СПОСОБ ПРЕМЕДИКАЦИИ ПРИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО III СТАДИИ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/138 A61K31/573 A61P35/00 A61B5/155 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов премедикации при проведении предоперационной химиотерапии у больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии.

Рак легкого остается основной причиной смерти среди онкологических больных во всем мире, при этом у большинства пациентов при первичном обращении диагностируется III стадия заболевания [1], которая требует проведения комбинированного лечения, включающего радикальное оперативное вмешательство, лучевую и химиотерапию [2]. Применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) при раке легкого III стадии позволяет уменьшить число местных рецидивов и улучшить отдаленные результаты лечения [3]. Неоадъювантная химиотерапия с использованием таксанов и препаратов платины повышает число объективных эффектов в отношении первичной опухоли и метастазов в медиастинальных лимфатических узлах [4], однако перед введением таксанов (паклитаксела) необходима премедикация глюкокортикоидами (ГКС) (дексаметазоном) с целью предупреждения развития реакций гиперчувствительности (гипотонии, сосудистого отека, нарушения дыхания, уртикарной сыпи).

Наиболее близким к предлагаемому способу премедикации при предоперационной химиотерапии у больных раком легкого (прототипом) является способ, включающий в себя применение дексаметазона в дозе 20 мг в/м за 12 и 6 часов до введения таксанов [5]. Недостатками данного способа являются развитие в послеоперационном периоде надпочечниковой недостаточности и нежелательных побочных реакций в виде угнетения иммунитета, рецидивирования гнойно-септических состояний, прогрессирования нарушений углеводного и липидного обменов, гиперкоагуляции.

Новая техническая задача - уменьшение количества послеоперационных осложнений за счет снижения риска развития надпочечниковой недостаточности и возможности ее превентивной медикаментозной коррекции.

Для решения поставленной задачи в способе премедикации при предоперационной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии, включающем введение дексаметазона до инфузии таксанов, перед проведением премедикации проводят лабораторную оценку исходной продукции кортизола и при нормальных его показателях назначают дексаметазон в/м по схеме: 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа, затем повторно определяют уровень кортизола непосредственно перед инфузией таксанов и после операции и при выявлении снижения уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л дополнительно в послеоперационном периоде проводят медикаментозную коррекцию глюкокортикостероидами до нормализации показателей.

Изобретение соответствует критерию “новизна”, так как при предоперационной химиотерапии рака легкого не использовалась премедикация глюкокортикостероидами в сочетании с лабораторным контролем и медикаментозной коррекцией в предлагаемом режиме.

Изобретение соответствует критерию “изобретательский уровень”, так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию “промышленно применимо”, так как оно использовано клиниках НИИ онкологии при проведении предоперационной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: при помощи автоматического анализатора Elecsys фирмы «Хоффманн-Ла Рош» в 8 часов утра определяют исходный уровень кортизола в крови у больных раком легкого. При нормальных показателях кортизола (150-660 нмоль/л) проводят премедикацию дексаметазаном по схеме: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии таксанов. Далее на следующий день после премедикации дексаметазоном повторно в 8 часов утра до введения таксанов и после радикальной операции определяют уровень кортизола, при выявлении снижения уровня его пиковой секреции ниже 300 нмоль/л дополнительно в послеоперационном периоде проводят медикаментозную коррекцию глюкокортикостероидами - дексаметазон в/м в дозе 4 мг×2 раза в день, в течение 5-7 дней.

Обоснование способа: при проведении неоадъювантной химиотерапии с использованием таксанов (например, паклитаксела) в обязательном порядке необходимо назначение глюкокортикостероидов (дексаметазона) с целью уменьшения аллергических реакций химиопрепаратов [5], однако применение дексаметазона в супрессивных дозах приводит в послеоперационном периоде к подавлению синтеза собственных ГКС надпочечниками и развитию надпочечниковой недостаточности [6]. Кроме того, необходимо отметить, что местнораспространенный злокачественный опухолевый процесс и повторные курсы химиотерапии вызывают у больного иммуносупрессивное состояние, на фоне которого развивается грибковое поражение желудочно-кишечного тракта, что требует, в свою очередь, назначения противогрибковых препаратов [7]. С другой стороны, применение антимикотических средств (кетоконазол) на предоперационном периоде способствует пролонгированию уже имеющегося гипокортицизма. Таким образом, учитывая, что неоднократная премедикация глюкокортикостероидами в сочетании с назначением противогрибковых препаратов и проведением нескольких курсов химиотерапии увеличивает риск развития в послеоперационном периоде надпочечниковой недостаточности, нами было предложено оптимальное назначение ГКС (дексаметазона) в ночные часы с изменением режима введения: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии таксанов.

В эндокринологии нормальные показатели кортизола колеблются от 150 до 660 нмоль/л, при этом считается, что снижение уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 150 нмоль/л является показателем высокого риска развития надпочечниковой недостаточности [6]. Принимая во внимание, что при комбинированном лечении местнораспространенного НМРЛ проводятся неоднократные премедикации и курсы химиотерапии, а также одновременно используются противогрибковые препараты в сочетании с дексаметазоном, что еще больше повышает риск развития надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде, мы предлагаем в данном случае повысить нижнюю границу нормы кортизола с 150 до 300 нмоль/л: это позволяет при снижении уровня пиковой секреции кортизола ниже 300 нмоль/л своевременно использовать в послеоперационном периоде ГКС (дексаметазон) в субтерапевтических дозах с целью профилактики надпочечниковой недостаточности и, как следствие, снижения числа тяжелых послеоперационных осложнений у больных раком легкого III стадии.

Использование премедикации дексаметазоном по предлагаемой схеме (в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии таксанов) в сочетании с лабораторным контролем уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л и последующей коррекцией ГКС в субтерапевтических дозировках позволяет более эффективно проводить комбинированное лечение больных НМРЛ III стадии за счет снижения количества послеоперационных осложнений в результате профилактики надпочечниковой недостаточности.

Клинический пример 1

Больной Ч., 58 лет, поступил в торако-абдоминальное отделение ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 15.04.08 с диагнозом: Центральный рак в/д бронха слева с переходом на главный бронх. Ст. III, T₃N₁M₀. Гистология - Низкодифференцированный плоскоклеточный рак. 01.05.08 при проведении фиброгастроскопии выявлен кандидоз пищевода, в связи с чем назначен курс противогрибковой терапии (кетоконазол 100 мл в/в капельно 1 раз в день, в течение 14 дней). Перед назначением химиотерапии определен уровень кортизола (21.04.08), который составил - 455,7 нмоль/л. 23.04.08 проведена премедикация дексаметазоном по схеме: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии паклитаксела. 24.04.08 в 8 часов утра определен кортизол - 403 нмоль/л и проведен 1 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 19.05.08 перед назначением 2 курса неоадъювантной химиотерапии определен кортизол - 315 нмоль/л, после чего проведена премедикация дексаметазоном по вышеуказанной схеме. 20.05.08 в 8 часов утра, определен уровень кортизола - 310 нмоль/л и назначен 2 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 19.06.08 больному выполнена операция в объеме пневмонэктомии слева.

20.05.08 в 8 часов утра определен уровень кортизола, который составил 216 нмоль/л, в связи с чем больному был назначен дексаметазон в/м в дозе 4 мг×2 раза в день, в течение 7 дней. На фоне проводимой терапии в послеоперационном периоде осложнений отмечено не было. Больной выписан на 16 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев - признаков надпочечниковой недостаточности выявлено не было.

Клинический пример 2

Больной С, 57 лет, поступил в торако-абдоминальное отделение ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 28.04.08 с диагнозом: Периферический рак нижней доли левого легкого. Ст. III, T₃N₂M₀. Гистология - Аденокарцинома высокой степени дифференцировки. 05.05.08 по данным фиброгастроскопии выявлен тотальный кандидоз пищевода, по поводу чего проведено противогрибковое лечение (кетоконазол 100 мл в/в капельно 1 раз в день, в течение 14 дней). 12.05.08 до назначения химиотерапии определен уровень кортизола, который составил - 552,0 нмоль/л. 14.05.08 проведена премедикация дексаметазоном по схеме: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии паклитаксела. 15.05.08 в 8 часов утра определен кортизол - 463 нмоль/л и проведен 1 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 04.06.08 перед назначением 2 курса неоадъювантной химиотерапии определен кортизол - 398 нмоль/л и проведена премедикация дексаметазоном по аналогичной схеме. 06.06.08 в 8 часов утра определен уровень кортизола, который составил 324 нмоль/л и был назначен 2 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 15.07.08 больному выполнена операция в объеме нижней лобэктомии слева с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром. 16.07.08 в 8 часов утра определен уровень кортизола, который составил 238 нмоль/л, по поводу чего был назначен дексаметазон в/м в дозе 4 мг×2 раза в день, в течение 5 дней. В послеоперационном периоде осложнений не выявлено. Больной выписан на 18 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем при контрольном наблюдении через 1, 3, 6 и 12 месяцев признаков надпочечниковой недостаточности не отмечено.

Предлагаемый способ премедикации подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа премедикации позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, сократить количество осложнений и увеличить выживаемость больных.

Список литертуры

1. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). // Практическая онкология, 2000. - №3. - С.3-7.

2. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000. - 599 с.

3. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. с соавт. Интраоперационная и дистанционная лучевая терапия в сочетании с противоопухолевыми препаратами при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2008. - Том 53. - №6. - С.38-46.

4. Pisters K., Vallieres E., Bunn P. et al. S9900: A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative (preop) paclitaxel/carboplatin (PC) chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results. / Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2005. - 23: 624s.

5. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - 2-е изд., доп.- М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.

6. Марова Е.И. Хроническая надпочечниковая недостаточность. // Клиническая эндокринология / Под редакцией проф. Н.Т.Старковой. - М.: Медицина, 1991, с.312-323.

7. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. - Москва, 2000. - 472 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии. Для этого вначале проводят лабораторную оценку исходной продукции кортизола и при нормальных его показателях осуществляют премедикацию, включающую введение дексаметазона внутримышечно по схеме: 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до проведения химиотерапии таксанами. Повторно определяют уровень кортизола непосредственно перед инфузией таксанов и после операции. При выявлении снижения уровня пиковой секреции кортизола в послеоперационном периоде в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л дополнительно проводят медикаментозную коррекцию глюкокортикостероидами до нормализации показателей. Способ позволяет уменьшить количество послеоперационных осложнений у данной категории больных за счет превентивной медикаментозной коррекции возможной надпочечниковой недостаточности при одновременной профилактике реакций гиперчувствительности в ответ на введение таксанов.

Способ предупреждения надпочечниковой недостаточности при проведении предоперационной химиотерапии и в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии, включающий введение дексаметазона до инфузии таксанов, отличающийся тем, что перед проведением премедикации проводят лабораторную оценку исходной продукции кортизола и при нормальных его показателях назначают дексаметазон внутримышечно по схеме: 20 мг за 13 ч, 10 мг за 7 ч и 10 мг за 2 ч, затем повторно определяют уровень кортизола непосредственно перед инфузией таксанов и после операции, и при выявлении снижения уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л дополнительно в послеоперационном периоде проводят медикаментозную коррекцию глюкокортикостероидами до нормализации показателей.