РАССАСЫВАЮЩИЕСЯ АЛЬФА-ЦИАНОАКРИЛАТНЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2010 года по МПК A61L24/06 C08L35/04 C09J4/00 C07C255/23 

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новому классу α-цианоакрилатных мономеров, которые полезны в качестве клеев или уплотняющих материалов и более конкретно к соединениям, которые являются мономерами на основе сложных алкиловых эфиров α-цианоакрилата. Это изобретение, кроме того, относится к применению таких мономеров на основе алкиловых эфиров α-цианоакрилата в α-цианоакрилатных композициях, которые полезны в качестве тканевых клеев/уплотняющих материалов в хирургии, медицине и промышленности, и к их получению.

2. Уровень техники

Мономерные и полимерные клеи/уплотняющие материалы используют как в промышленности (включая бытовое применение), так и для хирургических/медицинских целей. В число таких клеев или уплотняющих материалов входят мономеры на основе α-цианоакрилата и получающиеся из них полимеры. С момента обнаружения клеевых/уплотняющих свойств у таких мономеров и полимеров они нашли широкое применение благодаря скорости, с которой они отверждаются, прочности образующегося соединения и их относительной легкости в применении. Эти характеристики сделали α-цианоакрилатные композиции основным выбором для многочисленных областей применения клея, таких как склеивание пластмасс, резин, стекол, металлов, дерева и, позднее, медицинских, биологических или живых тканей.

Медицинские и хирургические применения α-цианоакрилатных композиций включают их использование в качестве альтернативы или дополнения к хирургическим нитям, сеткам и скобам или другим медицинским приспособлениям для заживления ран, а также для закрытия и защиты поверхности ран, таких как рваные раны, ссадины, ожоги, стоматиты, язвы и другие поверхностные раны. При нанесении α-цианоакрилатной композиции ее обычно наносят в мономерной форме и протекающая в результате полимеризация обеспечивает желаемое клеевое соединение или прочное уплотнение.

Например, полимеризуемые мономеры на основе α-цианоакрилата и композиции, содержащие такие мономеры, раскрыты в патенте США № 5328687 Leung с соавт. Подходящие способы нанесения таких композиций на субстраты, в частности для медицинского применения, описаны, например, в патентах США №№ 6620846 В1, 6512023 В1 и 3995641, содержание каждого из них введено в данное описание посредством ссылки.

В патенте США № 5928611 Leung в общих чертах раскрыты мономеры на основе α-цианоакрилата, имеющие большое число возможных заместителей. Раскрытие сфокусировано на α-цианоакрилатных мономерах с альтернативным представлением сложноэфирных цианоакрилатных мономеров, содержащих органический заместитель. Однако в описании не раскрыты подробно отдельные свойства, такие как рассасываемость, которой обладают полимеры, образованные из отдельных цианоакрилатных мономеров.

В патенте США № 3995641 Kronenthal с соавт. раскрыты мономеры на основе карбалкоксиалкил α-цианоакрилата, которые образуют рассасывающиеся полимерные клеи в тканях млекопитающих. В некоторых случаях рассасывающиеся полимерные клеи/уплотняющие материалы обладают преимуществами над нерассасывающимися полимерными клеями/уплотняющими материалами, в частности, для некоторых медицинских целей. Однако некоторые мономеры на основе α-цианоакрилата имеют чрезвычайно медленную реакционную кинетику, которая снижает их практическую ценность как хирургических клеев/уплотняющих материалов.

Таким образом, все еще существует потребность в α-цианоакрилатных композициях, которые обладают быстрой скоростью отверждения, достаточной для медицинского применения, и образуют рассасывающиеся полимерные клеи/уплотняющие материалы. Также желательно иметь композицию внутреннего клея или уплотняющего материала на основе мономера, которая способна к полимеризации in vivo, образуя внутренний клей или уплотняющий материал, для того, чтобы обеспечить возможность для манипуляций или повторного выравнивания. В особенности желательно, чтобы композиция клея или уплотняющего материала заполняла внутренние полости и пустоты, проникая и адаптируясь к щелям и порам ткани перед отверждением или застыванием.

Кроме того, желательно иметь композицию внутреннего клея или уплотняющего материала на основе мономера, которая полимеризуется in vivo, где мономер, композиция на его основе и получающийся в результате полимер являются биосовместимыми. Получающийся в результате полимер также должен быть биодеградируемым.

Наконец, желательно, чтобы продукты деградации получающегося в результате полимера являлись биосовместимыми и водорастворимыми, так чтобы продукты распада полностью удалялись из тела человека в виде продуктов жизнедеятельности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой схематическое изображение соединения внахлестку.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции мономеров, содержащей, по меньшей мере, один мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата, который полимеризуется, образуя клей или уплотняющий материал, обладающий исключительными клеевыми/уплотняющими характеристиками, и является минимально токсичным или нетоксичным, и рассасывается в живых организмах.

Мономеры на основе α-цианоакрилата настоящего изобретения являются мономерами на основе сложных алкиловых эфиров α-цианоакрилата с общей формулой, содержащей спейсер R1:

где R1 =, в котором n равно от 2 до 12, группы R3 и R4 представляют собой алкильную группу или водород и, по меньшей мере, один из R3 или R4 является алкильной группой (например, линейной, или разветвленной, или циклической), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 атомов углерода; R2 является алкильной группой (например, линейной, или разветвленной, или циклической), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 атомов углерода; и общее число атомов углерода (N) в спейсере R1 равно, по меньшей мере, n+1.

Настоящее изобретение также предоставляет набор, включающий герметично закрывающуюся упаковку, содержащую первый контейнер, который содержит, по меньшей мере, один мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата; и необязательный инициатор или ускоритель полимеризации в количестве, эффективном для инициации полимеризации.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ закрывания живой ткани, включающий наложение на живую ткань мономерной композиции, содержащей, по меньшей мере, один мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата; и необязательный инициатор полимеризации или ускоритель в количестве, эффективном для инициации полимеризации и достижения удовлетворительных механических эксплуатационных характеристик получающегося полимера.

Настоящее изобретение также предоставляет способ обработки живой ткани, включающий определение желаемой скорости, с которой клеевой/уплотняющий полимер рассасывается; необязательный выбор подходящей комбинации мономера и инициатора или ускорителя полимеризации для обеспечения желаемой скорости рассасывания и необязательное нанесение на живую ткань инициатора или ускорителя полимеризации и мономера для формирования рассасывающегося полимерного клея.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Для целей этого изобретения термин «рассасывающийся» означает способный к поглощению, деградируемый или биодеградируемый, либо полностью, либо частично, живой (включая человеческую) тканью после нанесения клея или уплотняющего материала.

Для целей этого изобретения термин «по существу рассасывающийся» означает рассасывающийся, по меньшей мере, на 90%.

Мономерные композиции настоящего изобретения и образуемые из них полимеры пригодны в качестве тканевых клеев, покрытия для открытых ран и для других биохимических применений. Более подробно, они находят применение, например, для сближения тканей; соединения хирургически рассеченных или травматически разорванных тканей; перевязки ожогов, кожных и других поверхностных или глубоких ран на поверхности тканей (таких, как ссадины, порезы или содранная кожа и/или стоматиты); и содействия восстановлению и возобновлению живой ткани.

Композиции мономеров настоящего изобретения и образуемые из них полимеры имеют широкое применение для изоляции ран в различных живых тканях, внутренних органах и кровеносных сосудах; изоляции ран для задержки или предотвращения кровотечения; предотвращения утечки тканевой жидкости; и могут наноситься, например, изнутри или снаружи на кровеносные сосуды и различные органы или ткани.

Композиции мономеров настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, один полимеризуемый мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата. Более точно, мономер на основе α-цианоакрилата представляет собой мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата с общей формулой, содержащей спейсер R1:

где R1 =; n равно от 2 до 12, R3 и R4 каждый представляет собой алкильную группу или водород и, по меньшей мере, один из R3 или R4 групп является алкильной группой (например, линейной, или разветвленной, или циклической), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 атомов углерода; R2 является алкильной группой (например, линейной, или разветвленной, или циклической), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 атомов углерода; и общее число атомов углерода (N) в спейсере R1 равно, по меньшей мере, n+1.

Важно, чтобы величина n находилась в таком диапазоне, который позволяет практически осуществить получение и очистку композиции при обеспечении желаемой биодеградируемости и клеевых свойств. Предпочтительным диапазоном для n является диапазон приблизительно от 2 до 12, более предпочтительным является диапазон приблизительно от 2 до 8.

Общее число атомов углерода (N) определяют как объединенное число атомов углерода в R3 и R4 боковых ветвях и число атомов углерода в цепи спейсера (n), в котором общее число атомов углерода (N) в равно, по меньшей мере, n+1.

Предпочтительное общее число атомов углерода (N) в равно 4 или больше. Более предпочтительное общее число атомов углерода (N) в равно 5 или больше.

Примеры мономеров включают, но не ограничиваются:

Этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты

(Et-β-HBT-CA) (II)

этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты (Et-β-HBT-CA)

Этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)гексановой кислоты

(Et-β-CPL-CA) (III)

этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)гексановой кислоты (Et-β-CPL-CA)

Мономеры на основе сложных алкиловых эфиров цианоакрилата, описываемые здесь, могут быть получены по методике, описанной в патенте США № 3995641 Kronenthal с соавт., который введен в данное описание посредством ссылки. По способу Kronenthal с соавт. такие цианоакрилатные мономеры получают по реакции сложного алкилового эфира альфа-цианоакриловой кислоты с циклическим 1,3-диеном с образованием аддукта Дильса-Альдера, который затем подвергают щелочному гидролизу с последующим подкислением, с образованием соответствующего аддукта альфа-цианоакриловой кислоты. Аддукт альфа-цианоакриловой кислоты предпочтительно этерифицируют алкилбромацетатом с получением соответствующего аддукта карбалкоксиметил-альфа-цианоакрилата. Альтернативно аддукт альфа-цианоакриловой кислоты можно превратить в аддукт альфа-цианоакрилоил-галогенида по реакции с тионилхлоридом. Аддукт альфа-цианоакрилоил-галогенида затем взаимодействует с алкилгидроксиацетатом или метилзамещенным алкилгидроксиацетатом, давая соответствующий карбалкоксиметил-альфа-цианоакрилатный аддукт или карбалкоксиалкил-альфа-цианоакрилатный аддукт соответственно. Наконец, удаляют циклическую 1,3-диеновую блокирующую группу, и карбалкоксиметил-альфа-цианоакрилатный аддукт или карбалкоксиалкил-альфа-цианоакрилатный аддукт превращают в соответствующий карбалкоксиалкил-альфа-цианоакрилат при нагревании аддукта в присутствии небольшого недостатка малеинового ангидрида.

Мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата можно также получить по реакции Кневенагеля между алкилцианоацетатом или сложным алкиловым эфиром цианоацетата с параформальдегидом. Это приводит к получению цианоакрилатного олигомера. Последующий термический крекинг олигомера приводит к образованию цианоакрилатного мономера. При последующей перегонке может быть получен цианоакрилатный мономер высокой степени чистоты (более чем 95,0%, предпочтительно более чем 99,0% и еще более предпочтительно более чем 99,8%).

Мономеры с низким содержанием влаги и по существу свободные от примесей (например, чистые для хирургии) являются предпочтительными для биомедицинского применения.

Мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата можно использовать индивидуально или в качестве сомономера с одним или несколькими мономерами на основе сложных алкиловых эфиров α-цианоакрилата или с другими мономерами, такими как алкилцианоакрилатом и алкоксиалкилцианоакрилатом, включая, но не ограничиваясь, метилцианоакрилат, этилцианоакрилат, н-бутилцианоакрилат, изобутилцианоакрилат, н-октилцианоакрилат, 2-октилцианоакрилат, додецилцианоакрилат, 2-этилгексилцианоакрилат, метоксиэтилцианоакрилат, 2-этоксиэтилцианоакрилат, 3-метоксибутилцианоакрилат, 2-бутоксиэтилцианоакрилат, 2-изопропоксиэтилцианоакрилат и 1-метокси-2-пропилцианоакрилат.

В случае если мономеры на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата имеют низкую скорость полимеризации, вместе с композицией мономера может быть использован эффективный агент, который инициирует или ускоряет полимеризацию мономера на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата. Инициаторы и ускорители, особенно подходящие для использования совместно со сложными алкиловыми эфирами α-цианоакрилата, обеспечивают более быструю скорость отверждения при сохранении рассасывающихся свойств клея. Мономеры на основе сложных алкиловых эфиров α-цианоакрилата, которые стимулируют к отверждению посредством подходящего инициатора или ускорителя, можно отвердить в течение от нескольких секунд до нескольких минут. Скорость отверждения можно тщательно контролировать посредством выбора количества или концентрации инициатора или ускорителя, добавляемого к мономерной композиции, и специалист в данной области таким образом может легко контролировать эту скорость в свете настоящего изобретения. Подходящий инициатор обеспечивает последовательную контролируемую полную полимеризацию мономера, так что можно осуществить полимеризацию мономера за время, желаемое для специфического применения.

Инициаторы и ускорители представляют собой молекулы (органические или неорганические или их гибриды), содержащие нуклеофильные функциональные группы. Такие функциональные группы включают, но не ограничиваются ими, азотсодержащие группы (например, амино, имин, амид, имид), фосфорсодержащие соединения (например, фосфин), кислородсодержащие соединения (например, гидроксилы, карбоксилат, воду), серосодержащие соединения (такие, как тиолы). Примеры эффективных неорганических инициаторов или ускорителей включают, но не ограничиваются ими, NaCl, NaHCO₃, Na₂CO₃ и фосфаты натрия. Примеры органо-неорганических гибридных инициаторов или ускорителей включают, но не ограничиваются ими, металлоорганические соединения, такие как реактивы Гриньяра. Подходящие инициаторы или ускорители описаны, например, в патенте США №6620846 В1, содержание которого введено в данное описание посредством ссылки как единое целое.

Известно, что инициаторы или ускорители на основе четвертичного амина также являются эффективными. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет для использования инициаторы или ускорители полимеризации на основе четвертичных аминов, такие как четвертичные амины, имеющие формулу:

в которой R4, R5, R6 и R7 каждый независимо является Н или замещенной или незамещенной линейной, разветвленной или циклической алкильной группой; замещенным или незамещенным ароматическим кольцом; замещенной или незамещенной аралкильной группой или замещенной или незамещенной алкильной или ароматической группой, которая может включать в себя одну или несколько функциональных групп, содержащих гетероатом, такой как кислород, сера, азот и т.д., и Х^- представляет собой анион, такой как галогенид, например, хлорид, бромид или фторид или гидроксил. В предпочтительных вариантах осуществления, по меньшей мере, один из R4, R5, R6 и R7 включает ароматическую группу и/или функциональную группу, содержащую гетероатом, такую как связь в виде простого эфира или сложноэфирную связь или соответствующие связи, в которых гетероатом является серой или азотом. Предпочтительные инициаторы на основе четвертичных аминов выбирают из группы, состоящей из домифен бромида, бутирилхолин хлорида, бензалконий бромида и ацетилхолин хлорида.

Инициаторы могут существовать в твердом виде, таком как порошок или твердая пленка, или в жидком виде, таком как вязкое или пастообразное вещество. Инициатор или ускоритель может также содержать множество добавок, таких как поверхностно-активные вещества или эмульгаторы. Предпочтительно, чтобы инициатор или ускоритель были растворимы в композиции мономера и/или они содержат или к ним добавляют, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, которое в некоторых вариантах осуществления помогает инициатору или ускорителю элюироваться совместно с композицией мономера. В других вариантах осуществления поверхностно-активное вещество может содействовать диспергированию инициатора или ускорителя в композиции мономера.

Инициатор или ускоритель можно наносить на ткань до наложения композиции мономера или можно наносить непосредственно на композицию мономера, как только композицию мономера наносят на ткань. В вариантах осуществления инициатор или ускоритель можно смешать с композицией мономера непосредственно перед нанесением композиции на ткань.

Выбор инициатора или ускорителя может оказывать дополнительное влияние на скорость, с которой полимеризованный мономер рассасывается в живой ткани. Таким образом, наиболее подходящими инициаторами или ускорителями являются те, которые полимеризуют мономер со скоростью, подходящей для медицинского применения, давая полимер, который по существу рассасывается за период менее чем в два года. Предпочтительными инициаторами являются те, которые поглощают воду, поскольку поглощение воды способствует деградации полимера. Однако поскольку не все инициаторы поглощают воду и инициаторы, которые действительно поглощают воду, делают это с разными скоростями, выбор инициатора, основываясь на этом свойстве, также предусматривает степень контроля над деградацией полимера. Для целей этого изобретения фраза «пригодный для медицинского(их) применения(й)» означает, что инициатор или ускоритель полимеризует мономер менее чем за 3 минуты, предпочтительно менее чем за 2,5 минуты, более предпочтительно менее чем за 1 минуту и часто менее чем за 45 секунд.

Инициаторы и ускорители, такие как четвертичные амины, упомянутые выше, предпочтительно используются в настоящем изобретении, но обычный специалист в данной области может также выбрать другие инициаторы или ускорители, не прибегая к чрезмерной экспериментальной работе. Такие подходящие инициаторы или ускорители могут включать, но не ограничиваться ими, композиции детергентов; поверхностно-активные вещества: например неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 20 (например, Tween 20® фирмы ICI Americas), полисорбат 80 (например, Tween 80® фирмы ICI Americas) и полоксамеры, катионные поверхностно-активные вещества, такие как тетрабутиламмоний бромид, анионные поверхностно-активные вещества, такие как натрий тетрадецилсульфат, и амфотерные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как додецилдиметил(3-сульфопропил)аммоний гидроксид, внутримолекулярная соль; амины, имины и амиды, такие как имидазол, триптамин, мочевина, аргинин и повидин; фосфины, фосфиты и соли фосфония, такие как трифенилфосфин и триэтилфосфит; спирты, такие как этиленгликоль, метилгаллат, аскорбиновую кислоту, танины и дубильную кислоту; неорганические основания и соли, такие как бисульфит натрия, гидроксид магния, сульфат кальция и силикат натрия; соединения серы, такие как тиомочевина и полисульфиды, полимерные циклические простые эфиры, такие как монензин, нонактин, краун эфиры, каликсарены и полимерные эпоксиды; циклические и нециклические карбонаты, такие как диэтилкарбонат; катализаторы фазового перехода, такие как Aliquat 336, металлоорганические соединения, такие как кобальт нафтенат и марганец ацетилацетонат; и радикальные инициаторы или ускорители и радикалы, такие как дитретбутилпероксид и азобисизобутиронитрил.

Специфические композиции изобретения могут содержать различные комбинации мономеров на основе сложных алкиловых эфиров α-цианоакрилата и загустителей, пластификаторов, красителей, консервантов, экзотермических агентов, стабилизаторов и т.п., которые будут описаны подробно ниже. Предпочтительно, чтобы композиция по этому изобретению содержала от 65 до 99,9 массовых % мономера на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата и промотировалась к полимеризации посредством 0,005-10 массовых % инициатора или ускорителя. Более предпочтительно, чтобы композиция по этому изобретению содержала от 80 до 99,9 массовых % мономера на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата и промотировалась к полимеризации посредством 0,02-10 массовых % инициатора или ускорителя. Даже более предпочтительно, чтобы композиция по этому изобретению содержала от 85 до 99,9 массовых % мономера на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата, такого как этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты и этиловый эфир 3-(2-циано-акрилоилокси)гексановой кислоты, и промотировалась к полимеризации посредством 0,05-5 массовых % инициатора или ускорителя, такого как домифен бромид. Композиции этого изобретения могут также включать в себя от 0 до 25, более предпочтительно от 0 до 10, например, от 0 до 5 массовых % от общей массы композиции, по меньшей мере, одно из следующего: загустители, пластификаторы, красители, консерванты, экзотермические агенты, стабилизаторы и т.п. Конечно, другие композиции на основании других пропорций и/или компонентов можно легко изготовить в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения в свете настоящего раскрытия.

Композиция может необязательно содержать консерванты. Их можно выбрать среди консервантов, включающих, но не ограничивающихся ими, парабены и крезолы. Например, подходящие парабены включают, но не ограничиваются ими, алкилпарабены и их соли, такие как метилпарабен, натрий метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, натрий пропилпарабен, бутилпарабен и т.п. Подходящие крезолы включают, но не ограничиваются ими, крезол, хлоркрезол и т.п. Консерванты можно также выбрать из других известных агентов, включая, но не ограничиваясь ими, гидрохинон, пирокатехин, резорцинол, 4-н-гексилрезорцинол, каптан (то есть, 3а,4,7,7а-тетрагидро-2-((трихлорметил)тио)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион), бензойную кислоту, бензиловый спирт, хлорбутанол, дегидроуксусную кислоту, о-фенилфенол, фенол, фенилэтиловый спирт, калий бензоат, калий сорбат, натрий бензоат, натрий дегидроацетат, натрий пропионат, сорбиновую кислоту, тимеросал, тимол, фенилртутные соединения, такие как фенилртуть борат, фенилртуть нитрат и фенилртуть ацетат, формальдегид и генераторы формальдегида, такие как консерванты Germall II® и Germall 115® (имидазолидинил мочевина производства фирмы Sutton Laboratories, Charthan, N.J.). Другие подходящие консерванты раскрыты в патентной заявке США сер.№ 09/430180, поданной 29 октября 1999, полное раскрытие которой введено в данное описание посредством ссылки. Смеси двух или более консервантов также можно использовать в вариантах осуществления.

Композиции мономеров по изобретению также могут содержать экзотермический агент. Экзотермические агенты включают жидкости или твердые вещества, которые могут быть растворимы или нерастворимы в мономере. Жидкости могут быть летучими и могут испаряться при полимеризации, тем самым, освобождая композицию от тепла. Подходящие экзотермические агенты можно найти в патенте США №6010714 Leung с соавт., полное раскрытие которого введено в данное описание посредством ссылки.

Композиция также может необязательно содержать, по меньшей мере, один пластификатор, который придает эластичность полимеру, образующемуся из мономера. Пластификаторы предпочтительно содержат малое количество влаги или не содержат ее вовсе и не должны существенно влиять на стабильность или полимеризацию мономера. Такие пластификаторы полезны в полимеризуемых композициях, применяемых для закрывания или покрывания ран, порезов, ссадин, язв и других применений, где желательна эластичность клея. Некоторые загустители, такие как поли-2-этилгексилцианоакрилат, могут также придавать эластичность полимеру.

Примеры подходящих пластификаторов включают ацетилтрибутил-цитрат, диметил-себацинат, триэтилфосфат, три(2-этилгексил)-фосфат, три(п-крезил)-фосфат, глицерил триацетат, глицерилтрибутират, диэтил-себацинат, диоктил-адипат, изопропил-миристат, бутилстеарат, лауриновую кислоту, триоктилтримеллитат, диоктил-глутарат, полидиметилсилоксан и их смеси. Предпочтительными пластификаторами являются трибутил-цитрат и ацетилтрибутил-цитрат. В вариантах осуществления подходящие пластификаторы включают полимерные пластификаторы, такие как сложные эфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) и блокированные сложные или простые эфиры ПЭГ, полиэфирные глутараты и полиэфирные адипаты.

Добавление пластификаторов в количестве в пределах приблизительно от 0,1 до 25 массовых % обеспечивает повышенное растяжение и прочность полимеризованного мономера по сравнению с полимеризованным мономером, не содержащим пластификатор.

Композиция может также содержать, по меньшей мере, один загуститель. Подходящие загустители включают, например, полицианоакрилаты, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры молочной и гликолевой кислот, поликапролактон, сополимеры молочной кислоты и капролактона, поли-3-гидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиалкилакрилаты, сополимеры алкилакрилата и винилацетата, полиалкилметакрилаты и сополимеры алкилметакрилата и бутадиена.

Композиция также может необязательно содержать, по меньшей мере, один тиксотропный агент. Подходящие тиксотропные агенты известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются ими, силикагели, такие как силикагели, обработанные силилизоцианатом. Примеры подходящих тиксотропных агентов раскрываются, например, в патенте США №4720513, раскрытие которого введено в данное описание посредством ссылки.

Композиция может также необязательно содержать, по меньшей мере, один природный или синтетический полимер для придания ударопрочности, что является особенно предпочтительным для промышленных композиций настоящего изобретения. Подходящие полимеры известны специалисту в данной области. Такие полимеры включают, но не ограничиваются ими, диены, стиролы, акрилонитрилы и их смеси. Примеры подходящих полимеров раскрываются, например, в патентах США №№4313865 и 4560723, раскрытие которых введено в данное описание посредством ссылки.

Композиция также может необязательно содержать, по меньшей мере, один анионный стабилизатор газовой фазы и/или, по меньшей мере, один анионный стабилизатор жидкой фазы. Стабилизаторы ингибируют преждевременную полимеризацию. Такие стабилизаторы могут также включать смеси анионных стабилизаторов и радикальных стабилизаторов. Каждую смесь стабилизаторов добавляют в той степени, пока смесь не наносит ущерб желаемой полимеризации и рассасыванию мономера. Подходящие стабилизаторы раскрываются, например, в патенте США №6512023, раскрытие которого введено в данное описание посредством ссылки.

Полагают, что композиции настоящего изобретения снижают токсичность по сравнению с другими цианоакрилатами, такими как метилцианоакрилат и этилцианоакрилат, благодаря способной к рассасыванию природе структурных групп боковых ветвей в сложных алкиловых эфирах α-цианоакрилатов, таких как этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты (Et-β-HВТ-CA) и этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)гексановой кислоты (Et-β-CPL-CA). Однако медицинские композиции настоящего изобретения могут также содержать, по меньшей мере, один биосовместимый агент, действующий для снижения уровней концентрации активного формальдегида, вырабатываемого в ходе in vivo биодеградации полимера (также упоминаемый здесь как «агент, уменьшающий концентрацию формальдегида»). Предпочтительно этот компонент представляет собой вещество-поглотитель формальдегида. Примеры веществ-поглотителей формальдегида, полезных для данного изобретения, включают сульфиты; бисульфиты; смеси сульфитов и бисульфитов; аммониевые соли сульфитов; амины; амиды; имиды; нитрилы; карбаматы; спирты; меркаптаны; белки; смеси аминов, амидов и белков; соединения с активной метиленовой группой, такие как циклические кетоны и соединения, содержащие β-дикарбонильную группу; а также гетероциклические соединения без карбонильной группы и содержащие NH группу с кольцом, состоящим из атомов азота и углерода, причем кольцо является ненасыщенным или, когда оно конденсировано с фенольной группой, то кольцо является ненасыщенным или насыщенным, и NH группа связана с атомом углерода или азота, которые непосредственно связаны двойной связью с другим атомом углерода или азота.

Другие примеры соединений и композиций, уменьшающих уровень формальдегида, проиллюстрированы в патентах США №№6010714; 5624669; 5582834; 5575997, полное раскрытие которых введено в данное описание посредством ссылки.

Для улучшения силы сцепления клеев, образуемых из композиций изобретения, в композицию мономера по изобретению можно добавить бифункциональные мономерные сшивающие агенты. Такие сшивающие агенты известны. Патент США №3940362 автора Overhults, который введен в данное описание посредством ссылки, раскрывает такие сшивающие агенты. Примеры подходящих сшивающих агентов включают алкил бис(2-цианоакрилаты), триаллилизоцианураты, алкилендиакрилаты, алкилендиметакрилаты, триметилолпропантриакрилат и алкил бис(2-цианоакрилаты). В соответствии с настоящим раскрытием каталитическое количество активированного амином инициатора, ускорителя или модификатора скорости свободно-радикальной полимеризации можно добавить для инициирования полимеризации или модификации скорости полимеризации смеси цианоакрилатного мономера/сшивающего агента.

Для улучшения адгезии между субстратами (например, поверхностью ткани) и композицией этого изобретения можно использовать грунтовочный агент для приведения субстрата в нужное состояние перед нанесением сложного алкилового эфира α-цианоакрилата. Подходящие грунтовки включают, но не ограничиваются ими, рН-модифицирующие агенты (например, органические или неорганические основания), ионные или неионные поверхностно-активные вещества и органические или неорганические соли. Другие подходящие грунтовки может легко определить специалист в данной области в свете настоящего изобретения.

Композиции этого изобретения могут дополнительно содержать волокнистые элементы прочности и красители, такие как краски, пигменты и пигментные красители. Примеры подходящих волокнистых элементов прочности включают PGA микрофибриллы, коллагеновые микрофибриллы, целлюлозные микрофибриллы и олефиновые микрофибриллы. Примеры подходящих красителей включают 1-гидрокси-4-[4-метилфенил-амино]-9,10-антрацендион (D+C Фиолетовый №2); динатриевую соль 6-гидрокси-5-[(4-сульфофенил)азо]-2-нафталинсульфоновой кислоты (FD+C Желтый №6); 9-(о-карбоксифенил)-6-гидрокси-2,4,5,7-тетрайод-3Н-ксантен-3-он, динатриевую соль, моногидрат (FD+C Красный №3); 2-(1,3-дигидро-3-оксо-5-сульфо-2Н-индол-2-илиден)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-индол-5-сульфоновую кислоту, динатриевую соль (FD+C Голубой №2); и [фталоцианинато(2-)]медь.

Другие модификации для композиций настоящего изобретения проиллюстрированы патентами США №№5624669; 5582834; 5575997; 5514371; 5514372 и 5259835 и патентной заявкой США сер. №08/714288, раскрытие всех из них введено в данное описание посредством ссылки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения композиция может также необязательно содержать, по меньшей мере, один биологический или терапевтический агент. Разнообразие биологических/терапевтических агентов, которые можно использовать в сочетании с множеством упакованных частиц изобретения является огромным. Вообще, биологические/терапевтические агенты, которыми можно снабдить композиции клеев/уплотняющих материалов изобретения, включают без ограничений, противоинфекционные агенты, такие как антибиотики, противомикробные агенты (например, дийодметил-п-толилсульфон, 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый простой эфир или их комбинацию) и противовирусные агенты; анальгетики и комбинации анальгетиков; агенты, снижающие аппетит; противоглистные агенты; противоартритные агенты; противоастматические агенты; противосудорожные агенты; антидепрессанты; противодиуретические агенты; противодиаррейные агенты; антигистаминные агенты; противовоспалительные агенты, лекарственные средства против мигрени; противорвотные агенты; агенты против новообразований; лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона; противозудные агенты; антипсихотики; жаропонижающие агенты, противоспазматические агенты; антихолинергические агенты; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые лекарственные средства, включая блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, такие как пиндолол, и агенты против аритмии; противогипертонические агенты; диуретики; сосудорасширяющие агенты, включая общекоронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; противокашлевые и противопростудные лекарственные средства, включая средства, устраняющие застойные отеки; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероиды, включая кортикостероиды; снотворные агенты; иммунодепрессанты; миорелаксанты; парасимпатолитические агенты; психостимуляторы; седативные агенты; транквилизаторы; полученные из природных источников или созданные методами генной инженерии белки; полисахариды; гликопротеины или липопротеины; олигонуклеотиды; антитела; антигены; холинергические агенты; химиотерапевтические агенты; радиоактивные агенты; остеоиндуктивные агенты; цитостатики, нейтрализаторы гепарина; прокоагулянты и кровоостанавливающие агенты, такие как протромбин, тромбин, фибриноген, фибрин, фибронектин, гепариназа, Фактор Х/Ха, Фактор VII/VIIa, Фактор IX/IXa, Фактор XI/XIa, Фактор XII/XIIa, тканевый фактор, батроксобин, анкрод, экарин, Фактор Виллебранда; коллаген, эластин, альбумин, желатин, гликопротеины поверхности тромбоцитов; вазопрессин, аналоги вазопрессина, эпинефрин, селектин, прокоагулянтный яд, ингибитор активатора плазминогена, активаторы тромбоцитов и синтетические пептиды, обладающие гемостатической активностью.

Композиции настоящего изобретения можно использовать в сочетании с другими герметизирующими средствами. Например, клей можно наносить на рану, которая была закрыта с применением хирургического шва, клейкой ленты или скоб. Клеи настоящего изобретения можно также использовать совместно с другими герметизирующими средствами, такими как средства, определенные патентом США №6014714, полное раскрытие которого введено в данное описание посредством ссылки.

Композиции настоящего изобретения можно наносить однократно или многократно. Клеи можно нанести в виде первого слоя и после того, как первому слою дадут полностью или частично заполимеризоваться, можно добавить следующий слой. Такой процесс можно проводить много раз в зависимости от размера раны и количества клея, наносимого при каждом нанесении.

Композицию мономера можно упаковать в подходящий контейнер любого типа, созданный из материалов, включая, но не ограничиваясь ими, стеклянную, пластиковую, металлическую упаковку и упаковку, образующую пленку. Подходящие контейнеры предпочтительно включают те из них, в которых композиции можно дозировать и стерилизовать без неприемлемого повреждения или деградации контейнера или компонентов композиции мономера. Полимерные барьерные слои, возникающие после галогенирования (например, фторирования) или силанизации на, по меньшей мере, поверхностях контейнера, контактирующих с мономером, обеспечивают превосходный срок годности композиции мономера, как раскрыто в патентной заявке США сер.№ 09/430289, поданной 29 октября 1999 г., полное раскрытие которой введено в данное описание посредством ссылки. Стекло является особенно предпочтительным, когда стерилизацию выполняют нагреванием в сухих условиях, из-за недостатка стабильности многих пластиков при температуре, используемой в стерилизации нагреванием в сухих условиях (обычно, по меньшей мере, приблизительно 140°С). Примеры типов контейнеров включают, но не ограничиваются ими, ампулы, пузырьки, шприцы, пипетки и т.п.

Настоящее изобретение также предоставляет герметично закрывающийся набор для доставки рассасывающегося цианоакрилатного клея к ткани. Набор содержит герметично закрывающуюся упаковку, включающую первый контейнер, который содержит, по меньшей мере, один мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата и инициатор или ускоритель полимеризации. Набор может включать второй контейнер, содержащий инициатор или ускоритель. Или первый контейнер может содержать инициатор или ускоритель в или на нем до тех пор, пока инициатор или ускоритель не находятся в контакте с мономером до желаемого использования. Инициатор или ускоритель выбирают так, чтобы он действовал в сочетании с совместно упакованной полимеризуемой композицией мономера для инициирования полимеризации мономера или для модификации (например, ускорения) скорости полимеризации мономера, образующего полимерный клей. Соответствующая комбинация инициатора или ускорителя и полимеризуемого мономера может быть определена специалистом в данной области без чрезмерных экспериментов в свете настоящего изобретения. Набор может также содержать щетку, тампон или губку для того, чтобы помочь нанесению композиции на живую ткань. Набор также предпочтительно стерилизуют; однако, контейнеры и компоненты можно стерилизовать по отдельности или вместе. Предпочтительно, чтобы набор и компоненты набора (включая композиции) настоящего изобретения имели уровень стерильности в диапазоне 10^-3-10^-6 гарантированного уровня стерильности (sterility assurance level, SAL) и являлись стерильными для хирургических целей. Различные модели таких наборов раскрыты, например, в патентной заявке США сер. №09/385030, поданной 30 августа 1999 г., полное раскрытие которой введено в данное описание посредством ссылки. Стерилизацию можно выполнять способами, известными специалистам в данной области, и ее предпочтительно выполняют способами, включающими, но не ограничивающимися ими, химический, физический и лучевой способы. Примеры физических способов включают, но не ограничиваются ими, стерильное заполнение, фильтрацию, стерилизацию теплом (сухим или влажным) и автоклавное консервирование. Примеры способов лучевой обработки включают, но не ограничиваются ими, облучение гамма-лучами, облучение электронным пучком и микроволновое облучение.

В вариантах осуществления настоящего изобретения можно использовать любой подходящий аппликатор для нанесения композиции клея на субстрат. Например, аппликатор может включать корпус аппликатора, который делают обычно в форме трубки, имеющей закрытый конец, открытый конец и пустую внутреннюю полость, которая удерживает дробимую или хрупкую ампулу. Аппликатор и связанная с ним упаковка могут быть сконструированы для однократного или многократного применения. Подходящие аппликаторы многократного применения раскрыты, например, в патентной заявке США сер. №09/385030, поданной 30 августа 1999 г., полное раскрытие которой введено в данное описание посредством ссылки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения аппликатор может содержать элементы помимо корпуса аппликатора и ампулы. Например, открытый конец аппликатора может быть снабжен наконечником аппликатора. Материал наконечника может быть пористым, впитывающим или адсорбирующим по своей природе, для того чтобы увеличить и облегчить нанесение композиции, находящейся внутри ампулы. Подходящие конструкции аппликаторов и наконечников аппликаторов, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, раскрыты, например, в патенте США №5928611 автора Leung и патентных заявках США сер №№09/069979, поданной 30 апреля 1998 г., 09/069875 поданной 30 апреля 1998 г., 09/479059, поданной 7 января 2000 г. и 09/479060, поданной 7 января 2000 г., полное раскрытие которых введено в данное описание посредством ссылки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения аппликатор может содержать инициатор или ускоритель на поверхностной части аппликатора или наконечника аппликатора или на всей поверхности наконечника аппликатора, включая внешнюю и внутреннюю части наконечника. Когда инициатор или ускоритель содержатся в или на наконечнике аппликатора, то инициатор или ускоритель можно нанести на поверхность наконечника аппликатора или можно пропитать или ввести внутрь матрицы или внутренних частей наконечника аппликатора. Кроме того, инициатор или ускоритель можно ввести в наконечник аппликатора, например, в ходе изготовления наконечника. В других вариантах осуществления инициатором или ускорителем можно покрыть внутреннюю поверхность корпуса аппликатора и/или внешнюю поверхность ампулы или другого контейнера, помещенного внутри корпуса аппликатора, их можно поместить в корпус аппликатора в виде второго хрупкого сосуда или ампулы и/или можно поместить по-иному внутри корпуса аппликатора, при условии отсутствия контакта с полимеризуемой композицией мономера и сохранения инициатора или ускорителя до тех пор, пока клей не используют.

Разнообразные конструкции аппликаторов и способы введения инициатора или ускорителя в аппликатор раскрыты в патенте США №5928611 автора Leung и патентных заявках США сер №№09/069979, поданной 30 апреля 1998 г., 09/069875 поданной 30 апреля 1998 г. и 09/145200, поданной 1 сентября 1998 г., полное раскрытие которых введено в данное описание посредством ссылки.

Мономеры на основе сложных алкиловых эфиров α-цианоакрилата являются особенно полезными для медицинских применений из-за их способности к рассасыванию и способности к рассасыванию получающегося в результате полимера живой тканью и сопутствующими жидкостями. Согласно настоящему изобретению полимеризованный и нанесенный цианоакрилатный мономер существенно рассасывается за период менее чем в 2 года, предпочтительно примерно за 2-24 месяца, более предпочтительно за 3-18 месяцев и наиболее предпочтительно за 6-12 месяцев после нанесения на живую ткань.

На скорость рассасывания полимеризованного мономера влияют несколько факторов, включая тип композиции и количество нанесенной композиции. Например, регулирование pH непосредственного in vivo окружения композиции может способствовать регуляции деградации полимера, как раскрыто в патентной заявке США сер. №08/714288, поданной 18 сентября 1996 г., полное раскрытие которой введено в данное описание посредством ссылки.

Выбор мономера может влиять на скорость рассасывания получающегося в результате полимера, так же как и скорость полимеризации мономера. Например, вне связи с теорией, полагают, что чем более гигроскопичным является инициатор, тем более быстро будет происходить деградация полимера. Два или несколько различных мономеров, обладающих различными скоростями рассасывания и/или полимеризации, можно использовать в комбинации, получая большую степень контроля над скоростью рассасывания получающегося в результате полимера, а также над скоростью полимеризации мономера. Таким образом, важный аспект вариантов осуществления изобретения лежит в выборе мономера и инициатора для регулирования внутри относительно узкого и предсказуемого интервала, как скорости полимеризации, так и скорости рассасывания.

Описанные здесь композиции имеют многочисленные медицинские применения. Например, в качестве внутреннего хирургического клея и уплотняющего материала клей может соединять ткань с тканью, ткань с медицинским устройством (например, с сетками, зажимами или пленками) или медицинское устройство с медицинским устройством. В качестве уплотняющего материала композицию можно нанести на ткань, или на медицинское устройство, или на область контакта медицинского устройства с тканью для предотвращения утечек. Композицию можно использовать для образования пленок на месте, которые могут иметь применение, такое как предотвращение хирургических спаек. Композицию можно использовать для образования пены на месте, что может иметь такие применения, как заполнитель (например, при удалении мертвого пространства, в реконструктивной и косметической хирургии), наполнители, материалы для наращивания ткани (например, каркасы) и др., где полезны пены и губки. Композицию можно составить таким образом, что ее можно вводить и использовать для формирования гелей на месте, которые являются локализованными и приклеиваются к ткани, оставаясь на месте, в которое их ввели. Они могут иметь такие применения, как матрицы доставки для клеток и других биологических препаратов, биологически активные агенты и фармакологические или нутрицевтические агенты, и как агенты для эмболизации, и в качестве средств локализации контрастирующих агентов.

В качестве хирургического клея/уплотняющего материала ее можно использовать в качестве дополнения к методам первичного закрывания ран, таким как скобы, швы, сетки для герметичного закрывания от возможных утечек газов, жидкостей или твердых веществ. Более подробно, хирургический клей/уплотняющий материал можно наносить на ткань как часть хирургической процедуры в различных видах, например, в жидком, порошкообразном, в виде пленки, губки или пены, пропитанной ткани, пропитанной губки или пены, или в виде аэрозоля.

В качестве заполнителя композицию мономера можно применять в виде заполнителя для лица, заполнителя дефектов или заполнителя пустот. Например, композицию можно наносить в щели внутренней пустоты и давать там заполимеризоваться, так чтобы получающийся в результате полимер заполнил внутренние полости и пустоты, проникая и адаптируясь в щели и поры ткани. Композицию можно использовать после широкого ряда процедур, имеющих высокий потенциальный риск образования мертвого пространства, включая, но не ограничиваясь, радикальную мастэктомию (то есть, удаление груди и прилегающих лимфатических узлов при лечении рака), процедуру восстановления и увеличения груди, восстановительную или косметическую абдоминопластику и липосакцию, подтяжку лица, кесарево сечение и удаление матки у тучных пациентов, ортопедические процедуры в области бедра, лечение грыжи послеоперационного рубца, удаление липомы и при травматических телесных повреждениях, то есть закрытых травмах.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет дополнительно рассмотрено со ссылкой на следующие не ограничивающие примеры.

ПРИМЕР 1А:

Синтез этилового эфира 3-(2-цианоацетокси)масляной кислоты (Et-β-HBT-CAc)

этиловый эфир 3-(2-цианоацетокси)масляной кислоты

(Et-β-HBT-CAc)

Смесь 194,0 г этил-3-гидроксибутирата, 149,83 г цианоуксусной кислоты и 10,76 г 4-диметиламинопиридина (ДМАП) перемешивали в 1500 мл CH₂Cl₂ в 3-литровой трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой. Приблизительно 75 мл N,N'-диметилформамида (ДМФ) добавляли к вышеупомянутой смеси до получения прозрачного раствора. Вышеупомянутый раствор охлаждали в бане с ледяной водой. К вышеупомянутому охлажденному раствору добавляли приготовленный отдельно раствор дициклогексилкарбодиимида (DCC) (363,45 г в 600 мл CH₂Cl₂), используя воронку. Через пять минут после начала добавления образовывался белый осадок. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи.

Сначала удаляли осадок фильтрованием и фильтрат выпаривали на роторном испарителе для удаления растворителя. Желаемый продукт (этиловый эфир 3-(2-цианоацетокси)масляной кислоты) получали после двукратной вакуумной перегонки. Всего получали 212,5 г (выход 73%) бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 5,39 (м, 1H), 4,16 (кв, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,62 (м, 2H), 1,37 (д, 3H), 1,27 (т, 3H).

ГХ-МС: 99,4%.

Температура кипения: 100~109°С/0,20~0,27 мм рт.ст.

ПРИМЕР 1В:

Синтез этилового эфира 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты (Et-β-HBT-CA)

этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты

(Et-β-HBT-CA)

Смесь 39,84 г этилового эфира 3-(2-цианоацетокси)масляной кислоты (Et-β-HBT-CAс), 6,6 г параформальдегида, 0,06 мл пиперидина и 150 мл бензола перемешивали в 250 мл круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой. К реакционной колбе присоединяли насадку Дина-Старка и холодильник. Реакционную колбу помещали на масляную баню. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и реакции давали пройти в течение ночи.

Окрашенную в светло-коричневый цвет реакционную смесь выпаривали, используя роторный испаритель для удаления растворителя, получая окрашенный в коричневый цвет вязкий осадок, который превращался в твердый гель после охлаждения до комнатной температуры. Твердый гель представлял собой олигомер этилового эфира 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты.

К вышеупомянутому олигомеру добавляли 0,20 г гидрохинона (HQ) и 2,0 г Р₂О₅. Собирали простую установку для вакуумной перегонки, в которой все стеклянные части были предварительно обработаны 5 N раствором H₂SO₄ и высушены в вакуумной печи после промывки деионизованной водой. Вышеупомянутую смесь олигомера, гидрохинона и Р₂О₅ нагревали до 140°С для удаления низкокипящих примесей, затем приблизительно до 160°С на масляной бане под вакуумом для проведения деполимеризации. Получающийся неочищенный мономер перегоняли еще один раз под вакуумом. Получали всего 8,4 г (выход 20%) бесцветной жидкости в виде конечного мономерного продукта (этилового эфира 3-(2-цианоакрилоилокси)масляной кислоты).

Очень небольшое количество этого мономерного продукта помещали между двумя влажными кончиками пальцев и плотно соединяли кончики пальцев в течение одной минуты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 7,03 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,43 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 2,65 (м, 2H), 1,40 (д, 3H), 1,23 (т, 3H).

ГХ-МС: 98,3%.

Температура кипения: 114~115°С/~0,17 мм рт.ст.

ПРИМЕР 2А:

Синтез этилового эфира 3-(2-цианоацетокси)гексановой кислоты (Et-β-CPL-CAc)

этиловый эфир 3-(2-цианоацетокси)гексановой кислоты

(Et-β-CPL-CAc)

Смесь 100,14 г этил-3-гидроксигексаноата, 63,75 г цианоуксусной кислоты и 4,58 г 4-диметиламинопиридина (ДМАП) в 625 мл CH₂Cl₂ перемешивали в 2-литровой трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой. Приблизительно 31 мл N,N'-диметилформамида (ДМФ) добавляли к вышеупомянутой смеси до получения прозрачного раствора. Вышеупомянутый раствор охлаждали в бане с ледяной водой. К вышеупомянутому охлажденному раствору добавляли приготовленный отдельно раствор дициклогексилкарбодиимида (DCC) (154,75 г в 250 мл CH₂Cl₂) используя воронку. Через пять минут после начала добавления образовывался белый осадок. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи.

Сначала удаляли осадок фильтрованием и фильтрат выпаривали на роторном испарителе для удаления растворителя. Желаемый продукт получали после двукратной вакуумной перегонки. Всего получали 86,0 г (выход 61%) бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 5,35 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,62 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 1,24 (т, 3H), 0,95 (т, 3H).

ГХ-МС: 99,4%.

Температура кипения: 115~130°С/~0,43 мм рт.ст.

ПРИМЕР 2В:

Синтез этилового эфира 3-(2-циано-акрилоилокси)гексановой кислоты (Et-β-CPL-CA)

этиловый эфир 3-(2-цианоакрилоилокси)гексановой кислоты

(Et-β-CPL-CA)

Следуя той же методике и используя ту же аппаратуру, которые описаны в Примере 1В, вместо прежнего использовали 45,45 г этилового эфира 3-(2-цианоацетокси)гексановой кислоты (Et-β-CPL-CAс), 6,6 г параформальдегида, 0,06 мл пиперидина, 0,20 г HQ, 2,0 г Р₂О₅ и 150 мл бензола.

Как описано в Примере 1В, неочищенный продукт дополнительно очищали повторной перегонкой в вакууме. Получали всего 9,6 г (выход 20%) конечного продукта в виде бесцветной жидкости.

Очень небольшое количество этого продукта помещали между двумя влажными кончиками пальцев и плотно соединяли кончики пальцев в течение одной минуты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 7,03 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,40 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 2,65 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (м, 2H) 1,22 (т, 3H), 0,95 (т, 3H).

ГХ-МС: 99,0%.

Температура кипения: 107~114°С/~0,40 мм рт.ст.

ПРИМЕР 3А:

Синтез 1-бутоксикарбонил этилового эфира цианоуксусной кислоты (Bu-Lac-CAc)

1-бутоксикарбонил этиловый эфир цианоуксусной кислоты

(Bu-Lac-CAc)

Смесь 292,32 г бутиллактата, 204,14 г цианоуксусной кислоты и 14,66 г 4-диметиламинопиридина (ДМАП) в 2000 мл CH₂Cl₂ перемешивали в 3-литровой трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой. Приблизительно 50 мл N,N'-диметилформамида (ДМФ) добавляли к вышеупомянутой смеси до получения прозрачного раствора. Вышеупомянутый раствор охлаждали в бане с ледяной водой. К вышеупомянутому охлажденному раствору добавляли приготовленный отдельно раствор дициклогексилкарбодиимида (DCC) (495,19 г в 500 мл CH₂Cl₂), используя воронку. Через пять минут после начала добавления образовывался белый осадок. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи.

Сначала удаляли осадок фильтрованием и фильтрат выпаривали на роторном испарителе для удаления растворителя. Желаемый продукт получали после двукратной вакуумной перегонки. Всего получали 266,0 г (выход 62%) бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 5,17 (кв, 1H), 4,19 (т, 2H), 3,57 (с, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,56 (д, 3H), 1,39 (м, 2H), 0,95 (т, 3H).

ГХ-МС: 97,0%.

Температура кипения: 87~97°С/0,10~0,19 мм рт.ст.

ПРИМЕР 3В:

Синтез 1-бутоксикарбонил этилового эфира 2-цианоакриловой кислоты (Bu-Lac-CA)

1-бутоксикарбонил этиловый эфир 2-цианоакриловой кислоты

(Bu-Lac-CA)

Следуя той же методике и используя ту же аппаратуру, которые описаны в Примере 1В, вместо прежнего использовали 85,29 г 1-бутоксикарбонил этилового эфира цианоуксусной кислоты (Bu-Lac-CAc), 13,2 г параформальдегида, 0,12 мл пиперидина, 0,40 г HQ, 4,0 г Р₂О₅ и 250 мл бензола.

Как описано в Примере 1В, неочищенный продукт дополнительно очищали повторной перегонкой в вакууме. Получали всего 38,2 г (выход 42%) конечного продукта в виде бесцветной жидкости.

Очень небольшое количество этого мономерного продукта помещали между двумя влажными кончиками пальцев и плотно соединяли кончики пальцев в течение одной минуты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 7,12 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,21 (кв, 1H), 4,19 (т, 2H), 1,62 (м, 5H), 1,38 (м, 2H), 0,96 (т, 3H).

ГХ-МС: 99,2%.

Температура кипения: 89~99°С/0,31~0,41 мм рт.ст.

ПРИМЕР 4:

Общая методика тестирования соединения внахлестку с использованием свиной кожи

Свежую свиную кожу брали со спины свиньи в течение 5 часов после забоя животного. Волосы удаляли путем срезания и сбривания для обнажения гладкой поверхности кожи. Жир, присоединенный к внутренней стороне поверхности кожи, срезали. Кожу нарезали на образцы для испытаний размером 2”×1” и накрывали влажным бумажным полотенцем, пропитанным физиологическим раствором, до использования.

Внешнюю поверхность кожи использовали в качестве связывающей поверхности для изготовления образцов, соединенных внахлестку.

Образцы для испытаний сушили перед формированием соединения внахлестку. Приблизительно 100 мкл клея наносили на образец для испытаний на расстоянии 1/2” от ближнего края и разравнивали, чтобы покрыть площадь 1/2”×1” (Фиг.1). Второй образец для испытаний помещали на ту область первого образца для испытаний, на которую наносили клей, образуя перекрывание площадью 1/2”×1”. Массу в 1 фунт помещали поверх области перекрывания. Соединению давали отвердиться в течение 20-30 минут и силу соединения тестировали, как описано ниже.

Силу отвержденного соединения тестировали, используя разрывную машину марки "Инстрон" (Модель 5544) при скорости вытягивания 5 мм/мин. Регистрировали максимальную нагрузку соединения при разрыве.

Обычно приблизительно 10 соединенных образцов тестировали для каждого клея. Результаты суммированы в таблице 1.

Таблица 1
Данные по соединению внахлестку Мономер (По изобретению)
Et-β-HBT-CA (По изобретению)
Et-β-CPL-CA (Сравнительный)
Bu-Lac-CA (Сравнительный)
Et-ε-CPL-CA (Сравнительный)
Et-α-CPL-CA Нагрузка
(фунты) 4,09±0,48 4,49±0,68 4,96±0,67 3,68±0,64 1,26±0,29

этиловый эфир 6-(2-цианоакрилоилокси)гексановой кислоты

(Et-ε-CPL-CA)

этиловый эфир 2-(2-цианоакрилоилокси)гексановой кислоты

(Et-α-CPL-CA)

Как показано в таблице 1, и длина спейсера (n), и длины цепей R3 и R4 мономера оказывают влияние на эту физическую характеристику образующихся из них соответствующих полимеров.

ПРИМЕР 5

Общая методика исследования деградации in vitro

Сетку марки Prolene™ (фирмы Ethicon, Inc.) размером 1”×1” слегка промывали водным 0,5 мас.% раствором NaHCO₃ и сушили. Сетку помещали на свежеприготовленную пластину агара в чашке Петри и приблизительно 100 мг мономера клея наносили и равномерно распределяли по сетке. Мономеру клея давали полностью затвердеть в течение ночи в закрытой и запечатанной парафильмом чашке Петри. Полностью затвердевшую пленку полимера, образованную поверх сетки, удаляли и промывали деионизованной водой для удаления присоединившегося агара и сушили бумажным полотенцем. Толщина полимерной пленки составляла приблизительно 0,6 мм.

Вышеупомянутую пленку помещали в камеру для гидролиза с 100 мл деионизованной воды, при этом температуру раствора поддерживали при 75°С. pH раствора поддерживали при 7,27, добавлением водного 0,05 М раствора NaOH в ходе деградации полимерной пленки. Количество раствора NaOH, требуемое для поддержания pH 7,27, записывали как функцию от времени. Время деградации определяли как время, требуемое среде для расходования 90% от общего количества израсходованного раствора NaOH. Время деградации каждого полимера суммировано в таблице 2.

В дополнение к этому, в таблице 2 также представлены температуры стеклования (Tg) вышеупомянутых полимеров.

Таблица 2
Деградация in vitro и свойства полимерных пленок Клеящий полимер (По изобретению)
Et-β-HBT-CA (По изобретению)
Et-β-CPL-CA (Сравнительный)
Bu-Lac-CA Время деградации (часы) 54,6 39,4 49,4 Температура стеклования (Tg, °C) 32 -11 52

Как показано в таблице 2, полимеры, образованные из композиций настоящего изобретения, демонстрируют температуру стеклования ниже, чем температура тела (то есть 37°C), что является благоприятным особенно для медицинских применений, таким образом, нет необходимости использовать пластификаторы в рецептуре мономера клея.

Предложены два механизма деградации цианоакрилатных полимеров посредством обратной реакции Кневенагеля (F. Laeonard et al., J. Appl. Polym., 10, 259-272, 1966) и гидролиза боковой цепи (V. Lenaerts et al., Biomaterials, 5, 65-68, 1984). Деградация упоминаемых в данном описании цианоакрилатных полимеров может происходить по обоим механизмам конкурентно, как проиллюстрировано на Фиг.2. Как показано, существуют два возможных места деградации по механизму боковой цепи.

Полагают, что присутствие подверженной гидролизу сложноэфирной группировки в боковой цепи является благоприятным для механизма гидролиза боковой цепи, что может снизить выработку формальдегида как продукта деградации, получающегося по механизму обратной реакции Кневенагеля. Полагают, что продукты деградации гидролиза боковой цепи включают структуру сложного эфира боковой цепи или его фрагменты, такие как спирты и кислоты, которые не могут иметь большого значения для безопасности.

Изобретение относится к медицине. Описана композиция мономеров, содержащая, по меньшей мере, один полимеризуемый мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата. Более конкретно, мономер на основе α-цианоакрилата представляет собой мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата общей формулы (I), имеющей спейсер R1, в котором n равно от 2 до 12, R3 и R4 каждый представляет собой алкильную группу или водород и, по меньшей мере, один из R3 или R4 является алкильной группой (например, линейной, или разветвленной, или циклической), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 атомов углерода; R2 является алкильной группой (например, линейной, или разветвленной, или циклической), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 атомов углерода; и общее число атомов углерода (N) в спейсере R1 равно, по меньшей мере, n+1. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

1. Рассасывающаяся α-цианоакрилатная композиция для обработки живой ткани, содержащая, по меньшей мере, один мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата формулы:

содержащей спейсер R₁

в котором n равно от 2 до 12, каждый R₃ и R₄ представляет собой алкильную группу или водород, и, по меньшей мере, один из R₃ или R₄ является алкильной группой, содержащей приблизительно от 1 до 13 атомов углерода; R₂ является алкильной группой, содержащей приблизительно от 1 до 13 атомов углерода; и общее число атомов углерода (N) в спейсере R₁ равно, по меньшей мере, n+1.

2. Композиция мономеров по п.1, в которой группа R₂ является линейной, разветвленной и циклической.

3. Композиция мономеров по п.1, в которой группы R₃ и R₄ являются линейными, разветвленными и циклическими.

4. Композиция мономеров по п.1, в которой N равно, по меньшей мере, 3.

5. Композиция мономеров по п.1, в которой N равно, по меньшей мере, 4.

6. Композиция мономеров по п.1, в которой n равно от 2 до 10, R₂ является алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, по меньшей мере, один R₃ является алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, R₄ является водородом и N равно приблизительно от 3 до 20.

7. Композиция мономеров по п.1, в которой R₂ является этилом, по меньшей мере, один R₃ является н-пропилом, R₄ является водородом и N равно 5.

8. Композиция мономеров по п.1, в которой R₂ является этилом, по меньшей мере, один R₃ является метилом, R₄ является водородом и N равно 3.

9. Композиция мономеров по п.1, дополнительно содержащая биологический или терапевтический агент.

10. Композиция мономеров по п.9, в которой биологический или терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из противоинфекционных агентов, антибиотиков, противомикробных агентов, противовирусных агентов, анальгетиков, комбинаций анальгетиков, агентов, снижающих аппетит, противоглистных агентов, противоартритных агентов, противоастматических агентов, противосудорожных агентов, антидепрессантов, противодиуретических агентов, противодиаррейных агентов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, лекарственных средств против мигрени, противорвотных агентов, агентов против новообразований, лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, противозудных агентов, антипсихотиков, жаропонижающих агентов, противоспазматических агентов, антихолинергических агентов, симпатомиметиков, производных ксантина, сердечно-сосудистых лекарственных средств, агентов против аритмии, противогипертонических агентов, диуретиков, сосудорасширяющих агентов, гормонов, иммунодепрессантов, миорелаксантов, парасимпатолитических агентов, психостимуляторов, седативных агентов, транквилизаторов, полученных из природных источников или созданных методами генной инженерии белков, полисахаридов, гликопротеинов, липопротеинов, олигонуклеотидов, антител, антигенов, холинергических агентов, химиотерапевтических агентов, радиоактивных агентов, остеоиндуктивных агентов, цитостатиков, нейтрализаторов гепарина, прокоагулянтов, кровоостанавливающих агентов, вазопрессина, аналогов вазопрессина, эпинефрина, селектина, прокоагулянтного яда, ингибитора активатора плазминогена, агентов, активирующих тромбоциты, и синтетических пептидов, обладающих гемостатической активностью.

11. Композиция мономеров по п.10, в которой противомикробный агент выбирают из группы, состоящей из дийодметил-п-толилсульфона, галогенированного гидроксидифенилового эфира и их комбинаций.

12. Композиция мономеров по п.10, в которой галогенированный гидроксидифениловый эфир представляет собой 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир.

13. Способ обработки живой ткани, включающий
нанесение на живую ткань композиции мономеров, содержащей, по меньшей мере, один мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата формулы

содержащей спейсер R₁

в котором n равно от 2 до 12, каждый R₃ и R₄ представляет собой алкильную группу или водород, и, по меньшей мере, один из R₃ или R₄ является алкильной группой, содержащей приблизительно от 1 до 13 атомов углерода; R₂ является алкильной группой, содержащей приблизительно от 1 до 13 атомов углерода; и общее число атомов углерода (N) в спейсере R₁ равно, по меньшей мере, n+1.

14. Набор для обработки живой ткани, содержащий герметично закрывающуюся упаковку, включающую
первый контейнер, который содержит композицию мономеров, содержащую, по меньшей мере, один мономер на основе сложного алкилового эфира α-цианоакрилата формулы

содержащей спейсер R₁

в котором n равно от 2 до 12, каждый R₃ и R₄ представляет собой алкильную группу или водород, и, по меньшей мере, один из R₃ или R₄ является алкильной группой, содержащей приблизительно от 1 до 13 атомов углерода; R₂ является алкильной группой, содержащей приблизительно от 1 до 13 атомов углерода; и общее число атомов углерода (N) в спейсере R₁ равно, по меньшей мере, n+1;
и второй контейнер, который содержит инициатор или ускоритель полимеризации.