ПОЛИМЕРНЫЕ ПО СУЩЕСТВУ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ЭМБОЛОТЕРАПИИ Российский патент 2009 года по МПК A61K51/00 A61K49/04 A61M36/14 C08G69/00 

В данной заявке заявляется приоритет по 35 U.S.C. §119(e) предварительной заявки США № 60/601677, зарегистрированной 13 августа 2004 г., и предварительной заявки США № 60/505951, зарегистрированной 25 сентября 2003 г. Раскрытия обеих заявок включены здесь в качестве ссылки.

Предпочтительные осуществления настоящего изобретения относятся к полимерным по существу рентгеноконтрастным, биосовместимым и биоразрушаемым частицам и способам применения их для эмболизации полости тела.

Устройства и реагенты для эмболотерапии включают металлические спирали для эмболизации, желеобразную пену, клеи, масла, спирт или полимерные агенты в форме частиц для эмболизации, применяемые, например, для контролирования кровотечения, предотвращения потери крови перед или в течение хирургической процедуры, ограничения или блокирования поступления крови к опухолям и неправильно образованным сосудам, например, в случае фиброзных опухолей матки, опухолей (т.е. хемоэмболизация), геморрагии (например, при травме с кровотечением) и артериовенозных нарушений, фистул и аневризмов. Спирали и частицы для эмболизации применяются наиболее часто.

Традиционные спирали для эмболизации обычно представляют собой свернутые металлические нити, которые сжаты до линейной конфигурации в течение доставки через сосудистый катетер. Они имеют ранее приданную геометрически «спиральную» форму, к которой они возвращаются при выходе из доставляющего катетера. Существует ряд различных моделей и методических вариантов, с использованием металлических спиралей (см., например, патенты США № 6358228 и 6117157); однако металлические спирали для эмболизации создаются для применения при первичном ответе, т.е. когда сгусток крови обусловлен гемодинамическим ответом на физическую обструкцию в кровотоке, и в некоторых случаях при дополнительном ответе, т.е. когда сгусток крови обусловлен биологическим ответом организма на материал спирали, где терапевтическая цель блокирования кровотока достигается образованием сгустка внутри и вокруг металлической спирали.

Хотя металлические спирали для эмболизации имеют ряд благоприятных физико-механических свойств, таких как природная рентгеноконтрастность и память формы (т.е. возвращение к предварительно сформированному спиральному состоянию при развертывании), существует ряд недостатков, связанных с применением металлических спиралей для эмболизации, включая среди прочего хроническое повреждение ткани, тканевую гиперплазию, окклюзию сосудов и постоянное включение в ткань в месте развертывания.

Неметаллические альтернативы включают жидкие и в форме частиц агенты для эмболизации. Однако они также имеют существенные недостатки. Жидкие агенты для эмболизации обычно разделяются на преципитирующие и вступающие в реакцию системы. В первом случае полимер сольватируют в биологически приемлемом растворителе, который рассеивается при доставке через сосуды, оставляя полимер преципитировать in situ (см., например, патент США № 5851508). Такие агенты могут не преципитировать достаточно быстро, тем самым позволяя не застывшему (вязкому) полимеру для эмболизации мигрировать и эмболизировать не предназначенные для этого ткани. Это особенно касается артериовенозных нарушений, где материал может легко входить в венозную систему и вызывать существенную эмболию легких. Другим недостатком является применение растворителей, таких как диметилсульфоксид, для доставки преципитирующих полимеров.

Вступающие в реакцию агенты для эмболизации являются в первую очередь вариантами цианоакрилатных химических систем. Примером утвержденной FDA системы является цианоакрилат для эмболизации TRUFILL® от Cordis. Здесь жидкую мономерную и/или олигомерную цианоакрилатную смесь вводят в участок сосуда через катетер, где полимеризация инициируется под действием имеющейся в крови воды. К сожалению, если время набухания в процессе доставки является слишком большим, цианоакрилатный адгезивный агент может связать наконечник катетера с тканями с серьезными последствиями. Второе касается того, что биоразрушаемые продукты разрушения из данных материалов включают формальдегид, токсичный химический агент.

Терапевтические агенты в форме частиц для эмболизации состоят из частиц с различными размерами, геометрией и составом. Раскрытые Schwarz et al., J. Biomater., 25(21), 5209-15 (2004) деградируемые гидроксиэтилакрилатные (HEA) микросферы были синтезированы и протестированы на животных, но никогда не были поставлены на коммерческую основу. Частицы, применяемые для клинических нужд, обычно суспендируют в рентгеноконтрастирующем растворе, и они доставляются через сосудистый катетер при введении с помощью шприца. Три наиболее часто применяемых в настоящее время агента для эмболизации в форме частиц, представляют собой GELFOAM® (рассасывающиеся желатиновые частицы от Pharmacia & Upjohn), пена из поливинилового спирта (PVA) и трисакриловые желатиновые микросферы (EMBOSPHERE® от Biosphere Medical). В отличие от металлических спиралей данным агентам для эмболизации не присуща рентгеноконтрастность. Действительно, размещение визуализирующего аппарата зависит от результатов рентгеноскопического проточного анализа в течение процедуры эмболизации. Отсутствует прямая возможность визуализировать действующие частицы, как только они попадают внутрь организма. Также в случае PVA или EMBOSPHERE материал может оставаться в организме в течение жизни больного, создавая повышенный риск биологического отторжения. В случае GELFOAM существует возможность тканевого отторжения данного агента животного происхождения.

Агенты в форме частиц для эмболизации могут быть применены, например, для ограничения или блокирования поступления крови, как в случае традиционных применений, которые обычно включают доставку через проводниковый катетер, таких как лечение опухолей и неправильно образованных сосудов, например, в случае фиброзных опухолей матки, раковых опухолей (т.е. хемоэмболизация), геморрагии (например, при травме с кровотечением) и артериовенозных нарушений, фистул и аневризмов.

Биосовместимые, биоразрушаемые, агенты в форме частиц для эмболизации имеют потенциальное преимущество, будучи временными. Эффективное удаление инородного тела в форме частиц с течением времени позволяет ткани вернуться в свое неповрежденное состояние.

Рентгеноконтрастирующие агенты в форме частиц для эмболизации имеют особое потенциальное преимущество, будучи визуализируемыми в течение и после терапевтических процедур эмболизации. В течение процедуры визуализация агента в форме частиц должна позволить врачу достичь точной доставки к целевому сосуду или ткани. Это означает, что врач будет способен убедиться в том, что частицы не задержались в непредназначенных для них местах. Данный уровень контроля должен существенно увеличить безопасность и эффективность эмболотерапии. Как только рентгеноконтрастирующие частицы имплантировались, последующие процедуры могут быть ограничены неинвазивными способами, например, простой рентгеноскопической радиографией. В случае опухоли, например, может быть прослежен ее размер после того, как рентгеноконтрастные эмболизированные срезы покажут стремление к снижению во времени соотношения масса/объем.

Как отмечалось, биосовместимые частицы для эмболизации имеются в настоящее время на рынке. Действительно, биоразрушаемые, биосовместимые агенты для эмболизации доступны в форме GELFOAM®. Как указывалось, однако, существует возможность отторжения из-за животного происхождения данного материала. Более того, GELFOAM® не является одобренным FDA устройством для данного применения.

Были предприняты попытки получения более биосовместимого, деградируемого агента в форме частиц для эмболизации. Также в исследовательских целях были получены рентгеноконтрастирующие агенты для эмболизации и протестированы на животных на их потенциальную применимость. Во всех случаях должны быть добавлены внешние агенты, такие как иодированные контрастирующие среды или металл, или его соль (например, вольфрам, сульфат бария и т.п.), или должна быть придана по существу рентгеноконтрастность с помощью галогенизации биологически неразрушаемых композиций.

Ранее, однако, биосовместимые, биоразрушаемые по природе рентгеноконтрастные частицы для эмболотерапии не испытывались и не испробовались. Соответственно, остается важная неудовлетворенная потребность в разработке биосовместимых, биоразрушаемых по существу рентгеноконтрастных частиц для эмболотерапии, которые могут также давать возможность повторного лечения того же самого места, обходя или ослабляя указанные выше недостатки существующих или испытывающихся агентов в форме частиц для эмболизации.

Соответственно, остается важная неудовлетворенная потребность в разработке биоразрушаемых, рентгеноконтрастирующих агентов для эмболизации, в которых полимерные материалы, применяемые для создания данных агентов, имеют желательные качества металла (например, рентгеноконтрастность), обходя или ослабляя указанные выше недостатки, связанные с применением металлических спиралей или жидких и состоящих из частиц альтернатив для эмболизации.

Краткое изложение существа изобретения

Раскрыт продукт для эмболотерапии в соответствии с предпочтительными осуществлениями настоящего изобретения. Продукт для эмболотерапии включает состав в форме частиц, включающий биосовместимый, биоразрушаемый полимер и необязательно включающий его стереоизомеры, где полимер включает достаточное количество атомов галогена для придания продукту для эмболотерапии по существу рентгеноконтрастности. В некоторых предпочтительных осуществлениях полимер включает гомополимер, гетерополимер или их смесь.

В одном предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер включает одно или более звеньев, описываемых формулой I:

где X = I или Br; Y1 и Y2 могут независимо = 0, 1, 2, 3 или 4;

где f равно между 0 и менее чем 1; g равно 0-1, включительно; и f+g равно 0-1, включительно;

где A представляет собой либо:

где R₁ независимо представляет собой H или алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N;

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N;

где B представляет собой алифатическое линейное или разветвленное диоловое или полиалкиленгликолевое звено; и

где R и R₂ могут быть независимо выбраны из:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a; где R₈ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)n; где a и n независимо равны 0-8, включительно; J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и, для R₂, Q включает свободную карбоксильную группу, и, для R, Q выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, где алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

В варианте данного осуществления формулы I R и R₂ могут быть выбраны из групп:

где R₁ в каждом R₂ представляет собой водород, и R₁ в каждом R независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N,;

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно; и

где Z независимо представляет собой О или S.

В другом предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может включать одно или более звеньев, описываемых формулой II:

где Х для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y равен 1-4, включительно, и R₄ представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N.

В вариантах полимера формулы II все группы Х могут быть в орто-положении и Y может составлять 1 или 2. В другом варианте R₄ представляет собой алкильную группу.

В другом варианте R₄ имеет структуру:

где R₉ для каждого звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N; и R₅ и R₆, каждый независимо, выбран из водорода и алкильных групп, имеющих до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N.

В другом варианте R₄ в формуле II R₉ для, по меньшей мере, одного звена включает боковую группу COOR₁, где для каждого звена, в котором она присутствует, подгруппа R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов, содержащую 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N.

В другом варианте R₄ в формуле II R₉ независимо имеет структуру:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a; где R₈ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)n; где a и n независимо равны 0-8, включительно; и J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и Q выбран из группы, состоящей из водорода, свободной карбоксильной группы, и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, где алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

В другом варианте R₄ в формуле II R₉ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N; и где m является целым числом 1-8, включительно; и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N.

В другом варианте R₄ в формуле II R₉ независимо имеет структуру:

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N.

В некоторых осуществлениях продуктов для эмболотерапии настоящего изобретения полимер может быть сополимеризован с поли(C₁-C₄алкиленгликолем). Предпочтительно количество поли(C₁-C₄алкиленгликоля) составляет менее приблизительно 75 вес.%. Более предпочтительно полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.

В другом варианте раскрытых в описании полимеров от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,99 процентов указанных полимерных звеньев включает боковую группу -COOH.

В другом варианте формулы II R₄ может представлять собой арильную или алкиларильную группу. Предпочтительно, чтобы арильная или алкиларильная группа R₄ была выбрана так, чтобы полимерные звенья представляли собой дифенолы.

В другом предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может включать одно или более звеньев, описываемых формулой III:

где X для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y1 и Y2, каждый независимо, составляют 0-4, включительно, Y1+Y2 для каждого звена независимо составляют 1-8, включительно, и R₂ для каждого полимерного звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N.

В предпочтительных вариантах формулы III все группы X находятся в орто-положении. Предпочтительно, чтобы Y1 и Y2 независимо составляли 2 или менее и Y1+Y2=1, 2, 3 или 4.

В другом варианте формулы III R₂ для, по меньшей мере, одного звена может включать боковую группу COOR₁, где для каждого звена, в котором присутствует группа COOR₁, подгруппа R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N.

В другом варианте формулы III R₂ независимо имеет структуру:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a, где R₈ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)n; где a и n независимо равны 0-8, включительно; и J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и Q выбран из группы, состоящей из водорода, свободной карбоксильной группы и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, алкильные и алкиларильные группы которых содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

В другом варианте формулы III R₂ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N; и где m является целым числом 1-8, включительно; и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N.

В другом варианте формулы III R₂ независимо имеет структуру:

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N.

В предпочтительном варианте формулы III от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,99 процентов полимерных звеньев включает боковую группу COOH. Предпочтительно полимер сополимеризован с до 75 вес.% поли(C₁-C₄алкиленгликоля). Более предпочтительно поли(C₁-C₄алкиленгликоль) представляет собой полиэтиленгликоль.

В другом предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может включать одно или более звеньев, описываемых формулой IV:

где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо составляют 0-4 включительно, и Y1+Y2 для каждого дифенольного звена независимо составляют 1-8, включительно;

и каждый R и R₂ независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N, где R₂ дополнительно включает боковую группу карбоновой кислоты;

где A представляет собой либо:

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из O и N;

P представляет собой звено поли(C₁-C₄алкиленгликоля), составляющего приблизительно 75 вес.% или менее; f равно между 0 и менее 1, g равно 0-1, включительно; и f+g равно 0-1, включительно.

В предпочтительных вариантах формулы IV P представляет собой полиэтиленгликоль, который составляет приблизительно 50 вес.% или менее. Более предпочтительно P представляет собой полиэтиленгликоль, который составляет приблизительно 30 вес.% или менее.

В других предпочтительных вариантах формулы IV R и R₂ включают боковую группу COOR₁; где для R подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N; и где для R₂ подгруппа R₁ представляет собой атом водорода.

В других предпочтительных вариантах формулы IV каждый R и R₂ независимо имеют структуру:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)а, где R₈ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)n, где а и n независимо равны 0-8, включительно; и J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и Q для R₂ включает свободную карбоксильную группу, и Q для каждого R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, где алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

В других предпочтительных вариантах формулы IV каждый R₂ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N; где m является целым числом 1-8, включительно; и где для каждого R₂, R₁ представляет, собой водород и для каждого R, R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

В других предпочтительных вариантах формулы IV каждый R₂ независимо имеет структуру:

или

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и где для каждого R₂, R₁ представляет собой водород и для каждого R, R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N. Предпочтительно, каждый сложный эфир или амид карбоновых кислот для R представляет собой либо этиловый, либо бутиловый эфир или амид.

В других предпочтительных вариантах формулы IV А представляет собой группу -С(=O)-. В другом предпочтительном варианте формулы III А представляет собой:

где R₃ представляет собой С₄-С₁₂алкил, С₈-С₁₄арил или C₈-С₁₄алкиларил. Предпочтительно R₃ выбран так, чтобы А представляла собой часть дикарбоновой кислоты, которая является природным метаболитом. Более предпочтительно R₃ представляет собой часть, выбранную из -СН₂-С(=O)-, -СН₂-СН₂-С(=O)-, -СН=СН- и (-CH₂-)_z, где z представляет собой целое число 1-8, включительно.

В других предпочтительных вариантах формулы IV все группы Х находятся в орто-положении. Предпочтительно, чтобы Y1 и Y2 независимо составляли 2 или менее и Y1+Y2=1, 2, 3 или 4.

В других предпочтительных вариантах формулы IV каждый галоген представляет собой йод.

В других предпочтительных вариантах формулы IV f составляет от более 0,1 до приблизительно 0,3. Предпочтительно f составляет от более 0,2 до приблизительно 0,25.

В других предпочтительных вариантах формулы IV поли(C₁-C₄алкиленгликоль) составляет менее приблизительно 25 вес.%.

В других предпочтительных вариантах формулы IV g составляет от более 0,1 до приблизительно 0,35. Более предпочтительно g составляет от более 0,2 до приблизительно 0,3.

В другом предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может включать одно или более звеньев, описываемых формулой V:

где каждый X независимо представляет собой йод или бром; каждый y независимо составляет 0-4 включительно, где суммарное число заместителей йода и брома в кольце составляет 1-8 включительно; каждый R₄ и R₆ независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из O и N, R₄ дополнительно включает боковую группу карбоновой кислоты;

где A представляет собой либо:

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O и N;

P представляет собой поли(C₁-C₄алкиленгликольное звено), весовая доля которого составляет менее приблизительно 75 вес.%;

f составляет более 0 - менее 1; g составляет 0-1, включительно; и f+g составляет 0-1, включительно.

Предпочтительно P представляет собой звено полиэтиленгликоля.

В предпочтительных вариантах формулы V каждый R₄ и R₆ указанного полимера содержит боковую группу -COOR₁, где для каждого R₆ каждая подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей O и N, и где для каждого R₄ каждая подгруппа R₁ представляет собой атом водорода.

В других предпочтительных вариантах формулы V каждый R₄ и R₆ указанного полимера представляет собой:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из O и N; и где m является целым числом 1-8, включительно; и для каждого R₆ каждая подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов,, выбранных из О и N, и для каждого R₄ каждая подгруппа R₁ представляет собой атом водорода.

В других предпочтительных вариантах формулы V каждая подгруппа R₁ для R₄ указанного полимера представляет собой либо этил, либо бутил.

В других предпочтительных вариантах формулы V А представляет собой группу -С(=O)-. Альтернативно, А может представлять собой:

где R₃ представляет собой С₄-С₁₂алкил, С₈-С₁₄арил или С₈-С₁₄алкиларил.

В других предпочтительных вариантах формулы V R₃ выбран так, чтобы А представляла собой часть дикарбоновой кислоты, которая является природным метаболитом.

В других предпочтительных вариантах формулы V R₃ представляет собой часть, выбранную из группы, состоящей из -СН₂-С(=O)-, -СН₂-СН₂-С(=O)-, -СН=СН- и (-CH₂-)_z, где z представляет собой целое число 1-8, включительно.

В других предпочтительных вариантах формулы V все группы Х находятся в орто-положении и у составляет 2 или 3.

В других предпочтительных вариантах формулы V каждая группа Х представляет собой йод.

В других предпочтительных вариантах формулы V f составляет от более 0,1 до приблизительно 0,3.

В других предпочтительных вариантах формулы V g составляет от более 0,1 до приблизительно 0,35.

В предпочтительных осуществлениях продукт для эмболотерапии настоящего изобретения, состав в форме частиц может быть сформирован для введения путем инъекции. Состав может включать частицы полимера, выбранные из группы, состоящей из сферических частиц, геометрически неоднородных частиц, пористых частиц, полых частиц, плотных частиц и частиц, имеющих исключаемый диаметр от приблизительно 10 микрон до приблизительно 5000 микрон и их сочетаний.

Альтернативно, состав может включать полимерную гидрогелевую композицию.

В предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может дополнительно включать эффективное количество, по меньшей мере, одного терапевтического агента. Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один терапевтический агент был выбран из группы, состоящей из химиотерапевтического агента, нестероидного противовоспалительного или стероидного противовоспалительного агента.

В другом предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может дополнительно включать эффективное количество агента, увеличивающего магнитный резонанс.

В предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может дополнительно включать эффективное количество рентгеноконтрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из йода, брома, бария, висмута, золота, платины, тантала, вольфрама и их смесей.

В другом предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может дополнительно включать биосовместимое, биодеградируемое полимерное покрытие, адаптированное к стимуляции селективного биологического ответа. Предпочтительно, чтобы биологический ответ был выбран из группы, состоящей из тромбоза, прикрепления клеток, клеточной пролиферации, прикрепления воспалительных клеток и отложения белков матрикса, ингибирования тромбоза, ингибирования прикрепления клеток, ингибирования клеточной пролиферации, ингибирования воспалительных клеток и ингибирования отложения белков матрикса и их сочетания.

В другом предпочтительном осуществлении продукта для эмболотерапии полимер может включать формулу I:

где X=I или Br; Y1 и Y2 могут независимо = 0, 1, 2, 3 или 4;

где f равно между 0 и менее 1; g равно 0-1, включительно; и f+g равно 0-1, включительно;

где R и R₂ могут быть независимо выбраны из

где для R₂ R₁ представляет собой H и для R R₁ представляет собой алифатический углеводород с длинной цепью;

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно;

где Z независимо представляет собой O или S;

где A выбран из группы, состоящей из

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из O и N; и

где B представляет собой алифатическое линейное или разветвленное диоловое или полиалкиленгликолевое звено.

В соответствии с другим предпочтительным осуществлением настоящего изобретения раскрыт способ эмболизации полости тела. Способ включает стадию введения в полость тела эффективного количества продукта для эмболотерапии, включающего состав в форме частиц, включающих биосовместимый, биоразрушаемый полимер, где полимер включает эффективное количество атомов галогена для придания продукту для эмболотерапии по существу рентгеноконтрастности.

Предпочтительно стадия введения осуществляется путем инъекции либо через катетер, либо через шприц.

В другом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения раскрыт способ лечения варикозных и/или паутинных вен. Способ включает введение в указанные варикозные и/или паутинные вены эффективного количества продукта для эмболотерапии, включающего состав в форме частиц, включающих биосовместимый, биоразрушаемый полимер, где полимер включает достаточное число атомов галогена для придания продукту для эмболотерапии по существу рентгеноконтрастности.

Предпочтительно стадия введения осуществляется путем инъекции либо через катетер, либо через шприц.

В соответствии с предпочтительными осуществлениями настоящего изобретения также раскрыт способ увеличения местной доставки терапевтического агента к ткани. Способ включает стадии: введения в кровеносный сосуд, связанный с тканью, количества продукта для эмболотерапии, достаточного для снижения кровотока через указанную ткань; введения терапевтического агента в кровеносный сосуд отдельно или в сочетании с продуктом для эмболотерапии, так чтобы местная доставка терапевтического агента увеличивалась; и повторения стадий введения продукта для эмболотерапии и терапевтического агента после того, как введенный первоначально продукт для эмболотерапии существенно разрушился, заново создавая свободный доступ к указанному кровеносному сосуду. Продукт для эмболотерапии для применения в данном способе включает состав в форме частиц, включающих биосовместимый, биоразрушаемый полимер, где полимер включает достаточное число атомов галогена для придания продукту для эмболотерапии по существу рентгеноконтрастности.

Раскрыт также способ повторного лечения полости тела. Способ включает стадии: введения в область кровеносного сосуда, связанного с указанной тканью, количества биосовместимого, биоразрушаемого полимерного продукта для эмболотерапии, достаточного для снижения тока крови из ткани в течение некоторого периода времени; и введения в более позднее время какого-либо продукта для эмболотерапии в приблизительно ту же область кровеносного сосуда, связанного с указанной тканью, так чтобы указанную ткань можно было повторно лечить или создавать возможность для других форм повторного воздействия.

В одном осуществлении продукта для эмболотерапии настоящего изобретения полимер включает биоразрушаемый по существу рентгеноконтрастный полимер, который не существует в природе. В другом варианте полимер включает биоразрушаемый по существу рентгеноконтрастный полимер, включающий, по меньшей мере, одну аминокислоту.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1A-1C показаны рентгеновские изображения изъятой почки свиньи после введения рентгеноконтрастирующей полимерной композиции для эмболотерапии в соответствии с предпочтительными осуществлениями.

На фиг.2 изображено растворение иллюстративного химиотерапевтического лекарства (паклитакселя) из поли-DTE-карбонатного покрытия, биосовместимого, полимерного покрытия для эмболотерапии в соответствии с предпочтительными осуществлениями в ЗФР с твином 20 при 37°С.

На фиг. 3a-b показано сравнение рентгеновских изображений рентгеноконтрастирующих биоразрушаемых поликарбонатных пленок с трииодированными производными тирозина, демонстрирующее рентгеноконтрастность в соответствии с одним предпочтительным осуществлением настоящего изобретения. Поли(I2DITE-со-20%PEG2k)карбонатные пленки имеют фотоплотность, эквивалентную кости человека.

Лучший вариант осуществления изобретения

В соответствии с предпочтительными осуществлениями настоящего изобретения раскрыты биоразрушаемые полимерные эмболотерапевтические по существу рентгеноконтрастные продукты. Они могут быть применены, например, для временного ограничения или блокирования снабжения кровью, как в случае традиционных применений, которые обычно включают доставку через катетер, таких как лечение опухолей и нарушений образования сосудов, например, в случае фиброзных опухолей матки, опухолей (т.е. хемоэмболизация), геморрагии (например, при травме с кровотечением) и артериовенозных нарушений, фистул и аневризмов. Далее, данные агенты для эмболизации могут быть доставлены с помощью других способов, например, прямо в организм через шприц, или другим некатетерным проводником для обеспечения косметического лечения паутинных вен (непривлекательных или нежелательных маленьких вен, близких к поверхности кожи, которые имеют форму ветвей дерева или паутины и имеют красный или синий цвет), выявляемых как на ногах, так и на лице, или даже варикозных вен (набухших и выступающих выше поверхности кожи).

Продукты для эмболотерапии в соответствии с предпочтительными аспектами настоящего изобретения могут иметь, по меньшей мере, некоторые из следующих свойств: (a) существенную рентгеноконтрастность, чтобы быть видимыми с помощью традиционной рентгеновской флюороскопии, (b) существенную сжимаемость частиц, свойства текучести и плавучести для обеспечения доставки и функционирования эмболотерапии; (c) желаемые свойства или функции поверхности, которые могут быть подобраны в соответствии с потребностями (например, совместимость по крови или тромбоз) для ряда применений; (d) желаемые профили биодеградации и биорезорбции (саморассасывания), которые могут быть подобраны, принимая во внимание потребности ряда применений, включая блокаду полости тела на различные периоды времени; (e) желаемое время нахождения в полости тела у указанной ткани, такое чтобы в более позднее время любой продукт для эмболизации мог быть использован для повторного лечения приблизительно той же области кровеносного сосуда и указанной ткани или позволил проводить другие формы повторного лечения, такие как хирургическое лечение; (f) количество терапевтического агента, достаточное для содействия желаемому биологическому и/или физиологическому эффекту и/или (g) биосовместимое, биоразрушаемое покрытие, достаточное для содействия желаемому биологическому и/или физиологическому эффекту в эмболизируемой полости тела. Применяемый в описании термин «полость тела» обозначает сосудистую полость организма или кровеносный сосуд (т.е. артериальный и/или венозный сосуд любого размера), который входит в систему циркуляции организма.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения продукт для эмболотерапии предлагается так, что представляет собой состав в форме частиц биосовместимого, биоразрушаемого полимера, где полимер имеет достаточное количество атомов галогена для обеспечения визуализации продукта для эмболотерапии при традиционной рентгеновской флюороскопии.

Предпочтительные осуществления настоящего изобретения направлены на композиции и способы эмболизации или окклюзии полости тела, предпочтительно кровеносного сосуда путем введения в него биосовместимого, биоразрушаемого полимерного материала в форме частиц. В более предпочтительных осуществлениях полимерный материал включает рентгеноконтрастирующую часть, предпочтительно галоген, и наиболее предпочтительно йод и/или бром. Термин «биоразрушаемый» применяют в описании для обозначения полимеров, которые подвергаются биодеградации (под действием воды и/или ферментов при химической деградации), и, по меньшей мере, некоторые из продуктов деградации удаляются и/или поглощаются организмом. Термин «рентгеноконтрастность» применяется в описании для обозначения объекта или материала, включающего объект, визуализируемый с помощью способов анализа изображений in vivo, таких как, но не ограничиваясь этим, рентгеновская радиография, флюороскопия, другие формы излучения, МРТ, электромагнитная энергия, структурное изображение (такое как компьютерная или компьютеризированная томография) и функциональное изображение (такое как ультрасонография).

Дополнительно заявители нашли, что галогенизированные полимеры настоящего изобретения проявляют уникальное сочетание свойств, которые особенно благоприятны для применения эмболотерапии, включая рентгеноконтрастность, биосовместимость и биоразрушаемость. Данные полимеры могут включать, например, осуществления типа описанных в патенте США Nо. 6475477 (включенного в описание полностью в качестве ссылки), и более конкретно иодированные и/или бромированные биосовместимые дифенолы и полиалкиленгликоли, которые проявляют уникальное сочетание свойств, которые особенно благоприятны для применения эмболотерапии. Существенно, что в то время как в патенте США № 6475477 описывается большое разнообразие полимеров, имеющих различные сочетания свойств и характеристик, заявители раскрыли в настоящее время, что определенные полимеры проявляют сочетание свойств, которые существенно и неожиданно превосходят данные полимеры, раскрытые в патенте США № 6475477.

Применяемый в описании «продукт для эмболотерапии» обозначает любой полимерный состав, приспособленный для эмболизации полости тела (например, при контролировании кровотечения, предотвращении потери крови и/или ограничения или блокирования кровотока). Примеры включают композиции, такие как вводимые полимерные составы, частицы, гидрогели и тому подобное.

Продукты для эмболотерапии в соответствии с предпочтительными осуществлениями получают с применением традиционных подходов, заменяя традиционно применяемые нетерапевтические структурные материалы раскрытыми биосовместимыми, биоразрушаемыми по существу рентгеноконтрастными полимерами. Такие продукты эффективны по своей сути. Продукты для эмболотерапии в соответствии с предпочтительными осуществлениями вводят традиционными способами в эффективных количествах в место, предназначенное для эмболизации.

Заявители раскрыли, что класс биосовместимых, биоразрушаемых по существу рентгеноконтрастных полимеров может быть получен из широкого класса арилсодержащих биосовместимых, биоразрушаемых полимеров. Например, во всех биосовместимых, биоразрушаемых полимерах, указанных в таблице 1 ниже, рентгеноконтрастность может быть введена в ароматические кольца посредством галогенирования, особенно бромирования и иодирования, с помощью хорошо известных способов, которые могут быть легко применены специалистами в данной области без лишнего экспериментирования. Действительно, в патенте США № 6475477 выявлен таким способом большой класс биосовместимых, биоразрушаемых по существу рентгеноконтрастных полимеров. Рентгеноконтрастность может быть придана мономерным компонентам других полимеров в данной таблице сходным способом.

Таблица 1 Патент США Название патента Отличительная особенность 6475477 Рентгеноконтрастирующие полимерные биоматериалы Синтез замещенных йодом и бромом дифенольных мономеров
Синтез гомополимеров и сополимеров замещенных йодом и бромом поликарбонатов
Синтез гомополимеров и сополимеров замещенных йодом и бромом полиарилатов 5658995 Сополимеры поликарбоната на основе тирозина и полиалкиленоксида Синтез статистического блок-сополимера дифенольного мономера, являющегося производным тироксина и полиалкиленоксида 6048521 Сополимеры полиарилатов на основе тирозина и полиалкиленоксида Синтез статистических блок-сополимеров как поликарбонатов, так и полиарилатов с полиалкиленоксидами 6120491 Биодеградируемые анионные полимеры, являющиеся производными аминокислоты L-тирозина Синтез блок-сополимеров поликарбонатов и полиарилатов, имеющих боковые группы карбоновых кислот, с группами полиалкиленоксидов в основной цепи 6284862 Мономеры, производные оксикислот и полученных из них полимеров Синтез алифатических-ароматических дигидроксимономеров и биоразрушаемых полимеров 4863735 Биодеградируемая система доставки полимерных лекарств с адъювантной активностью Синтез полииминокарбонатов 6238687 Биодеградируемые полимеры, композиции, продукты и способы их получения и применения Способы получения фосфорных и дезаминотирозил-L-тирозиновых связей в основной цепи полимера 5912225 Биодеградируемые соединения полифосфоэфир-содезаминотирозил-L-тирозинового сложного эфира, композиции, продукты и способы их получения и применения Способы получения полимеров, содержащих фосфорные и дезаминотирозил-L-тирозиновые связи 4638045 Непептидные полиаминокислотные биоразрушаемые полимеры Полимеры с множеством мономерных звеньев из двух или трех аминокислот 6602497 Строго чередующиеся сополимеры полиалкиленоксидных эфиров Полиэфиры со строго чередующимися полиалкиленоксидными и происходящими от тирозина мономерными повторяющимися звеньями 5198507 Синтез биоразрушаемых полимеров, являющихся производными аминокислот Полимерные смеси на основе аминокислот поликарбонатов с полииминокарбонатами, полученными из идентичных аминокислотных производных дифенольных исходных продуктов

Все патенты США, указанные в таблице 1, и их способы получения включены в описание полностью в качестве ссылки. Для полиэфиров патента США № 6602497 может потребоваться поперечная сшивка перед применением в эмболотерапии. Однако подходящие способы поперечной сшивки по существу являются общепринятыми и не требуют излишнего экспериментирования при участии специалистов в данной области.

Термин «орто-положение» применяют в описании для обозначения ориентации относительно феноксиспиртовой группы.

Термин «по существу рентгеноконтрастность» применяется в описании для обозначения полимера, которому присуща рентгеноконтрастность из-за ковалентного связывания групп галогенов с полимером. Соответственно, термин не охватывает полимер, который просто смешан с галогенизированными видами или другими рентгеноконтрастирующими агентами, такими как металлы и их комплексы.

Галогенизированные варианты композиций полимеров в таблице 1 могут быть в общем представлены следующими формулами. Следует отметить, что варианты композиций, указанные ниже, превышают описанные в таблице 1.

Понятно, что представление различных формул представленных полимеров включает гомополимеры и гетерополимеры, а также их стереоизомеры. Гомополимер используют в описании для обозначения полимера, включающего все мономеры одного и того же типа. Гетерополимер используют в описании для обозначения полимера, включающего два или более мономеров различного типа, который называют также сополимером. Гетерополимер или сополимер может быть известным видом, таким как блок-сополимер, статистический и чередующийся. Далее, в отношении представления формул различных полимеров, продукты для эмболотерапии в соответствии с осуществлениями настоящего изобретения могут состоять из гомополимера, гетерополимера и/или смеси таких полимеров.

Предпочтительные полимеры

В соответствии с одним предпочтительным осуществлением настоящего изобретения раскрыт продукт для эмболотерапии, включающий биосовместимый, биоразрушаемый по существу рентгеноконтрастный полимер, включающий гомогенные полимеры, сополимеры и их смеси, где полимер включает одно или более из следующих звеньев (формула I):

где X=I или Br; Y1 и Y2 могут независимо = 0, 1, 2, 3 или 4;

где f и g могут находиться в диапазоне от 0 до 1, как предписывают требования композиции/осуществления, предлагаемые так, чтобы f составляло менее 1, и f+g находились между 0 и 1, включительно;

R и R₂ могут быть независимо выбраны из

где R₇ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a; где R₈ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)n; где a и n независимо равны 0-8, включительно; J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и, для каждого R₂, Q включает свободную карбоксильную группу, и, для каждого R, Q выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, где алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

В более предпочтительных осуществлениях формулы I R и R₂ могут быть независимо выбраны из групп:

где R₁ для каждого R₂ представляет собой H, и R₁ для каждого R независимо представляет собой алифатический углеводород с длинной цепью и в некоторых осуществлениях алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из O и N;

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно;

где Z независимо представляет собой либо O, либо S;

где A представляет собой либо:

где R₁ определено, как указано выше;

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из O и N; и

где B представляет собой алифатическое линейное или разветвленное диоловое или полиалкиленгликолевое звено.

В соответствии с одним осуществлением изобретения предлагается продукт, в котором биосовместимый, биоразрушаемый по существу рентгеноконтрастный полимер содержит одно или более звеньев, описываемых формулой II:

где X для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y составляет 1-4, включительно, и R₄ представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N.

Где R₄ представляет собой алкил, он предпочтительно имеет структуру:

где R₉ для каждого звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N; и R₅ и R₆, каждый независимо, выбран из водорода и алкильных групп, имеющих до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N.

Каждый R₉ предпочтительно содержит боковую группу COOR₁, где подгруппа R₁ представляет собой указанное ранее значение. В одном осуществлении R₉ представляет собой

где R₇ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a; где R₈ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)n; где a и n независимо равны 0-8, включительно; J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и Q выбран из группы, состоящей из водорода, свободной карбоксильной группы и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, где алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

Более предпочтительно каждый R₉ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой определенное ранее, и группа COOR₁ представляет собой описанное ранее; и где m является целым числом 1-8, включительно.

В другом предпочтительном осуществлении R₉ представляет собой:

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и группа COOR₁ представляет собой, как описано ранее для R₉.

Предпочтительные осуществления полимера, содержащего арильные и алкиларильные группы R₄, выбраны так, чтобы звено, описанное формулой II, представляло собой дифенол.

В другом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения дифенольные полимеры могут включать одно или более дифенольных звеньев, описываемых формулой III:

где X и R₂ являются теми же, что и описанные ранее в отношении формул I и II, Y1 и Y2 независимо составляют 0-4, включительно, и Y1 + Y2 составляют 1-8, включительно.

В более предпочтительном варианте данного осуществления полимера дифенольный полимер включает одно или более звеньев, описываемых формулой IV:

где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо составляют 0-4, включительно, и Y1+Y2 для каждого дифенольного звена составляют 1-8, включительно;

каждый R и R₂ независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N, где R₂ дополнительно включает боковую группу карбоновой кислоты;

A представляет собой либо:

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N; P представляет собой звено поли(C₁-C₄алкиленгликоля); f равно между 0 и менее 1, включительно; g равно 0-1, включительно, f+g равно 0-1, включительно; и полиалкиленгликоль, весовая доля которого составляет приблизительно 75% или менее. P представляет собой предпочтительно полиэтиленгликоль, весовая доля которого составляет приблизительно 50% или менее, и более предпочтительно приблизительно 30% или менее.

R и R₂, каждый предпочтительно, содержит боковую группу COOR₁, где для R подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из O и N, и для R₂ подгруппа R₁ представляет собой атом водорода.

В одном предпочтительном осуществлении каждый R и R₂ независимо имеют структуру:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a; где R₈ выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)n; где a и n независимо равны 0-8, включительно; и J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и для каждого R₂, Q включает свободную карбоксильную группу и, для каждого R, Q независимо выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, где алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

Более предпочтительно каждый R и R₂ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой определенное ранее в отношении формулы II, и группа COOR₁ представляет собой описанное ранее для R и R₂. В более предпочтительном осуществлении группы R и R₂ могут быть выбраны из

где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и группа COOR₁ представляет собой описанное ранее для R и R₂.

В другом варианте полимера каждая подгруппа R₁ для R представляет собой этил или бутил.

В другом предпочтительном осуществлении A представляет собой -C(=O)-.

В другом осуществлении A представляет собой

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из O и N, и более предпочтительно из C₄-C₁₂алкила, C₈-C₁₄арила или C₈-C₁₄алкиларила. В другом предпочтительном осуществлении R₃ может быть выбран из -CH₂-C(=O)-, -CH₂-CH₂-C(=O)-, -CH=CH- и (-CH₂-)_z, где z представляет собой целое число 1-8, включительно.

Полимеры в соответствии с настоящим изобретением включают осуществления, в которых йод и бром, оба присутствуют в качестве заместителей кольца.

В соответствии с другим аспектом предпочтительных осуществлений предлагается продукт для эмболотерапии, образованный из полимера с заместителями в кольце, содержащего одно или более звеньев, описываемых формулой V:

где каждый X независимо представляет собой йод или бром; каждый y независимо составляет 1 или 2; каждый R₄ и R₆ независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из O и N; и A, P, f и g являются теми же, что и описанные выше в отношении формулы IV.

R₄ и R₆, каждый, предпочтительно содержит боковую группу COOR₁, где для R₆ подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до приблизительно 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из O и N, и для R₄ подгруппа R₁ представляет собой атом водорода. Более предпочтительно каждый R₄ и R₆ представляют собой

где R_5a представляет собой определенное ранее в отношении формулы II, и группа COOR₁ представляет собой описанное в описании для R₄ и R₆.

Понятно, что представление формул различных полимеров является схематическим и что представленные структуры полимеров формул IV и V являются статистическими сополимерами в отношении положения P, так что различные субъединицы могут встречаться в статистической последовательности вдоль основной цепи полимера. В большинстве случаев A соединен либо с P, либо с фенольным кольцом.

Обычно P представляет собой звено полиалкиленгликоля, имеющее молекулярную массу приблизительно 10000 или менее и более обычно приблизительно 4000 или менее. P предпочтительно представляет собой звено полиэтиленгликоля, имеющее молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 2000.

Когда A представляет собой карбонил (C=O), полимеры формулы IV предпочтительных осуществлений включают поликарбонаты, и полимеры формулы V включают полиамидокарбонаты.

Когда A представляет собой

полимеры формулы IV предпочтительных осуществлений включают полиарилаты, и полимеры формулы V включают полиэфирамиды.

В осуществлениях, где формула IV определяет полиарилат и формула V определяет полиэфирамид, R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до приблизительно 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из O и N. В предпочтительных осуществлениях R₃ представляет собой алкильную группу, содержащую от приблизительно 2 до приблизительно 12 углеродных атомов. В некоторых предпочтительных осуществлениях R₃ представляет собой алкильную группу, либо линейную, либо с разветвленной цепью. В более предпочтительных осуществлениях группа R₃ представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-. Группы R₃ могут быть замещены любой подходящей функциональной группой, которая предпочтительно перекрестно не реагирует или не стремится реагировать с другими мономерными соединениями в процессе полимеризации или другим образом существенно вмешивается в состав представленных полимеров через полимеризацию, как описано ниже. В случаях, когда может произойти перекрестная реакция, специалист в данной области техники может применить способы, такие как применение защитных групп, или другие способы, известные в данной области техники, для получения предпочтительного соединения.

В определенных предпочтительных осуществлениях R₃ выбран так, что части A- в формулах IV и V происходят из дикарбоновых кислот, которые являются природно существующими метаболитами или высокобиосовместимыми соединениями. Например, в некоторых осуществлениях R₃ выбран так, что A-части полиарилата в формуле III происходят из промежуточных дикарбоновых кислот клеточной дыхательной цепи, известной как цикл Кребса. Такие дикарбоновые кислоты включают себациновую кислоту, адипиновую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, глутаровую кислоту, пимелиновую кислоту, пробковую кислоту и азелаиновую кислоту. Соответственно, R₃ более предпочтительно представляет собой часть, выбранную из -CH=CH- и (-CH₂-)_z, где z представляет собой целое число от 1 до 8 и предпочтительно от 4 до 8, включительно.

В определенных осуществлениях X в формулах IV и V предпочтительно представляет собой йод. В определенных осуществлениях P в формулах IV и V, когда он присутствует, предпочтительно представляет собой звено полиэтиленгликоля. В формулах IV и V f предпочтительно находится в диапазоне от более чем 0,1 до приблизительно 0,3, включительно, и более предпочтительно от более чем 0,2 до приблизительно 0,25, когда он присутствует. Как проиллюстрировано в формулах IV и V, и, если не указано иначе, представленные молярные фракции основаны на суммарном молярном количестве дикарбоновой кислоты или групп -C(=O)-, мономерных звеньев сложных эфиров карбоновых кислот, свободных карбоксильных звеньев и звеньев полиалкиленгликоля в полимерных звеньях формул IV и V.

Заявители обнаружили, что молярная фракция свободных карбоксильных звеньев, таких как звенья дезаминотирозилтирозина (DT), в полимерах предпочтительных осуществлений может быть подобрана таким образом, чтобы обеспечить разрушение/рассасывание композиций для эмболотерапии настоящего изобретения. Например, заявители установили, что полимеры, включающие приблизительно 35% свободных карбоксильных звеньев (молярная фракция приблизительно 0,35), являются приблизительно на 90% рассасываемыми в течение приблизительно 15 дней, что может быть клинически желательно для эмболотерапевтических агентов. Другим способом установлено, что чем выше молярная фракция звеньев карбоновых кислот, тем короче продолжительность жизни эмболотерапевтических агентов в организме. В определенных осуществлениях, когда требуется продолжительность жизни эмболотерапевтических агентов от нескольких недель до нескольких месяцев, становятся желательными полимеры, имеющие диапазон величин “g” от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3. В соответствии с предпочтительными осуществлениями молярная фракция, g, повторяющихся звеньев в формулах IV и V, происходящих от звеньев карбоновых кислот, находится в диапазонах от более чем приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3, включительно, предпочтительно от более чем приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3. Однако настоящее изобретение также включает медленно рассасывающиеся композиции и устройства, полученные из полимеров, в которых g=0.

В определенных предпочтительных осуществлениях эмболотерапевтических агентов применяемые сополимеры имеют средневзвешенные молекулярные массы (Mw) от приблизительно 20000 до приблизительно 200000, предпочтительно от приблизительно 50000 до приблизительно 150000, и более предпочтительно от приблизительно 75000 до приблизительно 100000. Величины полидисперсности (P_d) сополимеров находятся в диапазоне от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5, и обычно составляют приблизительно 2. Соответствующие среднечисловые молекулярные массы (Mn) сополимеров эмболотерапевтических агентов могут быть рассчитаны, как описано выше, и должны составлять от приблизительно 10000 до приблизительно 100000, более предпочтительно от приблизительно 25000 до приблизительно 75000, и даже более предпочтительно от приблизительно 37500 до приблизительно 50000. Молекулярные массы измеряют с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC) относительно полистироловых стандартов без дополнительной коррекции.

Способы получения

Эмболотерапевтические полимеры формулы IV могут быть получены с помощью любого из множества способов. Как указывалось выше, полимеры, описываемые формулой IV, необязательно включают замещенные в кольце дифенольные поликарбонаты или полиарилаты, включающие звенья сложных эфиров дифенольных кислот с боковыми группами COOR₁, дифенольные звенья с боковыми группами COOH, и звенья полиалкиленгликоля в определенных относительных количествах. Соответственно, полимеры свободных карбоксильных групп получают с помощью способов, включающих полимеризацию желаемого отношения полиалкиленгликолей и одного или более замещенных по кольцу дифенольных мономерных соединений (включая количество мономерных соединений с боковыми группами COOR₁ для которых подгруппа R₁ представляет собой защитную группу, предпочтительно группу трет-бутилового эфира, в стехиометрическом количестве, эквивалентном молярной фракции желаемых боковых групп COOH), за которой следует реакция снятия защиты для удаления защитных групп трет-бутилового эфира с образованием боковых групп COOH.

Полиамидокарбонаты и полиэфирамиды формулы V полимеризуются сходно из желаемого отношения полиалкиленгликоля и замещенных по кольцу алифатических-ароматических звеньев сложных эфиров дигидроксикислот с боковыми группами COOR₁ (включая количество мономерных соединений с боковыми группами COOR₁, для которых подгруппа R₁ представляет собой защитную группу, предпочтительно группу трет-бутилового эфира, в стехиометрическом количестве, эквивалентном молярной фракции желаемых боковых групп -COOH), затем следует снятие защиты.

Примеры способов, адаптированных для применения при получении поликарбонатных или полиарилатных полимеров предпочтительных осуществлений раскрыты в патентах США № 5099060, 5587507, 5658995, 5670602, 6120491 и 6475477, раскрытия которых включены в описание в качестве ссылки. Другие подходящие способы, сопутствующие катализаторы и растворители хорошо известны в данной области техники и указываются в Schnell, Chemistry and Physics of Polycarbonates (Interscience, New York 1964), указания которого включены в описание в качестве ссылки.

Поликарбонаты могут быть также получены с применением нового способа полимеризации, раскрытого в одновременно находящейся на рассмотрении патентной заявке США (реестр патентного поверенного № P27286 USA), зарегистрированной Joachim B. Kohn, Durgadas Bolikal, Aaron F. Pesnell, Joan Zeltinger, Donald K. Brandom и Eric Schmid 13 августа 2004 г. под названием «Radiopaque Polymeric Medical Devices», раскрытие которой включено в описание в своей полноте в качестве ссылки. Кратко, способ включает растворение дифенольных мономеров и полиэтиленгликоля в метиленхлориде, содержащем 0,1М пиридин или триэтиламин. Затем с постоянной скоростью добавляют раствор фосгена в толуоле с последующим гашением и обработкой полимера. Остаточный пиридин (если используется) затем удаляют с помощью перемешивания раствора полимера в тетрагидрофуране (ТГФ) с сильно кислой смолой, такой как AMBERLYST™ 15. Данный способ может широко применяться для любого поликарбоната формулы II.

Способы получения дифенольных мономеров для применения в создании представленных полимеров раскрыты, например, в патентах США № 5587507 и 5670602. В частности, такие ссылки раскрывают получение неэтерифицированной дезаминотирозилтирозиновой свободной карбоновой кислоты (DT), а также дезаминотирозилтирозиновых сложных эфиров, включая этиловый (DTE), бутиловый (DTB), гексиловый (DTH), октиловый (DTO), бензиловый (DTBn) и другие эфиры. Замещенные йодом и бромом дифенольные мономеры могут быть получены, например, путем связывания вместе с помощью любого из раскрытых в описании способов двух фенольных соединений, в которых один из двух или оба фенольных кольца замещены йодом или бромом, или путем образования дифенола, который иодируют или бромируют после получения пары с помощью любого подходящего способа иодирования или бромирования.

Способы получения полиэфирамидов и полиамидокарбонатов формулы V и алифатических-ароматических дигидроксимономеров, из которых они полимеризуются, включая иодированные или бромированные по кольцу мономеры, раскрыты в патенте США № 6284862, раскрытие которого включено в описание в качестве ссылки. Раскрытый способ полимеризации полиамидокарбоната может быть адаптирован для применения обсуждаемого выше способа, в котором барботированный через раствор мономеров газообразный фосген замещается толуольным раствором фосгена.

Несмотря на то, что любой из указанных выше способов может адаптироваться для применения в описании, получение поликарбонатов, полиарилатов, полиэфирамидов и полиамидокарбонатов предпочтительных осуществлений, имеющих боковые свободные карбоксильные группы, из мономеров, имеющих свободные карбоксильные группы (таких как мономеры DT), может происходить с перекрестной реакцией карбоксильных групп мономера с сомономерами. Соответственно, в определенных предпочтительных осуществлениях полимеры предпочтительных осуществлений получают путем полимеризации замещенных йодом или бромом по кольцу алкиловых эфиров мономеров с полиалкиленгликолями и с временно защищенными свободными кислотными мономерами (мономерами, в которых функциональная часть свободной кислоты маскирована временной защитной группой), которые также могут иметь йод или бром в качестве заместителей кольца, с образованием полимерного звена поликарбоната, полиарилата, полиэфирамида или полиамидокарбоната, из которой временные защитные группы избирательно удаляют для получения соответствующих свободных карбоксильных групп. Данный способ может быть широко применен для любого полимера формулы II, для которого предусматривается боковая свободная карбоксильная группа.

Любой из широкого спектра подходящих способов защиты/снятия защиты может быть адаптирован для применения при получении полимерных устройств предпочтительных осуществлений, включая способы превращения частей DTBn в части DT, как описано, например, в патенте США 6120491, включенном в описание в качестве ссылки. Сходный способ, с помощью которого полиэфирамиды и полиамидокарбонаты со свободными карбоксильными группами получают путем гидрогенолиза соответствующих сополимеров бензиловых эфиров, описан в указанном выше патенте США № 6284862. Другими словами, способ патента США № 6120491 может быть распространен на любой полимер формулы II, для которого предусматривается боковая свободная карбоксильная группа. В предпочтительных осуществлениях полимеры предпочтительных осуществлений получают с применением нового способа снятия защиты, обычно принадлежащего патентной заявке США № 60/601743, зарегистрированной Joachim B. Kohn, Durgadas Bolikal, Aaron F. Pesnell, Joan Zeltinger, Donald K. Brandom и Eric Schmid 13 августа 2004 г. под названием «Radiopaque Polymeric Medical Devices». Защитные группы трет-бутилового эфира на гидролитически нестабильных полимерах избирательно удаляют с получением новых полимеров со свободными карбоксильными группами вместо групп трет-бутилового эфира.

Полимер вводится в контакт с кислотой путем растворения полимера в подходящем растворителе, содержащем эффективное количество кислоты. Любой подходящий инертный растворитель, в котором растворим полимер, с которого снимается защита, может быть использован в реакционной смеси предусмотренной стадии представленного способа. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, хлороформ, метиленхлорид, ТГФ, диметилформамид и тому подобное. В определенных предпочтительных осуществлениях растворитель включает метиленхлорид.

Любая подходящая слабая кислота, способная облегчать избирательное удаление трет-бутиловой защитной группы из группы карбоновой кислоты предлагаемого полимера с помощью кислотного гидролиза, может быть применена в соответствии с представленным способом. Примеры определенных подходящих слабых кислот включают кислоты, имеющие pK_a от приблизительно 0 до приблизительно 4, включая муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту, хлоруксусную кислоту и тому подобное. В определенных предпочтительных осуществлениях слабая кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.

Количество применяемой слабой кислоты должно быть максимальным количеством, которое может быть добавлено к растворителю без вмешательства в растворимость полимера. Слабая кислота может служить в качестве растворителя для растворимых в ней полимеров. В данном осуществлении предпочтительная кислота представляет собой муравьиную кислоту.

Стадия контактирования или ее части могут быть проведены в любых подходящих условиях, эффективных для избирательного удаления трет-бутиловых защитных групп путем кислотного гидролиза. Специалисты в данной области техники должны легко адаптировать любой из широкого спектра способов кислотного гидролиза для применения на стадии контактирования предпочтительных осуществлений для избирательного удаления трет-бутиловых групп без ненужного экспериментирования. Например, в определенных предпочтительных осуществлениях стадию контактирования проводят при приблизительно 25°С и приблизительно 1 атм.

В свете представленного в описании раскрытия специалисты в данной области техники должны быть способны легко получать разнообразные гидролитически нестабильные полимеры со свободными карбоксильными группами и особенно полимеры предпочтительных осуществлений, например, для применения в различных медицинских устройствах, из соответствующих полимеров, содержащих повторяющиеся, защищенные трет-бутильной группой свободные карбоксильные звенья.

После полимеризации и снятия защиты подходящая обработка полимеров предпочтительных осуществлений может быть достигнута с помощью любого из разнообразных известных способов получения композиций для эмболотерапии и устройств для применения в способах предпочтительных осуществлений. Например, в определенных предпочтительных осуществлениях полимерам придают форму частиц, пригодных для применения в композициях для эмболизации или окклюзии полости тела, предпочтительно кровеносного сосуда. Примеры предпочтительных частиц включают, но не ограничиваются этим, сферические частицы, геометрически неоднородные частицы, пористые частицы, плотные частицы, полые частицы и частицы, имеющие исключаемый диаметр в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 3000 микрон и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 2400 микрон. В других продуктах для эмболотерапии полимеры могут быть сформированы в виде гидрогелей для применения при эмболизации или окклюзии полости тела.

Любой из разнообразных традиционных способов получения полимерных частиц, гидрогелей и тому подобное может быть адаптирован для применения в предпочтительных осуществлениях. В свете представленного в описании раскрытия специалисты в данной области техники должны быть способны легко получать продукты для эмболотерапии предпочтительных осуществлений без ненужного экспериментирования.

Полимерные частицы, например, обычно получают путем добавления разведенного раствора полимера (приблизительно 5 вес.%) в растворителе для полимера, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), через иглу с узким диаметром в объем воды, содержащей подходящее поверхностно-активное вещество. Выбранный диаметр иглы будет определять размер частиц полимера. Преципитировавшие шарики полимера выделяют с помощью фильтрации через капельную воронку и дают высохнуть на воздухе, с последующим криогенным измельчением и высушиванием в вакууме при повышенной температуре, выбранной для предотвращения образования агломератов (приблизительно 50°С).

Специалист в данной области техники может адаптировать полимеры, применяемые в предпочтительных осуществлениях, к известным способам получения полимерных частиц для эмболотерапии без ненужного экспериментирования. Диапазоны размеров частиц должны варьироваться в зависимости от показаний для эмболотерапии. Размеры полимерных частиц обычно находятся в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 3000 микрон и более обычно группируются следующим образом: от приблизительно 45 до приблизительно 90 микрон (мкм), от приблизительно 90 до приблизительно 190 мкм, от приблизительно 190 до приблизительно 300 мкм, от приблизительно 300 до приблизительно 500 мкм, от приблизительно 500 до приблизительно 710 мкм, от приблизительно 710 до приблизительно 1000 мкм, от приблизительно 1000 до приблизительно 1400 мкм, от приблизительно 1400 до приблизительно 2000 мкм, от приблизительно 2000 до приблизительно 2400 мкм и от приблизительно 2400 до приблизительно 3000 мкм.

Содержащие ПЭГ полимеры, применяемые в предпочтительных осуществлениях, раскрыты как имеющие поверхностные свойства, которые хорошо подходят для прохождения через иглу с узким диаметром для формирования частиц микронного размера.

Полимерные составы

В другом предпочтительном осуществлении описанных выше продуктов и способов полимеры составляют с эффективным количеством, по меньшей мере, одного усиливающего магнитный резонанс агента. В еще одном предпочтительном осуществлении описанных выше продуктов и способов полимеры составляют с эффективными количествами, по меньшей мере, одного терапевтического агента и, по меньшей мере, одного усиливающего магнитный резонанс агента. В другом предпочтительном осуществлении описанных выше продуктов и способов полимеры составляют с рентгеноконтрастирующим агентом, например, но не ограничиваясь этим, йодом, бромом, барием, висмутом, золотом, платиной, танталом, вольфрамом и их смесями.

В предпочтительных аспектах по существу рентгеноконтрастностью, биосовместимостью, биоразрушаемостью полимеры могут быть получены в форме сферических частиц. Альтернативно, полимеры могут быть получены в форме геометрически неоднородных частиц. Или сферические, или геометрически неоднородные частицы по своему состоянию могут быть гидрогелем, в котором частицы являются пористыми, сплошными или полыми. Частицы могут иметь допустимый диаметр в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 5000 микрон, предпочтительно от приблизительно 40 до 3000 микрон и более предпочтительно от приблизительно 45 до 2400 микрон. Частицы могут включать один или более раскрытых выше терапевтических агентов, агентов, усиливающих магнитный резонанс, и рентгеноконтрастирующих агентов.

Примеры предпочтительных агентов, усиливающих магнитный резонанс, включают, но не ограничиваются этим, соли гадолиния, такие как карбонат гадолиния, оксид гадолиния, хлорид гадолиния, их смеси и тому подобное. В композициях и устройствах, содержащих агент, усиливающий магнитный резонанс, применяют количество агента, усиливающего магнитный резонанс, достаточное для получения рентгенологического изображения, которое, в свою очередь, может быть определено специалистом в данной области техники без излишнего экспериментирования.

В определенных осуществлениях композиции и устройства предпочтительных осуществлений эмболотерапии дополнительно включают рентгеноконтрастные агенты. В определенных осуществлениях композиции и устройства для эмболотерапии также включают композиции и устройства, образованные из неиодированных и небромированных аналогов полимеров формулы II, к которым был добавлен рентгеноконтрастный агент. Предпочтительные осуществления могут включать в качестве таковых аналоги соединений полимеров формулы II. Рентгеноконтрастные агенты могут быть добавлены к полимерам формулы II для повышения их рентгеноконтрастности. Примеры предпочтительных рентгеноконтрастных агентов включают, но не ограничиваются этим, металлический йод, органические соединения йода, бром, сульфат бария, оксид висмута, золото, платину, тантал, вольфрам, их смеси и тому подобное.

Способы эмболотерапии

Согласно другому аспекту предпочтительных осуществлений раскрываются способы эмболизации полости тела путем введения в полость тела эффективного количества продукта для эмболотерапии, полученного из раскрытых в описании по существу рентгеноконтрастных, биосовместимых, биоразрушаемых полимеров.

В другом предпочтительном осуществлении описанных выше продуктов разрушаемая композиция биосовместимых эмболических по существу рентгеноконтрастных частиц может быть составлена для специфичного лечения и повторного лечения раковых опухолей. Разрушаемая формула должна обеспечивать множественное терапевтическое лечение. Более того, гибкая химия предпочтительных продуктов для эмболотерапии обеспечивает регулирование профиля разрушения, такое как время пребывания в сосудах, которое может быть легко изменено изменением структуры полимера, как это подробно описано ниже. Например, эмболические частицы настоящего изобретения, химически составленные для резорбции, можно было бы имплантировать в сочетании с химиотерапевтическим агентом для того, чтобы ограничить действие химиотерапевтического агента раковой тканью. Такая концентрированная атака на раковые клетки должна быть особенно желательна, например, в случае карциномы печени. Химиотерапевтический агент мог бы находиться на частицах, в частицах и/или быть связанным с полимером частиц и/или включен в полимер в качестве средства доставки. В такой форме агент может оказывать свое терапевтическое действие. После разрушения эмболического агента и восстановления проходимости сосудов процесс мог бы быть повторен. По существу рентгеноконтрастные частицы обеспечивают более контролируемую доставку не только частиц, но и терапевтических агентов, и обеспечивают возможность применения множественной терапии, которая в настоящее время невозможна и является значительной неудовлетворенной потребностью терапии.

Таким образом, согласно другому аспекту предпочтительных осуществлений, раскрываются способы повышения локальной доставки терапевтического агента в ткань путем (1) введения в кровеносный сосуд, связанный с данной тканью, эмболотерапевтического агента, полученного из раскрытых в описании по существу рентгеноконтрастных, биосовместимых и биоразрушаемых полимеров в количестве, достаточном для снижения оттока крови из ткани; (2) введения терапевтического агента в кровеносный сосуд отдельно или в сочетании с эмболотерапевтическим продуктом так, чтобы увеличивалась локальная доставка терапевтического агента; и (3) повторения стадий введения эмболотерапевтического продукта и терапевтического агента после того, как исходно введенный эмболотерапевтический продукт был подвергнут разрушению, достаточному для обеспечения доступа к указанному кровеносному сосуду.

В соответствии с другим предпочтительным осуществлением настоящего изобретения раскрывается способ эмболизации полости тела. Способ включает введение в полость тела эффективного количества композиции, включающей биосовместимый, биоразрушаемый полимер, где полимер включает рентгеноконтрастную часть, выбранную из группы, состоящей из йода, брома, бария, висмута, золота, платины, тантала, вольфрама и их смесей. Более предпочтительно, способ включает стадию введения в кровеносный сосуд эмболотерапевтической частицы, включающей биосовместимый, биоразрушаемый полимер, включающий достаточное количество атомов галогена для придания частице рентгеноконтрастности.

В определенных осуществлениях данные эмболические по существу рентгеноконтрастные агенты могут быть доставлены с помощью традиционной системы доставки, такой как направляющий катетер, при эмболизации опухолей, нарушений формирования сосудистого русла (например, для фиброзных опухолей), опухолей матки (т.е. химиоэмболизации), геморрагии (например, при травме с кровотечением) и артериовенозных нарушений, фистул и аневризмов. В другом варианте эти биоразрушаемые, по существу рентгеноконтрастные агенты для эмболии могут быть доставлены с помощью нетрадиционных систем доставки, например, прямой инъекцией в полость шприцем или другой не катетерной системой, обеспечивающей косметическое лечение звездчатой гемангиомы вен и/или варикоза вен. Действительно, в случае, когда прямая инъекция в поверхностные вены гарантирована, нет необходимости, чтобы полимерный продукт для эмболии был рентгеноконтрастным. Соответственно, в соответствии с определенными осуществлениями настоящего изобретения для таких применений, как косметическое лечение звездчатых вен и/или варикозных вен, могут быть эффективно использованы негалогенизированные полимеры. При таких косметических клинических показаниях могут быть также благоприятными применение добавления и/или основанной на полимерах доставки терапевтических агентов.

В предпочтительных осуществлениях дополнительно предлагаются способы эмболии полости тела, включающие введение в полость тела эмболизирующей композиции, полученной из полимера формулы II. В соответствии с определенными предпочтительными осуществлениями применяют эффективные количества композиций, содержащих одно или более из следующих: сферические частицы, геометрически неоднородные частицы, пористые частицы, сплошные частицы, полые частицы, частицы с допустимым диаметром в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 3000 микрон и более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 2400 микрон, гидрогели и любые их сочетания. Для применения в предпочтительных осуществлениях могут быть адаптированы любые подходящие традиционные способы введения эмболотерапевтической композиции в полость тела для эмболизации полости тела. Например, могут быть применены традиционные способы введения эмболических агентов PVA в полость тела с заменой эмболических агентов PVA композициями предпочтительных осуществлений.

Терапевтические агенты

Согласно предпочтительному осуществлению описанных выше эмболотерапевтических продуктов и способов полимеры могут быть составлены с эффективным количеством, по меньшей мере, одного терапевтического агента (например, фармацевтического агента и/или биологического агента), достаточным для оказания выбранного терапевтического действия. Применяемый в описании термин «фармацевтический агент» охватывает вещество, предназначенное для смягчения, лечения или профилактики заболевания, которое стимулирует специфический физиологический (метаболический) ответ. Применяемый в описании термин «биологический агент» охватывает любое вещество, которое обладает структурной и/или функциональной активностью в биологической системе, включая без ограничения производные на основе органа, ткани или клетки, клетки, вирусы, векторы, нуклеиновые кислоты (животных, растений, микробов и вирусов), которые являются природными, рекомбинантными и синтетическими по своему происхождению и являются любыми по последовательности и размеру, антитела, полинуклеотиды, олигонуклеотиды, кДНК, онкогены, белки, пептиды, аминокислоты, липопротеины, гликопротеины, липиды, углеводы, полисахариды, липосомы или другие клеточные компоненты или органеллы, например, рецепторы и лиганды. Кроме того, применяемый в описании термин «биологический агент» включает вирус, сыворотку, токсин, антитоксин, вакцину, кровь, компонент или производное крови, аллергенный продукт, или аналогичный продукт, или арсфенамин, или его производные (или любое трехвалентное органическое соединение мышьяка), применимые для профилактики, лечения или исцеления от заболеваний или повреждений человека (по разделу 351(a) Public Health Service Act (42 U.S.C. 262(a)). Дополнительно термин «биологический агент» может включать 1) «биомолекулу», охватывающую в описании биологически активный пептид, белок, углевод, витамин, липид или нуклеиновую кислоту, продуцированные и очищенные из естественно существующих или рекомбинантных организмов, антител, тканей или линий клеток, или синтетические аналоги таких молекул; «генетический материал», охватывающий в описании нуклеиновую кислоту (или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), или рибонуклеиновую кислоту (РНК), генетический элемент, ген, фактор, аллель, оперон, структурный ген, регуляторный ген, операторный ген, комплемент гена, геном, генетический код, кодон, антикодон, матричную РНК (мРНК), транспортную РНК (тРНК), рибосомальный внехромосомный генетический элемент, плазмаген, плазмиду, транспозон, мутацию гена, последовательность гена, экзон, интрон и 3) применяемые в описании «обработанные биологические объекты», такие как клетки, ткани или органы, которые были подвергнуты манипуляциям. Терапевтический агент может также включать витамин или неорганические вещества или другие природные элементы.

Количество терапевтического агента предпочтительно является достаточным для действия в качестве химиотерапевтического агента, нестероидного противовоспалительного агента и/или стероидного противовоспалительного агента, но не ограничивается этим, для вызова желаемого биологического и/или физиологического ответа или для оказания влияния на некоторое другое состояние эмболизируемой ткани, например, привлечение заживляющих клеток или клеток, продуцирующих внеклеточный матрикс, для способствования заживлению эмболизированной полости тела.

Терапевтические агенты могут быть включены на эмболотерапевтический продукт на, по меньшей мере, одной области поверхности или в некоторых случаях - в продукт, что тем самым обеспечивает местное высвобождение таких агентов. В некоторых предпочтительных осуществлениях терапевтический агент высвобождается из тонкого полимерного покрытия или другого носителя на поверхности частицы. В другом предпочтительном варианте терапевтический агент доставляется с помощью полимерного покрытия. В других предпочтительных осуществлениях эмболотерапевтического продукта терапевтический агент высвобождается из, по меньшей мере, одной области или одной поверхности эмболотерапевтического продукта. В других предпочтительных осуществлениях эмболотерапевтического продукта терапевтический агент содержится внутри эмболотерапевтического продукта, поскольку агент смешивают с полимером или примешивают другими способами, известными специалистам в данной области техники. В других предпочтительных осуществлениях терапевтический агент может быть химически присоединен к полимеру или другому носителю, применяемому для покрытия частиц, и/или присоединен к, по меньшей мере, одной части полимера частиц и/или присоединен к полимеру частиц непрямо, посредством отдельного линкера или лиганда. В другом варианте эмболотерапевтический продукт может включать более одного терапевтического агента, например, покрытого на, по меньшей мере, части поверхности частицы, примешанного к полимерному матриксу и т.д.

В другом предпочтительном осуществлении описанных выше продуктов и способов эмболотерапевтический продукт может быть составлен с эффективным количеством покрытия, которое является биосовместимым, биоразрушаемым покрытием, достаточным для вызова желаемого биологического и/или физиологического действия.

В определенных осуществлениях эмболотерапевтические композиции и устройства предпочтительных осуществлений дополнительно включают терапевтические агенты (например, фармацевтический агент и/или биологический агент), как ранее определено в описании, и/или агенты, усиливающие магнитный резонанс. Количество терапевтического агента предпочтительно является достаточным для действия в качестве химиотерапевтического агента, нестероидного противовоспалительного агента и/или стероидного противовоспалительного агента, но не ограничивается этим, для вызова желаемого биологического и/или физиологического ответа или для оказания влияния на некоторое другое состояние эмболизируемой ткани, например, привлечение заживляющих клеток или клеток, продуцирующих внеклеточный матрикс, для способствования заживлению.

Терапевтические агенты могут быть включены на эмболотерапевтический продукт на, по меньшей мере, одной области поверхности или в некоторых случаях - в продукт, что тем самым обеспечивает местное высвобождение таких агентов. В некоторых предпочтительных осуществлениях терапевтический агент высвобождается из тонкого полимерного покрытия на поверхности полимерной частицы. В другом предпочтительном варианте терапевтический агент высвобождается без полимерного покрытия. В других предпочтительных осуществлениях эмболотерапевтического продукта терапевтический агент высвобождается из, по меньшей мере, одной области или одной поверхности эмболотерапевтического продукта. В других предпочтительных осуществлениях эмболотерапевтического продукта терапевтический агент содержится внутри эмболотерапевтического продукта, поскольку агент смешивают с полимером или примешивают другими способами, известными специалистам в данной области техники.

Терапевтические агенты согласно предпочтительным аспектам изобретения можно классифицировать в плане мест из действия в хозяине, например, они могут оказывать свое действие внеклеточно или на специфичные рецепторные сайты мембран, на плазматическую мембрану, внутри цитоплазмы и в ядре. Терапевтические агенты могут быть полярными или обладать суммарным отрицательным или положительным или нейтральным зарядом; они могут быть гидрофобными, гидрофильными или цвитерионными или обладать высоким сродством к воде. Высвобождение может происходить с помощью механизмов контролируемого высвобождения, диффузии, взаимодействия с другим(и) агентом (агентами), доставляемыми посредством внутривенного введения, аэрозолизации или перорально. Высвобождение также может происходить путем нанесения магнитного поля, электрического поля или при применении ультразвука.

Примеры подходящих терапевтических агентов включают, но не ограничиваются этим, химиотерапевтические агенты, нестероидные противовоспалительные агенты, стероидные противовоспалительные агенты. Примеры предпочтительных химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются этим, таксаны, таксинины, таксолы, паклитаксель, диоксорубицин, цис-платин, адриамицин, блеомицин и тому подобное. Примеры предпочтительных нестероидных противовоспалительных агентов включают, но не ограничиваются этим, аспирин, дексаметазон, ибупрофен, напроксен, ингибиторы Cox-2, такие как рофекскоксиб, целекоксиб и вальдекоксиб, и тому подобное. Примеры предпочтительных стероидных противовоспалительных агентов включают, но не ограничиваются этим, дексаметазон, беклометазон, гидрокортизон, преднизон и тому подобное.

Может быть применено любое подходящее количество одного или более терапевтических агентов. Предпочтительно применяют количество терапевтического агента, эффективное для оказания местного терапевтического действия, которое может быть легко определено специалистом в данной области техники без излишнего экспериментирования.

Эмболотерапевтические продукты, имеющие поверхностное покрытие

В дополнение к эмболотерапевтическим продуктам, которые могут доставлять терапевтический агент, например, доставлять биологический полимер на продукте, такой как тромбогенный коллаген или фибронектин или репеллентный фосфорилхолин, эмболотерапевтические продукты могут быть доставлены или покрыты биоразрушаемыми полимерами, предназначенными для стимуляции биологических ответов в эмболизированной полости тела, разработанными для конкретных клинических целей. Дополнительно, покрытие может быть применено для маскировки поверхностных свойств полимера, применяемого для включения эмболотерапевтических частиц. Покрытие может быть выбрано из широкого класса любых негалогенизированных или галогенизированных биосовместимых биоразрушаемых полимеров, которые могут включать или не включать любой полиалкиленгликоль. Данные полимеры могут включать композиционные варианты, включая гомополимеры и гетерополимеры, стереоизомеры и/или смесь таких полимеров. Данные полимеры могут включать, но не ограничиваются этим, например, поликарбонаты, полиарилаты, полиамидоэфиры, полиамидокарбонаты, триметиленкарбонаты, поликапролактоны, полидиоксаны, полигидроксибутираты, полигидроксивалериаты, полигликолиды, полилактиды и их стереоизомеры и сополимеры, такие как гликолид/лактидные сополимеры. В предпочтительном осуществлении эмболотерапевтический продукт покрыт полимером, который проявляет высокое абсорбционное сродство к фибриногену или белкам плазмы для стимуляции образования сгустка, например, в случае кровотечения. Например, поли(DTE карбонат) и поли(I2DTE карбонат) способствуют высокому уровню абсорбции фибриногена; кроме того, покрытие может включать полимер с положительным зарядом, который может притягивать отрицательный заряд наружной мембраны эритроцитов, индуцируя тем самым нормальные процессы свертывания в организме. В другом предпочтительном осуществлении эмболотерапевтический продукт покрыт полимером, который проявляет сродство к клеткам (например, клеткам мезенхимы, фибробластам, стромальным и паренхимным клеткам) для стимуляции заживления и рассасывания ткани и перестройки эмболизированной ткани, например, в случае лечения фиброидов матки. В еще одном предпочтительном осуществлении эмболотерапевтический продукт покрыт полимером, который препятствует присоединению и/или пролиферации конкретных клеток, например клеток эндотелия микрососудов, которые, как известно, обеспечивают васкуляризацию опухолей; в данном случае полимер, покрывающий эмболический продукт, может замедлять или ингибировать дальнейшую васкуляризацию эмболизированной опухоли. В другом предпочтительном осуществлении эмболотерапевтический продукт покрыт полимером, который привлекает клетки и/или способствует их пролиферации и/или отложению молекул внеклеточного матрикса, который поддерживает образование восстановленной ткани (например, гранулированной ткани). Это может включать привлечение клеток воспаления, таких как макрофаги, что ведет к успешному заживлению и/или образованию фиброзно-соединительной ткани. В предпочтительном осуществлении эмболотерапевтический продукт покрыт полимером, который способствует отложению ткани, как в случае артериовенозных нарушений и аневризм.

Следующие нижеизложенные неограничивающие примеры иллюстрируют определенные аспекты изобретения. Данные примеры предназначены не для ограничения объема, а для иллюстрации предпочтительных осуществлений. Все части и проценты являются весовыми, если это не указано иначе, и все температуры указаны в градусах Цельсия.

Примеры

Применяемые номенклатура и сокращения

Применяются следующие сокращения для идентификации различных иодированных соединений. TE обозначает тирозинэтиловый сложный эфир, DAT обозначает дезаминотирозин, а DTE - дезаминотирозил тирозинэтиловый сложный эфир. Полимер, полученный фосгенированием DTE, обозначается как поли(DTE карбонат). “I” перед аббревиатурой показывает моноиодирование (например, ITE обозначает моноиодированный TE), а I₂ перед аббревиатурой показывает дииодирование (например, I₂DAT обозначает дииодированный DAT). В DTE, если “I” стоит перед D, то это означает, что йод находится на DAT, а если “I” стоит после D, то это означает, что йод находится на тирозиновом кольце (например, DI₂TE обозначает DTE с 2 атомами йода на тирозиновом кольце). Следующая диаграмма дополнительно иллюстрирует данную номенклатуру.

Общая структура иодированного мономера DTE

R₁=I, R₂, R₃, R₄=H; IDTE

R₁, R₂=I, R₃, R₄=H; I₂DTE

R₁, R₂=H, R₃, R₄=I; DI₂TE

R₁, R₃=I, R₂, R₄=H; IDITE

Тестирование разрушения (рассасывания)

Скорость деградации полимера измеряли in vivo и in vitro с применением материалов и способов, описанных в Abramson et al., “Small changes in polymer structure can dramatically increase degradation rates: the effect of free carboxylate groups on the properties of tyrosine-derived polycarbonates,” Sixth World Biomaterials Congress Transactions, Society for Biomaterials 26th Annual Meeting, Abstract 1164 (2000), раскрытие которого включено в качестве ссылки.

Пример 1: Получение поли(60%I ₂ DTE-со-20%I ₂ DT-со-20%PEG2K карбоната)

В трехгорлый круглодонный сосуд, снабженный механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и резиновой перегородкой, добавляли 18,3 г (0,03 моль) I₂DTE, 6,38 г (0,01 моль) I₂DTtBu, 20 г (0,01 моль) PEG2000 и 300 мл метиленхлорида. При перемешивании был получен прозрачный светло-желтый раствор. К нему добавляли 15,1 мл (0,15 моль) пиридина. В газонепроницаемый пластиковый шприц помещали 30 мл 20% раствора фосгена в толуоле (0,0576 моль), который добавляли в реакционный сосуд на протяжении 3 час с помощью шприцевого насоса. Молекулярный вес определяли путем анализа аликвоты реакционной смеси с помощью GPC. Для достижения желаемого молекулярного веса потребовался дополнительный раствор фосгена (до 10%). Реакционную смесь гасили 110 мл ТГФ и 10 мл воды. Полимер осаждали добавлением реакционной смеси к 1,5 л холодного 2-пропанола в высокоскоростном смесителе Waring.

Полученный клейкий полимер растирали с двумя порциями 0,5 л 2-пропанола. Тонкогранулированные полимерные частицы выделяли фильтрованием и сушили в вакуумной печи. Для удаления трет-бутиловой защитной группы полимер растворяли в трихлоруксусной кислоте для получения 20% раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час полимер осаждали добавлением 2-пропанола и затем дополнительным перемалыванием с 2-пропанолом для удаления избытка ТФУ. Продукт выделяли фильтрованием, промывали IPA и сушили в вакуумной печи.

Специалист в данной области техники должен понимать, что рентгеноконтрастные замещенные бромом полимеры могут быть получены сходным образом путем замены йода бромом в исходных веществах.

Пример 2: Получение поли(I2DTE-со-2,5мол.%PEG2K карбоната)

Полимер, содержащий 97,5 молярных процентов I₂DTE и 2,5% полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000 (поли(97,5% I₂DTE-со-2,5% PEG2K карбонат)) получали следующим образом. В трехгорлый круглодонный сосуд, снабженный механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и резиновой перегородкой, добавляли 29,7 г (0,0488 моль) I₂DTE, 2,5 г (0,00125 моль) PEG2000 и 215 мл метиленхлорида. При перемешивании был получен прозрачный светло-желтый раствор. К нему добавляли 15,1 мл (0,15 моль) пиридина. В газонепроницаемый пластиковый шприц помещали 30 мл 20% раствора фосгена в толуоле (0,0576 моль), который добавляли в реакционный сосуд на протяжении 3 час с помощью шприцевого насоса. Молекулярную массу определяли путем анализа аликвоты реакционной смеси с помощью GPC. Для достижения желаемой молекулярной массы потребовался дополнительный раствор фосгена (до 10%). Реакционную смесь гасили 110 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды. Полимер осаждали добавлением реакционной смеси к 1,5 л холодного 2-пропанола в высокоскоростном смесителе Waring. Полученный полимер растирали с двумя порциями 0,5 л 2-пропанола. Тонкогранулированные полимерные частицы выделяли фильтрованием и сушили в вакуумной печи.

Пример 3: Составление эмболотерапевтических частиц

5% об./об. раствор полимера примера 2 в ДМСО получали растворением 0,650 г полимера в 12,35 г ДМСО. Преципитирующий раствор получали добавлением 3 мл 10 об.% водного раствора (из концентрированного) поверхностно-активного вещества ALCONOX к 300 мл воды. Преципитирующий раствор помещали в 600-мл контейнер и перемешивали при низкой скорости (<100 об/мин). Добавление раствора полимера в ДМСО к преципитирующему раствору по каплям из шприца с иглой 26 размера обеспечивает преципитацию полимерных сфер. Конец иглы 26 размера шлифовали и покрывали силиконом. Это снижало поверхностное натяжение, что давало меньшие капли полимера при выделении.

Преципитировавшие полимерные сферы выделяли посредством фильтрующей по каплям воронки и давали им высохнуть на воздухе. Сферы затем криогенно перемалывали в кофемолке при приблизительно 20000 об/мин при добавлении CO₂. Молотые частицы затем сушили в течение ночи в вакуумной печи при 50°С в динамичном вакууме. Высушенные сферы затем вручную просеивали в следующие диапазоны частиц:

диаметром 90-180 микрон

диаметром 180-300 микрон

диаметром 300-500 микрон

диаметром 500-710 микрон

Пример 4: Оценка рентгеноконтрастности частиц in vivo

Острую рентгеноконтрастность эмболотерапевтических частиц примера 3 оценивали путем введения в русло почечных артерий свиньи. Частицы вводили с помощью катетера, вставленного в дистальное русло почечной артерии.

Доступ к руслу почечной артерии обеспечивался катетером 5F на проволоке 0,035”. Тонкопрофильный катетер продвигали в дистальное сосудистое русло для обеспечения более субизбирательного введения. Снимали на пленку фоновую ангиограмму. Эмболотерапевтические частицы смешивали с физиологическим раствором в химическом стакане при приблизительно 5cc на 300 мг частиц и отсасывали в 3cc шприц. Наполненный 3cc шприц и пустой 1cc шприц присоединяли к 3-ходовому запорному крану. Оседание частиц предотвращали перекачиванием суспензии между двумя шприцами.

Запорный кран в сборке присоединяли к установленному 5Fr (0,038” внутренний диаметр) многоцелевому катетеру. Содержимое шприца вводили путем быстрых резких инъекций. Процедуру загрузки и введения повторяли до остановки потока крови в желаемых областях. Прекращение протекания крови было подтверждено введением контрастного агента.

Содержимое шприца включало следующие массы частиц*:

90-180 мкм 110 мг 180-300 мкм 221 мг 300-500 мкм 233 мг* 500-710 мкм 122 мг* *Неопределенное количество частиц каждого из данных диапазонов не удалось ввести из-за засорения катетера.

Частицы были видны в массе при флуороскопии во время инъекций в отсутствие добавленного контрастирующего агента. На просмотровом экране флуороскопа они выглядели как короткие всплески белого на черном фоне, сходно с тем, как обычно выглядит прохождение контрастирующих агентов, хотя во вводимом растворе контрастирующего агента не было. Последующее введение контрастирующего агента показало эффективную эмболизацию сосудистого русла.

Почки извлекали и подвергали рентгенографии ex vivo (фиг. 1A и 1B). На фиг.1A большая ветвь почечной артерии приблизительно четвертого порядка (с диаметром приблизительно от двух до трех миллиметров) визуально заполнена эмболотерапевтическим материалом (стрелка). Та же самая артерия, заполненная имеющимися в продаже полимерными сферами, обычно не видна при рентгенографии. На фиг.1B малая почечная артерия (стрелка) также визуально заполнена частицами 100-300 микрон.

Фигуры показывают, что по существу рентгеноконтрастные частицы предпочтительных осуществлений создают видимую тень на рентгенограмме, которая по существу равномерно распределяется в различных ветвях почечных артерий. Процедуры эмболизации являются относительно опасными, и необходим почти совершенный контроль доставки частиц. Частицы, видимые на рентгенограмме, являются более контролируемыми, чем невидимые частицы, поскольку их отложение может контролироваться в реальном времени для более точного определения конечной точки доставки. Мгновенная обратная связь при распределении частиц также позволяет калибровать распределение частиц по размеру для обеспечения более точной доставки. Частицы предпочтительных осуществлений также дают возможность мониторинга эмболизированной ткани и последующего разрушения полимера с помощью рентгенографии, заменяя применяемые в настоящее время способы биопсии и процедуры косвенной оценки.

Вышесказанное показывает, что полимеры предпочтительных осуществлений имеют большие перспективы в качестве временных биосовместимых эмболотерапевтических по существу рентгеноконтрастных агентов. Хотя применяли количества, меньшие по сравнению со стандартными, была достигнута эмболизация при динамичной флуороскопической визуализации и затем четкой рентгенографической идентификации масс по существу рентгеноконтрастных частиц в сосудистом русле. Следует отметить, что поскольку контрастный агент вводили только до и после эмболизации, рентгеноконтрастность частиц может быть следствием внутренне присущего ему свойства полимера.

Пример 5: Кинетика элюирования лекарства in vitro

Данный показатель определяют для высвобождения лекарства из некоторых полимеров на основе физико-химических особенностей и условий экстракции растворителем при 37°С в условиях «раковины» и при перемешивании для обеспечения однородности распада. Терапевтическое вещество (например, лекарство) в полимере (см. таблицу ниже) может быть нанесено на поверхность полимерных пленок и может быть введено или смешано с полимером до прессования пленки, которая имитирует эмболотерапевтический продукт в данных тестах.

Размер пленки доводили до размера, соответствующего пределам нанесения и выявления лекарства для его количественного определения. Обычная процедура могла включать экстракцию или преципитацию соединения с последующим количественным определением с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Применяют подходящую среду распада, такую как 3% бычий сывороточный альбумин (БСА) или 35% твин 20 в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР). Распад можно определять с 24 часов до 28 дней. После распада анализируют содержание лекарства в пленках и/или среде. Скорость распада рассчитывают для каждого лекарства с помощью определения массового баланса при данном анализе ВЭЖХ. Рассчитывают процент распада с применением количеств, измеренных в каждый момент времени общего профиля распада.

Таблица 2   Сводка тестирования поликарбонатных покрытий
с производными тирозина   Поли(100%DTE)карбонат   Поли(90%DTE-со-10%DT)карбонат¹   Поли(76%DTE-со-24%DT)карбонат²   Поли(67%DTE-со-33%DT)карбонат   Поли(95%DTE-со-5%PEG 1K)карбонат   Поли(97,5%I₂DTE-со-2,5%PEG 2K)карбонат   Поли(77,5%I₂DTE-со-20%I₂DT-2,5%PEG 2K)карбонат   Поли(67,5%I₂DTE-со-30%I₂DT-2,5%PEG 2K)карбонат   Поли(70%I₂DTE-со-20%I₂DT-10%PEG 2K)карбонат   Поли(80%I₂DTE-со-20%PEG 2K)карбонат   ¹ Элюирование лекарства тестировали в покрывающих пленках, а также в пленках с включенным лекарством.
² Элюирование лекарства тестировали только в пленках с включенным лекарством.  

Анализ элюирования лекарства с различными полимерами (таблица 2), которое было нанесено на поверхность или введено в полимер, спрессованный в пленку, показал элюирование лекарства. На фиг.2 показано элюирование химиотерапевтического агента из поли-DTE-карбонатов. Для этой цели могут быть применены другие биосовместимые биоразрушаемые полимеры. В случае поликарбонатов элюирование лекарства может быть изменено модификацией полимера йодом на кольце DAT или добавлением PEG к основе полимера.

Пример 6: Получение поли(I ₂ DTE-со-2,5мол.%PEG _2k адипата)

Дифенол I₂DTE (2,97 г, 4,87 ммоль), PEG2000 (0,250 г, 0,125 ммоль), адипиновую кислоту (0,731 г, 5,04 ммоль) и 0,4 г DPTS (диметиламонопиридил-паратолуолсульфоната, катализатора) отвешивали в 100-мл коричневый флакон с покрытой тефлоном крышкой. Во флакон также добавляли 40 мл метиленхлорида и его тщательно закрывали. Флакон перемешивали в течение 10-15 мин, затем добавляли 2,5 мл (2,02 г, 16 ммоль) диизопропилкарбодиимида и перемешивание продолжали в течение 2 час. Отбирали аликвоту образца и после соответствующей обработки анализировали с помощью GPC. Была желательна молекулярная масса приблизительно 100000. После достижения желаемой молекулярной массы к реакционной смеси при перемешивании добавляли 200 мл 2-пропанола. Преципитат собирали и сушили в струе азота. Преципитат затем растворяли в 20 мл метиленхлорида и осаждали с помощью 200 мл метанола. После этого полимер сушили в азоте с последующей сушкой в вакуумной печи.

Пример 7: Полимеризация поли(60%I ₂ DTE-со-20%I ₂ DT-со-20%PEG _2k адипата)

Диоловые компоненты (1,83 г, 3,00 ммоль I₂DTE, 0,638 г, 1,00 ммоль I₂DTtB и 2,000 г 1,00 ммоль PEG2000), двухосновную кислоту (0,731 г, 5 ммоль адипиновой кислоты) и 0,4 г DPTS отвешивали в 100-мл коричневый флакон с покрытой тефлоном крышкой. Во флакон также добавляли 40 мл метиленхлорида и его тщательно закрывали. Флакон перемешивали в течение 10-15 мин, затем добавляли 2,5 мл (2,02 г, 16 ммоль) диизопропилкарбодиимида и перемешивание продолжали в течение 2 час. Отбирали аликвоту образца и после соответствующей обработки анализировали с помощью GPC. Была желательна молекулярная масса приблизительно 100000. После достижения желаемой молекулярной массы к реакционной смеси при перемешивании добавляли 200 мл 2-пропанола. Преципитат собирали и сушили в струе азота. Преципитат затем растворяли в 20 мл метиленхлорида и осаждали с помощью 200 мл метанола. После этого полимер сушили в азоте с последующей сушкой в вакуумной печи.

Снятие защиты: Полученный полимер растворяли в трихлоруксусной кислоте (10% мас./об.) и оставляли перемешиваться в течение ночи. На следующий день полимер осаждали в изопропаноле с применением смесителя для перемешивания. Полимер затем дважды перемешивали со свежим изопропанолом с фильтрованием между промывками с помощью фриттованного фильтра. Затем полимер сушили в азоте с последующей сушкой в вакуумной печи.

Пример 8: Получение поли(I ₂ DTE-со-2,5мол.%PEG _2k себацината)

Дифенол I₂DTE (2,98 г, 4,89 ммоль), PEG2000 (0,250 г, 0,125 ммоль), себациновую кислоту (1,01 г, 5,00 ммоль) и 0,4 г DPTS отвешивали в 100-мл коричневый флакон с покрытой тефлоном крышкой. Во флакон также добавляли 40 мл метиленхлорида и его тщательно закрывали. Флакон перемешивали в течение 10-15 мин, затем добавляли 2,5 мл (2,02 г, 16 ммоль) диизопропилкарбодиимида и перемешивание продолжали в течение 2 час. Отбирали аликвоту образца и после соответствующей обработки анализировали с помощью GPC. Была желательна молекулярная масса приблизительно 100000. После достижения желаемой молекулярной массы к реакционной смеси при перемешивании добавляли 200 мл 2-пропанола. Преципитат собирали и сушили в струе азота. Преципитат затем растворяли в 20 мл метиленхлорида и осаждали с помощью 200 мл метанола. После этого полимер сушили в азоте с последующей сушкой в вакуумной печи.

Пример 9: Получение трииодированного DTE (I ₂ DITE)

Трииодированный мономер (I₂DITE) получали с помощью процедур, сходных с описанными в литературе, путем замены DAT на I₂DAT и TE на ITE. В типичной процедуре 85,8 г (0,255 моль) сложного этилового эфира 3-иодтирозина (ITE), 104 г (0,250 моль) I₂DAT и 3 г (0,025 моль) 1-гидроксибензотриазола перемешивали с 500 мл тетрагидрофурана в 1-л круглодонном сосуде. Сосуд охлаждали в бане со смесью льда и воды до 10-18єС, добавляли 50 г (0,255 моль) EDCI и перемешивали в течение 1 час при 15-22єС. После этого реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 час. Реакционную смесь концентрировали до 250 мл и затем перемешивали с 1 л воды и 1 л этилацетата. Нижний водный слой отделяли и отбрасывали с помощью делительной воронки. Органический слой последовательно промывали 500 мл каждого из 0,4М HCl, 5% раствора бикарбоната натрия и 20% раствора хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия органический слой концентрировали до сиропа и растирали перемешиванием с гексаном. Получали грязно-белое твердое вещество. Продукт характеризовали с помощью ВЭЖХ и ¹H ЯМР.

Пример 10: Получение тетраиодированного DTE (I ₂ DI ₂ TE)

DTE (16,4 г, 0,046 моль) растворяли в 300 мл 95% этанола. К раствору при перемешивании добавляли 46 г (0,19 моль) PyICl. Раствор перемешивали в течение 2 час, когда медленное растворение твердого вещества приводило к получению светло-желтого раствора. Его добавляли на протяжении 30 мин при перемешивании к 1 литру воды, содержащей 10 г тиосульфата натрия. Грязно-белое твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали несколькими порциями деионизированной воды.

Влажный жмых (приблизительно 150 г) нагревали с 1,5 л этанола до растворения и затем оставляли остывать до комнатной температуры. Образовавшееся белое кристаллическое твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали 95% этанолом и сушили. Было получено 32 г (81%) сухого продукта. Продукт характеризовали с помощью ВЭЖХ и ¹H ЯМР.

Пример 11: Трииодированный полимер, содержащий полиэтиленгликоль

Полимер, содержащий 80 мол.% I₂DITE и 20% полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000 (поли(80% I₂DITE-со-20%PEG2K карбонат) получали следующим образом. В трехгорлый круглодонный сосуд, снабженный механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и резиновой перегородкой, добавляли 6,0 г (8,1 ммоль) I₂DITE, 4,1 г (2,05 ммоль) PEG2000, 66 мл метиленхлорида и 3,1 мл (39 ммоль) пиридина. При перемешивании был получен прозрачный почти бесцветный раствор. В газонепроницаемый пластиковый шприц помещали 6,5 мл 20% раствора фосгена в толуоле (12,5 ммоль), который добавляли в реакционный сосуд на протяжении 3 час с помощью шприцевого насоса. Молекулярную массу определяли путем анализа аликвоты реакционной смеси с помощью GPC. Был получен эквивалент полистирола с молекулярной массой 200000. Реакционную смесь гасили 55 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды. Полимер осаждали добавлением реакционной смеси к 1 л холодного 2-пропанола в высокоскоростном смесителе Waring. Полученный клейкий полимер растирали с двумя порциями 0,5 л 2-пропанола. Тонкогранулированные полимерные частицы выделяли фильтрованием и сушили в вакуумной печи.

Пример 12: Тетраиодированный полимер,

содержащий полиэтиленгликоль

Полимер, содержащий 80 мол.% I₂DI₂TE и 20% полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000 (поли(80% I₂DI₂TE-со-20%PEG2K карбонат) получали следующим образом. В трехгорлый круглодонный сосуд, снабженный механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и резиновой перегородкой, добавляли 1,55 г (1,80 ммоль) I₂DI₂TE, 0,9 г (0,45 ммоль) PEG2000, 20 мл метиленхлорида и 0,68 мл (8,6 ммоль) пиридина. При перемешивании был получен прозрачный почти бесцветный раствор. В газонепроницаемый пластиковый шприц помещали 1,4 мл 20% раствора фосгена в толуоле (2,7 ммоль), который затем добавляли в реакционный сосуд на протяжении 3 час с помощью шприцевого насоса. Молекулярную массу определяли путем анализа аликвоты реакционной смеси с помощью GPC. Был получен эквивалент полистирола с молекулярной массой 25000. Реакционную смесь гасили 18 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды. Полимер осаждали добавлением реакционной смеси к 200 мл холодного 2-пропанола в лабораторном стакане с применением магнитной мешалки. Полученный клейкий полимер растирали с 200 мл 2-пропанола. Полученный полимер был все еще клейким, возможно, из-за малой молекулярной массы и высокого содержания полиэтиленгликоля.

На фиг.3a-b показано рентгенографическое сравнение рентгеноконтрастных биоразрушаемых поликарбонатных пленок с дииодированным и трииодированным производными тирозина. 114-микронные пленки поли(I2DITE-со-20%PEG2k)карбоната обладают фотоплотностью, эквивалентной таковой кости человека. Пленки поли(80%I2DTE-со-20%PEG2k)карбоната имеют меньшую фотоплотность.

Пример 13. Адсорбция фибриногена на полимерные поверхности

Изменение во времени адсорбции фибриногена человека на тестируемые полимерные поверхности измеряли с помощью микровесов на кварцевых кристаллах с отслеживанием по рассеянию (QCM-D, Q-Sense AB, model D300, Goeteborg, Sweden).

QCM-D представляет собой гравиметрический способ и пригоден для измерения в реальном времени массы материала в жидкой адгезии на поверхности. Увеличение массы, связанной с поверхностью кварца, вызывает снижение частоты осцилляций кристалла. Более того, данное устройство может измерять изменение рассеяния, вызванное адсорбированной на поверхности массой.

Кристаллы кварца (Q-Sense, Cat # QSX-301) покрывали путем вращения полимерными растворами (1% полимера в метиленхлориде). Для сравнения включали имеющиеся в продаже кварцевые кристаллы, покрытые тонким слоем нержавеющей стали (Q-Sense, Cat # QSX-304). Для начала обычного эксперимента кристаллы вставляли в прибор QCM-D и инкубировали в забуференном фосфатом солевом растворе (ЗФР) при 37°С. После достижения стабильного фона вносили раствор фибриногена и регистрировали в реальном времени смещения частоты и рассеяния, индуцированные адсорбированной массой. Раствор фибриногена инкубировали до достижения насыщения связывания (на что указывало отсутствие дальнейших существенных изменений в величинах частоты и рассеяния). ЗФР без фибриногена применяли на всех стадиях промывки для удаления несвязанного фибриногена с сенсорной поверхности после процесса адсорбции. Фибриноген человека получали от Calbiochem (Cat # 341576) и разводили ЗФР до конечной концентрации 3 мг/мл. Все эксперименты проводили с тремя параллельными образцами при стандартном отклонении менее 12% (стандартная ошибка среднего).

Кварцевые кристаллы можно было повторно использовать до 10 раз с применением следующей процедуры очистки: Кварцевые кристаллы обрабатывали чистящим раствором (80°С, 15 мин), состоящим из H₂O₂ (30%), NH₄OH и ультрачистой воды в соотношении 1:1:5. После этого кристаллы интенсивно промывали ультрачистой водой и сушили продувкой азотом. Наконец, кристаллы экспонировали на УФ и озон в течение 15 мин (UVO cleaner, Jelight Company, Irvine, CA, USA).

В таблице 3 суммирована сравнительная оценка различных стентовых полимерных составов в отношении адсорбции фибриногена in vitro. Фибриноген представляет собой ключевой белок крови. Степень адсорбции фибриногена на искусственную поверхность при контакте с кровью обычно рассматривается в качестве надежного показателя склонности указанной поверхности к совместимости с кровью. Как общее правило, известное специалистам в области биомедицинской инженерии, чем ниже уровень адсорбции фибриногена на материал, тем выше совместимость с кровью данного материала.

Таблица 3 Относительные уровни адсорбции фибриногена на тестируемых поверхностях, измеренные in vitro по изменению частоты
на кварцевых микроволнах (Q-sense) Номер Тестируемый материал Адсорбция фибриногена (относительные единицы) 1 Нержавеющая сталь, SS2343 83 2 PET (Dacron) 179 3 Поли(DTE-карбонат) 158 4 Поли(I₂DTE-карбонат) 133 5 Поли(76%DTE-со-24%DT-карбонат) 125 6 Поли(I₂DTE-со-2,5%PEG2000-карбонат) 100 7 Поли(I₂DTE-со-3,4%PEG2000-карбонат) 72

Что касается таблицы 3, то номер 1 (нержавеющая сталь) представляет собой клинически применяемый материал, известный своим низким уровнем тромбогенности и хорошей совместимостью с кровью. Нержавеющая сталь служит в качестве контроля и обладает приемлемым уровнем адсорбции фибриногена. Номером 2 в таблице 3 является Dacron, известный тромбогенный материал, который имеет лишь ограниченное клиническое применение в отношении сосудов. Dacron имеет наибольший из всех тестированных материалов уровень адсорбции фибриногена. Номером 3 является поли(DTE-карбонат), основной материал среди полимеров, представленных формулой I. Его высокий уровень адсорбции фибриногена указывает на то, что данный полимер не является перспективным кандидатом для использования в контактирующем с кровью медицинском устройстве. Включение и одного йода (номер 4), и одних звеньев DT (номер 5) ведет к снижению уровня адсорбции фибриногена.

Изложенное выше показывает, что одновременное включение йода, DT и PEG приводит к значительному снижению адсорбции фибриногена - при уровнях PEG, все еще совместимых с необходимостью обеспечения механически прочного полимера. В рамках данного основного режима заявители теперь предлагают еще одно неожиданное наблюдение: Сравнение номеров 6 и 7 показывает, что очень небольшое, приростное увеличение количества PEG в полимерной композиции может оказывать неочевидное и непредсказуемое влияние на адсорбцию белка. Адсорбция фибриногена на полимерной композиции 6 является достаточно низкой для того, чтобы рассматривать данную композицию в качестве перспективного отобранного материала для использования в менее тромбогенных применениях, тогда как всего лишь 0,9 мол.% дополнительного PEG, добавленного к полимерной композиции 7, давало полимерную композицию, которая, по-видимому, превосходит клинически применяемую нержавеющую сталь в плане ее совместимости с кровью.

Полимерная композиция 7 в таблице 3 иллюстрирует другой ключевой принцип дизайна, впервые обнаруженный заявителями: Когда йод и PEG включают совместно в полимерную композицию, охватываемую формулой I, очень низкое молярное отношение PEG является достаточным для резкого снижения уровня адсорбции фибриногена на поверхности. В сочетании с ранее описанным действием йода и PEG на механические свойства полимерной композиции, заявители открыли способ одновременной оптимизации и механических и биологических свойств полимеров. Соответственно, уровень тромбогенности (т.е. повышенное или пониженное сродство к клеткам крови и белкам и другим молекулам, связанным с образованием тромба) можно закладывать в эмболотерапевтический продукт путем варьирования относительных уровней йода и процента PEG, DT и DTE.

Кроме того, эмболотерапевтические продукты могут доставляться или могут быть покрыты другими биосовместимыми биоразрушаемыми полимерами, предназначенными для стимуляции биологических ответов в эмболизированной полости тела, выбранной для определенного клинического действия. Покрытие может быть выбрано из широкого класса любых биосовместимых биоразрушаемых полимеров, которые могут включать любое одно или сочетание включений с применением поликарбонатов - производных тирозина, полиарилатов - производных тирозина, полиэфирамидов, полиамидкарбонатов, триметиленкарбонатов, поликапролактона, полидиоксана, полигидроксибутирата и полигидроксивалериата, полигликолида, полилактидов и их стереоизомеров и сополимеров для любого биосовместимого биоразрушаемого полимера, например, гликолид/лактидных сополимеров. Покрытие может действовать для вызова и/или ингибирования биологических ответов.

В одном примере масса эмболотерапевтического продукта, в данном примере частиц, может состоять из высокого процента PEG в иодированной поликарбонатной композиции для обеспечения желаемых прессуемости и эластичности для местной доставки посредством катетера. Дополнительно частица может включать адсорбирующее фибриноген покрытие, такое как хитозан или поли(DTE карбонат), для желаемого образования тромба. Такие частицы могут быть получены с помощью любых способов и технологий, известных специалистам в данной области техники, например, стандартными порошковыми способами покрытия, применяемыми в фармацевтической промышленности, способами покрытия верхней части, применяемыми в производстве медицинских устройств, в которых могут использоваться агенты, сушащие лекарства, покрытия, наносимые напылением, покрытия, наносимые окунанием, и тому подобное.

Примеры таких способов и технологий раскрыты в: Ravina et al., "Arterial Embolization to Treat Uterine Myomata," Lancet, 346, 671-672 (Sep. 9, 1995); Hilal et al., "Therapeutic percutaneous embolization for extra-axial vascular lesions of the head, neck, and spine," J. Neurosurg. 43(3), 275-287 (1975); Solomon et al., "Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, ethiodol, and polyvinyl alcohol: prospective evaluation of response and survival in a U.S. population," J Vasс Interv Radiol., 10(6), 793-8 June 1999); Tseng et al., "Angiographic embolization for epistaxis: a review of 114 cases." Laryngoscope, 108(4 Pt 1), 615-9 (April 1998); Kerber et al., "Flow-controlled therapeutic embolization: a physiologic and safe technique," Am. J. Roentgenol, 134(3), 557-61 (March 1980); Latchaw et al., "Polyvinyl Foam Embolization of Vascular and Neoplastic Lesions of the Head, Neck and Spine," Radiology, 131, 669-679 (1978); and Tadavarthy, et al., "Polyvinyl Alcohol (Ivalon) A New Embolic Material," Am. J. Roentgenol.: Radium Therapy and Nuclear Medicine, 125, 609-616(1975).

Хотя ряд предпочтительных осуществлений изобретения и их вариантов были описаны подробно, для специалистов в данной области техники должны быть вполне очевидны другие модификации и способы. Соответственно, следует понимать, что могут быть осуществлены различные эквивалентные применения, модификации и замены без объема описания или объема формулы изобретения.

Цитированные ссылки

1) 6,475,477 Radio-opaque polymer biomaterials 2) 6,358,228 Vasoocclusive device including asymmetrical pluralities of fibers 3) 6,337,198 Porous polymer scaffolds for tissue engineering 4) 6,319,492 Copolymers of tyrosine-based polyarylates and poly(alkylene oxides) 5) 6,284,862 Monomers derived from hydroxy acids and polymers prepared therefrom 6) RE37,160 Synthesis of tyrosine derived diphenol monomers 7) 6,120,491 Biodegradable, anionic polymers derived from the amino acid L-tyrosine 8) 6,117,157 Helical embolization coil 9) 6,103,255 Porous polymer scaffolds for tissue engineering 10) 6,048,521 Copolymers of tyrosine-based polyarylates and poly(alkylene oxides) 11) 5,877,224 Polymeric drug formulations 12) 5,851,508 Compositions for use in embolizing blood vessels 13) 5,670,602 Synthesis of tyrosine-derived diphenol monomers 14) 5,658,995 Copolymers of tyrosine-based polycarbonate and poly(alkylene oxide) 15) 5,587,507 Synthesis of tyrosine derived diphenol monomers 16) 5,317,077 Polyarylates containing derivatives of the natural amino acid L-tyrosine 17) 5,216,115 Polyarylate containing derivatives of the natural amino acid L-tyrosine 18) 5,198,507 Synthesis of amino acid-derived bioerodible polymers 19) 5,099,060 Synthesis of amino acid-derived bioerodible polymers 20) 4,819,637 System for artificial vessel embolization and devices for use therewith 21) 4,441,495 Detachable balloon catheter device and method of use

Другие публикации

1) Interventional Radiology, Dandlinger et al, ed., Thieme, N.Y., 1990:295-313.

2) "Polyvinyl Alcohol Foam Particle Sizes and Concentrations Injectable through Microcatheters", JVIR 1998; 9:113-115.

3) "Polyvinyl Alcohol Particle Size and Suspension Characteristics", American Journal of Neuroradiology June 1995; 16:1335-1343.

4) Ravina et al., Arterial Embolization to Treat Uterine Myomata, Lancet, Sep. 9, 1995; vol. 346, pp. 671-672.

5) "Therapeutic percutaneous embolization for extra-axial vascular lesions of the head, neck, and spine", Hilal et al., J. Neurosurg. 43(3), 275-287 (1975).

6) "Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, ethiodol, and polyvinyl alcohol: prospective evaluation of response and survival in a U.S. population." J Vasс Interv Radiol. 1999 Jun; 10(6):793-8. Solomon B, Soulen MC, Baum RA, Haskal ZJ, Shlansky-Goldberg RD, Cope C.

7) "Hydrogel embolic agents. Theory and practice of adding radio-opacity." Link DP, Mourtada FA, Jackson J, Blashka K, Samphilipo MA. Invest Radiol. 1994 Aug; 29(8):746-51.

8) "Angiographic embolization for epistaxis: a review of 114 cases." Tseng EY, Narducci CA, Willing SJ, Sillers MJ., Laryngoscope. 1998 Apr; 108(4 Pt l):615-9.

9) "Supraselective embolization in intractable epistaxis: review of 45 cases." Moreau S, De Rugy MG, Babin E, Courtheoux P, Valdazo A., Laryngoscope. 1998 Jun; 108(6):887-8.

10) "Polyvinyl alcohol particle size and suspension characteristics.", Derdeyn CP, Moran CJ, Cross DT, Dietrich HH, Dacey RG Jr., AJNR Am J Neuroradiol. 1995 Jun-Jul; 16(6): 1335-43.

11) "Polyvinyl alcohol foam particle sizes and concentrations injectable through microcatheters.", Barr JD, Lemley TJ, Petrochko CN., J Vasс Interv Radiol. 1998 Jan-Feb; 9(1 Pt 1): 113-8.

12) "Flow-controlled therapeutic embolization: a physiologic and safe technique.", Kerber CW., AJR Am J Roentgenol. 1980 Mar; 134(3):557-61.

13) "Polyvinyl alcohol foam: prepackaged emboli for therapeutic embolization.", Kerber CW, Bank WO, Horton JA., AJR Am J Roentgenol. 1978 Jun; 130(6):1193-4.

14) Interventional Radiology, Dandlinger et al, ed., Thieme, N.Y., 1990:295-313.

15) "Polyvinyl Alcohol Foam Particle Sizes and Concentrations Injectable through Microcatheters", JVIR 1998; 9:113-115.

16) "Polyvinyl Alcohol Particle Size and Suspension Characteristics", American Journal of Neuroradiology June 1995; 16:1335-1343.

17) "Biodegradable microspheres of poly(DL-lactic acid) containing piroxicam as a model drug for controlled release via the parenteral route.", Lalla JK, Sapna K., J Microencapsul. 1993 Oct-Dec; 10(4):449-60.

18) "Gelfoam embolization: a simplified technique.", Bank WO, Kerber CW., AJR Am J Roentgenol. 1979 Feb; 132(2):299-301.

19) R. E. Latchaw, L. H. Gold: "Polyvinyl Foam Embolization of Vascular and Neoplastic Lesions of the Head, Neck and Spine," Radiology, 131 (1979), 669-679.

20) S. M. Tadavarthy, J. H. Moller, K. Amplatz: "Polyvinyl Alcohol (Ivalon) A New Embolic Material," American Journal of Roentgenology: Radium Therapy and Nuclear Medicine, 125 (1975), 609-616.

21) Kerber, CW, "Catheter therapy: fluoroscopic monitoring of deliberate embolic occlusion." Radiology. 1977 Nov; 125(2):538-40.

22) Horak, et al. "Hydrogels in endo-vascular embolization. IV. Effect of radiopaque spherical particles on the living tissue." Biomaterials 9, 367-371, 1988.

23) Horak, D et al. "Hydrogels in endovascular embolization. III. Radiopaque spherical particles, their preparation and properties." Biomaterials 8, 142-145, 1987.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к полимерным рентгеноконтрастным продуктам для эмболотерапии. Описывается эмболотерапевтический продукт, включающий полимер формулы I:

где Х=I или Br; Y1 и Y2=0, 1, 2, 3 или 4; f=0-1; g=0-1; f+g=0-1; А выбран из:

, , , ,

где R₁ - H или алкильная группа, содержащая от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N; R₃ - алкильная, арильная или алкиларильная группа, содержащая до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из О и N; В - алифатическое диоловое или полиалкиленгликолевое звено; R и R₂ выбраны из

где R₇ - -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)а; R₈ - -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)_n;

а и n=0-8; J₁ и J₂ - Br или I; Q для R₂ включает свободную карбоксильную группу и Q для каждого R выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где полимер включает достаточное количество атомов галогена для придания эмболотерапевтическому продукту рентгеноконтрастности. Предложенный эмболотерапевтический продукт обладает свойствами рентгеноконтрастности, являясь при этом биосовместимым и биоразрушаемым. 3 н. и 72 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.

1. Эмболотерапевтический продукт, представляющий собой состав в форме частиц, включающий биосовместимый, биоразрушаемый полимер, где указанный полимер включает одно или более звеньев, описываемых формулой I:

где Х=I или Br; Y1 и Y2 могут независимо = 0, 1, 2, 3 или 4;
где f равно между 0 и менее 1; g равно 0-1, включительно; и f+g равно 0-1, включительно;
где А представляет собой либо:
, , , ,
где R₁ независимо представляет собой Н или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N;
где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из О и N;
где В представляет собой алифатическое линейное или разветвленное диоловое или полиалкиленгликолевое звено; и
где R и R₂ могут быть независимо выбраны из

где R₇ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a; где R₈ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)_n; где а и n независимо равны 0-8, включительно; J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и где Q для R₂ включает свободную карбоксильную группу и Q для каждого R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, причем алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений, и необязательно включающий его стереоизомеры, где полимер включает достаточное количество атомов галогена для придания эмболотерапевтическому продукту по существу (по природе) рентгеноконтрастности.

2. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный полимер дополнительно включает гомополимер, гетерополимер или их смесь.

3. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где R и R₂ выбраны из групп:
или или
где для каждого R, R₁ независимо представляет собой алкильную группу, включающую от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N, и для каждого R₂, R₁ представляет собой Н;
где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно; и
где Z независимо представляет собой или О, или S.

4. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный полимер включает одно или более звеньев, описываемых формулой II:

где Х для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y равен 1-4, включительно и R₄ представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из О и N.

5. Эмболотерапевтический продукт по п.4, где все группы Х находятся в орто-положении и Y равен 1 или 2.

6. Эмболотерапевтический продукт по п.4, где R₄ представляет собой алкильную группу.

7. Эмболотерапевтический продукт по п.6, где R₄ имеет структуру:

где R₉ для каждого звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N; и R₅ и R₆, каждый независимо, выбран из водорода и алкильных групп, имеющих до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N.

8. Эмболотерапевтический продукт по п.7, где R₉ для, по меньшей мере, одного звена включает боковую группу -COOR₁, где для каждого звена, в котором она присутствует, подгруппа R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

9. Эмболотерапевтический продукт по п.7, где каждый R₉ независимо имеет структуру:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)а, где R₈ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)_n, где а и n независимо равны 0-8, включительно; и J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и Q выбран из группы, состоящей из водорода, свободной карбоксильной группы и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из сложных алкильных и алкиларильных эфиров и амидов, алкильные и алкиларильные группы которых содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

10. Эмболотерапевтический продукт по п.7, где каждый R₉ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m является целым числом 1-8, включительно; и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

11. Эмболотерапевтический продукт по п.7, где каждый R₉ независимо имеет структуру:
или
где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N.

12. Эмболотерапевтический продукт по пп.1, 3-11, где указанный полимер сополимеризован с поли(С₁-С₄алкиленгликолем).

13. Эмболотерапевтический продукт по п.12, где весовая доля указанного поли(С₁-С₄алкиленгликоля) составляет менее 75 вес.%.

14. Эмболотерапевтический продукт по п.13, где указанный полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.

15. Эмболотерапевтический продукт по п.12, где от 0,01 до 0,99% указанных полимерных звеньев включает боковую группу -СООН.

16. Эмболотерапевтический продукт по п.4, где R₄ представляет собой арильную или алкиларильную группу.

17. Эмболотерапевтический продукт по п.16, где арильная или алкиларильная группа R₄ выбрана так, что полимерные звенья представляют собой дифенолы.

18. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный полимер включает одно или более звеньев, описываемых формулой III:

где Х для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y1 и Y2, каждый независимо, составляют 0-4, включительно, Y1+Y2 для каждого звена независимо составляют 1-8, включительно, и R₂ для каждого полимерного звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N.

19. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где все группы Х находятся в орто-положении.

20. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где Y1 и Y2 независимо составляют 2 или менее и Y1+Y2=1, 2, 3 или 4.

21. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где R₂ для, по меньшей мере, одного звена включает боковую группу -COOR₁, где для каждого звена, в котором присутствует указанная группа -COOR₁, подгруппа R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

22. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где каждый R₂ независимо имеет структуру:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-CH₂-)a, где R₈ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)n, где а и n независимо равны 0-8, включительно; и J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и Q выбран из группы, состоящей из водорода, свободной карбоксильной группы и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, алкильные и алкиларильные группы которых содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

23. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где каждый R₂ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m является целым числом 1-8 включительно; и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N.

24. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где каждый R₂ независимо имеет структуру:
или
где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и R₁ независимо представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N.

25. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где от 0,01 до 0,99% указанных полимерных звеньев включает боковую группу -СООН.

26. Эмболотерапевтический продукт по п.18, где указанный полимер сополимеризован с до 75 вес.% поли(С₁-С₄алкиленгликоля).

27. Эмболотерапевтический продукт по п.26, где указанный поли(С₁-С₄алкиленгликоль) представляет собой полиэтиленгликоль.

28. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный полимер включает одно или более звеньев, описываемых формулой IV:

где каждый Х независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо составляют 0-4, включительно, и Y1+Y2 для каждого дифенольного звена независимо составляет 1-8, включительно;
каждый R и R₂ независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из О и N, где R₂ дополнительно включает боковую карбоксильную группу;
где А представляет собой либо:
или
где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-8 гетероатомов, выбранных из О и N;
Р представляет собой звено поли(С₁-С₄алкиленгликоля), составляющего 75 вес.% или менее; f равно между 0 и менее 1, g равно 0-1, включительно; и f+g равно 0-1, включительно.

29. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где Р представляет собой полиэтиленгликоль, который составляет 50 вес.% или менее.

30. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где Р представляет собой полиэтиленгликоль, который составляет 30 вес.% или менее.

31. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где и R и R₂ включают боковую группу COOR₁;
где для R подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и
где для R₂ подгруппа R₁ представляет собой атом водорода.

32. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где каждый R и R₂ независимо имеет структуру:

где R₇ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)а, где R₈ выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ₁-CHJ₂- и (-СН₂-)n, где а и n независимо равны 0-8, включительно; и J₁ и J₂ независимо представляют собой Br или I; и где Q для каждого R₂ включает свободную карбоксильную группу, и Q для каждого R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновых кислот, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из алкиловых и алкилариловых сложных эфиров и амидов, где алкильные и алкиларильные группы содержат до 18 углеродных атомов, и из сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений.

33. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где каждый R₂ независимо имеет структуру:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N; где m является целым числом 1-8, включительно; и где для каждого R₂, R₁ представляет собой водород и для каждого R, R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

34. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где каждый R₂ независимо имеет структуру:
или
где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно, и где для каждого R₂, R₁ представляет собой водород и для каждого R, R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N.

35. Эмболотерапевтический продукт по п.33 или 34, где каждая подгруппа R₁ для R указанного полимера представляет собой или этиловую, или бутиловую эфирную группу.

36. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где А указанного полимера представляет собой группу -С(=O)-.

37. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где А указанного полимера представляет собой

где R₃ представляет собой С₄-С₁₂алкил, С₈-С₁₄арил или C₈-С₁₄алкиларил.

38. Эмболотерапевтический продукт по п.37, где R₃ выбран так, что А представляет собой часть дикарбоновой кислоты, которая является природным метаболитом.

39. Эмболотерапевтический продукт по п.37, где R₃ указанного полимера представляет собой часть, выбранную из группы, состоящей из -СН₂-С(=O)-, -СН₂-СН₂-С(=O)-, -СН=СН- и (-CH₂-)_z, где z представляет собой целое число 1-8, включительно.

40. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где все группы Х находятся в орто-положении.

41. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где Y1 и Y2 независимо равны 2 или менее и Y1+Y2=1, 2, 3 или 4.

42. Эмболотерапевтический продукт по п.41, где все Х группы представляют собой йод.

43. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где f составляет от более 0,1 до 0,3.

44. Эмболотерапевтический продукт по п.43, где f составляет от более 0,2 до 0,25.

45. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где весовая доля указанного поли(С₁-С₄алкиленгликоля) составляет менее 25 вес.%.

46. Эмболотерапевтический продукт по п.28, где g составляет от более чем 0,1 до 0,35.

47. Эмболотерапевтический продукт по п.46, где g составляет от более чем 0,2 до 0,3.

48. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где полимер включает одно или более звеньев формулы V:

где каждый Х независимо представляет собой йод или бром; каждый у независимо составляет 0-4, включительно, где суммарное число заместителей йода и брома в кольце составляет 1-8, включительно; каждый R₄ и R₆ независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R₄ дополнительно включает боковую карбоксильную группу;
где А представляет собой или
или ;
где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О и N;
Р представляет собой поли(С₁-С₄алкиленгликольное звено), весовая доля которого составляет менее 75 вес.%;
f равно между 0 и менее 1; g составляет 0-1 включительно; и f+g составляет 0-1 включительно.

49. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где Р представляет собой звено полиэтиленгликоля.

50. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где каждый R₄ и R₆ указанного полимера содержит боковую группу -COOR₁, где для каждого R₆ каждая подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О и N, и для каждого R₄ каждая подгруппа R₁ представляет собой атом водорода.

51. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где каждый R₄ и R₆ указанного полимера представляет собой:

где R_5a представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и 0-5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m является целым числом 1-8, включительно; и где для каждого R₄ каждая подгруппа R₁ представляет собой водород и для каждого R₆ каждая подгруппа R₁ независимо представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 углеродных атомов и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

52. Эмболотерапевтический продукт по п.51, где каждая подгруппа R₁ для R₄ указанного полимера представляет собой либо этил, либо бутил.

53. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где А представляет собой группу -С(=O)-.

54. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где А представляет собой

где R₃ представляет собой С₄-С₁₂алкил, С₈-С₁₄арил или C₈-С₁₄алкиларил.

55. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где R₃ выбран так, что А представляет собой часть дикарбоновой кислоты, которая является природным метаболитом.

56. Эмболотерапевтический продукт по п.55, где R₃ указанного полимера представляет собой часть, выбранную из группы, состоящей из -СН₂-С(=O)-, -CH₂-CH₂-C(=O)-, -СН=СН- и (-CH₂-)_z, где z представляет собой целое число 1-8, включительно.

57. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где все группы Х находятся в орто-положении и у составляет 2 или 3.

58. Эмболотерапевтический продукт по п.57, где каждая группа Х представляет собой йод.

59. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где f составляет от более чем 0,1 до 0,3.

60. Эмболотерапевтический продукт по п.48, где g составляет от более чем 0,1 до 0,35.

61. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где состав в форме частиц сформирован для введения путем инъекции.

62. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный состав включает частицы полимера, выбранные из группы, состоящей из сферических частиц, геометрически неоднородных частиц, пористых частиц, полых частиц, плотных частиц и частиц, имеющих исключенный диаметр от 10 до 5000 мкм, и их комбинации.

63. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где состав включает полимерную гидрогелевую композицию.

64. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный полимер дополнительно включает эффективное количество, по меньшей мере, одного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из химиотерапевтического агента, нестероидного противовоспалительного или стероидного противовоспалительного агента.

65. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где состав в форме частиц дополнительно включает эффективное количество агента, усиливающего магнитный резонанс, такого как рентгеноконтрастирующий агент, выбранный из группы, состоящей из йода, брома, бария, висмута, золота, платины, тантала, вольфрама и их смесей.

66. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где состав в форме частиц дополнительно включает биосовместимое, биоразрушаемое полимерное покрытие, адаптированное для стимуляции избирательного биологического ответа, выбраного из группы, состоящей из тромбоза, прикрепления клеток, клеточной пролиферации, прикрепления воспалительных клеток и отложения белков матрикса, ингибирования тромбоза, ингибирования прикрепления клеток, ингибирования клеточной пролиферации, ингибирования воспалительных клеток и ингибирования отложения белков матрикса или их сочетания.

67. Эмболотерапевтический продукт, включающий состав в форме частиц, включающих формулу I:

где X=I или Br; Y1 и Y2 могут независимо = 0, 1, 2, 3 или 4;
где f и g могут варьировать от 0 до 1;
где R и R₂ могут быть независимо выбраны из
или или
где для каждого R₂ каждая подгруппа R₁ представляет собой Н и для каждого R каждая подгруппа R₁ независимо представляет собой алифатический углеводород с длинной цепью;
где j и m независимо являются целыми числами 1-8, включительно;
где Z независимо представляет собой или О, или S;
где А выбран из группы, состоящей из

где R₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 углеродных атомов и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N; и
где В представляет собой алифатическое линейное или разветвленное диольное или полиалкиленгликолевое звено.

68. Эмболотерапевтический продукт по пп.1-67, обладающий активностью для лечения варикозных и/или паутинных вен.

69. Продукт по п.68, вводимый инъекцией посредством или катетера, или шприца.

70. Эмболотерапевтический продукт по пп.1-67, обладающий активностью для повышения местной доставки терапевтического агента в ткань посредством
введения в кровеносный сосуд, связанный с указанной тканью, эмболотерапевтического продукта по п.1 в количестве, достаточном для снижения оттока крови из указанной ткани;
введения терапевтического агента в указанный кровеносный сосуд отдельно или в сочетании с эмболотерапевтическим продуктом, так что местная доставка терапевтического агента увеличивается; и
повторения указанных стадий введения указанного эмболотерапевтического продукта и терапевтического агента после того, как первоначально введенный эмболотерапевтический продукт разрушился в достаточной мере для обеспечения повторного доступа к указанному кровеносному сосуду.

71. Эмболотерапевтический продукт по пп.1-67, обладающий активностью для повторного лечения полости тела посредством
введения в область кровеносного сосуда, связанного с указанной тканью, эмболотерапевтического продукта по п.1 в количестве, достаточном для снижения оттока крови из указанной ткани на период времени; и
введения позже любого эмболотерапевтического продукта в ту же самую область кровеносного сосуда, связанного с указанной тканью, так, чтобы указанную ткань можно было повторно лечить, или с обеспечением других форм повторного вмешательства.

72. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный полимер включает биоразрушаемый полимер с внутренне присущей рентгеноконтрастностью, который не является природным.

73. Эмболотерапевтический продукт по п.1, где указанный полимер включает биоразрушаемый по существу рентгеноконтрастный полимер, включающий, по меньшей мере, одну аминокислоту.

74. Способ эмболизации полости тела, включающий введение в полость тела эффективного количества эмболотерапевтического продукта по п.1.

75. Способ по п.74, где указанное введение достигается инъекцией посредством или катетера, или шприца.