ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ ПЕЛЛЕТ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ВЕРТИГО Российский патент 2010 года по МПК A61K31/522 A61K31/495 A61K9/52 

Препарат в форме пеллет с замедленным высвобождением для вертиго

Изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме пеллет для лечения головокружения (вертиго) любого происхождения.

Наряду с головной болью головокружение (латинское вертиго) - самый частый симптом, упоминаемый пациентами. Он включает так называемый мультисенсорный синдром, который характеризуется нарушенным ощущением различных восприятий и сопровождается снижением безопасности тела в пространстве и вызываемым этим нарушением равновесия. В полном смысле слова головокружение выражается ощущением видения звезд, тенденции упасть, а также тошноты и рвоты. Головокружение может происходить эпизодически и непрерывно.

Под головокружением понимают неприятное искажение пространственных и двигательных ощущений, которое приводит к нарушению равновесия. Оно не включает отдельное расстройство, а скорее представляет собой комплекс симптомов различных причин и происхождения, в который включаются различные телесные ощущения.

Из DE 103 01 981 А1 известен препарат от головокружения, который содержит комбинацию циннаризина и дименгидрината. Неожиданно найдено, что комбинация активных ингредиентов приводит к синергетическому эффекту.

Однако через некоторое время действие препаратов ослабевает и необходимо вводить дополнительные дозы несколько раз в сутки. Раньше эти препараты должны были применяться до 5 раз, распределенных в течение дня. Отсюда ясны связанные с этим проблемы.

Целью описываемого изобретения является создание системы для лечения головокружения, чья продолжительность действия продлена по сравнению с обычными фармацевтическими препаратами.

Указанная цель описываемого изобретения достигается фармацевтической композицией в соответствии с независимым пунктом формулы изобретения. Предпочтительные воплощения фармацевтической композиции согласно изобретению охарактеризованы в зависимых пунктах формулы изобретения.

Объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая циннаризин и дименгидринат, в которой высвобождение активного ингредиента замедлено и препаративная форма которой выполнена в форме пеллет. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению дополнительно содержит связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнители.

Далее предпочтительно композиция дополнительно содержит вспомогательные агенты.

Согласно изобретению предпочтительной является фармацевтическая композиция, в которой весовое соотношение связующий агент/наполнитель в ядре составляет от 50/1 до 5/1 и весовое соотношение замедляющее высвобождение средство/дополнительные вспомогательные агенты в лаке составляет от 4/1 до 1,5/1.

Согласно изобретению особенно предпочтительной является фармацевтическая композиция, в которой весовое соотношение связующий агент/наполнитель в ядре составляет от 33,12/1 до 6,25/1 и весовое соотношение замедляющее высвобождение средство/дополнительные вспомогательные агенты в лаке составляет от 3/1 до 2,2/1.

Далее предпочтительно связующий агент выбран из маловязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)≤ 1000 ср, микрокристаллической целлюлозы и/или полиэтиленгликоля (ПЭГ).

Также предпочтительно замедляющее высвобождение средство выбрано из маловязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)≤1000 ср и/или Эудрагита RL/RS/NE.

Далее особенно предпочтительно замедляющее высвобождение средство представляет собой пленкообразующее средство.

Другим объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции согласно изобретению для лечения головокружения любого происхождения.

Другим объектом настоящего изобретения является также применение циннаризина и дименгидрината или их физиологически совместимых солей в комбинации для лечения головокружения любого происхождения.

Циннаризин (CAS 293-57-7) представляет собой международное непатентуемое название (INN) 1-бензгидрил-4-транс-циннамилпиперазина. Он представляет собой препарат против головокружения, который действует прежде всего согласно последним данным как блокатор кальциевых каналов на вестибулярные волосковые сенсорные клетки. Дименгидринат (CAS 523-87-5) представляет собой международное непатентуемое название (INN) 8-хлортеофиллиновой соли дифенилгидрамина и является антигистамином с антихолинэргическими свойствами, который действует против головокружения и обладает противорвотным действием. Растворимость активных ингредиентов в воде очень разная, то есть растворимость циннаризина составляет приблизительно 2 мг/100 мл, в то время как растворимость дименгидрината составляет приблизительно 3 мг/мл.

Из-за значительной разницы в растворимости ранее было невозможно создать лекарственную форму с замедленным высвобождением, которая высвобождает активные ингредиенты в таком временном режиме, чтобы синергетический эффект комбинации активных ингредиентов был сохранен.

Неожиданно найдено, что комбинация определенных вспомогательных агентов согласно изобретению обеспечивает эффект медленного высвобождения, пока они присутствуют рядом друг с другом в определенном количественном соотношении.

Показано, что связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнители должны присутствовать рядом друг с другом в определенном отношении, чтобы привести к неожиданному изобретательскому эффекту своевременного высвобождения активных ингредиентов.

Объектом описываемого изобретения является фармацевтическая композиция, которая описана в независимом пункте формулы изобретения. Предпочтительные воплощения фармацевтической композиции согласно изобретению охарактеризованы в зависимых пунктах формулы изобретения.

Цель изобретения достигается созданием композиции с замедленным высвобождением, которая содержит связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнители в определенном весовом соотношении. Согласно изобретению это весовое соотношение связующий агент: наполнитель в ядре пеллет находится между 50:1 и 5:1, в то время как весовое соотношение замедляющее высвобождение средство: дополнительные вспомогательные агенты в лаке находится между 4:1 и 1,5:1.

Особенно предпочтительно весовое соотношение связующий агент: наполнитель в ядре пеллет находится между 33,12:1 и 6,25:1, в то время как весовое соотношение замедляющее высвобождение средство: дополнительные вспомогательные агенты в лаке находится между 3:1 и 2,2:1.

Неожиданно найдено, что при таком количественном соотношении достигается высвобождение активных ингредиентов дименгидрината и циннаризина в оптимальном отношении друг к другу. Синергетический эффект комбинации этих активных ингредиентов может быть достигнут только таким образом.

Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат по крайней мере один связующий агент, который выбирают из маловязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)≤1000 ср, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), микрокристаллической целлюлозы и/или полиэтиленгликоля (ПЭГ) или их смесей. Конечно, могут также использоваться согласно изобретению другие эквивалентные связующие агенты, известные квалифицированному в данной области человеку. Для получения композиций согласно изобретению также возможно комбинировать названные и другие связующие агенты.

Фармацевтические композиции согласно изобретению дополнительно содержат по крайней мере одно замедляющее высвобождение средство, которое выбирают из маловязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)≤ 1000 ср, Эудрагита RL, Эудрагита RS и/или Эудрагита NE или их смеси. Конечно, согласно изобретению могут использоваться другие эквивалентные замедляющие высвобождение средства, известные квалифицированному в данной области человеку. Также возможно комбинировать названные и другие замедляющие высвобождение средства, чтобы получить композиции согласно изобретению.

Согласно изобретению фармацевтические композиции дополнительно содержат вспомогательные агенты типа пластификаторов (например, триацетин, ПЭГ и другие), разделительные агенты (например, тальк, моностеарат глицерина и другие), красители и/или пигменты или их смеси. Такие вспомогательные агенты, например стеарат магния, тальк, аэросил, разделительные агенты, смазки и т.п., которые облегчают и/или делают возможной механическую обработку смесей. Конечно, согласно изобретению могут также использоваться другие эквивалентные вспомогательные агенты, известные квалифицированному в данной области человеку. Также возможно комбинировать названные и другие вспомогательные агенты, чтобы получить композиции согласно изобретению.

Пригодные в соответствии с изобретением лекарственные формы известны квалифицированному в данной области человеку и могут представлять собой пеллеты, наполненные пеллетами капсулы, например желатиновые капсулы, и другие формы.

Получение таких лекарственных форм также известно специалисту в данной области (например, Hagers Handbuch der Pharmazeut. Praxis [Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice], 5-th ed. of 1990-1995 of Springer Publisher, Berlin).

Следующие примеры поясняют изобретение:

Пример 1

Общий способ получения препаратов с замедленным высвобождением согласно изобретению

Фармацевтические композиции согласно изобретению получены известным путем. В этом процессе предварительно смешивают дименгидринат, циннаризин, связующий агент и наполнители, формуют в гранулы с помощью воды на вращающемся диске, во вращающемся барабане или в экструдере, который сортирует полученные таким образом пеллеты с размером частиц в диапазоны 600 - 1200 мм, затем пеллеты покрывают лаком с помощью суспензии замедляющего высвобождение средства и дополнительных вспомогательных агентов в присутствии спирта и полученные таким образом покрытые лаком пеллеты вводят в желатиновые капсулы.

Были приготовлены различные указанные выше лекарственные формы композиций настоящего изобретения и определен профиль их высвобождения лопастным методом согласно Европейской Фармакопее.

Более подробно изобретение поясняется с помощью следующих основанных на таблицах фигур.

Таблица 2 показывает представленные в виде таблицы данные высвобождения фармацевтической композиции согласно изобретению состава 1 из Таблицы 1,

Фигура 1 показывает диаграмму высвобождения циннаризина,

Фигура 2 показывает диаграмму высвобождения дименгидрината,

Таблица 3 показывает представленные в виде таблицы данные высвобождения композиции циннаризин/дименгидринат, приготовленной обычным методом,

Фигура 3 показывает диаграмму высвобождения циннаризина и

Фигура 4 показывает диаграмму высвобождения дименгидрината.

Таблица 2 показывает представленное в виде таблицы высвобождение циннаризина и дименгидрината с использованием фармацевтической композиции согласно изобретению состава 1 из Таблицы 1.

Диаграмма высвобождения циннаризина (W1) из композиции согласно изобретению показана на Фигуре 1.

Фигура 2 показывает диаграмму, в которой высвобождение (R) дименгидрината (W2) представлено как функция времени (Т).

По сравнению с Таблицей 2 Таблица 3 показывает представленные в виде таблицы данные высвобождения циннаризина и дименгидрината для композиции циннаризин/дименгидринат, приготовленной обычным методом, не согласно изобретению.

Фигура 3 показывает диаграмму, в которой высвобождение (R) циннаризина (W1) представлено как функция времени (Т).

Фигура 4 показывает диаграмму, в которой высвобождение (R) дименгидрината (W2) представлено как функция времени (Т).

Количество высвободившегося in vitro циннаризина основания из фармацевтической композиции согласно изобретению составляет 20 - 40% после 90 минут, 45-65% после 180 минут и >85% после 420 минут.

Количество высвободившегося in vitro дименгидрината составляет 20-40% после 120 минут, 40-60% после 210 минут и >80% после 420 минут.

Сравнение фигур 1 и 3, так же как и фигур 2 и 4, показывает, что высвобождение циннаризина или дименгидрината в случае композиции с незамедленным высвобождением циннаризина и дименгидрината сначала значительно увеличивается, а затем остается на величине приблизительно 100%, тогда как увеличение высвобождения из композиции согласно изобретению происходит замедленно.

Примеры 2-6

Следующая Таблица 1 показывает составы препаратов, приготовленных согласно изобретению в форме пеллет.

Таблица 1   Композиции Компонент 1 2 3 4 5 Активный ингредиент           Дименгидринат 120 120 120 120 120 Циннаризин 60 60 60 60 60 Связующий агент           Микрокристаллическая целлюлоза 100 110 132 100 110 ГПМЦ низкой вязкости 20 20 7 20 20 ПЭГ 5 5 1,75 5 5 Наполнитель           Кукурузный крахмал 20 10 4,25 20 10 Пеллеты-количество 325 г Пеллеты-размер 600-1200 мкм Замедляющее высвобождение средство = Пленкообразующий агент Эудрагит RS 10     10 10 Эудрагит RL     10     Эудрагит NE   10       ГПМЦ низкой вязкости 2 2 1 1 2 Пластификатор   Триацетин 2   2 2 2 ПЭГ       1   Разделяющий агент   Тальк 2 4   2 1 Моностеарат глицерина     3,7     Краситель           FOx     0,1   0,5 Пигменты   Двуокись титана     0,2   0,5 Пленка-количество 16 мг 16 мг 16 мг 16 мг 16 мг Пеллеты с замедленным высвобождением - количество 341 мг

Композиции согласно изобретению имеют преимущество в том, что активные компоненты высвобождаются во временном режиме так, что поддерживается синергетический эффект.

Таблица 2 Время Средние величины высвобождения (%) (мин) Циннаризин (С) Дименгидринат (D)   Установленная величина min Установленная величина max 04/048-4D Установленная величина min Установленная величина max 04/048-4D 0     0,0     0,0 30     11,8     10,2 60     18,5     20,7 90 20,0 40,0 25,0     29,4 120     34,2 20,0 40,0 35,4 150     39,5     41,8 180 45,0 65,0 48,1     48,5 210     54,1 40,0 60,0 53,2 240     61,5     58,5 270     66,8     63,2 300     70,5     69,2 330     79,6     73,6 360     83,3     78,6 390     85,6     83,2 420 85,0   91,2 80,0   85,9

Таблица 3 Время (Т) (мин) Средние величины высвобождения (%) (R)   Циннаризин (W1) Дименгидринат (W2)   Установленная величина min 03/633 Установленная величина min 03/633 0   0,0   0,0 5   89,9   82,8 10   100,9   98,5 15   100,8 50,0 99,5 20 85,0 100,9   99,8 25   101,0   100,0 30   100,9 85,0 99,7 35   100,9   99,8 40   101,9   100,0 45   100,9   99,7 50   101,1   99,9 55   101,3   100,3 60   101,2   100,1

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в форме пеллет для лечения головокружения, содержащая циннаризин и дименгидринат, в которой высвобождение активных ингредиентов замедлено и композиция также содержит связующий агент, замедляющий высвобождение средство, наполнитель, дополнительный вспомогательный агент, взятые в определенном соотношении. Применение фармацевтической композиции для лечения головокружения любого происхождения. Вышеописанная композиция с замедленным высвобождением активных ингредиентов эффективна для лечения головокружения. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения головокружения, содержащая циннаризин и дименгидринат, отличающаяся тем, что высвобождение активных ингредиентов замедлено и препарат находится в форме пеллет, композиция дополнительно содержит связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнитель, а также дополнительный вспомогательный агент, при этом весовое соотношение связующий агент: наполнитель в ядре пеллет находится между 50:1 и 5:1, а весовое соотношение замедляющее высвобождение средство:дополнительный вспомогательный агент в лаке находится между 4:1 и 1,5:1.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что весовое соотношение связующий агент: наполнитель в ядре пеллет находится между 33,12:1 и 6,25:1 и весовое соотношение замедляющее высвобождение средство:дополнительный вспомогательный агент в лаке находится между 3:1 и 2,2:1.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что связующий агент выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с низкой вязкостью ≤1000 ср, микрокристаллической целлюлозы и/или полиэтиленгликоля (ПЭГ).

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что замедляющее высвобождение средство выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с низкой вязкостью <1000 и/или Эудрагита RL/ RS/NE.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что замедляющее высвобождение средство представляет собой также пленкообразующий агент.

6. Применение фармацевтической композиции по одному из предшествующих пунктов для лечения головокружения любого происхождения.