ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МУКОЦИЛИАРНОГО КЛИРЕНСА Российский патент 2010 года по МПК A61K36/73 A61K36/28 A61K36/48 A61K36/53 A61P11/00 A61P11/12 

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к лекарственным средствам на основе компонентов с высокой фармакологической активностью.

Изобретение может быть использовано наиболее эффективно для улучшения мукоцилиарного клиренса, который нарушается при воспалении воздухоносных путей вследствие нарушения процессов синтеза и созревания легочного сурфактанта, повышения интенсивности секреции и вязкости слизи. Предлагаемое средство может быть использовано в качестве противовоспалительного, антисептического, противоаллергического, иммуномодулирующего, промицеллярного, муколитического и репаративного средства длительного действия с многоплановым патогенетическим эффектом.

Известен способ коррекции нарушений мукоциалиарного клиренса у детей с помощью аэрозольтерапии отварами трав (календула лекарственная, ромашка аптечная, подорожник большой), улучшающих функцию мерцательного эпителия (патент РФ №2017498). Однако отвары указанных трав не оказывают ни антиаллергического, ни липидорегулирующего и муколитического эффекта, не обеспечивают нормализации синтеза иммуноглобулина А и сурфактанта аутентичными мукоидными клетками слизистой оболочки воздухоносных путей.

Известно противогрибковое лекарственное средство, содержащее эктерицид, препарат ОС-20, пробиотик в виде биокомплекса "Эуфлорин-L", цитокины в виде лейкинферона, иммуномодулятор в виде полиоксидония и биостимулятор - эмоксипин, а также липосомы, глицерин, яблочный пектин (патент РФ №2220706). Благодаря наличию липосом и эктерицида, содержащего в качестве промицеллярных (поверхностно-активных соединений) полиненасыщенные жирные кислоты, это средство оказывает промицеллярный эффект, а за счет цитокина в виде лейкинферона и входящих в состав эктерицида альдегидов и перекисей - противовоспалительное и антибактериальное действие. Наличие в этом средстве пробиотика в виде биокомплекса "Эуфлорин-L обеспечивает иммунорегуляторный эффект благодаря способности входящих в него бифидобактерий, вырабатывающих иммунорегуляторный цитокин-фактор трансформации роста-β. Этот цитокин способствует переключению синтеза иммуноглобулинов в В1-клетках лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой воздухоносных путей, на синтез иммуноглобулинов IgA. Поскольку IgA образует на поверхности слизистой защитную биопленку, препятствующую колонизации слизистой патогенной микрофлоры, указанное лекарственное средство обладает иммунорегуляторным и антибактериальным эффектом (Singh Р.K., Parsek М.R., Greenberg E.P. et al. A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development // Nature 2002, Vol.417, P.552-555). Однако данное средство не содержит мукоактивных агентов, подавляющих гиперсекрецию слизи, обладающих липидорегулирующим и промицеллярным эффектом стимуляторов синтеза аутентичного легочного сурфактанта, индукторов синтеза, оказывающих противовоспалительный эффект стероидных гормонов. Кроме того, это средство не содержит соединений, способствующих восстановлению мукоцилиарного клиренса за счет отхаркивающего эффекта, не содержит иммуностимуляторов и антисептиков, а также соединений, способствующих регенерации эпителия слизистой воздухоносных путей. Поскольку нарушение мукоцилиарного клиренса неизбежно сопровождается патологическими изменениями синтеза муцинов, использование пробиотиков как источника иммунорегуляторных цитокинов становится неэффективным, поскольку колонизация комменсальной микрофлоры возможна только в условиях аутентичного синтеза муцинов.

Известно средство для коррекции нарушений мукоцилиарного клиренса на основе гепарина или гепариноидов, включающее в качестве мукоактивного агента прямой муколитик ацетилцистеин, действие которого связано со способностью свободной сульфгидрильной группы расщеплять внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи агрегатов гликопротеинов мокроты, обеспечивать деполяризацию мукопротеидов, и тем самым способствовать разжижению и уменьшению вязкости слизи, вырабатываемой мукоидными клетками слизистой оболочки воздухоносных путей (Patent USA 20070065373). Ацетилцистеин оказывает мукорегуляторный эффект путем переключения секреции бокаловидными клетками на продукцию сиаломуцинов с меньшей вязкостью).

Эта композиция выбрана нами в качестве прототипа как наиболее близкая по назначению к заявляемому объекту. Однако это средство не обладает иммуномодулирующими свойствами, не обеспечивает нормализации синтеза иммуноглобулина А и сурфактанта мукоидными клетками воздухоносных путей, не восстанавливает комменсальной микрофлоры слизистой воздухоносных путей и не оказывает противовоспалительного, иммунопротекторного, промицеллярного, репаративного эффекта. Неприятный запах ацетилцистеина в сочетании с побочными эффектами (дисфункция желудочно-кишечного тракта, носовые кровотечения, аллергические реакции) затрудняет его применение для ингаляций, особенно у детей. (Н.А.Геппе, М.Н.Снегоцкая, А.А.Никитенко. Ацетилцистеин в лечении кашля у детей. Педиатрия. - 2007. - №2. - С.35-40. Приложение к журналу Consilium Medicum).

Задачей настоящего изобретения является получение лекарственного средства для улучшения мукоцилиарного клиренса.

Техническим результатом решения поставленной задачи является эффективное удаление слизи и продуктов деструкции слизистой оболочки дыхательных путей, нормализация секреции и вязкости слизи, вырабатываемой мукоидными клетками воздухоносных путей, ликвидация отека слизистой оболочки воздухоносных путей, восстановление синтеза сурфактанта и иммуноглобулина А, нормализация оксидативного статуса и регенерации эпителия, восстановление иммуномодулирующего и иммунорегуляторного потенциала слизистой воздухоносных путей при острых и хронических воспалительных заболеваниях легких.

Сущность предлагаемого решения заключается в том, что заявляемое лекарственное средство, представляющее собой раствор для ингаляций, содержит промицеллярный и противовоспалительный агент эктерицид и дегидратирующий компонент глицерин и дополнительно содержит гамма-L-глутамилгистамин, фудостеин, лептин, ротокан, фактор трансформации роста - β3 (ФТР), экстракты лекарственных растений, выбранные из группы: экстракт цветков донника желтого СК-CO2, экстракт цветков лабазника шестилепестного СК-CO2, экстракт душицы обыкновенной СК-CO2, при следующем соотношении массовых частей:

Гамма-L-глутамилгистамин 9,0 12,0 Фудостеин 5,0 7,0 Лептин 0,1 0,3 Фактор трансформации роста - β3 0,1 0,3 Эктерицид 72,0 78,0 Глицерин 10,0 14,0 Ротокан 1,5 3,5 экстракт цветков донника желтого СК-CO2 0,5 0,7 экстракт цветков лабазника 0,5 0,7 шестилепестного СК-CO2     экстракт душицы обыкновенной СК-CO2 0,5 0,70

Существенным отличием данного изобретения является то, что предлагаемое лекарственное средство содержит гамма-L-глутамилгистамин, фудостеин, лептин, ротокан, ФТР-β3 и экстракты лекарственных растений - ромашки, тысячелистника, календулы, цветков душицы, лабазника и донника желтого, обладающих противовоспалительным, промицеллярным, муколитическим эффектом, а также приятным запахом.

Гамма-L-глутамилгистамин, обладая антиаллергическим, липидорегулирующим антиоксидантным, антибактериальным действием, способствует снижению интенсивности воспалительного процесса в легких, повышает синтез глюкокортикоидных гормонов, стимулирующих синтез легочного сурфактанта, что обеспечивает промицеллярный эффект предлагаемого лекарственного средства (патент РФ №214196; Небольсин В.Е., Желтухина Г.А. Способ получения гамма-l-глутамилгистамина, применение гамма-l-глутамилгистамина, фармацевтическая композиция. Небольсин В.Е., Желтухина Г.А., Кржечковская В.В., Ковалева В.Л., Евстигнеева Р.П. Влияние аналогов g-l-глутамилгистамина на изменение тяжести проявлений экспериментальной анафилактической реакции, гормонального статуса и системы цитохрома р450 печени // Вопросы медицинской химии. 2001, №3).

Фудостеин (2-амино-3-(3-гидроксипропилтио)пропионовая) кислота представляет собой производное L-цистеина, используемое в качестве биологически активного компонента лекарственного средства, выпускаемого под торговым названием Клинал (Cleanal). Являясь мукоактивным и антиоксидантным агентом, фудостеин подавляет избыточную гиперсекрецию гликопротеинов слизи, вырабатываемой бокаловидными клетками слизистой оболочки возухоносных путей. Это способствует подавлению инфильтрации слизистой лимфоцитами и клетками, принимающими участие в развитии воспалительной реакции (Rhee C.K., Kang C.M., You M.B. et al. Effect of fudosteine on mucin production. // Eur Respir J. 2008, V. 32, N.5, P.1195-202. Jiao H.Y., Zhang Z.J., Xu F.G. et al. The pharma-cokinetics of orally administered fudosteine in healthy Chinese volunteers. // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. - 2006, V.31, N.2, P.65-71).

Лептин - специфический нейропептид, гормон, вырабатываемый жировыми клетками, обладает способностью стимулировать синтез липидных компонентов легочного сурфактанта и кортикостероидов, которые также являются промоутерами синтеза легочных фосфолипидных компонентов мицеллярного слоя мембран легочного эпителия (А.В.Чубенко. Анализ приоритетных исследований в области новых лекарственных средств за рубежом // Провизор. - 2003. №1; Kirwin SM, Bhandari V., Dimatteo D. et al. Leptin enhances lung maturity in the fetal rat. // Pediatr Res. - 2006, Vol.60, N.2, P.200-4. A.M.Doherty Annual Reports in Medicinal Chemistry. - Elsevier, 2002. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2004, Vol.1, N.3, P.321-328).

Фактор трансформации роста-β3 (ФТР) способствует созреванию нативных Т-клеток, присутствующих в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой воздухоносных путей, в зрелые регуляторные клетки Th3-клетки, секретирующие цитокины, обеспечивающие переключение синтеза В l-клетками с иммуноглобулина IgE на синтез иммуноглобулина IgA, который обеспечивает восстановление аутентичной иммуноэксклюзивной биопленки, препятствующей колонизации патогенной микрофлоры на поверхности легочного эпителия (Hirshberg J., Coleman J., Marchant В., Rees R. S TGF-beta3 in the treatment of pressure ulcers: A preliminary report // Advances in Skin & Wound Care, 2001 Mar-Apr; 14(2):91-5).

Эктерицид - продукт гидролиза рыбьего жира, содержит полиненасыщенные жирные кислоты, способствующие восстановлению мицеллярных структур мембран эпителиальных клеток слизистой воздухоносных путей, что обеспечивает промицеллярный, репаративный и антиоксидантный эффект данного лекарственного средства (Сорокина Э.В. Разработка технологии аэрозольного препарата на основе эктерицида для санации носительства и профилактики менингококковой и дифтерийной инфекции: Автореф. дис… канд. мед. наук. - Харьков. - 1991).

Глицерин оказывает дегидратирующий эффект, способствуя ликвидации отека в очаге воспаления легочной ткани.

Ротокан, содержащий лекарственные растения в виде экстрактов цветков ромашки, тысячелистника и календулы, оказывает антибактериальное, противовоспалительное, иммуностимулирующее и анальгезирующее действие и придает предлагаемому лекарственному средству приятный запах, что облегчает его использование для ингаляций, особенно у детей и подростков (Крылов А.А., Марченко В.А. Руководство по фитотерапии. - СПб. - Питер/2000. - 413 с.).

Экстракт душицы, получаемый путем сверхкритической флюидной экстракции природным диоксидом углерода (СК-CO2) из травы душицы обыкновенной, содержит терпеноиды, монотерпены - 4-терпинеол, В-линалоол, а-терпинеол; сесквитерпены, полиненасыщенные жирные кислоты, стерины и полифенольные соединения. Благодаря содержанию терпеноидов этот экстракт придает предлагаемому средству противовоспалительные, антисептические, антиаллергические, отхаркивающие и бронхолитические свойства, что способствует улучшению мукоцилиарного клиренса за счет удаления слизи и продуктов распада мембран эпителия слизистой воздухоносных. Наличие фитостеринов - спиртов, содержащих 28-30 углеродных атомов, обеспечивает противовоспалительный, антиаллергический, дегидратирующий и обезболивающий эффект. Наличие полиненасыщенных жирных кислот оказывает мембранопротекторный и промицеллярный эффект. Входящие в состав душицы полифенольные соединения придают средству приятный запах, что позволяет устранить неприятный запах глутарилгистамина и эктерицида (Мирович В.М., Коненкина Т.А., Федосеева Г.М., Головных Н.Н. Исследование качественного состава эфирного масла душицы обыкновенной, произрастающей в Восточной Сибири. // Химия растительного сырья. 2008. №2. С.61-64).

Экстракт лабазника Fillipendula ulmaria (L.) содержит филимарин (4/-O-β-D-галактопиранозид кверцетина) простые фенольные соединения (рододендрол), такие органические кислоты, как бензойная, м-гидроксибензойная, салициловая, анисовая, ферулловая, гентизиновая, галловая, хлорогеновая, флавоноиды (дигидрокверцетин, кверцетин и его гликозиды), кумарины (эскулетин), гидролизуемые дубильные вещества, тритерпеновые соединения (урсоловая и олеаноловая кислоты, салициловую и галловую кислоту, этилгаллат, кверцетин, авикулярин, изокверцитрин, галактопиранозид кверцетина (Е.Ю.Авдеева. Исследование лабазника вязолистного как источника эффективного ноотропного средства. Автореферат дис. канд. фарм. наук. Пермь. - 2008. - 27 с.). Присутствие в лабазнике флавонолгликозидов и фенолокислот, среди которых наибольшей активностью обладают изокверцитрин и филимарин, обеспечивает выраженную антиоксидантную активность этого компонента. Наличие флавоноидов, анисовой, ферулловой и других ароматических жирных кислот улучшает органолептические свойства предлагаемого средства за счет запаха, сочетающего в себе оттенки ароматов ванили, миндаля и мимозы.

Экстракт травы донника лекарственного (аптечного) Melilotus officinalis (L.) Pall. получают путем сверхкритической флюидной экстракции природного диоксида углерода (СК-CO2), он содержит кумарины (метилсалицилат, дигидрокумарин, гидроксидамаскон, медикарпин), полиненасыщенные жирные кислоты, фитол, фитостерины, флавоноиды, благодаря которым он обладает противовоспалительным, антигипоксическим и биостимулирующим эффектом. Благодаря присутствию кумаринов экстракт травы донника придает предлагаемому средству приятный запах.

Биологическая совместимость всех вышеперечисленных компонентов предлагаемой композиции определяется, тем, что максимальный эффект каждого их них проявляется в кислой среде, и, с другой стороны, их биологическое действие направлено на разные компоненты клеточных структур легочного эпителия, причем для каждого компонента оно реализуется по только ему свойственному механизму.

Композицию готовят следующим образом.

Взятые в равных количествах ротокан и экстракты цветков душицы, лабазника и донника желтого соединяют с эктерицидом и глицерином. В полученный раствор, нагретый до температуры 35-37°С, вносят гамма-L-глутамилгистамин, фудостеин, лептин, фактор трансформации роста-β3. Наличие ацидофильности и гидрофильности всех вышеперечисленных компонентов обеспечивает получение однородной массы.

Соотношение компонентов выбрано таким образом, чтобы выраженность фармако-терапевтического эффекта была максимальной.

Конкретные составы лекарственных средств указаны в таблице 1.

Гамма-L-глутамилгистамин 9,0 6,0 12,0 Фудостеин 5,0 6,0 7,0 Лептин 0,1 0,15 0,3 Фактор трансформации роста - β3 0,1 0,2 0,3 Эктерицид 72,0 75,0 78,0 Глицерин 10,0 12,0 14,0 Ротокан 1,5 2,5 3,5 Экстракт цветков донника желтого СК-CO2 0,5 0,65 0,7 Экстракт цветков лабазника шестилепестного СК-CO2 0,5 0,6 0,7 Экстракт цветков душицы обыкновенной СК-CO2 0,5 0,6 0,7

Увеличение количества эктерицида выше 78,0 мас.ч. сопряжено с необходимостью уменьшения количества других активных компонентов лекарственного средства, что приведет к снижению выраженности дегидратирующего, муколитического и репаративного эффекта предлагаемого лекарственного средства. Уменьшение количества эктерицида ниже 72,0 мас.ч. неизбежно приведет к утрате бактерицидного эффекта и промицеллярных свойств предлагаемого лекарственного средства.

Уменьшение количества фудостеина ниже 5,0 мас.ч. чревато снижением муколитического эффекта предлагаемого лекарственного средства.

Уменьшение количества ротокана ниже 1,5 мас. частей и экстрактов каждой из лекарственных трав ниже 0,5 мас. частей уменьшает фармакодинамический эффект и ухудшает органолептические свойства предлагаемого лекарственного средства, увеличение их количества приводит к уменьшению количества других лекарственных компонентов и уменьшению оказываемого ими эффекта.

Заявляемое лекарственное средство представляет собой раствор для ингаляции, который нагревают до температуры 38-40° и используют для улучшения мукоцилиарного клиренса за счет ускорения процессов восстановления мицеллярного слоя мембран клеток легочного эпителия для снижения активности воспалительного процесса поверхности стенки воздухоносных путей и сокращения длительности респираторного заболевания.

Предлагаемое лекарственное средство позволяет значительно повысить эффективность и сократить сроки лечения при острых и хронических заболеваниях, предотвратить или отдалить развитие рецидивов и распространение патологического процесса.

Лекарственное средство наиболее эффективно используют у детей и подростков с хроническими заболеваниями легких, с длительным воспалительным процессом в дыхательных путях, а также при тяжелых формах легочных врожденных и наследственных заболеваний, в частности, муковисцидозе и болезни Картагенера, сопровождающихся нарушением мукоцилиарного клиренса. Продолжительность курса лечения в зависимости от характера и тяжести заболевания составляет от 3 до 10 дней.

Сравнительная характеристика результатов применения различных растворов для ингаляций у детей с хроническими заболеваниями легких.

Таблица 2 Критерии эффективности Лекарственный препарат   10%-ный раствор ацетилцистеина Предлагаемое лекарственное средство Исчезновение неприятных ощущений, включая появление тошноты, от специфического запаха при проведении ингаляции Неприятные ощущения, связанные с наличием специфического запаха, остаются на протяжении всего курса лечения Ингаляция не вызывала неприятных ощущений Время повышения эффективности мукоцилиарного транспорта (в сутках) 5,5±1,9 3,2±1,1 Время снижения интенсивности воспалительного процесса, уменьшение интенсивности кашля и разжижения мокроты (в сутках) 5,9±2,5 3,2±0,8 Время стихания выраженности клинических симптомов обострения (затрудненного дыхания, приступообразного кашля (в сутках) 7,2±2,3 5,4±0,6

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для улучшения мукоцилиарного клиренса. Лекарственное средство для улучшения мукоцилиарного клиренса, содержащее гамма-L-глутамилгистамин, фудостеин, лептин, фактор трансформации роста - β3, эктерицид, глицерин, ротокан, экстракт цветков донника желтого СК-CO2, экстракт цветков лабазника шестилепестного СК-CO2, экстракт душицы обыкновенной СК-CO2, взятые в определенном соотношении. Вышеописанное средство эффективно улучшает мукоцилиарный клиренс, позволяет значительно повысить эффективность и сократить сроки лечения при острых и хронических заболеваниях, предотвратить развитие рецидивов и распространение патологического процесса. 2 табл.

Лекарственное средство для улучшения мукоцилиарного клиренса, характеризующееся тем, что оно содержит гамма-L-глутамилгистамин, фудостеин, лептин, фактор трансформации роста - β3, эктерицид, глицерин, ротокан, экстракт цветков донника желтого СК-CO2, экстракт цветков лабазника шестилепестного СК-CO2, экстракт душицы обыкновенной СК-CO2 при следующем соотношении, мас.ч.:
гамма-L-глутамилгистамин 9,0-12,0 фудостеин 5,0-7,0 лептин 0,1-0,3 фактор трансформации роста - β3 0,1-0,3 эктерицид 72,0-78,0 глицерин 10,0-14,0 ротокан 1,5-3,5 экстракт цветков донника желтого СК-CO2 0,5-0,7 экстракт цветков лабазника шестилепестного СК-CO2 0,5-0,7 экстракт душицы обыкновенной СК-CO2 0,5-0,7.