ТАБЛЕТИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ВЕРТИГО Российский патент 2010 года по МПК A61K31/522 A61K31/495 A61K9/22 

Изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме таблеток для лечения головокружения (вертиго) любого происхождения.

Наряду с головной болью головокружение (латинское вертиго) - самый частый симптом, упоминаемый пациентами. Он включает так называемый мультисенсорный синдром, который характеризуется нарушенным ощущением различных восприятий и сопровождается снижением безопасности тела в пространстве и вызываемым этим нарушением равновесия. В полном смысле слова головокружение выражается ощущением видения звезд, тенденции упасть, а также тошноты и рвоты. Головокружение может происходить эпизодически и непрерывно.

Под головокружением понимают неприятное искажение пространственных и двигательных ощущений, которое приводит к нарушению равновесия. Оно не включает отдельное расстройство, а скорее представляет собой комплекс симптомов различных причин и происхождения, в который включаются различные телесные ощущения.

Из DE 10301981 А1 известен препарат от головокружения, который содержит комбинацию циннаризина и дименгидрината. Неожиданно найдено, что комбинация активных ингредиентов приводит к синергетическому эффекту.

Однако через некоторое время действие препаратов ослабевает и необходимо вводить дополнительные дозы несколько раз в сутки. Раньше эти препараты должны были применяться до 5 раз, распределенных в течение дня. Отсюда ясны связанные с этим проблемы.

Целью описываемого изобретения является создание системы для лечения головокружения, чья продолжительность действия продлена по сравнению с обычными фармацевтическими препаратами.

Указанная цель описываемого изобретения достигается фармацевтической композицией в соответствии с независимым пунктом формулы изобретения. Предпочтительные воплощения фармацевтической композиции согласно изобретению охарактеризованы в зависимых пунктах формулы изобретения.

Объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая циннаризин и дименгидринат, в которой высвобождение активного ингредиента замедлено. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению дополнительно содержит связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнители.

Согласно изобретению предпочтительной является фармацевтическая композиция, в которой весовое соотношение связующий агент : замедляющее высвобождение средство : наполнитель составляет от 1:0,5:6 до 1:10:50. Особенно предпочтительно весовое соотношение связующий агент : замедляющее высвобождение средство : наполнитель составляет от 1:0,75:8,94 до 1:8:38,66.

Далее предпочтительно связующий агент выбран из маловязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) ≤1000 ср, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), поливинилпирролидона (ПВП), поливинилацетата (ПВА), желатина и/или полисахаридов, таких как аравийская камедь и трагакант или из смесей.

Также предпочтительно замедляющее высвобождение средство выбрано из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) ≥1000 ср и/или полисахаридов, таких как альгиновая кислота/альгинат натрия и ксантановая камедь, или их смесей.

Далее предпочтительно наполнитель выбирают из лактозы, декстрозы, сахара, сорбитола, маннитола и/или крахмала или производных крахмала, таких как Na карбоксиметилкрахмал, или из смесей.

Далее предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению дополнительно содержат вспомогательные агенты.

Другим объектом настоящего изобретения является применение циннаризина и дименгидрината или их физиологически приемлемых солей в комбинации для лечения головокружения любого происхождения.

Циннаризин (CAS 293-57-7) представляет собой международное непатентуемое название (INN) 1-бензгидрил-4-транс-циннамилпиперазина. Он представляет собой препарат против головокружения, который действует прежде всего согласно последним данным как блокатор кальциевых каналов на вестибулярные волосковые сенсорные клетки. Дименгидринат (CAS 523-87-5) представляет собой международное непатентуемое название (INN) 8-хлортеофиллиновой соли дифенилгидрамина и является антигистамином с антихолинэргическими свойствами, который действует против головокружения и обладает противорвотным действием. Растворимость активных ингредиентов в воде очень разная, то есть растворимость циннаризина составляет приблизительно 2 мг/100 мл, в то время как растворимость дименгидрината составляет приблизительно 3 мг/мл.

Из-за значительной разницы в растворимости ранее было невозможно создать лекарственную форму с замедленным высвобождением, которая высвобождает активные ингредиенты в таком синхронном режиме, чтобы синергетический эффект комбинации активных ингредиентов был сохранен.

Неожиданно найдено, что комбинация определенных вспомогательных агентов согласно изобретению обеспечивает эффект медленного высвобождения так долго, как они присутствуют рядом друг с другом в определенном количественном соотношении.

Показано, что связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнители должны присутствовать рядом друг с другом в определенном отношении, чтобы привести к неожиданному изобретательскому эффекту своевременного высвобождения активных ингредиентов.

Объектом описываемого изобретения является фармацевтическая композиция, которая описана в независимом пункте формулы изобретения. Предпочтительные воплощения фармацевтической композиции согласно изобретению охарактеризованы в зависимых пунктах формулы изобретения.

Цель изобретения достигается созданием композиции с замедленным высвобождением, который содержит связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнители в определенном весовом соотношении. Согласно изобретению это весовое соотношение связующий агент : замедляющее высвобождение средство : наполнитель находится между 1:0,5:6 и 1:10:50, особенно предпочтительно между 1:0,75:8,94 и 1:8:38,66.

Неожиданно найдено, что при таком количественном соотношении достигается высвобождение активных ингредиентов дименгидрината и циннаризина в оптимальном отношении друг к другу. Синергетический эффект комбинации этих активных ингредиентов может быть достигнут только таким образом.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержат по крайней мере один связующий агент, который выбирают из маловязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) ≤1000 ср, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), поливинилпирролидона (ПВП), поливинилацетата (ПВА), желатина и/или полисахаридов, таких как аравийская камедь и трагакант или из смесей. Конечно, могут также использоваться согласно изобретению другие эквивалентные связующие агенты, известные квалифицированному в данной области человеку. Для получения композиций согласно изобретению также возможно комбинировать названные и другие связующие агенты.

Фармацевтические композиции согласно изобретению также содержат по крайней мере одно замедляющее высвобождение средство, которое выбирают из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) ≥1000 ср и/или полисахаридов, таких как альгиновая кислота/альгинат натрия и ксантановая камедь, или их смесей. Конечно, согласно изобретению могут использоваться другие эквивалентные замедляющие высвобождение средства, известные квалифицированному в данной области человеку. Также возможно комбинировать названные и другие замедляющие высвобождение средства, чтобы получить композиции согласно изобретению.

Далее фармацевтические композиции согласно изобретению содержат по крайней мере один наполнитель, выбранный из лактозы, декстрозы, сахара, сорбитола, маннитола и/или крахмала или производных крахмала, таких как Na карбоксиметилкрахмал, или их смесей. Конечно, согласно изобретению могут использоваться другие эквивалентные наполнители, известные квалифицированному в данной области человеку. Также возможно комбинировать названные и другие наполнители, чтобы получить композиции согласно изобретению.

Согласно изобретению фармацевтические композиции дополнительно содержат вспомогательные агенты. Такие вспомогательные агенты известны специалисту в данной области и добавляются для того, чтобы иметь возможность приготовить желаемые лекарственные формы. Такими вспомогательными веществами являются, например, стеарат магния, тальк, аэросил, разделительные агенты, лубриканты или смазки и т.п., которые облегчают и/или делают возможной механическую обработку смесей.

Пригодные в соответствии с изобретением лекарственные формы известны квалифицированному в данной области человеку и могут представлять собой таблетки, таблетки с пленочным покрытием и другие формы.

Предпочтительно, если таблетки покрыты лаком для облегчения проглатывания. Такой лак известен квалифицированному в данной области человеку. Этот лак состоит из пленкообразующего агента, такого как Эудрагит Е, RL, RS или ГПМЦ, а также включает пластификатор, такой как ПЭГ, триацин или полисорбат, пигменты, такой как TiO₂, красители, такие как оксиды железа, и необязательно разделяющие агенты, такие как тальк. Получение таких лаков и покрытие лаком окончательных таблеток известно квалифицированному в данной области человеку.

Получение таких лекарственных форм также известно специалисту в данной области (например, Hagers Handbuch der Pharmazeut. Praxis [Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice], 5th ed. of 1990-1995 of Springer Publisher, Berlin).

Следующие примеры поясняют изобретение.

Пример 1

Общий способ получения препаратов с замедленным высвобождением согласно изобретению

Фармацевтические композиции согласно изобретению получены известным путем. В этом процессе в первой партии предварительно смешивают дименгидринат, циннаризин, связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнители, гранулируют, просеивают и высушивают;

во второй партии смешивают дименгидринат, циннаризин, связующий агент и наполнители, просеивают и гомогенизируют,

и затем продукты из первой партии и из второй партии гомогенизируют путем смешения, добавляют стеарат магния и продолжают перемешивание.

Полученную таким путем таблетируемую смесь прессуют в таблетки.

Были приготовлены различные, указанные выше лекарственные формы композиций настоящего изобретения и определен профиль их высвобождения лопастным методом согласно Европейской фармакопее.

Примеры 2-11

Были получены следующие композиции согласно изобретению согласно составам 1-10.

Более детально изобретение поясняется с помощью следующих таблиц и чертежей.

Таблица 2 показывает представленные в виде таблицы данные высвобождения фармацевтической композиции согласно изобретению состава 10 из таблицы 1.

Фиг.1 показывает диаграмму высвобождения циннаризина, фиг.2 показывает диаграмму высвобождения дименгидрината.

Таблица 3 показывает представленные в виде таблицы данные высвобождения композиции циннаризин/дименгидринат, приготовленной обычным методом.

фиг.3 показывает диаграмму высвобождения циннаризина и

Фиг.4 показывает диаграмму высвобождения дименгидрината.

Таблица 2 показывает представленные в виде таблицы данные высвобождения циннаризина и дименгидрината с использованием фармацевтической композиции согласно изобретению состава 10 из таблицы 1. Были испытании три различные партии (03/675, 03/676 и 03/677).

Диаграмма высвобождения циннаризина (W1) из композиции согласно изобретению показана на фиг.1.

Фиг.2 показывает диаграмму, в которой высвобождение (R) дименгидрината (W2) представлено как функция времени (Т). По сравнению с таблицей 2 таблица 3 показывает представленные в виде таблицы данные высвобождения циннаризина и дименгидрината для композиции циннаризин/дименгидринат, приготовленной обычным методом, не согласно изобретению.

Фиг.3 показывает диаграмму, в которой высвобождение (R) циннаризина (W1) представлено, как функция времени (Т).

Фиг.4 показывает диаграмму, в которой высвобождение (R) дименгидрината (W2) представлено, как функция времени (Т). Количество высвободившегося in vitro циннаризина основания из фармацевтической композиции согласно изобретению составляет 20%-40% после 90 минут, 45%-65% после 180 минут и >85% после 420 минут. Количество высвободившегося in vitro дименгидрината составляет 20%-40% после 120 минут, 40%-60% после 210 минут и >80% после 420 минут.

Сравнение фиг.1 и 3, также как и фиг.2 и 4, показывает, что высвобождение циннаризина или дименгидрината в случае композиции с незамедленным высвобождением циннаризина и дименгидрината сначала значительно увеличивается, а затем остается на величине приблизительно 100%, тогда как увеличение высвобождения из композиции согласно изобретению происходит замедленно.

Таблица 1   Составы Компонент 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Активный ингредиент                     Дименгидринат 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 Циннаризин 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 Связующий агент   ГПМЦ низкой вязкости             5 10 14 13,3 ГПЦ           5         ПВП     5               ПВА 20                   Желатин   10                 Аравийская камедь         10           Трагакант       20             Замедляющее высвобождение средство   ГПМЦ высокой вязкости             20 15 14 13,3 Альгининовая кислота 20                   Альгитат Na   30 40               Ксантановая камедь       15 25 35         Наполнитель                     Лактоза     103,6 144,1 153,4       130 138,7 Декстроза 80 100         173,3 161,8     Сахар     70               Сорбитол       40 30           Маннитол           50         Крахмал 98,8 79,3       128,9     60 53,4 Na карбоксиметил-крахмал             20 32     Другое   Стеарат магния 0,7 0,7 0,9 0,9 1,1 1,1 1,2 1,2 1,3 1,3 Аэросил 0,5   0,5   0,5   0,5   0,7   Вес таблетки 400 мг

Таблица 3 Время (Т)
(мин) Высвобождение - среднее значение (%) (R) Циннаризин (W1) Дименгидринат (W2) Установленное значение min 03/633 Установленное значение min 03/633 0   0,0   0,0 5   89,9   82,8 10   100,9   98,5 15   100,8 50,0 99,5 20 85,0 100,9   99,8 25   101,0   100,0 30   100,9 85,0 99,7 35   100,9   99,8 40   101,0   100,0 45   100,9   99,7 50   101,1   99,9 55   101,3   100,3 60   101,2   100,1

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения головокружения. Фармацевтическая композиция для лечения головокружения, в которой высвобождение активных ингредиентов замедлено, содержащая циннаризин, дименгидринат, связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнитель, взятые в определенном соотношении. Вышеописанная композиция с замедленным высвобождением активных ингредиентов эффективна для лечения головокружения. 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения головокружения, характеризующаяся тем, что содержит циннаризин, дименгидринат, связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнитель, и высвобождение активных ингредиентов замедлено, при этом весовое соотношение связующий агент/замедляющее высвобождение средство/наполнитель находится между 1:0,5:6 и 1:10:50.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где весовое соотношение связующий агент/замедляющее высвобождение средство/наполнитель находится между 1:0,75:8,94 и 1:8:38,66.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где связующий агент выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с низкой вязкостью ≤1000 ср, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), поливинилпирролидона (ПВП), поливинилацетата (ПВА), желатина и/или полисахаридов, таких как аравийская камедь и трагакант или их смеси.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где замедляющее высвобождение средство выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с высокой вязкостью ≥1000 ср и/или полисахаридов, таких как альгиновая кислота/альгинат натрия и ксантановая камедь, или их смесей.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где наполнитель выбирают из лактозы, декстрозы, сахара, сорбитола, маннитола и/или крахмала или производных крахмала, таких как Na карбоксиметилкрахмал, или их смесей.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где она дополнительно содержит вспомогательные агенты.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, где она выполнена в форме таблетки.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, где таблетки покрыты лаком.

9. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов для лечения головокружения любого происхождения.