск белый и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2396081C1

US 4808610 A, 28.02.1989
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ 2006
  • Субботина Ольга Александровна
  • Субботина Маргарита Алисандровна
RU2322987C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2000
  • Дидриксен Эрик
  • Хей Герт
RU2238734C2

RU 2 396 081 C1

Авторы

Ляпунова Анна Николаевна

Безуглая Елена Петровна

Ломакина Валентина Дмитриевна

Емшанова Светлана Витальевна

Сомарев Сергей Анатольевич

Гончарова Наталья Викторовна

Юрченко Николай Иванович

Даты

2010-08-10Публикация

2008-12-29Подача