ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ АНТАГОНИСТОВ МЕТАБОТРОПНОГО ГЛУТАМАТНОГО РЕЦЕПТОРА 5 (MGLU5) Российский патент 2016 года по МПК A61K31/4439 A61K47/30 A61K9/22 

Представленное изобретение относится к композиции в виде множества 5 частиц, которая включает соединение формулы I:

где

один из заместителей А или Е представляет собой N, а другой С;

R¹ - галоген или циано-группа;

R² - низший алкил;

R³ - необязательно замещенный арил или гетероарил, имеющий один, два или три заместителя, выбранных из галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, циклоалкила, низшего галогеналкила, низшей галогеналкокси-группы, циано-группы или NR'R'',

или представляет собой

1-морфолинил,

1-пирролидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

пиперидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

1,1-диоксо-тиоморфолинил или

пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом или группой (CH₂)_m-циклоалкил;

R - представляет собой водород, низший алкил или (CH₂)_m-циклоалкил;

R' и R'' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, (CH₂)_m-циклоалкила или (CH₂)_nOR;

m=0 или 1;

n=1 или 2; и

R⁴ - представляет собой CHF₂, CF₃, C(O)H или CH₂R⁵, где R⁵ представляет собой водород, OH, C₁-C₆-алкил или C₃-C₁₂-циклоалкил;

и его фармацевтические приемлемые соли, а также полимер, контролирующий скорость и pH-зависимый полимер.

Композиция может быть выполнена в форме матричных таблеток, матричных пеллет или многослойных пеллет.

Антагонисты mGlu5 могут существовать в аморфной форме, быть сольватированными или присутствовать в форме твердой дисперсии, образовывать сокристаллы или комплексы с другими ингредиентами.

Многие химические соединения плохо растворимы в воде и их растворимость зависит от pH. Такая низкая растворимость создает значительные препятствия для создания воспроизводимого фармакокинетического профиля лекарственного средства с минимальным эффектом «первого прохождения», который в свою очередь влияет на in vivo эффективность и безопасность лекарственного средства.

При разработке малорастворимых слабоосновных соединений встречаются различные технические сложности. Среди них - демпинг дозы, происходящий из-за высокой растворимости соединения в желудочном соке. Низкая растворимость и недостаточная скорость распада в кишечном тракте приводит к слабой абсорбции и биодоступности. Следствием низкой растворимости также является высокая интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетики, требующая более широкого профиля безопасности. Кроме того, влияние эффекта «первого прохождения» на биодоступность и фармакокинетический профиль усложняет режим дозировки.

Известны различные технологии модифицированного высвобождения, такие как матричные таблетки, пеллеты, осмотические насосы и т.д. Эти технологии в основном развивались для целей контролируемой доставки водорастворимых соединений. Поэтому они часто оказываются неподходящими для слаборастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств, в силу их низкой растворимости и нестабильного высвобождения в желудочно-кишечном тракте.

Появление новых терапевтических агентов и рост знаний как в отношении фармакокинетики, так и физиологических потребностей пациентов, делает задачу контролируемой доставки лекарств более сложной. Например, для слаборастворимых в воде, слабоосновных соединений, растворимость которых в значительной степени зависит от pH, достижения в обеспечении достаточного улучшения воспроизводимого профиля лекарственного средства в плазме в пределах терапевтического окна были очень ограниченными. Ограниченный успех, наблюдаемый при использовании упомянутых технологий, в основном был связан с профилем растворимости, в значительной степени зависимым от pH, и крайне низкой растворимостью в физиологических жидкостях кишечника. Успех контролируемой доставки соединений этого типа зависит от улучшения скорости высвобождения лекарственного средства в желудочном соке, pH-зависимого профиля высвобождения в желудочном и кишечном соке и минимальной интер- и интрасубъектной вариабельности при высвобождении лекарственного средства.

Для решения указанных задач были разработаны различные способы доставки лекарственных средств. Однако каждый из этих способов обладает определенными недостатками для разработки лекарственной композиции с pH-независимым растворением.

В одном из таких способов для уменьшения демпинга дозы применяется кишечнорастворимое полимерное покрытие, обеспечивающее замедленное высвобождение. Как правило, в таком способе применяется тонкий слой кишечнорастворимого полимера, чтобы задержать высвобождение лекарственного средства до того момента, как оно достигнет кишечного тракта. Высокая растворимость лекарственного средства в желудочном соке, имеющем низкий pH, обеспечивает сильную движущую силу для его растворения и диффузии. Однако этот способ приводит к местному раздражению, быстрой абсорбции, высоким значениям C_max и побочным эффектам в центральной нервной системе (ЦНС). Еще одной проблемой, связанной с этой технологией, является непредсказуемый фармакокинетический профиль в силу интер- и интра- вариабельности во времени прохождения через желудок и эффект «первого прохождения».

Другой подход для достижения pH-независимого высвобождения в желудочно-кишечном тракте входящего в состав композиции лекарственного средства, представляющего собой слабое основание, заключается во введении органических кислот, модулирующих pH микроокружения. Например, была показана возможность pH-независимого высвобождения фенолдопама из пеллет с нерастворимым пленочным покрытием. Однако такие композиции ставят новые вопросы, такие как превращение солей, контроль диффузии кислых модификаторов pH с малым молекулярным весом и потенциальное взаимодействие органических кислот с мембранами, которое приводит к сигмоидальному профилю высвобождения.

Из-за слабой растворимости в кишечном соке абсорбция/биодоступность некоторых соединений лимитируется их скоростью растворения. Уменьшение размера частиц может привести к повышению скорости растворения, что обеспечит лучший потенциал абсорбции и вероятно, улучшит терапевтические характеристики. Влажное измельчение и нанотехнологии - это два подхода, которые могут применяться к лекарствам, плохо растворимым в воде. Образование солей, сокристаллизация, твердые дисперсии, сольваты или аморфные формы увеличивают кинетику растворимости вещества, приводя к более высокому градиенту концентрации для высвобождения лекарственного средства. Уменьшение размеров и модификация лекарственной формы представляют собой технологии, которые лишь до некоторой степени могут уменьшить интер- и интра-вариабельность и эффект «первого прохождения», в то время как вклад pH в растворимость и скорость растворения соединения все еще остается значительным, особенно в случае основных соединений, плохо растворимых в воде.

Контроль лекарственного высвобождения посредством комбинирования полимеров был описан в литературе, однако соответствующие системы были созданы для обеспечения профиля высвобождения нулевого порядка. Кроме того, скорость высвобождения чувствительна к pH-зависимой растворимости лекарственного средства. Такие системы не позволяют достигнуть повышения скорости растворения при высоких значениях pH.

Настоящее изобретение предлагает многослойную композицию пеллет, которая включает инертное ядро, слой, содержащий соединение формулы 1 или его соль, как определено в настоящем описании, и слой, контролирующий высвобождение, содержащий контролирующий скорость полимер.

Представленное изобретение также раскрывает способы получения таких композиций. Указанные композиции могут быть полезны для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая лечение терапевтически резистентных депрессий (TRD) и синдрома ломкой X-хромосомы.

Для воспроизводимого контролируемого высвобождения лекарственного средства in vivo в качестве покрытия или матрицы могут быть использованы растворимые полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинипирролидон или гипромеллоза, а также pH-независимые нерастворимые полимеры, такие как этил целлюлоза, поливинилацетат или полиметакрилат. Роль движущей силы при проникновении основных соединений, плохо растворимых в воде, через мембрану или слой геля играет pH. Скорость растворения и скорость абсорбции таких соединений зависит от вариаций физиологических значений pH в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, pH вносит значительный вклад в растворимость таких лекарств.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет профиль растворения композиции из Примера 1 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС). Это сравнительный пример, не являющийся иллюстрацией изобретения.

Фигура 2 представляет in vitro профиль растворения композиции матричной таблетки из Примера 2 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 3 представляет in vitro профиль растворения композиции матричной пеллеты из Примера 3 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 4 представляет in vitro профиль растворения композиции матричной пеллеты из Примера 4 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 5 представляет in vitro профиль растворения композиции многослойной пеллеты из Примера 5 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 6 представляет in vitro профиль растворения композиции многослойной пеллеты из Примера 6 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 7 представляет in vivo плазменный профиль растворения и фармакокинетические параметры композиций, полученных в Примере 7 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС) на обезьяньей модели. Это сравнительный пример, не являющийся иллюстрацией изобретения.

Фигура 8 представляет in vivo внутренний фармакокинетический профиль растворения композиций из Примера 1 (F6 и F7), Примера 3 (F3), Примера 5 (F2), Примера 6(F4), Примера 7 (F1).

Фигура 9 демонстрирует блок-схему, изображающую процесс получения композиции матричной таблетки, раскрытой в настоящем изобретении.

Фигура 10 демонстрирует блок-схему, изображающую процесс получения композиции матричной пеллеты, раскрытой в настоящем изобретении.

Фигура 11 демонстрирует блок-схему, изображающую процесс получения композиции многослойной пеллеты, раскрытой в настоящем изобретении.

Композиции, описанные в настоящем изобретении, относятся к технологии модифицированного высвобождения, которая обеспечивает pH-независимую доставку плохо растворимых в воде лекарственных средств, в частности, антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5) формулы I. Эти композиции могут находиться в форме матричных таблеток, матричных пеллет или многослойных пеллет, и каждая из них может быть сформирована в виде таблеток или заключена в капсулы. Предлагаемые композиции модифицированного высвобождения позволяют снизить побочные эффекты, связанные с ЦНС, улучшить терапевтическую эффективность, переносимость и уменьшить или избежать эффекта «первого прохождения».

Термин «арил» представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного индивидуального цикла или одного или более конденсированных циклов, в которых по меньшей мере один цикл имеет ароматическую природу. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил.

Термин «связующее» относится к веществу, применяемому в формуляциях твердых оральных дозированных форм для удержания активного фармацевтического ингредиента и неактивных ингредиентов вместе в единой смеси. Примеры связующих включают желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сахарозу и крахмал, но не ограничиваются ими.

Термин «циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-12, предпочтительно 3-6 атомов углерода.

Термин «дезинтегрант» относится к эсципиентам, которые добавляют в смесь для таблеток или капсул с целью облегчить растворение спрессованой массы при попадании в жидкую среду. Примеры дезинтегрантов включают альгинаты, кроскармеллозу натрия, кросповидон, натрия крахмал гликолят и прежелатинизированный крахмал, но не ограничиваются ими.

Термин «наполнитель» относится к любому фармацевтическому растворителю.

Термин «гель-образующие эфиры целлюлозы» относится к полимерам, полученным путем химической модификации природной целлюлозы, которую выделяют из возобновляемых ботанических источников, при определенных условиях образующих гель в водной среде.

Термин «глидант» означает вещество, которое добавляют к порошку, чтобы улучшить его сыпучесть. Примеры глидантов включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, крахмал и тальк, но не ограничиваются ими.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «гетероарил» относится к ароматическим 5- и 6-членным циклам, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительно гетероарильные группы содержат азот. Примерами таких гетероарильных групп являются пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил,

Термин «гидрофильные полимеры» относится к полимерам, которые содержат полярные или заряженные функциональные группы, которые делают их растворимыми в водной среде.

Термин «нерастворимый полимер» означает полимер, который нерастворим в водной среде.

Термин «ионный полимер» означает полимер, который включает функциональные группы, чувствительные к pH. В зависимости от pH функциональные группы могут ионизироваться и способствовать растворению полимера. «Анионные полимеры» в контексте настоящего изобретения представляют собой полимеры, как правило, растворимые при значениях pH около 5.

Термин «низший алкил», используется в настоящем описании для обозначения неразветвленных или разветвленных насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 6, предпочтительно 1-4 атома углерода, таких как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин «низший алкокси» обозначает остаток низшего алкила в смысле вышеизложенного определения, связанный через атом кислорода. Примеры остатков «низшего алкокси» включают метокси, этокси, изопропокси и т.п.

Термин «низший галогеналкокси» означает низшую алкоксигруппу, как определено выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Примеры низших галогеналкокси включают метокси или этоксигруппы, замещенные одним или несколькими атомами Cl, F, Br или I, а также группы, специально приведенные в нижеследующих примерах, но не ограничиваются ими. Предпочтительно низшие галогеналкокси представляют собой дифтор- или трифторметокси- или этоксигруппу.

Термин «низший галогеналкил» означает низшую алкильную группу, как определено выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Примеры низших галогеналкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или несколькими атомами Cl, F, Br или I, а также группы, специально приведенные в нижеследующих примерах, но не ограничиваются ими. Предпочтительными низшими галогеналкилами являются дифтор- или трифторметил или этил.

Термин «лубрикант» относится к эсципиентам, которые добавляют к смеси порошков, чтобы предотвратить прилипание спрессованной порошковой массы к оборудованию в процессе таблетирования или инкапсулирования. Лубриканты помогают извлечению таблетированной формы и могут улучшать сыпучесть порошков. Примеры лубрикантов включают стеарат кальция, глицерин, гидрогенизированное растительное масло, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, но не ограничиваются ими.

Термин «образователь матрицы» относится к недезинтегрируемому полимеру, который придает дозированной форме жесткость или механическую прочность во влажном состоянии, делая ее устойчивой к воздействию физиологических жидкостей, что позволяет обеспечивать контролируемое высвобождение.

Термин технология «модифицированного высвобождения» означает то же самое, что и пролонгированное высвобождение (SR), пролонгированное действие (SA), замедленное высвобождение (ER, XR или XL), отсроченное высвобождение, контролируемое высвобождение (CR) и относится к технологии, которая обеспечивает высвобождение лекарственного средства из композиции спустя определенный промежуток времени.

Термин «композиция в виде множества частиц» относится к системе, состоящей из твердых частиц, используемой в системах доставки лекарств, включая пеллеты, гранулы, миллисферы, микросферы, микрокапсулы, агрегированные частицы и т.д.

Термин «размер частиц» обозначает диаметр частицы, измеренный при помощи лазерной дифракции.

Термин «pH-зависимый полимер» относится к ионизируемому полимеру с pH-зависимой растворимостью, проницаемость которого изменяется в зависимости от изменений физиологических значений pH в желудочно-кишечном тракте. Неограниченные примеры pH-зависимых полимеров включают фталат гидроксипропил-метилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-триметилат целлюлозы, поли(мет)акрилаты и их смеси. В одном из примеров осуществления изобретения используется поли(мет)акрилат.

Термин «фармацевтически приемлемый» в таких словосочетаниях, как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.п., означает фармацевтически приемлемый и по существу нетоксичный для субъекта, которому указанное соединение вводится.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую соль, полученную с использованием неорганической или органической кислоты или основания. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные из неорганических кислот, таких как HCl, HBr, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или соли, образованные из органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоловая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или триметилуксусная кислота.

Термин «пластификатор» относится к веществу, которое снижает температуру стеклования полимера, делая его более эластичным и деформируемым, т.е. более пластичным. Примеры пластификаторов включают дибутилсебакат, пропиленгликоль, триэтилцитрат, трибутилцитрат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, ацетилтриэтилцитрат, ацетилбутилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат, триацетин и среднецепочечные триглицериды, но не ограничиваются ими.

Термин «плохорастворимый» означает, что растворимость соединения менее 33 мг/мл.

Термин «полимер, контролирующий скорость» относится к pH-независимым, нерастворимым полимерам, которые обеспечивает pH-независимую проницаемость для высвобождения лекарственного средства из мембраны, состоящей из полимера, контролирующего скорость.

Термин «модификатор высвобождения» означает любой материал, который, будучи добавлен к композиции, может изменять скорость растворения активного ингредиента.

Термин «усилитель сферонизации» относится к веществу, добавляемому к композиции для улучшения сферической формы частиц композиции.

Термин «водорастворимое инертное вещество» означает любое вещество, растворимость которого в воде больше, чем 1% по массе.

Термин «сурфактант» относится к поверхностно-активному соединению, которое снижает поверхностное натяжение жидкости, а также межфазное натяжение между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым телом. Примеры сурфактантов включают полисорбаты и лаурилсульфат натрия, но не ограничиваются ими.

Термин «слабоосновный» относится к соединениям, которые неограниченно или умеренно растворимы при кислых значениях pH, но слабо или практически нерастворимы при нейтральных и щелочных значениях pH, в терминах USP определения растворимости.

Композиции многослойных пеллет включают ядро, обеспечивающее модифицированное высвобождение, которое покрывается модифицированной pH-зависимой кишечнорастворимой оболочкой. Комбинация ядра, обеспечивающего контролируемое высвобождение, и pH-зависимой оболочки делает возможным начать высвобождение лекарства в желудке без задержки начала высвобождения и продолжать его с постоянной скоростью в течение приблизительно 10 часов. Комбинация полимера, контролирующего скорость, и pH-зависимого полимера позволяет проводить продолжительное высвобождение лекарства в желудочном соке без прекращения или замедления высвобождения. Данный профиль высвобождения обеспечивает продолжительное высвобождение лекарства и его абсорбцию без риска демпинга дозы, который обычно связан с кишечнорастворимой полимерной оболочкой из-за различий в значениях желудочного pH и времени прохождения. После прохождения через желудок pH обычно увеличивается с приблизительно 5.5 до приблизительно 7, приводя к снижению растворимости основного соединения формулы I. pH-зависимый полимер набухает и растворяется, способствуя увеличению проницаемости пленки, что компенсирует снижение растворимости лекарственного средства, и делает возможным высвобождение лекарства с независимой от pH скоростью.

В матричной таблетке и матричной пеллете в качестве компонентов матрицы используется комбинация pH-зависимого кишечнорастворимого полимера и полимера, контролирующего скорость. Кишечнорастворимый полимер обеспечивает pH микроокружения, который создает постоянный градиент концентрации для диффузии лекарства через слой матрицы. После прохождения через желудок pH увеличивается с приблизительно 5.5 до приблизительно 7, приводя к снижению растворимости основного соединения формулы I. PH-зависимый полимер набухает и растворяется, вызывая увеличение пористости матрицы, что компенсирует снижение растворимости лекарственного средства, и делает возможным высвобождение лекарства со скоростью, независимой от pH.

Количество антагониста mGlu5, содержащееся в композиции, может находиться в интервале от приблизительно 0,005% до приблизительно 5% от веса композиции. В одном из примеров осуществления изобретения количество антагониста mGlu5 находится в интервале от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% от веса композиции. В другом примере осуществления изобретения количество антагониста mGlu5 находится в интервале от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,5% от веса композиции.

Оптимальный размер частиц антагониста mGlu5 составляет менее 50 микрон. В одном из примеров осуществления изобретения размер частиц антагониста mGlu5 составляет менее 20 микрон. В другом примере осуществления изобретения размер частиц антагониста mGlu5 составляет менее 10 микрон (D90).

Активный ингредиент

Активным ингредиентом композиции являются антагонисты метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5). Эти соединения, способы их получения и терапевтическая активность описаны в общедоступной американской патентной публикации №2006-0030559, опубликованной 9 февраля 2006 и американском патенте №7,332,510, опубликованном 19 февраля 2008, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

В одном из примеров осуществления изобретения антагонист метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5) представляет собой соединение формулы I:

где один из заместителей A или E представляет собой N, а другой С;

R¹ галоген или циано-группа;

R² низший алкил;

R³ необязательно замещенный арил или гетероарил, имеющий один, два или три заместителя, выбранных из галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, циклоалкила, низшего галогеналкила, низшей галогеналкокси-группы, циано-группы или NR'R'',

или представляет собой

1-морфолинил,

1-пирролидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

пиперидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

1,1-диоксо-тиоморфолинил или

пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом или группой (CH₂)_m-циклоалкил;

R представляет собой водород, низший алкил или (CH₂)_m-циклоалкил;

R' и R'' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, (CH₂)_m-циклоалкила или (CH₂)_nOR;

m=0 или 1;

n=1 или 2; и

R⁴ представляет собой CHF₂, CF₃, C(O)H или CH₂R⁵, где R⁵ представляет собой водород, ОН, C₁-C₆-алкил или C₃-C₁₂-циклоалкил;

и его фармацевтические приемлемые соли.

В одном из примеров осуществления изобретения соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ia:

где R¹, R², R³ и R⁴ определены, как указано выше.

В другом примере осуществления изобретения соединения формулы Ia включают те, в которых R³ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, где заместители выбраны из хлора, фтора, CF₃ и низших алкилов, например, следующие соединения:

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-5-метилпиридин;

2-хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-пиридин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-6-метил-4-трифторметилпиридин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-пиразин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-6-метил-пиридин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин и

3-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин.

В еще одном примере осуществления изобретения соединения формулы Ia включают те, в которых R³ представляет собой арил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из хлора, фтора, CF₃, низшего алкила, низшего алкокси, CF₃O и 1-морфолинила, например, следующие соединения:

2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-(2,5-диметил-1п-толуол-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

[5-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3H-имидазол-4-ил]-метанол;

2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

4-{3-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-имидазол-1ил]-5-фторфенил}-морфолин;

2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин и

2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин.

В одном из примеров осуществления изобретения формула I может иметь вид формулы Ib:

где R¹, R², R³ и R⁴ определены, как указано выше.

В другом примере осуществления изобретения соединения формулы Ib включают те, где R³ представляет собой арил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, например, 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3ил-этинил]-пиридин.

Примерами фармацевтически доступных солей могут быть органические соли присоединения кислот, образованные кислотами с физиологически приемлемыми анионами, например, тозилат, метансульфонат, малеат, малат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат, но не ограничиваются ими. Другие фармацевтически доступные соли включают неорганические соли, такие как, например, гидрохлорид, сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат. В одном из примеров осуществления изобретения соль антагониста mGlu5 формулы I обладает низкой гигроскопичностью и хорошей растворимостью в воде. В другом примере осуществления изобретения соль представляет собой сульфат.

Соединения формулы I обладают активностью антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5). Они могут быть полезны для лечения заболеваний ЦНС, включая терапевтически резистентную депрессию (TRD) и синдром ломкой Х-хромосомы, но не ограничиваясь ими. Одно из таких соединений: 2-хлор-4[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин представляет собой типичное соединение формулы I и будет далее использовано для описания композиций. При этом следует понимать, что в композициях, приведенных в настоящем описании, могут быть использованы любые соединения формулы I. Соединение 2-хлор-4[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин имеет две слабоосновных группы с величинами pKa, равными 4,64 и 2 соответственно. Оно является очень липофильным, logP=3.71, a logD имеет величину более 3 при pH=7,4. Растворимость свободного основания в воде сильно зависит от pH: соединение хорошо растворимо при кислых значениях pH (3,2 мг/мл при pH=1) и практически нерастворимо при щелочных значениях (0,0003 мг/мл при pH=7). Имея такую зависимость растворимости от pH в физиологическом диапазоне, 2-хлор-4[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин классифицируется как относящееся ко 2 классу BCS (Biopharmaceutics Classification System - биофармацевтической классификационной системы).

Благодаря хорошей растворимости при значениях pH, наблюдаемых в желудке, обычное немедленное высвобождение (IR) композиций соединений формулы 1 приводит к быстрому высвобождению активного ингредиента, как только композиция попадает в желудок. Максимальная концентрация в плазме достигается спустя 1 час после приема лекарства. Недостатком таких IR-композиций являются побочные эффекты, связанные с ЦНС, такие как головокружение и сонливость. Принято считать, что эти побочные эффекты связаны с пиковой концентрацией в плазме или с быстрым повышением концентрации в плазме, проявляющимся после приема лекарства. Более того, для IR-композиций наблюдается значительный эффект «первого прохождения». Прием лекарственных IR-композиций с пищей приводит к снижению пика концентрации в плазме и задержке T_max, а также улучшает профиль безопасности.

Предлагаемые композиции с модифицированным высвобождением сокращают число побочных эффектов, связанных с ЦНС, улучшают терапевтическую эффективность и переносимость, а также сокращают или позволяют полностью избежать эффекта «первого прохождения».

Матричная таблетка

В одном из примеров осуществления изобретения композиция представляет собой композицию матричного типа, например, матричную таблетку, в которой лекарство, например, соединение формулы I, диспергировано в контролирующем скорость полимере. Одним из типов полимеров, контролирующих скорость, являются гидрофильные полимеры, например, поливинилпирролидон, гидроксипропил-целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, поли(мет)акрилаты, сополимеры малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, сополимеры поливинилацетата и повидона, а также их производные и смеси. Механизм высвобождения из таких матриц зависит от растворимости лекарства в воде и гидрофильности используемого полимера. В другом примере осуществления изобретения гидрофильный полимер представляет собой гель-образующий эфир целлюлозы. Примеры подходящих гель-образующих эфиров целлюлозы включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметил-целлюлозу, но не ограничиваются ими.

Еще в одном примере осуществления изобретения ГПМЦ (K100 LV и K100M) может быть выбрана в качестве полимера, контролирующего скорость.

Количество полимера, контролирующего скорость, например, ГПМЦ, в композиции может варьироваться от примерно 5% до примерно 50% от массы композиции. В одном из воплощений полимер, контролирующий скорость, может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 35% от массы композиции. В другом воплощении полимер, контролирующий скорость, может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 25% композиции.

Матричная таблетка может также включать другие ингредиенты, такие как наполнители, сурфактанты, глиданты, лубриканты и/или связующие, которые обычно применяются в композициях таблеток. Такие ингредиенты включают, например, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102®), кукурузный крахмал, безводный гидрофосфат кальция (Fujicalin®), маннитол, поливидон (Povidon K30®), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС 2910®), стеарат магния, стеарил фумарат натрия, стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния (AEROSIL 2000®), желатин, сополимер полиоксипропилена и полиоксиэтилена (Pluronic F68®), додецилсульфат натрия (SDS), монопальмитат сахарозы (D1616), полиэтиленгликоль (40), моностеарат (Myrj 52®), тальк, диоксид титана, а также микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), лактозу, поливинилхлорид (ПВХ) и натрия крахмала гликолят.

Представленная композиция также включает ионизируемый pH-зависимый полимер. Этот полимер может помочь в преодолении недостатков, связанных с использованием гидрофильного полимера в случае слабоосновных соединений. Поскольку скорость высвобождения может зависеть от растворимости лекарства в желудочно-кишечном тракте, введение в композицию таких дополнительных полимеров позволяет достичь скорости высвобождения, которая не зависит от pH. Такие pH-зависимые полимеры обеспечивают pH микроокружения, создавая постоянный градиент концентрации, при котором происходит диффузия лекарственного средства через матрицу или слой геля. После прохождения желудочного тракта pH возрастает с примерно 5,5 до примерно 7, а растворимость основных mGlu5 антагонистов снижается. В ответ на эти изменения pH-зависимый кишечнорастворимый полимер набухает и растворяется, вызывая увеличение пористости матрицы, что компенсирует снижение растворимости лекарственного средства и делает возможным высвобождение лекарства с независимой от pH скоростью.

Примеры pH-зависимых полимеров включают, но не ограничиваются следующими: фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-триметиллат целлюлозы, ионные поли(мет)акрилаты, поливинилфталат и их смеси. В одном из примеров осуществления изобретения поли(мет)акрилат (например, Eudragit L100-55® или Eudragit L100®) может быть использован для приготовления матричной композиции по настоящему изобретению. В одном из примеров осуществления изобретения поли(мет)акрилат, такой как Eudragit L100-55®, может быть выбран в качестве pH-зависимого полимера для описанной здесь матричной таблетки, содержащей соль или производное соединения формулы I. Количество pH-зависимого полимера в композиции может составлять от примерно 5% до примерно 50% от массы композиции. В одном из воплощений pH-зависимый полимер может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 35% от массы композиции. В другом воплощении pH-зависимый полимер может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 25% композиции. Композиция демонстрирует профиль высвобождения in vitro не более чем 70% за час, не более чем 85% за 4 часа и не менее чем 80% за 8 часов.

В одном из примеров осуществления изобретения композиция включает 2-хлор-4[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин, ГПМЦ, Eudragit L100-55®, и другие обычные эксципиенты. Такая композиция позволяет обеспечить pH-независимое контролируемое высвобождение соединения с уменьшением C_max и скорости абсорбции в сравнении с обычными композициями, в которых используется ГПМЦ в качестве гидрофильного полимера.

pH-зависимый полимер также может быть нерастворимым полимером и может использоваться в комбинации с гидрофильными полимерами или без них. Механизм высвобождения лекарства для матричной таблетки, содержащей нерастворимый полимер, регулируется проницаемостью матрицы. Водные жидкости, например, жидкости желудочно-кишечного тракта, пропитывают и растворяют лекарство, которое затем может диффундировать из матрицы. Скорость высвобождения зависит от проницаемости матрицы и растворимости лекарства в желудочно-кишечном тракте. Примеры таких нерастворимых полимеров включают этилцеллюлозу (ЭЦ) и поливинилацетат, но не ограничиваются ими. В одном из воплощений нерастворимый полимер представляет собой этилцеллюлозу (ЭЦ) или поливинилацетат. В другом воплощении нерастворимый полимер представляет собой поливинилацетат.

Количество нерастворимого полимера в композиции может составлять от примерно 5% до примерно 50% от массы композиции. В одном из воплощений нерастворимый полимер может присутствовать в количестве примерно от 10% до 35% от массы композиции. В другом воплощении нерастворимый полимер может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 25% от массы композиции. Композиция демонстрирует профиль высвобождения in vitro не более чем 70% за час, не более чем 85% за 4 часа и не менее чем 80% за 8 часов.

Композиции матричных таблеток могут быть получены с использованием последовательности методов, известных из уровня техники, например, посредством влажной грануляции, высушивания, измельчения, смешивания, прессования и применения пленочных покрытий (смотреть, например, Robinson and Lee, Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol.29, Controlled Drug Delivery Fundamentals and Applications и патент US 5,334,392). Как правило, смесь лекарства и полимера подвергают грануляции, чтобы получить однородную матрицу, включающую лекарство и полимер. Этот процесс позволяет объединить частицы и улучшает сыпучесть. Затем гранулированный продукт сушат, чтобы удалить влагу и измельчают, чтобы разрушить агломераты в продукте. Далее продукт перемешивают для получения однородной смеси и добавляют лубрикант, чтобы предотвратить прилипание матричного продукта к стенкам матрицы и поверхности пуансона в процессе получения таблеток. Затем продукт спрессовывают в таблетки, которые покрывают пленочным покрытием, чтобы улучшить поверхностные характеристики, легкость проглатывания и замаскировать нежелательный вкус.

Матричные пеллеты

В одном из примеров осуществления изобретения композиция представляет собой матричные пеллеты, где лекарство, например, mGlu5 антагонист формулы I, диспергировано в композиции, сформированной в пеллеты. Матричные пеллеты необязательно могут быть покрыты слоем полимера и необязательно инкапсулированы в капсулы или спрессованы в таблетки. Обычно лекарство и эксципиенты смешивают, чтобы получить однородную смесь. Затем смесь подвергают грануляции, чтобы получить однородную матрицу, включающую лекарство и полимер. Этот процесс позволяет объединить частицы и улучшает сыпучесть. Затем гранулированный продукт подвергают экструзии и сферонизируют для получения однородных пеллет, имеющих сферическую форму. После этого пеллеты высушивают для удаления влаги.

Композиции матричных пеллет могут быть изготовлены с использованием методов, известных из уровня техники, например, посредством экструзии-сферонизации, роторной грануляции, сушкой-распылением, горячей экструзией, грануляцией верхним распылением (top granulation) и другими стандартными способами. В одном из воплощений в качестве способа изготовления матричных пеллет может быть выбрана экструзия-сферонизация (смотреть, например, Trivedi et al, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 24(1): 1-40 (2007); Патент US 6,004,996; и Issac-Ghebre-Selassi, et al., eds. Durgs and Pharmaceutical Sciences, Vol.133, Pharmaceutical Extrusion Technology).

В процессе экструзии-сферонизации могут быть использованы эксципиенты, которые выбираются на основании их функциональных характеристик. Примеры типов эксципиентов, которые могут быть использованы, включают наполнители, связующие, лубриканты, дезинтегранты, сурфактанты, усилители сферонизации, глиданты и модификаторы высвобождения, но не ограничиваются ими. Далее приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают указанные выше типы эксципиентов. Так, наполнители могут включать, например, сульфат кальция, диосновный фосфат кальция, лактозу, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал и сахарозу. Связующие могут включать, например, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сахарозу и крахмал. Лубриканты могут включать, например, стеарат кальция, глицерин, гидрогенизированное растительное масло, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Дезинтегранты могут включать, например, альгинаты, кроскармеллозу натрия, кросповидон, натрия крахмал гликолят и прежелатинизированный крахмал. Сурфактанты могут включать, например, полисорбаты и лаурилсульфат натрия. Усилители сферонизации могут включать, например, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллин и целлюлозу/карбоксиметилцеллюлозу натрия. Глиданты могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, крахмал и тальк. Модификаторы высвобождения могут включать, например, этилцеллюлозу, карнаубский воск и шеллак.

В одном из примеров осуществления изобретения матричные пеллеты содержат МКЦ в качестве образователя матрицы, ГПМЦ в качестве связующего и дополнительно ионизируемый pH-зависимый полимер. PH-зависимый полимер может представлять собой любой полимер из описанных выше. В одном из воплощений pH-зависимый полимер может быть ионным полимером, таким как поли(мет)акрилат, аналогичный Eudragit L100-55®. Как обсуждалось выше, такие pH-зависимые полимеры позволяют преодолевать pH-зависимость высвобождения лекарства для слабоосновных соединений, которые используются в описываемых матричных пеллетах. Также как и в случае матричной таблетки, такие pH-зависимые полимеры создают pH микроокружения, который обеспечивает постоянный градиент концентрации, при котором происходит диффузия лекарственного средства через матрицу или слой геля в матричной пеллете. После прохождения желудочного тракта pH возрастает с примерно 5,5 до примерно 7, а растворимость основных mGlu5 антагонистов снижается. В ответ на эти изменения pH-зависимый кишечнорастворимый полимер набухает и растворяется, вызывая увеличение пористости матрицы, что компенсирует снижение растворимости лекарственного средства, и делает возможным высвобождение лекарства с независимой от pH скоростью.

Количество pH-зависимого полимера в композиции может находиться в диапазоне от примерно 5% до примерно 50% от массы композиции. В одном из воплощений pH-зависимый полимер может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 40% от массы композиции. В другом воплощении pH-зависимый полимер может присутствовать в количестве от примерно 25% до примерно 35% композиции. Композиция демонстрирует профиль высвобождения in vitro не более чем 70% за час, не более чем 85% за 4 часа и не менее чем 80% за 8 часов.

В одном из примеров осуществления изобретения оптимальный размер частиц матричной пеллеты, включающей антагонист mGlu5, составляет менее чем примерно 3000 микрон. В другом примере осуществления изобретения размер частиц матричной пеллеты составляет менее чем примерно 2000 микрон. В еще одном примере осуществления изобретения средний размер частиц матричной пеллеты находится в интервале от примерно 400 до примерно 1500 микрон.

pH-зависимый полимер также может быть нерастворимым полимером и может использоваться в комбинации с гидрофильными полимерами или без них. Механизм высвобождения лекарства для матричной пеллеты, содержащей нерастворимый полимер, регулируется проницаемостью матрицы. Водные жидкости, например, жидкости желудочно-кишечного тракта, пропитывают и растворяют лекарство, которое затем может диффундировать из матрицы. Скорость высвобождения зависит от проницаемости матрицы и растворимости лекарства в желудочно-кишечном тракте. Примеры таких нерастворимых полимеров включают этилцеллюлозу (ЭЦ), поливинилацетат (Kollidon SR®) или сополимер поливинилацетата и повидона, но не ограничиваются ими. В одном из воплощений для приготовления матричной пеллеты могут быть использованы этилцеллюлоза (ЭЦ) или поливинилацетат. В другом воплощении для приготовления матричной пеллеты используется поливинилацетат.

Количество нерастворимого полимера в композиции может составлять от примерно 5% до примерно 50% от массы композиции. В одном из воплощений нерастворимый полимер может присутствовать в количестве от примерно 10% до 35% по массе. В другом воплощении нерастворимый полимер может присутствовать в количестве от примерно 5% до примерно 25% композиции. Композиция демонстрирует профиль высвобождения in vitro не более чем 70% за час, не более чем 85% за 4 часа и не менее чем 80% за 8 часов.

Многослойные пеллеты

Многослойные пеллеты состоят из ядра пеллеты, содержащего лекарственное средство и покрытого полимерной оболочкой. Они могут быть изготовлены с помощью методов, известных из уровня техники, например, роторной грануляцией, нанесением покрытия распылением, в том числе с использованием колонки Вюрстера (Wurster), и при помощи других стандартных способов. В одном из воплощений в качестве сособа для производства матричных пеллет выбирают нанесение покрытия в псевдоожиженном слое с использованием колонки Вюрстера. Далее, пеллеты необязательно могут быть спрессованы в таблетки, или помещены в капсулы (смотреть, например, традиционный процесс в патенте US 5,952,005). Как правило, лекарство смешивают с полимером и помещают в инертный материал ядра. Затем ядро покрывают одной или несколькими полимерными оболочками, которые регулируют высвобождение лекарства или корректируют свойства частицы, например уменьшают агломерацию. Затем проводят кюринг (отверждение) пеллет, чтобы достичь однородности покрытия и уменьшить различия между сериями.

Многослойные пеллеты включают инертное ядро, такое как сахарные шарики, гранулы из микрокристаллической целлюлозы или крахмала. Инертное ядро покрывается внутренним слоем, содержащим лекарственное средство, слоем, который контролирует скорость высвобождения лекарственного средства из внутреннего слоя, и слоем, содержащим pH-зависимый полимер. Необязательно, многослойная пеллета может включать дополнительные слои, расположенные между внутренним и наружным слоями и над слоем, контролирующим скорость.

В одном из примеров осуществления изобретения многослойная пеллета включает следующие слои:

(i) ядро, состоящее главным образом из водорастворимого или набухающего в воде инертного материала, например, сахарных шариков, гранул из микрокристаллической целлюлозы или крахмала;

(ii) первый слой, покрывающий ядро, который содержит активный ингредиент, например, антагонист mGlu5; и

(iii) необязательно, второй слой, покрывающий первый слой, для разделения слоя, содержащего лекарственное средство и слоя, контролирующего скорость; и

(iv) третий слой, контролирующий высвобождение, который содержит полимер, контролирующий скорость, обеспечивающий контролируемое высвобождение активного ингредиента,

(v) четвертый слой, содержащий pH-зависимый полимер, обеспечивающий независимое от pH контролируемое высвобождение активного ингредиента; и

(vi) необязательно, оболочку из нетермопластичного растворимого полимера, который уменьшает слипаемость гранул в процессе кюринга и хранения.

Необязательно, данный слой может также содержать лекарственное средство для немедленного высвобождения.

В одном из примеров осуществления изобретения размер ядра обычно составляет от приблизительно 0,05 мм до приблизительно 2 мм; первый покрывающий слой составляет от 0,005% до 50% итоговой гранулы, в зависимости от количества лекарственного средства. В другом примере осуществления изобретения первый слой составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% по массе.

В одном из примеров осуществления изобретения количество второго слоя, как правило, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% по массе от итоговой композиции гранулы. В другом примере осуществления изобретения количество второго слоя составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% по массе от итоговой композиции гранулы.

В одном из примеров осуществления изобретения количество третьего слоя, как правило, составляет от приблизительно 1% до приблизительно 50% по массе. В другом примере осуществления изобретения количество третьего слоя составляет от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе от итоговой композиции гранулы.

В одном из примеров осуществления изобретения количество четвертого слоя, как правило, составляет от приблизительно 1% до приблизительно 50% по массе. В другом примере осуществления изобретения количество четвертого слоя составляет от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе от итоговой композиции гранулы.

В одном из примеров осуществления изобретения количество поверхностного покрытия (оболочки), как правило, составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% по массе. В другом примере осуществления изобретения количество поверхностного покрытия составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% по массе от итоговой композиции гранулы.

Ядро состоит из водорастворимого или набухающего в воде материала, и может быть изготовлено из любого материала, который обычно используется в качестве ядра или любого другого фармацевтически приемлемого водорастворимого или набухающего в воде материала, сформированного в виде гранул или пеллет. В качестве ядра могут быть использованы, например, шарики, или материалы, такие как сахарные шарики, крахмальные шарики или гранулы из микрокристаллической целлюлозы (Cellet®), кристаллы сахара или экструдированные и высушенные шарики. Размер частиц ядра пеллеты обычно составляет менее, чем примерно 3000 микрон. В одном из примеров осуществления изобретения размер частиц ядра пеллеты составляет менее чем примерно 2000 микрон. В другом примере осуществления изобретения средний размер частиц ядра пеллеты находится в интервале от примерно 400 до примерно 1500 микрон.

Первый слой, содержащий активный ингредиент, может состоять из активного ингредиента, например, антагониста mGlu5, с добавлением или без добавления полимера в качестве связующего. Связующее, если оно используется, обычно представляет собой гидрофильное вещество, но также может быть растворимым или нерастворимым в воде. Подходящими полимерами, которые могут быть введены в первый слой, содержащий активный ингредиент, например, соединение формулы I, являются гидрофильные полимеры. Примеры таких гидрофильных полимеров включают, но не ограничиваются следующими: поливинилпирролидон (ПВП), полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, желатин, поливиниловый спирт, крахмал и его производные, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), метилцеллюлоза, этил целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза и карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, полимеры акриловой кислоты, поли(мет)акрилаты или любые другие фармацевтически приемлемые полимеры. Во втором слое отношение количества лекарственного средства к гидрофильному полимеру обычно находится в диапазоне от 1:100 до 100:1 по массе.

Разделительный слой содержит водорастворимый или водопроницаемый материал. Подходящими полимерами, которые могут быть использованы в разделительном слое, являются гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП), коповидон, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, желатин, поливиниловый спирт, крахмал и его производные, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза и карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, полимеры акриловой кислоты, поли(мет)акрилаты или любые другие фармацевтически приемлемые полимеры и их смеси. В одном из примеров осуществления изобретения разделительный слой состоит из ГПМЦ.

Третий слой, контролирующий высвобождение, содержит полимер, контролирующий скорость. Полимеры, контролирующие скорость, включают водонерастворимые, набухающие в воде и водорастворимые полимеры, а также любые их комбинации. Примеры таких полимеров включают этилцеллюлозу, поливинилацетат, сополимер поливинилацетата и повидона, ацетат целлюлозы, поли(мет)акрилаты, такие как сополимер этилакрилата и метилметакрилата (Eudragit NE-30-D) и поливинилацетат (Kollicoat SR, 30D®), но не ограничиваются ими. Необязательно вместе с полимером может использоваться пластификатор. Примеры пластификаторов включают дибутилсебакат, пропиленгликоль, триэтилцитрат, трибутилцитрат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, фракционированное кокосовое масло, ацетилтриэтилцитрат, ацетилбутилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат, триацетин и триглицериды со средней длиной цепи, но не ограничиваются ими. Слой, контролирующий высвобождение, необязательно может включать другой водорастворимый или набухающий в воде порообразующий материал, регулирующий проницаемость, и за счет этого скорость высвобождения из данного слоя. Примеры полимеров, которые могут регулировать проницаемость, включают ГПМЦ, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт, полимеры с зависимой от pH растворимостью, такие как ацетат-фталат целлюлозы или сополимер метакрилата аммония и сополимер метакриловой кислоты, или их смеси. Слой, контролирующий высвобождение, также может включать дополнительные порообразующие агенты, такие как маннитол, сахароза, лактоза, хлорид натрия. При необходимости, в слой, контролирующий высвобождение, также могут быть включены другие стандартные фармацевтические эксципиенты.

В третьем слое соотношение водонерастворимого материала, материала, набухающего в воде, или водорастворимого полимера к агенту, регулирующему проницаемость, обычно находится в диапазоне от приблизительно 100:0 до 1:100 (по массе).

Четвертый слой содержит pH-зависимый полимер, контролирующий высвобождение лекарственного средства. Примеры таких полимеров, включают, не ограничиваясь ими, следующие: фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-триметилат целлюлозы, поли(мет)акрилаты или их смеси. К pH-зависимому полимеру необязательно может быть добавлен пластификатор, такой как упомянутые выше. Комбинация слоя, контролирующего скорость, и слоя, содержащего pH-зависимый полимер, позволяет проводить продолжительное высвобождение лекарства в желудочном соке без прекращения или замедления высвобождения, обеспечивая продолжительное высвобождение лекарства и его абсорбцию без риска демпинга дозы, связанного с кишечнорастворимой полимерной оболочкой и происходящего из-за интер- и интра вариабельности в значениях желудочного pH и времени прохождения. После прохождения через желудок pH увеличивается с 5,5 до 7, а растворимость основного антагониста mGlu5 снижается. В ответ на эти изменения проницаемость pH-зависимого кишечнорастворимого полимера увеличивается, что компенсирует снижение растворимости антагониста mGlu5, и делает возможным высвобождение лекарства с независимой от pH скоростью.

Слой, содержащий pH-зависимый полимер, необязательно может включать другой водорастворимый или набухающий в воде порообразующий материал, регулирующий проницаемость, и за счет этого скорость высвобождения из данного слоя. Примеры полимеров, которые могут быть использованы в качестве таких модификаторов вместе с нерастворимым полимером, включают ГПМЦ, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт, полимеры с зависимой от pH растворимостью, такие как ацетат-фталат целлюлозы или сополимер метакрилата аммония и сополимер метакриловой кислоты, или их смеси. При необходимости, в четвертый слой, содержащий pH-зависимый полимер, также могут быть включены дополнительные порообразующие агенты, такие как маннитол, сахароза, лактоза, хлорид натрия и стандартные фармацевтические эксципиенты.

В четвертом слое соотношение pH-зависимого полимера к агенту, регулирующему проницаемость, обычно находится в диапазоне от приблизительно 100:0 до 1:100 (по массе).

Далее приводятся примеры, иллюстрирующие способ получения композиций, упомянутых в настоящем описании, и сравнительные примеры, относящиеся к обычным таблеткам с модифицированным высвобождением.

Пример 1: таблетка с модифицированным высвобождением без pH-зависимого полимера (сравнительный пример).

Взвешенное количество 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил] пиридина и эксципиентов (прежелатинизированный крахмал 1500 для IR-формуляций; микрокристаллическая целлюлоза для матричных таблеток) смешивали в соотношении 1:1 и просеивали через 1,0 мм сито. Указанную процедуру повторяли с порциями эксципиентов три раза, каждый раз при соотношении 1:1. В конце добавляли остальные эксципиенты и перемешивали в течение 5 минут.

Грануляцию проводили с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем Aeromatic MP1®. Смесь указанного лекарственного средства и эксципиентов, полученных на предыдущем этапе, была помещена в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Распыляемый раствор состоял из Повидона K30® и воды. Были использованы следующие параметры:

- верхнее распыление с открытой насадкой 1,2 мм

- температура входящего воздуха 60-70°C

- давление распыления 2,0-2,2 бар

- скорость распыления 40-45 г/мин.

После сушки гранулят извлекали и пропускали через 1,5 мм сито с использованием молотковой мельницы FREWITT®. Измельченные гранулы взвешивали, и по весу определяли количество экстра-гранулярных компонентов: талька и стеарата магния на основании рецептурной таблицы. Тальк и стеарат магния просеивали и вручную пропускали через 1,0 мм сито, затем смешивали с частью гранул (5-кратное количество талька и стеарата магния) в течение 3 минут в мешалке-тумблере. Затем добавляли остальные гранулы и снова перемешивали в течение 3 минут.

Итоговую смесь помещали в твердые желатиновые капсулы (размер 1) с использованием наполнителя ZANASI® 12E. Затем полученные гранулы прессовали с использованием машины для таблетирования, придавали им овальную форму и покрывали таблетки с использованием машины для нанесения пленочного покрытия.

  Функция эксципиента Формуляция IR-капсул, мг Матричная таблетка 1 (мг) Матричная таблетка 2 (мг) 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]пиридин Активный ингредиент 0,6505 1,301 1,301 Моногидрат лактозы наполнитель 109,3   6,7 Лактоза, высушенная распылением наполнитель - 71,7   Микрокристаллическая целлюлоза Образователь матрицы - 45,0 45,0 Прежелатинированный крахмал 1500 Связующее 60,0     ГПМЦ 100000 ср Полимер, контролирующий скорость - 15,0 60,0 Кроскармеллоза натрия Дезинтегрант 8,0     Кополидон VA64® Связующее - 11,0 11,0 Повидон K30® Связующее 15,0     Маннитол, высушенный распылением Наполнитель 15,0   70,0 Тальк Глидант 6,0 5,0 5,0 Стеарат магния Лубрикант 1,0 1,0 1,0 Всего (вес заполнения)   200 150 200

Пример 2: получение таблеток с модифицированным высвобождением, содержащих H-зависимый полимер.

2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил] пиридин (15,6 г) и моногидрат лактозы (878 г) смешивали в блендере Turbula® при 40 об/мин в течение 30 мин. Содержимое блендера пропускали через мельницу Fitz-mill® с ситом №3 и скоростью вращения ножей 2500 об/мин. Измельченный материал помещали в смеситель-гранулятор с высоким усилием сдвига VG-25 и смешивали с Methocel K100 LV® (600 г), Eudragit L100-55® (720 г) и ПВП (120 г) при скорости 250 об/мин (мешалка) и 1500 об/мин (измельчитель) в течение двух минут. После перемешивания в течение двух минут добавляли воду со скоростью распыления 50 г/мин до получения однородных гранул. В конце грануляции влажные гранулы пропускали на низкой скорости 10 HZ через мельницу Co-mill® с ситом Q312R и затем сушили в течение двух часов в аппарате с псевдоожиженным слоем Vector FLM1® при 60°C и потоке воздуха 60 куб. футов/мин. Высушенные гранулы снова измельчали в мельнице Fitz-mill® с ситом, имеющим отверстия диаметром 1A, и скоростью вращения ножей 2500 об/мин. Измельченные гранулы взвешивали и по весу определяли количество экстра-гранулярных компонентов: талька и стеарата магния. Взвешенное количество экстрагранулярных эксципиентов смешивали с измельченными гранулами в бункерном смесителе Tote®. Готовые гранулы спрессовывали с помощью таблеточной машины F-press, придавали им овальную форму 0,429''×0,1985 и требуемую твердость ~140 Н. Затем на таблетки наносили покрытие - 12% суспензию смеси Opadry®, диспергированную в очищенной воде, с использованием машины для нанесения пленочного покрытия Vector LDCS3®. Полученные таблетки имели следующий состав:

Ингредиенты Функция эксципиента Количество, (мг/таб) 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин Активный ингредиент 1,30 Methocel, K100LV® Полимер, контролирующий скорость 50,00 Eudragit 1-100-55® pH-зависимый полимер 60,00 Моногидрат лактозы Наполнитель 73,20 ПВП Связующее 10,00 Тальк Глидант 4,00 Стеарат магния Лубрикант 1,50 Opadry Yellow 03912429® Поверхностная оболочка 5,00 Общий вес таблетки   205,00

Пример 3: получение матричных пеллет с модифицированным высвобождением, содержащих pH-зависимый полимер, смесь МКЦ и КМЦ натрия (F3).

Шаг 1: Предварительно перемешанную смесь взвешенного количества Avicell RC591® (-173 г) and Eudragit L100-55® (75 г) смешивали в блендере Turbula® в течение 5 минут при 46 об/мин.

Шаг 2: порошок 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридина (1,6 г) и смесь полимеров, полученную в Шаге 1, смешивали в отношении 1:1 в течение 5 минут при 46 об/мин. Затем Шаг 2 повторяли четыре раза с порциями смеси полимеров, приготовленных в Шаге 1. Итоговую смесь просеивали через сито с диаметром отверстий 1,0 мм, промывали сито оставшейся смесью полимеров, полученной в Шаге 1, и перемешивали еще 5 минут. Полученную смесь перемещали в вертикальный смеситель-гранулятор с высоким усилием сдвига Dyazna®. Все компоненты перемешивали в течение трех минут при скорости 350 об/мин (мешалка) и 1350 об/мин (измельчитель). После перемешивания в течение 3 минут порошковую смесь подвергали грануляции в грануляторе с высоким усилием сдвига распылением очищенной воды со скоростью 16 г/минуту, одновременно продолжая перемешивать содержимое, используя турбинную мешалку при 350 об/мин и измельчитель при 1350 об/мин, до получения однородных гранул. Полученные влажные гранулы экструдировали при помощи экструдера LCI Xtruder®, используя 1,0 мм сито и скорость осаждения 40 об/мин. Экструдированные гранулы перемещали в сферонизатор-марумерайзер LUWA® и сферонизировали в течение 5 минут при 1330 об/мин. Сферонизированные гранулы собирали и высушивали в течение 1 часа в аппарате с псевдоожиженным слоем Vector FLM1® при входной температуре 60°C и потоке воздуха 65 куб. футов/мин. Используя вес полученных пеллет, взвешивали тальк (внешний компонент) и определяли нужное количество. После этого тальк смешивали с пеллетами в течение 5 минут. Затем пеллеты помещали в белые непрозрачные желатиновые капсулы №0.

Композиции (мг) (1 мг доза) Функция эксципиента Матричная пеллета 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин Активный ингредиент 1,3 Avicel RC591® (смесь МКЦ и КМЦ натрия) Полимер, контролирующий скорость и образующий матрицу (МКЦ) и pH-зависимый полимер (КМЦ натрия) 138,7 Eudragit L100-55® pH-зависимый полимер 60,00 Тальк Глидант 3,2 Общий вес наполнения (мг) в капсуле   203,2

Пример 4: матричные пеллеты с модифицированным высвобождением, содержащие pH-зависимый полимер и микрокристаллическую целлюлозу.

Композиции (мг) (1 мг доза) Функция эксципиента Матричная пеллета 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин Активный ингредиент 1,3 Avicel 10 Г Полимер, контролирующий скорость и образующий матрицу 128,2 Eudragit L100-55® pH-зависимый полимер 60,00 Pharmacoat 603® Связующее 10,0 Тальк Глидант 0,5 Общий вес наполнения (мг) в капсуле   200

Взвешенные порошки 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридина (7,8 г) и микрокристаллической целлюлозы (Avicel, PH-101; 769 г) помещали в блендер Turbula® и перемешивали в течение 30 минут при 40 об/мин. Затем содержимое пропускали через мельницу Fitz-mill® с ситом №3 и скоростью вращения ножей 2500 об/мин. Измельченный материал помещали в смеситель-гранулятор с высоким усилием сдвига VG-25 и смешивали с Eudragit L100-55® (360 г) и Pharmacoat 603® (60 г) при скорости 250 об/мин (мешалка) и 1500 об/мин (измельчитель) в течение двух минут. После перемешивания в течение двух минут добавляли воду со скоростью распыления 100 г/мин до получения однородных гранул. Полученные влажные гранулы экструдировали при помощи экструдера LCI Xtruder®, используя 1,0 мм сито и скорость осаждения 20 об/мин. Экструдированные гранулы перемещали в сферонизатор-марумерайзер LUWA® и сферонизировали в течение 10 минут при 1330 об/мин. Сферонизированные гранулы собирали и сушили в течение 3 часов в аппарате с псевдоожиженным слоем при входной температуре 60°C и потоке воздуха 60 куб. футов/мин. Используя вес полученных пеллет, взвешивали тальк (внешний компонент) и определяли нужное количество. После этого тальк смешивали с пеллетами в течение 5 минут. Затем пеллеты помещали в белые непрозрачные желатиновые капсулы №2.

Таким образом получали капсулы следующего состава:

Пример 5: многослойные пеллеты с модифицированным высвобождением (высвобождение приблизительно в течение 5 часов), содержащие полимер, контролирующий скорость и pH-зависимый полимер (F2).

Типичные гранулы, содержащие 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин в качестве активного ингредиента имеют следующую структуру:

Слой Компонент Количество Ядро Сахарные шарики 30/35 - Слой, содержащий лекарство Суспензия лекарственного средства в ГПМЦ 1,2% ядра Разделительный слой ГПМЦ 1,5% ядра Слой, контролирующий скорость Surelease® (с ГПМЦ в качестве порообразующего компонента) 7,7% ядра (Surelease/ГПМЦ=7/3) pH-контролирующий слой Eudragit® L30-D/таль к/ТЭЦ 8,8% ядра Поверхностная оболочка ГПМЦ 1,7% ядра Внешний глидант Тальк 1,7% ядра

Гранулы с многослойным покрытием, имеющие упомянутые выше характеристики, готовили, используя указанные суспензии. Сахарные шарики (500 г) помещали в аппарат с псевдоожиженным слоем Vector FLM1®, содержащий колонку Вюрстера и последовательно покрывали каждой из следующих пяти суспензий, с соблюдением количеств, приведенных в таблице выше.

1. Суспензию, содержащую 5% лекарственного средства в 5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), использовали для покрытия гранул, полученных в Шаге 1, при номинальной температуре продукта ~40-45°C и выдерживали 5 минут после сушки.

Суспензия для слоя, содержащего лекарственное средство, готовилась в очищенной воде и содержала следующие ингредиенты:

2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-1,30 мг

пиридин

10% стоковый раствор ГПМЦ 13,00 мг Очищенная вода 11,70 мг

2. Для разделительного слоя использовали 5% (по массе) раствор ГПМЦ при номинальной температуре продукта ~40-45°C и выдерживали 5 минут после сушки.

Раствор для разделительного покрытия готовили с использованием следующих ингредиентов:

10% стоковый раствор ГПМЦ 32,60 мг Очищенная вода 32,60 мг

3. Дисперсию, содержащую Surelease® (слой, контролирующий скорость), наносили при номинальной температуре продукта ~40-45°C и выдерживали 5 минут после сушки.

После покрытия пеллеты сушили при 60°C в течение 2 часов в сушильном шкафу с принудительной циркуляцией воздуха.

Дисперсию для слоя, содержащего мембрану, контролирующую скорость, готовили с использованием следующих компонентов:

Surelease® Clear, E-7-19040 35,44 мг 10% стоковый раствор ГПМЦ 38,00 мг Очищенная вода 10,96 мг

4. Дисперсию для pH-контролирующего слоя, содержащую Eudragit® L30D-55, наносили при номинальной температуре продукта ~25-32°C и выдерживали 5 минут после сушки.

Дисперсию для pH-контролирующего слоя, содержащего Eudragit® L30D-55, готовили с использованием следующих компонентов:

Eudragit® L30D-55 30,20 мг ТЭЦ 0,91 мг Тальк 4,52 мг Очищенная вода 36,88 мг

5. Раствор 5% (по массе) ГПМЦ наносили при номинальной температуре продукта ~35-45°C и выдерживали 5 минут после сушки. Затем гранулы выдерживали при 40°C в течение 2 часов в сушильном шкафу с принудительной циркуляцией воздуха.

6. Раствор для получения поверхностной оболочки готовили в очищенной воде, и он содержал следующие компоненты:

10% стоковый раствор ГПМЦ 18,70 мг Очищенная вода 18,70 мг

Полученные гранулы флюидизировали с использованием следующих параметров:

Давление воздуха распылителя: 20-40 фунтов/кв. дюйм

Высота перегородки: 0,5-1,5 дюймов

Объем воздуха: 40-60 куб. футов/мин

Скорость распыления: 2-15 г/мин

Используя вес полученных шариков с нанесенными слоями, взвешивали тальк (внешний компонент) и смешивали его с шариками в течение 5 минут. Затем шарики помещали в твердые желатиновые капсулы №0, так, чтобы количество 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридина в каждой капсуле составляло 1 мг.

Композиции(мг) (1 мг доза) Многослойные гранулы с 5-часовым высвобождением, содержащие pH-контролирующий слой 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин 1,3 Катышки цветного сахара 216,7 Pharmacoat 603® 13,2 Surelease E-7 19040® 11,7 Eudragit L30D-55® 12,0 Триэтилцитрат (ТЭЦ) 1,2 Тальк 9,6 Общий вес наполнения (мг) на капсулу 266

Пример 6: многослойные пеллеты с модифицированным высвобождением (высвобождение приблизительно в течение 10 часов), содержащий полимер, контролирующий скорость и pH-зависимый полимер (F4).

Типичные гранулы, содержащие 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин в качестве активного ингредиента имеют следующую структуру:

Слой Компонент Количество Ядро Сахарные шарики 30/35 - Слой, содержащий лекарство Суспензия лекарственного средства в ГПМЦ 1,6% ядра Изолирующий слой ГПМЦ 1,5% ядра Слой, контролирующий скорость Surelease® (с ГПМЦ в качестве порообразующего компонента) 10,3% (Surelease/ГПМЦ=7,5/2,5) pH-контролирующий слой Eudragit® L30-D/тальк/ТЭЦ 9% ядра Поверхностная оболочка ГПМЦ 1,7% ядра Внешний глидант Тальк 1,7% ядра

Многослойные пеллеты получали согласно способу, описанному в Примере 5.

Композиции(мг) (1 м г доза) Многослойные гранулы с 10-часовым высвобождением, содержащие pH-контролирующий слой 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин 1,3 Катышки цветного сахара 162,9 Pharmacoat 603® 10,7 Surelease Е-7 19040® 12,6 Eudragit L30D-55® 9,2 Триэтилцитрат (ТЭЦ) 0,9 Тальк 7,4 Общий вес наполнения (мг) на капсулу 205

Пример 7: многослойные гранулы, содержащие лекарственное средство без pH-контролирующего слоя (F1) [сравнительный пример].

Типичные гранулы, содержащие 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин в качестве активного ингредиента имеют следующую структуру:

Слой Компонент Количество Ядро Сахарные шарики 40/45 - Слой, содержащий лекарство Суспензия лекарственного средства в ГПМЦ 1,6% ядра Изолирующий слой ГПМЦ 1,5% ядра Слой, контролирующий скорость Surelease® (с ГПМЦ в качестве порообразующего компонента и тальк) 31% (Surelease/ГПМЦ/тальк=9/1/4,5) pH-контролирующий слой Eudragit® L30-D/тальк/ТЭЦ - Поверхностная оболочка ГПМЦ - Внешний глидант Тальк 1,4% ядра

Многослойные пеллеты получали согласно способу, описанному в Примере 5.

Композиции(мг) (1 мгдоза) Многослойные гранулы с 10-часовым высвобождением, не содержащие pH-контролирующий слой 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин 1,3 Катышки цветного сахара 162,9 Pharmacoat 603® 7,1 Surelease E-7 19040® 30,2 Eudragit L30D-55® - Тальк 19,0 Общий вес наполнения (мг) на капсулу 220

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением. Композиция включает 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин, полимер, контролирующий скорость и pH-зависимый полимер. Полимер, контролирующий скорость, представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, pH-зависимый полимер выбран из группы, включающей ионные поли(мет)акрилаты. Изобретение обеспечивает получение дозированных форм для труднорастворимого указанного активного вещества с модифицированным высвобождением для уменьшения зависимости от рН. 17 з.п. ф-лы, 11 ил., 7 пр.

1. Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением, включающая:
2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин и его фармацевтические приемлемые соли;
полимер, контролирующий скорость, выбранный из группы, включающей:
гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу;
и pH-зависимый полимер, выбранный из группы, включающей ионные поли(мет)акрилаты.

2. Композиция по п. 1 в форме таблетки.

3. Композиция по п. 1, помещенная в капсулу.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что композиция помещена в твердую желатиновую капсулу.

5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что композиция помещена в капсулу из гипермеллозы.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что частицы 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридина покрыты растворимым или нерастворимым полимером.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин и его фармацевтические приемлемые соли в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 5% по массе.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин и его фармацевтические приемлемые соли в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%.

9. Композиция по п. 1 в форме матричной таблетки, которая включает 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин, диспергированный в гель-формирующем эфире целлюлозы.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит полимер, контролирующий скорость, в количестве от примерно 5% до примерно 25% от массы композиции.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит рН-зависимый полимер в количестве от примерно 5% до примерно 35% от массы композиции.

12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит наполнитель, сурфактант, глидант, лубрикант и/или связующее.

13. Композиция по п. 1, которая содержит:

14. Композиция по п. 1 в форме матричной пеллеты, которая включает 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин, диспергированный в сформированной матричной пеллете.

15. Композиция по п. 1, которая дополнительно включает нерастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из: этилцеллюлозы, поливинилацетата и сополимера поливинилацетата и повидона.

16. Композиция по п. 15, где нерастворимый полимер присутствует в количестве приблизительно 4,9% от массы композиции.

17. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая наполнитель, дезинтегрант, сурфактант, глидант, лубрикант, усилитель сферонизации, модификатор высвобождения и/или связующее.

18. Композиция по п. 1, которая содержит: