1-[2-(4-БЕНЗИЛ-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-ЭТИЛ]-3-(2-МЕТИЛХИНОЛИН-4-ИЛ)-МОЧЕВИНА В ВИДЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СУЛЬФАТА Российский патент 2010 года по МПК C07D401/12 A61K31/4709 A61P9/02 

Настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата и к способу его получения. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанной 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата по отдельности или в комбинации с другими соединениями. Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим указанную 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата и инертный носитель, которые применимы в качестве антагониста уротензина II.

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I, а также способ ее получения в виде свободного основания известны из WO-2004026836. Показано, что 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I является активным антагонистом рецептора уротензина II [Martine Clozel et al., in J. Pharmcol. Exp. Ther., 2004, 311, 204-212].

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде свободного основания обладает теми недостатками, что она является гигроскопичной, при высокой температуре и высокой влажности меняется ее цвет и при этих условиях она агломерируется в комок. Поэтому указанное соединение формулы I в виде свободного основания непригодно для использования в качестве фармацевтического продукта, поскольку его затруднительно включать в фармацевтические препараты. Кроме того, вследствие указанных выше характеристик крупномасштабное производство и хранение указанного соединения формулы I является затруднительным.

Объектом настоящего изобретения является получение 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в стехиометрически определенной и негигроскопической кристаллической форме, которая обладает улучшенными характеристиками, пригодными для использования в качестве фармацевтического продукта, фармацевтического препарата, крупномасштабного производства и хранения.

Настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде тригидрата сульфата. Сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I описан в публикации [Martine Clozel et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 2004; DOI: 10.1124/jpet.104.068320], но методика его получения не описана.

Настоящее изобретение также относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде дигидрата сульфата.

Настоящее изобретение также относится к способу получения 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, который включает

a) смешивание 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I и органического растворителя и прибавление водного раствора серной кислоты или раствора серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

b) смешивание 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I и смеси органического растворителя и воды и прибавление водного раствора серной кислоты или раствора серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

c) прибавление 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде твердого вещества или растворенной в смеси органического растворителя и воды к водному раствору серной кислоты или к раствору серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

d) прибавление 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде твердого вещества или растворенной в органическом растворителе к водному раствору серной кислоты или к раствору серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или

e) гидратирование обладающего неопределенным составом гидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины путем перемешивания в воде, в смеси воды и органического растворителя или путем воздействия атмосферы, обладающей регулируемой относительной влажностью.

В предпочтительном варианте осуществления этого способа сульфатом 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I является тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины.

Кроме того, настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, получаемого указанным выше способом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, указанного выше, и инертный носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к солям 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанным выше, и к их применению в качестве лекарственных средств.

Вследствие своей способности ингибировать воздействия уротензина II соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанные выше, можно применять для лечения заболеваний, которые связаны с усилением сужения сосудов, пролиферацией, или других патологических состояний, связанных с воздействиями уротензина II. Примерами таких заболеваний являются гипертензия, атеросклероз, стенокардия или ишемия миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, сердечные аритмии, почечная ишемия, хроническое заболевание почек, почечная недостаточность, удар, спазм сосудов головного мозга, ишемия головного мозга, слабоумие, мигрень, субарахноидальное кровоизлияние, диабет, диабетическая артериопатия, диабетическая нефропатия, заболевания соединительных тканей, цирроз, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, отек легких на больших высотах, синдром Рейно, портальная гипертензия, дисфункция щитовидной железы, отек легких, легочная гипертензия и фиброз легких. Их также можно применять для предупреждения рестеноза после баллонной или стентовой ангиопластики, для лечения рака, гипертрофии предстательной железы, эректильной дисфункции, тугоухости, слепоты, хронического бронхита, астмы, грамотрицательной септицемии, шока, серповидно-клеточной анемии, серповидно-клеточного острого синдрома молочной железы, гломерулонефрита, почечной колики, глаукомы, лечения и профилактики осложнений при диабете, осложнений после операции на сосудах или на сердце или после трансплантации органа, осложнений после лечения циклоспорином, боли, токсикомании, шизофрении, болезни Альцгеймера, тревоги, обсессивно-компульсивного поведения, эпилептических припадков, стресса, депрессии, разных типов слабоумия, нервно-мышечных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, а также других заболеваний, связанных с нарушением регуляции уротензина II или рецепторов уротензина II.

Эти композиции можно вводить в энтеральной или пероральной форме, например, в виде таблеток, драже, капсул из желатина, эмульсий, растворов или суспензий, в назальной форме, такой как спреи и аэрозоли, или ректально в форме суппозиториев. Соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, как отмечено выше, также можно вводить в виде внутримышечной, парентеральной или внутривенной формы, например в форме растворов для инъекций.

Эти фармацевтические композиции могут содержать соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанные выше, в комбинации с неорганическими и/или органическими инертными наполнителями, обычными для фармацевтической промышленности, такими как лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или соли этих соединений.

В капсулах из желатина можно использовать растительные масла, воски, жиры, жидкие или полужидкие полиолы и т.п. Для приготовления растворов и сиропов используют, например, воду, полиолы, сахарозу, глюкозу и т.п. Средства для инъекций готовят с использованием, например, воды, полиолов, спиртов, глицерина, растительных масел, лецитина, липосом и т.п. Суппозитории готовят с использованием натуральных или гидрированных масел, восков, жирных кислот (жиров), жидких или полужидких полиолов и т.п.

В дополнение к консервантам композиции могут содержать вещества, повышающие стабильность, вещества, увеличивающие или регулирующие вязкость, вещества, повышающие растворимость, подсластители, красители, вещества, улучшающие вкус, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, антиоксиданты и т.п.

Соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, как отмечено выше, также можно применять в комбинации с одним или большим количеством терапевтически полезных веществ, например с α- и β-блокаторами, такими как фентоламин, феноксибензамин, атенолол, пропранолол, тимолол, метопролол, картеолол, карведилол и т.п.; с сосудорасширяющими средствами, такими как гидралазин, миноксидил, диазоксид, флозехинан и т.п.; с антагонистами кальция, такими как дилтиазем, никардипин, нимодипин, верапамил, нифедипин и т.п.; с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента, такими как цилазаприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл и т.п.; с активаторами кальциевых каналов, такими как пинацидил, хромакалим и т.п.; с антагонистами ангиотензинового рецептора, такими как лосартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, эпросартан, телмисартан и тасосартан и т.п.; с диуретиками, такими как гидрохлортиазид, хлортиазид, ацетоламид, буметанид, фуросемид, метолазон, хлорталидон и т.п.; с симпатолитиками, такими как метилдофа, клонидин, гуанабенз, резерпин и т.п.; с антагонистами эндотелинового рецептора, такими как босертан, клазосентан, тезосентан, дарусентан, атрасентан, энрасентан или ситасентан и т.п.; с антигиперлипидемическими средствами, такими как ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин, симвастатин и т.п.; и другими терапевтическими средствами, которые используются для лечения высокого артериального давления, сердечно-сосудистого заболевания или других нарушений, описанных выше.

Доза может меняться в широких пределах, но должна быть подобрана в соответствии с конкретным случаем. Обычно доза, вводимая в течение суток в пероральной форме, должна составлять от примерно 3 мг до примерно 3 г, предпочтительно - от примерно 5 мг до примерно 1 г, особенно предпочтительно - от примерно 10 до примерно 300 мг для взрослого человека, обладающего массой тела, равной примерно 70 кг. Дозу предпочтительно следует вводить в виде от 1 до 3 доз одинаковой массы в сутки. Обычно детям вводят меньшие дозы, соответствующие массе тела и возрасту.

Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим аморфные части солей 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанных выше.

Термин "степень кристалличности" или "кристаллический" используется для описания кристаллической части материала, не являющейся аморфным материалом, и она определяется, например, по форме линии и фоновой интенсивности на рентгенограмме.

При использовании этих методик степень кристалличности оказывается равной от 90 до 100%. В более предпочтительном варианте осуществления степень кристалличности находится в диапазоне от 92 до 100%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления степень кристалличности находится в диапазоне от 95 до 100%.

Термин "органические растворители" при использовании в настоящем изобретении означает растворители или смеси растворителей, таких как C₁-C₄-алканолы (СН₃ОН, С₂Н₅OН, н-С₃Н₇OН, I-С₃Н₇OН, н-С₄Н₉OН, i-C₄H₉OH, t-С₄Н₉OН), кетоны (ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон), простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метил-трет-бутиловый эфир) или ацетонитрил. Предпочтительными "органическими растворителями" являются СН₃ОН, С₂Н₅OН, н-С₃Н₇OН, i-С₃Н₇OН и ацетон. Наиболее предпочтительными "органическими растворителями" являются СН₃ОН, С₂Н₅OН, i-С₃Н₇OН и ацетон.

Термин "раствор серной кислоты" при использовании в настоящем изобретении означает растворы серной кислоты в воде или растворы серной кислоты в смеси воды и органического растворителя, предпочтительно водные растворы. Растворы серной кислоты обладают концентрациями в диапазоне от 0,01 до 10 моль/л, более предпочтительно - концентрациями в диапазоне от 0,1 до 5 моль/л, наиболее предпочтительно - концентрациями в диапазоне от 0,2 до 2 моль/л.

Термин "стехиометрически определенная кристаллическая форма" при использовании в настоящем изобретении означает кристаллические соединения, описанные выше, которые содержат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину формулы I, серную кислоту и воду в определенном молекулярном отношении X:Y:Z, где Х и Y равны 1 и Z обозначает число, равное от 0 до 4. В более предпочтительном варианте осуществления Z обозначает число, равное от 0 до 3. В наиболее предпочтительном варианте осуществления Z обозначает число, равное 2 или 3.

Приведенное выше общее описание настоящего изобретения будет дополнительно проиллюстрировано с помощью ряда неограничивающих примеров.

Примеры, соответствующие настоящему изобретению

Перечень аббревиатур:

ДСП - динамическая сорбция пара

ВВ - условия высокого вакуума

мин - минуты

OВ - относительная влажность

КТ - комнатная температура

РГГ - порошковая рентгенография, рентгенограмма.

Рентгенограммы (РГГ) снимали на приборе Bruker D5000, с использованием излучения Сu-К_альфа (1,5418 Ǻ), генератора 40 кВ - 30 мА, в диапазоне от 3 до 40° (2-тета). ДСП исследовали с помощью гравиметрических измерений (10-30 мг образца) при заданной температуре при регулируемой относительной влажности. Измерения проводили с помощью SMS (Surface Measurement Sytems) DVS 1000. Сначала образец сушили (0% OВ) в токе сухого азота при температуре проведения эксперимента. Затем образец подвергали циклическому воздействию атмосферы с разной относительной влажностью (OВ) (обычно при ступенчатом повышении, например, 20, 40, 60 80% OВ и при таком же ступенчатом снижении до 0% OВ). Длительность каждой стадии воздействия OВ была достаточной для установления равновесной массы.

Пример 1

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (1 экв.) растворяют в этаноле при концентрации, равной 25 мас./мас.%, и смесь нагревают при 50°С. Прибавляют водный раствор серной кислоты (1М, 1,1 экв.). Кристаллизацию необязательно инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (0,5%). Суспензию охлаждают до 0°С при скорости охлаждения, равной 15°С/ч, и выдерживают при этой температуре не менее 1 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50 мас.%/мас.). Твердое вещество сушат при 30°С в потоке влажного азота (50% OВ) и получают искомое соединение чистотой 97,7% с выходом примерно 90%.

Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1.

На фиг.1 приведена РГГ соединения, описанного в примере 1. В таблице 1 приведены положения пиков и их интенсивности.

При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:

Пример 1. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 3,000° - Конец: 40,000° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 25°С (комнатная температура) - Время начала: 2 с - 2-тета: 3,000° - тета: 1,500° - фи: 0,00° DIF - Y: 77,31% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-

Таблица 1 Углы 2-тета и интенсивности пиков на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 1 Угол 2-тета Значение d Интенсивность Интенсивность [°] [ангстремы] [импульсы] [%] 7,214 12,244 10157 10,3 8,232 10,731 51311 52,2 9,013 9,803 12753 13 10,317 8,567 25230 25,7 10,899 8,111 5260 5,4 11,854 7,46 13398 13,6 12,276 7,204 58045 59,1 12,385 7,141 48973 49,9 13,559 6,525 22869 23,3 13,655 6,479 36267 36,9 13,832 6,397 42274 43 13,924 6,355 67326 68,5 14,267 6,203 15708 16 14,379 6,155 13167 13,4 14,894 5,943 11781 12 15,022 5,893 13629 13,9 15,312 5,782 12705 12,9 15,4 5,749 23092 23,5 15,762 5,618 16170 16,5 16,195 5,468 59851 60,9 16,7 5,304 13660 13,9 17,15 5,166 7580 7,7 17,242 5,139 11781 12 17,322 5,115 15708 16 17,88 4,957 55081 56,1 17,998 4,925 25179 25,6 18,34 4,833 22943 23,4 18,481 4,797 12936 13,2 19,076 4,649 18222 18,6 19,681 4,507 24880 25,3 20,08 4,418 14824 15,1 20,829 4.261 38203 38,9 21,32 4,164 5394 5,5 21,836 4,067 8044 8,2 22,614 3,929 13398 13,6 22,891 3,882 40775 41,5 23,483 3,785 16170 16,5 23,706 3,75 59467 60,5 24,046 3,698 18942 19,3 24,6 3,616 98226 100 25,011 3,557 21021 21,4 25,4 3,504 25257 25,7 25,76 3,456 23231 23,7 25,863 3,442 15246 15,5 26,217 3,396 10395 10,6 26,384 3,375 25209 25,7 27,449 3,247 13110 13,3 28,191 3,163 18423 18,8 29,144 3,062 22638 23 29,305 3,045 32340 32,9 29,9 2,986 12317 12,5 30,08 2,968 9631 9,8 30,56 2,923 19866 20,2 30,997 2,883 20289 20,7 31,155 2,868 12474 12,7 31,809 2,811 6865 7 32,444 2,757 14863 15,1 33,568 2,667 7444 7,6 35,804 2,506 6575 6,7 36,484 2,461 7120 7,2 37,241 2,412 12325 12,5 39,54 2,277 5676 5,8

Следует понимать, что, вследствие небольших изменений условий проведения эксперимента могут наблюдаться небольшие изменения значений 2-тета характеристических пиков на порошковых рентгенограммах.

Информация о кристаллической структуре тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1:

Формула С₂₅Н₃₈N₄O₉S₁

Кристаллический класс Моноклинный Пространственная группа Р 1 21/с 1 а 9,90180 (10) альфа 90,02 b 11,62120 (10) бета 92,1147 (5) с 24,4348 (2) гамма 90,02

Координаты

S1 5 0,61225 0,30855 0,69926 1,00000 0,02322 0,02464 0,02313 0,00167 0,00063 0,00177

O2 4 0,75650 0,31402 0,71730 1,00000 0,02586 0,03254 0,02979 0,00278-0,00447 0,00256

O3 4 0,58955 0,38261 0,65118 1,00000 0,03122 0,04462 0,03211 0,01219-0,00409 0,00430

O4 4 0,57966 0,18851 0,68588 1,00000 0,03488 0,02929 0,04629 -0,00599 0,00578-0,00161

O5 4 0,52793 0,35026 0,74402 1,00000 0,03548 0,03517 0,03507 -0,00384 0,01084-0,00025

C6 1 1,06055 0,14970 0,64896 1,00000 0,02454 0,02130 0,02257 0,00206 0,00058-0,00056

C7 1 1,12232 0,24424 0,61313 1,00000 0,03172 0,02449 0,02891 0,00194 0,00403-0,00495

C8 1 1,11753 0,21849 0,55275 1,00000 0,02995 0,02402 0,02877 0,00430 0,00426-0,00571

C9 1 1,21317 0,14730 0,52949 1,00000 0,03226 0,02742 0,03788 0,00418 0,00723-0,00204

C10 1 1,20706 0,12488 0,47335 1,00000 0,05040 0,02742 0,04308 -0,00375 0,01655-0,00362

C11 1 1,10561 0,17362 0,44020 1,00000 0,05518 0,03689 0,03007-0,00216 0,00308-0,01324

C12 1 1,01004 0,24365 0,46248 1,00000 0,03887 0,03909 0,03499 0,00696-0,00108-0,00786

C13 1 1,01638 0,26594 0,51861 1,00000 0,03167 0,03385 0,03080 0,00592 0,00465-0,00114

С14 1 1,06064 0,19260 0,70839 1,00000 0,02371 0,02675 0,02450-0,00049-0,00073-0,00262

С15 1 0,99245 0,10870 0,74596 1,00000 0,02345 0,02899 0,02040 0,00092-0,00158 0,00013

N16 3 0,84909 0,08816 0,72582 1,00000 0,02198 0,02239 0,02046 0,00057 0,00103-0,00159

С17 1 0,84692 0,03907 0,66903 1,00000 0,02489 0,02614 0,02038-0,00248 0,00158-0,00282

С18 1 0,91619 0,12027 0,62983 1,00000 0,02443 0,02694 0,02117 0,00136 0,00007-0,00088

С19 1 0,77287 0,01423 0,76410 1,00000 0,02965 0,02321 0,02425 0,00293 0,00416-0,00174

С20 1 0,72630 0,08309 0,81299 1,00000 0,03694 0,02660 0,02164 0,00124 0,00755-0,00374

N21 3 0,65520 0,00988 0,84999 1,00000 0,03150 0,03283 0,01998 0,00113 0,00270-0,00819

С22 1 0,70082-0,00650 0,90231 1,00000 0,02529 0,02356 0,02126-0,00087 0,00274-0,00165

N23 3 0,61239-0,07503 0,93170 1,00000 0,02335 0,02555 0,02022 0,00053 0,00116-0,00338

С24 1 0,62202 -0,09992 0,98648 1,00000 0,02275 0,02173 0,02082-0,00006 0,00294 0,00242

С25 1 0,52400-0,17760 1,00846 1,00000 0,02295 0,02371 0,02385 0,00080 0,00346 0,00286

С26 1 0,53177-0,20051 1,06518 1,00000 0,02457 0,02575 0,02287 0,00108 0,00249 0,00319

N27 3 0,63200-0,14985 1,09755 1,00000 0,02772 0,03166 0,01952 0,00063 0,00208 0,00192

С28 1 0,72600-0,08148 1,07716 1,00000 0,02478 0,03071 0,02230-0,00180 0,00144 0,00249

С29 1 0,72175-0,05396 1,02179 1,00000 0,02536 0,02706 0,02325 0,00002 0,00233-0,00077

С30 1 0,83455-0,03727 1,11567 1,00000 0,03160 0,04595 0,02380-0,00433-0,00394-0,00283

С31 1 0,44021-0,27599 1,08943 1,00000 0,03315 0,03296 0,02721 0,00431 0,00675 0,00116

С32 1 0,34335-0,33018 1,05725 1,00000 0,03354 0,03358 0,03909 0,00468 0,00903-0,00618

С33 1 0,33499-0,30941 1,00057 1,00000 0,03129 0,03472 0,03698 0,00074 0,00063-0,00758

С34 1 0,42228-0,23517 0,97654 1,00000 0,02790 0,02945 0,02830 0,00056 0,00076-0,00283

O35 4 0,80651 0,03300 0,92140 1,00000 0,03090 0,04063 0,02968 0,00500 0,00135-0,01196

O36 4 1,13670 0,04565 0,64500 1,00000 0,02594 0,02489 0,02898 0,00159 0,00165 0,00240

O37 4 0,35801 0,20143 0,79365 1,00000 0,04596 0,05690 0,02594 0,00553 0,00357-0,01359

O38 4 0,62759 0,54632 0,79414 1,00000 0,03006 0,03907 0,05616-0,01265-0,00524 0,00291

O39 4 0,90339 0,32234 0,81772 1,00000 0,05421 0,02870 0,04454-0,00971-0,015120,00371

ДСП 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины тригидрата сульфата, описанного в примере 1

В таблице 2 приведены результаты для двух циклов (относительная влажность 0-85%) при измерении ДСП (40°С) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1.

Таблица 2 Данные ДСП для соединения, описанного в примере 1   Целевое значение Изменение массы (%)   ОВ (%) Сорбция Десорбция Гистерезис Цикл 1 0,0 0,00 -0,02     20,0 9,71 9,97 0,26   40,0 10,23 10,26 0,03   60,0 10,42 10,40 -0,02   85,0 10,68 10,68   Цикл 2 0,0 -0,02 -0,02     20,0 9,81 9,98 0,17   40,0 10,26 10,28 0,02   60,0 10,42 10,42 0,01   85,0 10,68 10,68  

Пример 2

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

К суспензии 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (21,36 кг) в СН₃ОН (178 л) в течение 10 мин прибавляют водный раствор Н₂SO₄ (6 л, 9,91%), прозрачный раствор фильтруют и дополнительное количество водного раствора H₂SO₄ (33,8 л, 1,07 М) прибавляют в течение 45 мин. Раствор охлаждают при -2°С в течение 1,5 ч и перемешивают при температуре от -5 до -9°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденным СН₃ОН (-5°С, 54 л), сушат в токе азота и получают сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде обладающего неопределенным составом гидрата. Взвесь полученной таким образом соли в Н₂О (16,2% мас./мас.) перемешивают в течение 3 дней при 25°С. Фильтрование и сушка (30°С) в потоке влажного азота (50% ОВ) дают искомое соединение.

Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2

На фиг.2 приведена РГГ соединения, описанного в примере 2.

В таблице 3 приведены положения пиков и их интенсивности.

При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:

Пример 2. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 3,000° - Конец: 40,000° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 30°С - Время начала: 2 с - 2-тета: 3,000° - тета: 1,500° - фи: 0,00° - Aux1: 0,0 DIF - Y: 77,08% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-

Таблица 3 Углы 2-тета и интенсивности полос на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 2 Угол 2-тета Значение d Интенсивность Интенсивность [°] [ангстремы] [импульсы] [%] 6,405 13,788 20831 16 8,503 10,39 10816 8,3 8,755 10,092 24436 18,7 8,984 9,835 60489 46,3 9,137 9,671 130592 100 9,461 9,34 26839 20,6 9,784 9,033 24836 19 9,974 8,861 66097 50,6 10,15 8,708 17626 13,5 10,627 8,318 6810 5,2 11,897 7,433 12418 9,5 12,214 7,24 9614 7,4 12,316 7,181 12018 9,2 12,704 6,963 8412 6,4 12,907 6,853 9214 7,1 13,866 6,381 7611 5,8 14,12 6,267 34050 26,1 14,821 5,972 12819 9,8 15,259 5,802 4006 3,1 16,686 5,309 11617 8,9 17,434 5,082 15623 12 17,679 5,013 17225 13,2 17,964 4,934 26439 20,2 18,162 4,88 76112 58,3 18,402 4,817 49272 37,7 18,617 4,762 12018 9,2 19,045 4,656 5208 4 19,983 4,44 16825 12,9 20,09 4,416 34451 26,4 20,371 4,356 13219 10,1 20,717 4,284 32848 25,2 20,822 4,263 50474 38,7 21,105 4,206 30445 23,3 21,41 4,147 20831 16 21,777 4,078 15222 11,7 22,157 4,009 38456 29,4

Угол 2-тета Значение d Интенсивность Интенсивность [°] [ангстремы] [импульсы] [%] 22,501 3,948 16024 12,3 23,121 3,844 6409 4,9 23,817 3,733 9614 7,4 23,959 3,711 13620 10,4 24,286 3,662 11617 8,9 24,435 3,64 23635 18,1 24,653 3,608 11216 8,6 25,492 3,491 40059 30,7 25,733 3,459 22032 16,9 26,039 3,419 14421 11 26,855 3,317 20029 15,3 27,104 3,287 24035 18,4 27,446 3,247 22032 16,9 27,657 3,223 31646 24,2 27,874 3,198 14822 11,3 28,119 3,171 17225 13,2 28,518 3,127 10415 8 29,444 3,031 7211 5,5 29,722 3,003 16024 12,3 30,224 2,955 14421 11 30,898 2,892 6409 4,9 31,262 2,859 4406 3,4 33,903 2,642 7611 5,8 34,338 2,609 5608 4,3 34,902 2,569 6409 4,9 36,09 2,487 11617 8,9 37,546 2,394 8813 6,7 37,703 2,384 6409 4,9 38,561 2,333 4406 3,4 39,436 2,283 3205 2,5 39,823 2,262 3605 2,8

ДСП тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2

В таблице 4 приведены результаты для трех циклов (относительная влажность 0-85%) измерений ДСП (25°С) для тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2.

Таблица 4 Данные ДСП для соединения, описанного в примере 2   Целевое значение ОВ (%) Изменение массы (%) Сорбция Десорбция Гистерезис Цикл 1 0,0 0,00 -0,01     20,0 11,38 11,94 0,57   40,0 12,00 12,31 0,32   60,0 12,41 12,49 0,08   85,0 12,70 12,70   Цикл 2 0,0 -0,01 0,00     20,0 11,52 11,95 0,43   40,0 12,06 12,32 0,25   60,0 12,41 12,49 0,07   85,0 12,70 12,70   Цикл 3 0,0 0,00 0,08     20,0 11,55       40,0 12,07       60,0 12,40       85,0 12,69 12,69  

Пример 3

Дигидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

К суспензии 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (21,36 кг) в СН₃ОН (178 л) в течение 10 мин прибавляют водный раствор Н₂SO₄ (6 л, 9,91%). Прозрачный раствор фильтруют и дополнительное количество водного раствора H₂SO₄ (33,8 л, 1,07 М) прибавляют в течение 45 мин. Раствор охлаждают при -2°С в течение 1,5 ч и перемешивают при температуре от -5 до -9°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденным СН₃ОН (-5°С, 54 л), сушат в токе азота и получают сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде обладающего неопределенным составом гидрата. Полученную таким образом соль подвергают воздействию влажной атмосферы (>70% ОВ) при 25°С и получают искомое соединение.

Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 3

На фиг.3 приведена РГГ соединения, описанного в примере 3. В таблице 5 приведены положения пиков и их интенсивности.

При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:

Пример 3. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 4,010° - Конец: 40,010° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 25°С (комнатная температура) - Время начала: 0 с - 2-тета: 4,010° DIF - Y: 79,17% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-

Таблица 5 Углы 2-тета и интенсивности полос на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 3 Угол 2-тета Значение d Интенсивность Интенсивность [°] [ангстремы] [импульсы] [%] 6,466 13,659 7918 5,9 7,197 12,273 3329 2,5 9,166 9,641 133099 100 9,696 9,115 102939 77,3 9,997 8,841 41811 31,4 10,238 8,634 18611 14 10,369 8,524 18712 14,1 11,693 7,562 12558 9,4 12,307 7,186 6910 5,2 12,736 6,945 4590 3,4 12,907 6,854 7313 5,5 13,644 6,485 5195 3,9 14,044 6,301 11600 8,7 14,188 6,237 23906 18 14,554 6,081 65465 49,2 15,449 5,731 3581 2,7 16,309 5,431 6506 4,9 16,621 5,329 10894 8,2 17,364 5,103 39642 29,8 18,164 4,88 100871 75,8 18,368 4,826 72375 54,4 18,949 4,68 47561 35,7 19,247 4,608 59009 44,3 19,48 4,553 110151 82,8 20,09 4,416 34750 26,1 20,451 4,339 38987 29,3 20,8 4,267 58556 44 21,065 4,214 48468 36,4 21,355 4,158 31976 24 22,126 4,014 41155 30,9

Угол 2-тета Значение d Интенсивность Интенсивность [°] [ангстремы] [импульсы] [%] 22,511 3,947 32682 24,6 22,655 3,922 37574 28,2 23,944 3,713 14425 10,8 24,373 3,649 32430 24,4 25,179 3,534 41962 31,5 25,45 3,497 39340 29,6 25,902 3,437 33287 25 26,859 3,317 53411 40,1 27,16 3,281 55126 41,4 27,365 3,257 63599 47,8 27,702 3,218 42164 31,7 27,991 3,185 24915 18,7 28,521 3,127 21082 15,8 28,834 3,094 16139 12,1 29,448 3,031 16492 12,4 29,623 3,013 22646 17 30,243 2,953 12458 9,4 30,7 2,91 10188 7,7 31,107 2,873 10844 8,1 31,863 2,806 4842 3,6 32,211 2,777 5447 4,1 33,279 2,69 12962 9,7 33,848 2,646 13517 10,2 34,867 2,571 10037 7,5 35,632 2,518 5951 4,5 35,927 2,498 8776 6,6 36,609 2,453 10440 7,8 37,142 2,419 8070 6,1 37,476 2,398 14475 10,9 38,748 2,322 12508 9,4 39,201 2,296 12962 9,7 39,607 2,274 6456 4,9

Пример 4

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (15,4 кг, 1 экв.) растворяют в этаноле (78 л) и смесь нагревают при 50°С. Водный раствор серной кислоты (1 М, 1,1 экв.) прибавляют в течение 35 мин. Кристаллизацию инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (1%), как это описано ниже. Суспензию охлаждают до 1°С при скорости охлаждения, равной 14°С/ч и выдерживают при этой температуре не менее 11 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50% мас./мас., 50 л). Твердое вещество сушат при 30°С в потоке влажного азота (33-40% ОВ) и получают искомое соединение чистотой 99,4% с выходом примерно 79%.

Мокрую затравку, использованную в описанной выше методике, получают смешиванием тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 104 г) с насыщенным раствором (421 г) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 73,9 г) в водном растворе этанола (50% мас./мас., 810 г).

Пример 5

Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины

1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (1,01 кг, 1 экв.) при перемешивании (200±20 об/мин) растворяют в этаноле (3,05 кг) и смесь нагревают при 50°С. Водный раствор серной кислоты (1 М, 1,1 экв.) прибавляют в течение 20 мин. Кристаллизацию инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (1%), как это описано ниже. Полученную смесь выдерживают при 50°С в течение примерно 15 мин, затем ее охлаждают до 0°С при скорости охлаждения, равной 15°С/ч, и выдерживают при этой температуре в течение не менее 1 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50% мас./мас., 3 кг). Твердое вещество сушат в кондуктивной сушилке с перемешиванием при температуре 35±3°С в потоке влажного азота (45±5% ОВ), необязательно при перемешивании (максимально 70 об/мин) в случае, если влажность осадка ниже 25%, и получают искомое соединение чистотой 99,8% с выходом примерно 94%.

Мокрую затравку, использованную в описанной выше методике, прибавляют двумя порциями и получают смешиванием тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 6,5 г) с насыщенным раствором (13,9 г для первой порции с добавлением 15,6 г для последующей промывки и второй порции) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 7,0 г) в водном растворе этанола (50% мас./мас., 50,0 г) в течение примерно 2 мин. Первую порцию мокрой затравки готовят не менее чем за 5 мин до использования, чтобы она была надлежащим образом смочена.

Изобретение относится к кристаллической 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I

в виде тригидрата моносульфата. Изобретение также относится к композиции, обладающей антагонистическим действием в отношении уротензина, на основе указанного соединения. Технический результат - получение нового соединения и композиции на его основе, которые могут найти применение в медицине в качестве нейрогормональных антагонистов. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл.

1. Кристаллическая 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I

в виде сульфата, которая представляет собой тригидрат моносульфата.

2. 1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата в кристаллической форме по п.1, обладающая порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг.1, где рентгенограмма снята с использованием источника излучения Сu-К_альфа (1,5418 Å).

3. 1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата в кристаллической форме по п.1, обладающая порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг.2, где рентгенограмма снята с использованием источника излучения Сu-К_альфа (1,5418 Å).

4. 1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата в кристаллической форме по п.1, которая на своей порошковой рентгенограмме демонстрирует следующие пики при углах отклонения при дифракции (2-тета), где рентгенограмма снята с использованием источника излучения Сu-К_альфа (1,5418 Å):
7,214 (10,3%); 8,232 (52,2%); 9,013 (13%); 10,317 (25,7%); 10,899 (5,4%); 11,854 (13,6%); 12,276 (59,1%); 12,385 (49,9%); 13,559 (23,3%); 13,655 (36,9%); 13,832 (43%); 13,924 (68,5%); 14,267 (16%); 14,379 (13,4%); 14,894 (12%); 15,022 (13,9%); 15,312 (12,9%); 15,4 (23,5%); 15,762 (16,5%); 16,195 (60,9%); 16,7 (13.9%); 17,15 (7,7%); 17,242 (12%); 17,322 (16%); 17,88 (56,1%); 17,998 (25,6%); 18,34 (23,4%); 18,481 (13,2%); 19,076 (18,6%); 19,681 (25,3%); 20,08 (15,1%); 20,829 (38,9%); 21,32 (5,5%); 21,836 (8,2%); 22,614 (13,6%); 22,891 (41,5%); 23,483 (16,5%); 23,706 (60,5%); 24,046 (19,3%); 24,6 (100%); 25,011 (21,4%); 25,4 (25,7%); 25,76 (23,7%); 25,863 (15,5%); 26,217 (10,6%); 26,384 (25,7%); 27,449 (13,3%); 28,191 (18,8%); 29,144 (23%); 29,305 (32,9%); 29,9 (12,5%); 30,08 (9,8%); 30,56 (20,2%); 30,997 (20,7%); 31,155 (12,7%); 31,809 (7%); 32,444 (15,1%); 33,568 (7,6%); 35,804 (6,7%); 36,484 (7,2%); 37,241 (12,5%); 39,54 (5,8%).

5. 1-[2(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата в кристаллической форме по п.1, которая на своей порошковой рентгенограмме демонстрирует следующие пики при углах отклонения при дифракции (2-тета), где рентгенограмма снята с использованием источника излучения Сu-К_альфа (1,5418 Å):
6,405 (16%); 8,503 (8,3%); 8,755 (18,7%); 8,984 (46,3%); 9,137 (100%); 9,461 (20,6%); 9,784 (19%); 9,974(50,6%); 10,15 (13,5%); 10,627 (5,2%); 11,897 (9,5%); 12,214 (7,4%); 12,316 (9,2%); 12,704 (6,4%); 12,907 (7,1%); 13,866 (5,8%); 14,12 (26,1%); 14,821 (9,8%); 15,259 (3,1%); 16,686 (8,9%); 17,434 (12%); 17,679 (13,2%); 17,964 (20,2%); 18,162 (58,3%); 18,402 (37,7%); 18,617 (9,2%); 19,045 (4%); 19,983(12,9%); 20,09 (26,4%); 20,371 (10,1%); 20,717 (25,2%); 20,822 (38,7%); 21,105 (23,3%); 21,41 (16%); 21,777 (11,7%); 22,157 (29,4%); 22,501 (12,3%); 23,121 (4,9%); 23,817 (7,4%); 23,959 (10,4%); 24,286 (8,9%); 24,435 (18,1%); 24,653 (8,6%); 25,492 (30,7%); 25,733 (16,9%); 26,039 (11%); 26,855 (15,3%); 27,104 (18,4%); 27,446 (16,9%); 27,657 (24,2%); 27,874 (11,3%); 28,119 (13,2%); 28,518 (8%); 29,444 (5,5%); 29,722 (12,3%); 30,224 (11%); 30,898 (4,9%); 31,262 (3,4%); 33,903 (5,8%); 34,338 (4,3%); 34,902 (4,9%); 36,09 (8,9%); 37,546 (6,7%); 37,703 (4,9%); 38,561 (3,4%); 39,436 (2,5%); 39,823 (2,8%).

6. 1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде сульфата в кристаллической форме по п.1, обладающая пространственной группой и координатами, приведенными ниже:
Формула С25 Н38 N4 O9 S1
Кристаллический класс Моноклиный Пространственная группа P 1 21/c 1 a 9,90180(10) альфа 90,02 b 11,62120(10) бета 92,1147(5) c 24,4348(2) гамма 90,02

Координаты
S1 5 0,61225 0,30855 0,69926 1,00000 0,02322 0,02464 0,02313 0,00167 0,00063 0,00177
O2 4 0,75650 0,31402 0,71730 1,00000 0,02586 0,03254 0,02979 0,00278 - 0,00447 0,00256
O3 4 0,58955 0,38261 0,65118 1,00000 0,03122 0,04462 0,03211 0,01219-0,00409 0,00430
O4 4 0,57966 0,18851 0,68588 1,00000 0,03488 0,02929 0,04629-0,00599 0,00578-0,00161
O5 4 0,52793 0,35026 0,74402 1,00000 0,03548 0,03517 0,03507-0,00384 0,01084-0,00025
C6 1 1,06055 0,14970 0,64896 1,00000 0,02454 0,02130 0,02257 0,00206 0,00058-0,00056
C7 1 1,12232 0,24424 0,61313 1,00000 0,03172 0,02449 0,02891 0,00194 0,00403-0,00495
C8 1 1,11753 0,21849 0,55275 1,00000 0,02995 0,02402 0,02877 0,00430 0,00426-0,00571
C9 1 1,21317 0,14730 0,52949 1,00000 0,03226 0,02742 0,03788 0,00418 0,00723-0,00204
С10 1 1,20706 0,12488 0,47335 1,00000 0,05040 0,02742 0,04308-0,00375 0,01655-0,00362
С11 1 1,10561 0,17362 0,44020 1,00000 0,05518 0,03689 0,03007-0,00216 0,00308-0,01324
С12 1 1,01004 0,24365 0,46248 1,00000 0,03887 0,03909 0,03499 0,00696-0,00108-0,00786
С13 1 1,01638 0,26594 0,51861 1,00000 0,03167 0,03385 0,03080 0,00592 0,00465-0,00114
С14 1 1,06064 0,19260 0,70839 1,00000 0,02371 0,02675 0,02450-0,00049-0,00073-0,00262
С 15 1 0,99245 0,10870 0,74596 1,00000 0,02345 0,02899 0,02040 0,00092-0,001580 0,00013
N16 3 0,84909 0,08816 0,72582 1,00000 0,02198 0,02239 0,02046 0,00057 0,00103-0,00159
С17 1 0,84692 0,03907 0,66903 1,00000 0,02489 0,02614 0,02038-0,00248 0,00158-0,00282
С18 1 0,91619 0,12027 0,62983 1,00000 0,02443 0,02694 0,02117 0,00136 0,00007-0,00088
С19 1 0,77287 0,01423 0,76410 1,00000 0,02965 0,02321 0,02425 0,00293 0,00416-0,00174
С20 1 0,72630 0,08309 0,81299 1,00000 0,03694 0,02660 0,02164 0,00124 0,00755-0,00374
N21 3 0,65520 0,00988 0,84999 1,00000 0,03150 0,03283 0,01998 0,00113 0,00270-0,00819
С22 1 0,70082-0,00650 0,90231 1,00000 0,02529 0,02356 0,02126-0,00087 0,00274-0,00165
N23 3 0,61239-0,07503 0,93170 1,00000 0,02335 0,02555 0,02022 0,00053 0,00116-0,00338
С24 1 0,62202-0,09992 0,98648 1,00000 0,02275 0,02173 0,02082-0,00006 0,00294 0,00242
С25 1 0,52400-0,17760 1,00846 1,00000 0,02295 0,02371 0,02385 0,00080 0,00346 0,00286
С26 1 0,53177-0,20051 1,06518 1,00000 0,02457 0,02575 0,02287 0,00108 0,00249 0,00319
N27 3 0,63200-0,14985 1,09755 1,00000 0,02772 0,03166 0,01952 0,00063 0,00208 0,00192
С28 1 0,72600-0,08148 1,07716 1,00000 0,02478 0,03071 0,02230-0,00180 0,00144 0,00249
С29 1 0,72175-0,05396 1,02179 1,00000 0,02536 0,02706 0,02325 0,00002 0,00233-0,00077
С30 1 0,83455-0,03727 1,11567 1,00000 0,03160 0,04595 0,02380-0,00433-0,00394-0,00283
С31 1 0,44021-0,27599 1,08943 1,00000 0,03315 0,03296 0,02721 0,00431 0,00675 0,00116
С32 1 0,34335-0,33018 1,05725 1,00000 0,03354 0,03358 0,03909 0,00468 0,00903-0,00618
С33 1 0,33499-0,30941 1,00057 1,00000 0,03129 0,03472 0,03698 0,00074 0,00063-0,00758
С34 1 0,42228-0,23517 0,97654 1,00000 0,02790 0,02945 0,02830 0,00056 0,00076-0,00283
О35 4 0,80651 0,03300 0,92140 1,00000 0,03090 0,04063 0,02968 0,00500 0,00135-0,01196
О36 4 1,13670 0,04565 0,64500 1,00000 0,02594 0,02489 0,02898 0,00159 0,00165 0,00240
О37 4 0,35801 0,20143 0,79365 1,00000 0,04596 0,05690 0,02594 0,00553 0,00357-0,01359
О38 4 0,62759 0,54632 0,79414 1,00000 0,03006 0,03907 0,05616-0,01265-0,00524 0,00291
О39 4 0,90339 0,32234 0,81772 1,00000 0,05421 0,02870 0,04454-0,00971-0,01512 0,00371.

7. Кристаллический тригидрат моносульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины по любому из пп.1, 2, 4 или 6, полученный посредством
а) растворения 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (1 экв.) в этаноле при концентрации 25% мас./мас.;
б) нагревания смеси при 50°С;
в) добавления водного раствора серной кислоты (1М, 1,1 экв.);
г) необязательно инициирования кристаллизации с помощью мокрой затравки (0,5%) кристаллического тригидрата моносульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины по любому из пп.2, 4 или 6;
д) охлаждения суспензии до 0°С при скорости охлаждения, равной 15°С/ч;
е) выдерживания суспензии при 0°С не менее 1 ч;
ж) фильтрования и промывания водным раствором этанола (50% мас./мас.) и
з) высушивания твердого вещества при 30°С в потоке влажного азота (50% ОВ).

8. Композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении рецептора уротензина II, включающая кристаллический тригидрат моносульфата 1-[2(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины по любому из пп.1-6 и инертный носитель.