СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/337 A61K31/282 A61P35/00 A61N5/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии.

Рак легкого по-прежнему остается основной причиной смерти среди

онкологических больных во всем мире, при этом у большинства пациентов при первичном обращении диагностируется III стадия заболевания [1]. К настоящему времени хирургическое лечение рака легкого достигло весьма высокого уровня развития, однако пятилетняя выживаемость радикально прооперированных больных в III стадии колеблется от 12,3% до 17,8% [2, 3]. При обнаружении признаков прогрессирования заболевания отмечено, что 30%-40% случаев приходится на рецидивы в локорегионарной зоне [4]. В этой связи проводится поиск новых вариантов комбинированного лечения, включающих радикальное оперативное вмешательство и лучевую терапию, что позволяет надеяться на изменение ситуации к лучшему.

Перспективным представляется использование интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), которая позволяет подвести большую однократную дозу облучения непосредственно на опухоль или зоны регионарного метастазирования. Данные литературы свидетельствуют, что использование интраоперационной лучевой терапии при раке легкого позволяет уменьшить число местных рецидивов и улучшить отдаленные результаты лечения [5, 6]. Однако, несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ с ИОЛТ, имеются недостатки, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного воздействия в отношении существующих, но нераспознанных на момент проведения лечения отдаленных микрометастазов. В связи с этим в настоящее время в программы комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с целью улучшения результатов лечения включается химиотерапия [3, 7].

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения рака легкого III стадии (прототипом) является способ, включающий в себя неоадъювантную системную полихимиотерапию гемзаром и цисплатином, радикальную операцию и интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр [8]. Недостатками данного способа являются неудовлетворительные отдаленные результаты комбинированного лечения (общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 41,1±4,7% и 38,2±5,0%, соответственно), а также выраженная гематологическая и почечная токсичность, что отражается на увеличении количества послеоперационных осложнений: кровотечений (5,6%) и свернувшихся гемотораксах (5,6%), что, в конечном итоге, обусловливает низкое качество жизни больных.

Новая техническая задача - улучшение результатов комбинированного лечения рака легкого за счет снижения рецидивирования и метастазирования, уменьшения количества осложнений, связанных с проведением неоадъювантной системной полихимиотерапии, и послеоперационных осложнений.

Для решения поставленной задачи в предлагаемом способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающем неоадъювантную системную полихимиотерапию, радикальную операцию и интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр - химиотерапию проводят по схеме: паклитаксел 175 мг/м² внутривенно капельно в виде 1-часовой инфузии в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день.

Изобретение соответствует критерию "новизна", т.к. при лечении рака легкого не использовалась неоадъювантная химиотерапия паклитакселом и карбоплатином в сочетании с ИОЛТ в предлагаемом режиме.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: на первом этапе комбинированного лечения проводят курсы полихимиотерапии (паклитаксел 175 мг/м² внутривенно капельно в виде 1-часовой инфузии в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, интервал между курсами - 3 недели). Через 3 недели после 1 курса полихимиотерапии выполняется оценка объективного эффекта лечения: при выявлении регрессии опухолевого процесса - продолжают курсы полихимиотерапии до достижения максимального эффекта, при стабилизации - проводят 2 курс полихимиотерапии с последующей оценкой объективного эффекта проведенного лечения; при прогрессировании - повторные курсы полихимиотерапии не проводят.

Вторым этапом комбинированного лечения выполняют радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 15 Гр на пути регионарного лимфогенного метастазирования.

Обоснование способа: на протяжении последних десятилетий результаты только хирургического лечения остаются неудовлетворительными и не имеют заметной тенденции к улучшению [2, 3, 4].

Проведение системного противоопухолевого воздействия с использованием паклитасела и карбоплатина позволяет улучшить результаты лечения рака легкого III стадии [7, 9]. Паклитаксел (Митотакс - Регистрационный номер: П №013321/01-2001 и П №013321/02-2002) - алколоид природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Карбоплатин (Карбоплатин-ЛЭНС - Регистрационный номер: Р №000023/01-2000 от 21.07.2000) - неорганическое комплексное соединение, содержащие платину. Основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла [10]. Сочетание данных препаратов в неоадъювантном режиме при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого оказалось весьма эффективным и малотоксичным: позволило увеличить число объективных эффектов в отношении первичной опухоли и метастазов в медиастинальных лимфатических узлах; уменьшить протяженность опухолевой инфильтрации по органу и тем самым уменьшить объем удаляемых тканей при выполнении оперативного вмешательства; снизить биологическую активность опухолевых клеток, что предотвращает процессы диссеминации во время операции; а также повысить показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости проводимого комбинированного лечения [11, 12].

По данным разных авторов [7, 9, 12] при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого используется химиотерапия паклитакселом и карбоплатином в следующих дозировках: паклитаксел 225 мг/м² внутривенно капельно в виде 3-часовой инфузии в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, интервал между курсами химиотерапии составляет 3 недели. Данная схема химиотерапии в отличии от схемы с гемзаром и цисплатином обладает менее выраженной гематологической и почечной токсичностью: основной токсичностью гемзара является миелосупрессия и тромбоцитопения (более выраженная, чем гранулоцитопения) [7], а цисплатин обладает выраженной нефротоксичностью в сравнении с карбоплатином, в результате чего последний может назначаться даже ослабленным больным [13]. Таким образом, на основании этих данных, учитывая, что в предлагаемом нами способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии химиотерапия проводится в неоадъювантном режиме, и она дополняется радикальной операцией с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 15 Гр, что по изоэффекту составляет 46 Гр стандартного курса дистанционной лучевой терапии, доза паклитаксела была снижена до 175 мг/м² (время инфузии сокращено до 1 часа) и из препаратов платины выбран менее токсичный карбоплатин в дозе AUC 6. Перерыв между курсами химиотерапии и перед операцией в течение 3 недель необходим для реализации лечебного эффекта и купирования возникающих побочных реакций со стороны кроветворения и мочевыделительной системы.

Применение ИОЛТ во время радикальной операции позволяет стерилизовать оставшиеся очаги микрометастазов на путях лимфогенного метастазирования, что обеспечивает профилактику локорегионарных рецидивов. Таким образом, интраоперационная лучевая терапия при немелкоклеточном раке легкого III стадии снижает число местных рецидивов, увеличивает длительность безрецидивного периода в сравнении с только радикальной операцией и в результате улучшает отдаленные результаты лечения [5, 6].

Использование неоадъювантной химиотерапии паклитакселом и карбоплатином, радикальной операции и интраоперационной лучевой терапии позволяет более эффективно проводить лечение больных немелкоклеточным раком легкого III стадии за счет улучшения отдаленных результатов (общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 42,9±4,3% и 39,5±4,7%, соответственно (р>0,05)) и уменьшения количества осложнений на этапах комбинированного лечения вследствие редукции дозы химиопрепарата.

Пример 1:

Больной Б., 60 лет, поступил в отделение 20.04.05 с диагнозом: Центральный рак верхнедолевого бронха справа с распространением на главный бронх. Ст.III, T₃N₁M₀. Гистология - Умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. По результатам обследования: Фибробронхоскопия (25.04.05) В верхнедолевом бронхе справа визуализируется бугристая белая ткань, распространяющаяся на 2 нижних кольца главного бронха; Рентген-исследование и спиральная компьютерная томография органов грудной клетки (22.04.05) Справа в проекции верхнедолевого бронха определяется участок уплотнения до 3 см в диаметре, который распространяется на главный бронх справа, верхняя доля правого легкого в ателектазе. 25.04.05 больному проведен 1 курс неоадъювантной химиотерапии по схеме: паклитаксел 300 мг внутривенно калельно в виде 1-часовой инфузии в 1 день и карбоплатин 550 мг внутривенно капельно в 1 день. При контрольном обследовании через 3 недели зафиксирована частичная регрессия опухоли, в связи с чем больному проведен 2 (20.05.05) и 3 курс (18.06.05) химиотерапии паклитакселом и карбоплатином в прежних дозировках. Из побочных эффектов химиотерапии наблюдались тошнота и анорексия I степени, которые купировались самостоятельно после окончания курсов химиотерапии. При контрольном обследовании через 3 недели после окончания химиотерапии выявлена полная клиническая регрессия опухолевого процесса. 20.07.05 больному выполнена радикальная операция в объеме верхней лобэктомии справа с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на пути регионарного метастазирования. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 12 сутки. При плановом гистологическом исследовании удаленного препарата установлен лекарственный патоморфоз IV степени. Больной выписан на 16 сутки после операции из клиник в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за рецидив и метастазы не получены.

Пример 2:

Больной У., 57 лет, поступил в отделение 12.06.05 с диагнозом: Периферический рак нижней доли левого легкого с прорастанием в верхнюю долю. Ст.III, T₄N₁M₀. Гистология - Низкодифференцированный плоскоклеточный рак. По результатам обследования: Рентген-исследование и спиральная компьютерная томография органов грудной клетки (15.06.05) В нижней доле левого легкого определяется объемное образование до 8 см в диаметре, распространяющееся на язычковые сегменты; увеличены бронхопульмональные лимфатические узлы до 1,5-2 см. Фибробронхоскопия (16.06.05) Отмечается перибронхиальная компрессия нижнедолевого бронха слева. 20.06.05 больному проведен 1 курс неоадъювантной химиотерапии по схеме: паклитаксел 350 мг внутривенно капельно в виде 1-часовой инфузии в 1 день и карбоплатин 650 мг внутривенно капельно в 1 день. При контрольном обследовании через 3 недели:

установлена стабилизация процесса, в связи с чем 16.07.05 больному проведен 2 курс химиотерапии паклитакселом и карбоплатином в прежних дозировках. Из побочных эффектов химиотерапии наблюдались лейкопения, тошнота и анорексия I степени, которые купировались самостоятельно после окончания курсов химиотерапии. При контрольном обследовании через 3 недели после окончания химиотерапии - стабилизация процесса. 12.08.05 больному выполнена радикальная операция: пневмонэктомия слева с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на пути регионарного метастазирования. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 10 сутки. При плановом гистологическом исследовании удаленного препарата зафиксирован лекарственный патоморфоз II степени. Больной выписан на 14 сутки после операции из клиник в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за рецидив и метастазы получено не было.

Данным способом пролечено 18 больных немелкоклеточным раком легкого III стадии в возрасте 40-68 лет, из них мужчин - 16 и женщин - 2. Первым этапом комбинированного лечения проведена неоадъювантная химиотерапия. Объективный эффект от химиотерапии составил: полная регрессия - 2 больных, частичная регрессия - 8, стабилизация процесса - 6 и прогрессирование - 2. У 10 больных проведено по 3 курса химиотерапии до достижения максимального эффекта, 6 больным проведено по 2 курса химиотерапии и у 2 больных проведено по 1 курсу химиотерапии. Отмечены следующие осложнения химиотерапии: тошнота/рвота I степени, лейкопения I степени, которые не требовали прерывания курса неоадъювантной химиотерапии. Лейкопения купировалась самостоятельно после окончания курсов химиотерапии. Для профилактики тошноты и рвоты назначались препараты с антиэметической активностью. Вторым этапом комбинированного лечения всем больным проведена радикальная операция с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на пути регионарного метастазирования (10 - пульмонэктомии и 8 - резекции легкого). Послеоперационные осложнения в виде нагноения раны наблюдались в 2-х случаях (9,5%), которые впоследствии зажили вторичным натяжением.

Расчетные показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости больных, пролеченных по предлагаемому способу, составили 42,9±4,3% и 39,5±4,7%-соответственно, относительно отдаленных результатов прототипа - общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость - 41,1±4,7% и 38,2±5,0%, соответственно (р>0,05).

Предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, сократить количество осложнений и увеличить выживаемость больных.

Список литературы

1. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость) // Практическая онкология, 2000. - №3. - С.3-7.

2. Стилиди И.С., Тер-Ованесов М.Д. Хирургическое лечение рака легкого // Практическая онкология. - 2000. - №3. - С.21-23.

3. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000. - 599 с.

4. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого // IV ежегодная Рос.онкол. конф. - М., 2000. - С.5-9.

5. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. Интраоперационная лучевая терапия - Томск: STT, 1999. - 288 с.

6. Calvo F.A., Hoekstra H.G., Lehnert T. IORT: 10 years of clinical experience, technological development and consolidation of results / Europ.J. Surg. Oncol. - 2000. - Vol.26 (Suppl.). - P.3-7.

7. Scagliotti G.V., De Marinis F., Rinaldi M. et al. Phase III Randomized Trial Comparing Three Platinum-Based Doublets in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer / Proc. ASCO 2001. - 20. - P.1227.

8. Рудык Ю.В. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого с интраоперационным облучением и неоадъювантной химиотерапией: Автореф. дис.канд. мед. наук. - Томск, 2006. - 20 с.

9. Schiller J., Harrington D., Sandler A. et al. A randomized phase III trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) / Program and abstracts of the 36th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.

10. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.

11. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer / J. Clin. Oncol. - 2002. - 20: P. 1989-1995.

12. Pisters K., Vallieres E., Bunn P. et al. S9900: A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative (preop) paclitaxel/carboplatin (PC) chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results / Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2005. - 23: 624s.

13. Тюляндин С.А. Немелкоклеточный рак легкого в 2004: високосный год / Практическая онкология. - 2005. - Т.6. - №1. - С.43-49.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии. Способ включает неоадъювантную системную полихимиотерапию, радикальную операцию и интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр. Химиотерапию проводят по схеме: паклитаксел 175 мг/м внутривенно капельно в виде 1-часовой инфузии в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно калельно в 1 день. Использование изобретения позволяет улучшить результаты комбинированного лечения НМРЛ III стадии за счет снижения рецидивирования и метастазирования, уменьшить количество осложнений, связанных с проведением неоадъювантной системной полихимиотерапии, и послеоперационных осложнений.

Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающий неоадъювантную системную полихимиотерапию, радикальную операцию и интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр, отличающийся тем, что химиотерапию проводят по схеме: паклитаксел 175 мг/м² внутривенно капельно в виде 1-часовой инфузии в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день.