ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЗОВ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2015 года по МПК A61K31/573 A61K31/57 A61K47/00 A61K9/06 A61K9/08 A61K9/107 A61J3/04 A61P17/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств для лечения дерматозов. Изобретение представляет собой лекарственное средство, состоящее из активного вещества - мометазона фуроата - и вспомогательных веществ, выполненное в виде крема. Изобретение может быть использовано для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии.

К числу важнейших медицинских и социальных проблем современной России относится увеличение заболеваемости населения, в том числе заболеваниями кожи. В последнее десятилетие в РФ ежегодно регистрируют от 7,8 до 8,4 млн новых случаев кожных заболеваний.

Наружная (топическая) терапия является неотъемлемой специфической частью лекарственной терапии дерматозов. Она может использоваться как в составе комплексного лечения, так и самостоятельно. Начиная с пятидесятых годов двадцатого века, эффективность топической терапии значительно возросла благодаря введению в практику кортикостероидных гормонов [3].

Среди глюкокортикостероидов значительный интерес представляет мометазона фуроат.

Мометазона фуроат - синтетический глюкокортикостероид, обладающий противовоспалительным, противозудным и антиэкссудативным действием. Мометазона фуроат индуцирует выделение белков, ингибирующих фосфолипазу А₂ и известных под общим названием липокортины, которые контролируют биосинтез таких медиаторов воспаления, как простогландины и лейкотриены, путем торможения высвобождения их общего предшественника, арахидоновой кислоты.

Благодаря менее выраженным побочным эффектам, мометазона фуроат применяется в педиатрии для лечения дерматозов.

В патенте США 5446070 описана фармацевтическая композиция, включающая глюкокортикостероид, в том числе мометазона фуроат, пропиленгликоль, глицерин и биоадгезив. В качестве последнего предлагается смола или производное целлюлозы, например оксиметилцеллюлоза. Однако такая композиция с мометазона фуроатом показывает невысокую терапевтическую эффективность [1].

Известен оригинальный лекарственный препарат «Элоком» с активным веществом мометазона фуроат, изготовленный в виде крема. Препарат изготовлен на основе эмульсии 2 рода (типа «вода-в-масле»). Недостатком данного препарата является отсутствие в составе консервантов, что ослабляет антибактериальные свойства препарата.

Целью настоящего изобретения является создание лекарственного средства, содержащего мометазон фуроат, в виде крема с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ и улучшенными свойствами.

Техническим результатом изобретения является:

1. Расширение арсенала средств для получения лекарственного средства с активным веществом - мометазона фуроат - в виде крема для лечения дерматозов.

Технический результат достигается за счет производства лекарственного средства в виде крема на основе эмульсии 1 рода (типа «масло-в-воде»). Содержание масляной фазы (эмолентов) составляет 7,0-25,0 г/100 г лекарственного средства.

Комбинации вспомогательных веществ подобраны экспериментально и позволяют получить лекарственное средство в виде крема с фармацевтически приемлемыми свойствами.

2. Повышение антибактериальных свойств лекарственного средства.

Технический результат достигается за счет введения фармацевтически приемлемого консерванта с дозировкой 0,0004-1,2 г/100 г лекарственного средства, преимущественно феноксиэтанола с дозировкой 0,9 г/100 г лекарственного средства, но не ограничиваясь этим. Добавление в состав лекарственного средства комплексообразователя - динатрия эдетата - также усиливает антибактериальные свойства лекарственного средства.

Изобретение представляет собой лекарственное средство, содержащее мометазона фуроат, выполненное в виде крема, следующего состава (г/100 г лекарственного средства):

- мометазона фуроат - 0,1

- консервант (консерванты) - 0,0004-1,2

- гидрофильный неводный растворитель (растворители) - 3,0-10,0

- эмульгатор (эмульгаторы) 1 рода - 1,0-5,0

- эмульгатор (эмульгаторы) 2 рода - 1,5-15,0

- эмолент (эмоленты) - 7,0-25,0

- динатрия эдетат (трилон Б) - 0,1-0,5

- агенты, регулирующие рН - 0,1-0,6

- вода очищенная - до 100 г.

В качестве консерванта (консервантов) содержится любой фармацевтически приемлемый консервант (консерванты), преимущественно феноксиэтанол с дозировкой 0,9 г/100 г лекарственного средства, но не ограничивается этим.

В качестве гидрофильного неводного растворителя (растворителей) содержится любой фармацевтически приемлемый гидрофильный неводный растворитель (растворители), преимущественно пропиленгликоль с дозировкой 3,00 г/100 г лекарственного средства, но не ограничивается этим. Гидрофильный неводный растворитель способствует увлажнению кожи. Он является дисперсионной средой для получения суспензии мометазона фуроата в ходе технологического процесса.

Эмульгатором (эмульгаторами) 1 рода является любой фармацевтически приемлемый эмульгатор (эмульгаторы) 1 рода, преимущественно макрогол-40 стеарат с дозировкой 1,50 г/100 г лекарственного средства, но не ограничивается этим. Эмульгатор 1 рода предназначен для стабилизации эмульсий типа «масло-в-воде».

Эмульгатором (эмульгаторами) 2 рода является любой фармацевтически приемлемый эмульгатор (эмульгаторы) 2 рода, преимущественно цетостеариловый спирт с дозировкой 1,14 г/100 г лекарственного средства и глицерилмоностеарат 40-55 с дозировкой 11,36 г/100 г лекарственного средства, но не ограничивается этим. Эмульгаторы 2 рода предназначены для стабилизации эмульсий типа «вода-в-масле», они также являются факторами консистенции.

Эмолент - это вещество, обладающее свойством фиксироваться в роговом слое кожи, придавая ей гладкость и мягкость. Эмолентом (эмолентами) является любой фармацевтически приемлемый эмолент (эмоленты), преимущественно изопропилмиристат, и/или октилдодеканол, и/или гексилдецилстеарат с дозировкой каждого 7,00 г/100 г лекарственного средства и/или диметикон DM 100 с дозировкой 1,00 г/100 г лекарственного средства, но не ограничивается этим.

Эмоленты являются компонентами дисперсной фазы кремовой основы, оказывающие смягчающее действие на кожу.

Динатрия эдетат (трилон Б) является комплексообразователем. Трилон Б добавляется в состав лекарственного средства с целью связывания ионов металлов, что приводит к улучшению впитываемости крема в кожу и препятствованию отложению металлов на коже. Также присутствие трилона Б повышает антибактериальные свойства лекарственного средства.

Лекарственное средство в качестве агентов, регулирующих рН, содержит любые фармацевтически приемлемые агенты, регулирующие рН, преимущественно лимонную кислоту с дозировкой 0,15 г/100 г лекарственного средства и натрия цитрата с дозировкой 0,35 г/100 г лекарственного средства, но не ограничивается этим. Диапазон рН лекарственного средства 4,5-5,5.

Вода очищенная является растворителем, основным компонентом дисперсионной среды кремовой основы.

Примеры осуществления изобретения представлены в таблице 1. Изобретение не ограничивается данными примерами.

Способ получения лекарственного средства включает смешение воды очищенной, агентов, регулирующих рН, динатрия эдетата, гидрофильного неводного растворителя, эмолентов, эмульгаторов 1 и 2 рода, нагревание смеси, перемешивание до полного растворения компонентов, эмульгирование и охлаждение полученной кремовой основы, смешение гидрофильного неводного растворителя и мометазона фуроата до образования однородной суспензии, смешение кремовой основы с суспензией мометазона фуроата, гидрофильным неводным растворителем и консервантом, гомогенизирование полученной смеси, дозирование в первичную упаковку.

Полученные лекарственные средства по примерам 1-3 вместе с образцом прототипа кремом «Элоком» заложили на хранение. Проанализировали физико-химические характеристики после 2 лет хранения, результаты анализов представлены в таблице 2.

Из таблицы 2 следует, что все образцы соответствуют проекту ФСП, но наибольшей стабильностью обладает лекарственное средство по примеру 1, так как в течение всего срока хранения имеет самый низкий результат по содержанию примесей.

При производстве мягких лекарственных средств для местного применения наиболее серьезный риск для их качества представляет микробная контаминация.

Поэтому проведены лабораторные исследования для оценки антибактериальных свойств изобретения и прототипа - препарата «Элоком».

Испытание эффективности антимикробного консервирующего действия проводили в соответствии с требованиями общей статьи Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) XII издания и Европейской Фармакопеи (ЕФ) 7 издания.

Готовили пять инокулятов - суспензий, содержащих различные микроорганизмы:

- Staphylococcus aureus;

- Pseudomonas aeruginosa;

- Escherichia coli;

- Candida albicans;

- Aspergillus niger.

Открывали хвостовой конец тубы лекарственного средства и вносили в тубу инокулят из расчета 0,1 мл инокулята на 10 г препарата. Таким образом, микробная нагрузка составляла 10⁵-10⁶ КОЕ в 1 г препарата. Инокулированные образцы тщательно перемешивали для обеспечения равномерного распределения микроорганизмов, после чего закрывали хвостовой конец тубы. Каждую из пяти туб с препаратом инокулировали суспензией монокультуры одного из тест-микроорганизмов. Инокулированные образцы хранили в течение 28 суток в защищенном от света месте при температуре от 20°С до 25°С. От испытуемых образцов отбирали пробы непосредственно после инокуляции, через 2, 7, 14 и 28 суток и делали высевы на плотные питательные среды для определения числа жизнеспособных клеток бактерий и грибов в 1 г препарата.

Критерием оценки эффективности антимикробного консервирующего действия служит снижение числа жизнеспособных клеток микроорганизмов в препарате за определенный период времени после его инокуляции. В соответствии с требованиями ЕФ 7.0 в препаратах для местного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не менее 2, через 7 суток - не менее 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не менее 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.

Результаты анализов представлены в таблице 3.

Следует пояснить, каким образом заполняются числовые значения в таблицу 3. В скобках показан десятичный логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий и грибов.

По строке «исходный высев» показывается исходное значение числа бактерий или грибов (КОЕ/г препарата). В скобках показывается десятичный логарифм от дроби, числителем которой является число бактерий или грибов по строке «исходная нагрузка», а знаменателем - число бактерий или грибов по строке «исходный высев».

Десятичный логарифм по следующим строкам показывается с нарастающим итогом.

Так, по строке «2 сут» показана сумма десятичного логарифма, указанного по строке «исходный высев», и десятичного логарифма от дроби, числителем которой является число бактерий или грибов по строке «исходный высев», а знаменателем - число бактерий или грибов по строке «2 сут». Далее - по аналогии.

Из данных таблицы 3 следует, что разработанное лекарственное средство по эффективности антимикробного действия соответствует требованиям критерия А Европейской Фармакопеи и, соответственно, требованиям ГФ РФ XII издания, а также обладает лучшими антибактериальными свойствами по сравнению с прототипом - препаратом «Элоком», следовательно технический результат изобретения достигается.

Использованная литература

1. Патент РФ 239608 «Фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения», дата подачи заявки 29.12.2008 г.

2. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. Современная наружная физиотерапия дерматозов. М.: Экзамен, 2007.

3. Медицинские новости портала Remedium.ru фармация, фармацевтика, здравоохранение, медицина, лекарства. Самая актуальная информация [Электронный ресурс]: Современные подходы к лекарственной терапии дерматозов. - Портал remedium.ru, 2011. - Режим доступа: http://www.remedium.ru/pda/drugs/detail.php?ID=43406

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств для лечения дерматозов. Лекарственное средство согласно изобретению, выполненное в виде крема, содержит мометазона фуроат, консервант, гидрофильный неводный растворитель, эмульгатор 1 рода, эмульгатор 2 рода, эмолент, динатрия эдетат (трилон Б), агент, регулирующий рН, и воду очищенную в указанных в формуле изобретения количествах. Изобретение может быть использовано для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии. 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Лекарственное средство для лечения дерматозов, содержащее мометазона фуроат, выполненное в виде крема, отличающееся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г/100 г лекарственного средства:
- мометазона фуроат - 0,1
- консервант (консерванты) - 0,0004-1,2
- гидрофильный неводный растворитель (растворители) - 3,0-10,0
- эмульгатор (эмульгаторы) 1 рода - 1,0-5,0
- эмульгатор (эмульгаторы) 2 рода - 1,5-15,0
- эмолент (эмоленты) - 7,0-25,0
- динатрия эдетат (трилон Б) - 0,1-0,5
- агент (агенты), регулирующий рН - 0,1-0,6
- вода очищенная - до 100 г.

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве консерванта (консервантов) содержится любой фармацевтически приемлемый консервант (консерванты), преимущественно феноксиэтанол с дозировкой 0,9 г/100 г лекарственного средства.

3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве гидрофильного неводного растворителя (растворителей) содержится любой фармацевтически приемлемый гидрофильный неводный растворитель (растворители), преимущественно пропиленгликоль с дозировкой 3,00 г/100 г лекарственного средства.

4. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что эмульгатором (эмульгаторами) 1 рода является любой фармацевтически приемлемый эмульгатор (эмульгаторы) 1 рода, преимущественно макрогол-40 стеарат с дозировкой 1,50 г/100 г лекарственного средства.

5. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что эмульгатором (эмульгаторами) 2 рода является любой фармацевтически приемлемый эмульгатор (эмульгаторы) 2 рода, преимущественно цетостеариловый спирт с дозировкой 1,14 г/100 г лекарственного средства и глицерилмоностеарат 40-55 с дозировкой 11,36 г/100 г лекарственного средства.

6. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что эмолентом (эмолентами) является любой фармацевтически приемлемый эмолент (эмоленты), преимущественно изопропилмиристат, и/или октилдодеканол, и/или гексилдецилстеарат с дозировкой каждого 7,00 г/100 г лекарственного средства и/или диметикон DM 100 с дозировкой 1,00 г/ 100 г лекарственного средства.

7. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве агентов, регулирующих рН, оно содержит любые фармацевтически приемлемые агенты, регулирующие рН, преимущественно лимонную кислоту с дозировкой 0,15 г/100 г лекарственного средства и натрия цитрат с дозировкой 0,35 г/100 г лекарственного средства.

8. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно получено способом, включающим смешение воды очищенной, агентов, регулирующих рН, динатрия эдетата, гидрофильного неводного растворителя, эмолентов, эмульгаторов 1 и 2 рода, нагревание смеси, перемешивание до полного растворения компонентов, эмульгирование и охлаждение полученной кремовой основы, смешение гидрофильного неводного растворителя и мометазона фуроата до образования однородной суспензии, смешение кремовой основы с суспензией мометазона фуроата, гидрофильным неводным растворителем и консервантом, гомогенизирование полученной смеси, дозирование в первичную упаковку.

9. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г/100 г лекарственного средства:
- мометазона фуроат - 0,1
- феноксиэтанол - 0,9
- пропиленгликоль - 3,00
- макрогол-40 стеарат - 1,50
- цетостеариловый спирт - 1,14
- глицерилмоностеарат 40-55 - 11,36
- изопропилмиристат - 7,00
- октилдодеканол - 7,00
- гексилдецилстеарат - 7,00
- диметикон DM 100 - 1,00
- динатрия эдетат (трилон Б) - 0,10
- кислота лимонная моногидрат - 0,15
- натрия цитрат - 0,35
- вода очищенная - до 100 г.