СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНОГО ХОЛАНГИТА Российский патент 2010 года по МПК A61M25/01 A61K31/14 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, в частности к абдоминальной хирургии, и предназначено для лечения гнойных процессов в гепатобилиарной системе.

Холангит является одним из опасных осложнений заболеваний желчевыводящей системы. Причиной его возникновения служит нарушение пассажа желчи в результате холедохолитиаза, стриктуры желчных протоков, стеноза большого дуоденального сосочка, структуры желчеотводящих анастомозов, опухоли желчных протоков и головки поджелудочной железы, кистозных образований в желчных протоках. Длительный застой желчи в результате механического препятствия к ее оттоку приводит не только к желтухе, но и гипертензии в них, перерастяжению желчных ходов и капилляров, активации и распространению инфекции, образованию микроабсцессов в печени и сепсису. При этом в желчных капиллярах образуются отдельные скопления гноя, которые неадекватно или совсем не дренируются в желчные ходы, и возникает абсцедирующий гнойный холангит (Э.И.Гальперин, Н.В.Волкова, Заболевания желчных путей после холецистэктомии. - М.: Медицина. - 1988. - С.244-246).

Известен способ лечения холангита при механической желтухе калькулезной этиологии путем эндоскопической папиллосфинктеротомии, литоэкстракции в сочетании с интенсивной медикаментозной терапией и последующей лапароскопической холецистэктомией, включающий интраоперационное промывание холедоха озонированным раствором 0,9% хлорида натрия с концентрацией 1100-1200 мкг/л после эндоскопической папиллосфинктеротомии и литоэкстракции, промывание холедоха озонированным раствором 0,9% хлорида натрия с концентрацией 800-850 мкг/л при проведении эндоскопической фиброгастродуоденоскопии ежедневно в течение 3-5 дней, промывание холедоха озонированным раствором 0,9% хлорида натрия с концентрацией 550-600 мкг/л после лапароскопической холецистэктомии с дренированием его по Холстеду-Пиковскому (RU 2223043, 10.01.2002).

Однако данный способ не учитывает применение антибактериальной терапии, поскольку основным этиологическим фактором при холангите являются микроорганизмы (Н.А.Ардаматский. Введение в общую терапию. Аспекты методологии врачебной работы. - Саратов: Издательство Саратовского университета. - 1991. - С.248-249; Carpenter H.A. Bacterial and parasitic cholangitis // Mayo Clin. Proc. - 1998. - 73(5). - P.473-478.). Наиболее частыми возбудителями холангита являются Е.coli и другие энтеробактерии (Бухарин О.В., Гриценко В.А., Третьяков А.А., Черников Д.А. Видовой спектр и антибиотикорезистентность энтеробактерии, выделенных из желчи больных холангитом // Антибиотики и химиотерапия. - 2006. - № 3-4. - С.7-12; Brook I. Microbiology and management of abdominal infections // Dig. Dis. Sci. - 2008. - 53(10). - P.2585-2591; Wang M.C., Tseng C.C., Chen C.Y., Wu J.J., Huang J.J. The role of bacterial virulence and host factors in patients with Escherichia coli bacteremia who have acute cholangitis or upper urinary tract infection // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 35(10). - P.1161-1166; Mandryka Y., Klimczak J., Duszewski M., Kondras M., Modzelewski B. Bile duct infections as a late complication after endoscopic sphincterotomy // Pol. Merkur. Lekarski. - 2006. - Vol.21 (126). - P.525-527).

Известен способ лечения гнойного холангита, предусматривающий, что больным предварительно проводят назобилиарную дренажную трубку в общий желчный проток через большой дуоденальный сосочек и осуществляют дозированную наружную декомпрессию желчных ходов до уровня 100-120 мм водного столба, а затем, по улучшении состояния пациентов, производят операцию на внепеченочных желчных путях с установкой в общем желчном протоке второй дренажной трубки и под контролем внутрипротокового давления проводят послеоперационное промывание внепеченочных желчных ходов путем капельного введения через назобилиарную дренажную трубку теплой (37,0°С) лекарственной смеси, содержащей раствор поваренной соли, новокаина, метрагила, гидротартрат платифиллина, преднизолона, гепарина и антибиотика в следующем соотношении: 0,9% раствор поваренной соли 100,0 мл, 0,25% раствор новокаина 100,0 мл, раствор метрагила 50,0 мл, гидротартрата платифиллина 0,2% 1,0 мл, преднизолон 30 мг, раствор гепарина 5000 Ед, антибиотик 1,0 г, соответственно чувствительности микрофлоры из желчи (RU 2155610, 14.07.1998). Однако в настоящее время при лечении холангита применяются синтетические и полусинтетические антибиотики, к которым у большинства возбудителей холангита быстро формируется устойчивость (Demirbağ A.E., Karademir A., Parlak E., Sen S., Karahan M., Kayaalp С., Sahin В. Multidrug resistance of isolated microorganisms in occluded bile duct stents // Turk. J. Gastroenterol. - 2007. - 18(1). - P.33-40).

Трудности химиотерапии холангита, связанные с возникновением антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, делают необходимым расширение арсенала антибактериальных средств, в число которых входят антисептики (RU 2202964, 27.04.2003; Tozar E., Topcu O., Karayalcin K., Akbay S.I., Hengirmen S. The effects of cetrimide-chlorhexidine combination on the hepato-pancreaticobiliary system // World J. Surg. - 2005. - 29(6). - P.754-758). Низкая резистентность микроорганизмов к антисептикам позволяет широко применять их для клинического использования в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний (Векслер Н.Ю. Применение гипохлорита натрия и озонированного физиологического раствора в комплексе интенсивной терапии у больных инфекционным эндокардитом.- Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва, 1998; RU 2202964, 27.04.2003).

В этой связи наиболее близким по совокупности признаков к заявляемому способу является способ лечения холангита, включающий санацию желчных путей антисептиком - гипохлоритом натрия (RU 2277916, 10.01.2006). Недостатком данного способа является цитотоксичность гипохлорита натрия в терапевтических дозах (Heling I., Rotstein I., Dinur Т., Szwec-Levine Y., Steinberg D. Bactericidal and cytotoxic effects of sodium hypochlorite and sodium dichloroisocyanurate solutions in vitro // J. Endod. - 2001. - Vol.27. - P. 278-280).

Заявляемый способ решает задачу расширения арсенала лекарственных средств для лечения холангита.

Для решения указанной задачи в качестве антисептического средства применяют мирамистин. Мирамистин (0,01%-ный раствор миристамидопропилдиметилбензиламмоний хлорида) не обладает токсическим действием на клетки и ткани организма, лишен аллергизирующих свойств (SU 1832496, 27.04.1996). Известно применение мирамистина для лечения венерических заболеваний (SU 1832496, 27.04.1996), гнойно-воспалительных поражений глаз (RU 2164135, 20.03.2001), ожоговых ран (RU 2185157, 20.07.2002), эндоскопического лечения гастродуоденальных язв (RU 2295597, 27.03.2007).

В доступной литературе нами не выявлено данных, свидетельствующих о применении мирамистина при лечении холангита.

Новым в заявляемом способе лечения холангита является то, что в качестве антисептического средства используют мирамистин.

Достигаемый при осуществлении способа технический результат состоит в том, что применение при лечении холангита в качестве антисептического средства мирамистина позволяет избежать отрицательного цитотоксического действия на ткани гепатобилиарной системы, оказываемого другими антисептическими средствами и антибиотиками, за счет возможности применения мирамистина в субтерапевтических концентрациях, а также повысить эффективность местной антибактериальной терапии холангита за счет повышения чувствительности возбудителей холангита к относящемуся к группе дефенсинов эндогенному антимикробному белку тромбоцитов (синергидное действие мирамистина и факторов врожденного иммунитета) и, соответственно уменьшить стоимость курса проводимой терапии.

При исследовании чувствительности микроорганизмов, выделенных из желчи больных холангитом, нами установлено, что по сравнению с другими антисептиками подавляющее большинство штаммов E.coli и энтеробактерий чувствительно к мирамистину в терапевтических дозах. Тестирование чувствительности E.coli к антисептикам осуществляли в соответствии с рекомендациями Food and Drug Administration (Food and Drug Administration. Class II special controls guidance document: antimicrobial susceptibility test (AST) systems; guidance for industry and FDA. 2003). Данные представлены в табл.1.

Известно повышение содержания дефенсинов в желчных протоках при холангите (Harada K., Ohba K., Ozaki S., Isse K., Hirayama Т., Wada A., Nakanuma Y. Peptide antibiotic human beta-defensin-1 and - 2 contribute to antimicrobial defense of the intrahepatic biliary tree // Hepatology. - 2004. - Vol.40. - P.925-932).

Таблица 1 Чувствительность E.coli и энтеробактерий, выделенных из протоковой желчи больных холангитом, к антисептикам (МБК90) Микроорганизм Концентрация антисептиков (мкг/мл), вызывающая бактерицидный эффект в отношении ≥90% штаммов Мирамистин Хлоргексидин Фурациллин Гипохлорит натрия E.coli (n=20) 100 150 200 150 Энтеробактерии, в том числе: клебсиеллы, цитробактеры, энтеробактеры (n=34) 100-120 140-170 180-200 160-170

Как видно из табл.1, по сравнению с другими антисептическими средствами мирамистин обладает максимальным бактерицидным эффектом.

Известно, что повышение чувствительности микроорганизмов к лекарственному препарату на 20% и более свидетельствует о терапевтической эффективности препарата (RU 2001124688 С1, 20.06.2002). Авторами экспериментально уставлено повышение под действием субтерапевтических концентраций мирамистина чувствительности штаммов E.coli и K.pneumoniae к антимикробному белку тромбоцитов как одному из важных эффекторов иммунитета и эндогенного бактерицидного фактора, уровень которого повышается при инфекционно-воспалительных процессах в макроорганизме (Бухарин О.В., Черешнев В.А., Сулейманов К.Г. Антимикробный белок тромбоцитов. Екатеринбург: УрО РАН, 2000).

Субтерапевтические концентрации мирамистина и время экспозиции (30 минут) были выбраны согласно известным рекомендациям (Ellepola A.N., Samaranayake L.P. The effect of brief exposure to sub-therapeutic concentrations of chlorhexidine gluconate on the germ tube formation of oral Candida albicans and its relationship to post-antifungal effect// Oral Dis.- 2000.- Vol.6.- P. 166-171). Антимикробный белок тромбоцитов получали известным способом (Yeaman M.R., Puentes S.M., Norman D.S., Bayer A.S. Partial characterization and staphylocidal activity of thrombin-induced platelet microbicidal protein// Infect. Immun. - 1992. - Vol.60. - P.1202-1209). Известным методом (Giacometti A., Cirioni O., Barchiesi F., Del Prete M. S., Fortuna M., Caselli F., Scalise G. In vitro susceptibility tests for cationic peptides: comparison of broth microdilution methods for bacteria that grow aerobically // Antimicrob. Agents Chemother.- 2000. - Vol.44.- P. 1694-1696) определили МПК50 для 20 клинических штаммов E.coli и K.pneumoniae, которая составила 80±5 мкг/мл. Затем инкубировали 0,1 мл взвеси бактерий (10⁶ КОЕ/мл) в физиологическом растворе с 0,9 мл субтерапевтического разведения мирамистина (0,005%, 0,0025% и 0,00125%). В контроле вместо мирамистина использовали физиологический раствор. После инкубации в течение 30 минут клетки бактерий дважды отмывали центрифугированием (3000g, 15 минут), ресуспедировали в 0,1 мл фосфатного буфера и добавляли 0,9 мл разведения антимикробного белка тромбоцитов (85 мкг/мл), доводили мясопептонным бульоном до 3 мл, инкубировали в течение 18 ч при 37°С и замеряли оптические плотности выросших культур на СФ-46 при 540 нм.

Результаты исследований представлены в табл.2. Как видно из табл.2, применение мирамистина в субтерапевтических концентрациях значительно повышает чувствительность возбудителей холангита к антимикробному белку тромбоцитов, способствуя более быстрой элиминации микроорганизмов и, следовательно, санации желчевыводящих путей и выздоровлению больного.

Авторами на основе клинических наблюдений установлены оптимальные кратность введения мирамистина и сроки терапии. Под наблюдением находились 80 больных гнойным холангитом. После санации гнойного очага путем его удаления всем больным выполняли холедохотомию, проводили ревизию протоков по общепринятой методике. Через установленный дренаж в холедох вводили раствор мирамистина. Результаты представлены в табл.3. Как видно из табл.3, наиболее оптимальными сроками введения мирамистина являются 3-10 дней при кратности введения 2-3 раза в сутки.

Таблица 2 Изменение чувствительности штаммов Е.соli и K.pneumoniae к антимикробному белку тромбоцитов под действием различных субтерапевтических концентраций мирамистина Микроорганизм Оптическая плотность бульонных культур контроль 0,005% 0,0025% 0,00125% E.coli (n=20) 0,38±0,08 0,27±0,05* 0,33±0,02* 0,35±0,06 Клебсиеллы (n=20) 0,35±0,03 0,22±0,07* 0,28±0,05* 0,34±0,07 •* - р<0,05

Таблица 3 Обоснование оптимальных режимов применения мирамистина при лечении гнойного холангита   Кратность введения мирамистина (раз/сутки)/число больных   1/20 2/15 3/20 4/15 5/10 Длительность бактериохолии (сутки) 10-14 3-10 3-10 3-10 3-10

Способ осуществляют следующим образом.

После санации гнойного очага путем его удаления выполняют холедохотомию, ревизуют протоки по общепринятой методике. Через установленный дренаж в холедох вводится раствор мирамистина 2-3 раза в сутки в течение 3-10 дней. Показаниями к прекращению перфузии являются исчезновение патологических примесей (фибрин, конкременты) в желчи, оттекающей по дистальному дренажу, снижение в ней микроорганизмов, наряду с общим улучшением состояния больного.

Клинические примеры.

Пример 1. Больной С., 59 лет, оперирован по поводу гангренозного холецистита, осложненного гнойным холангитом. При бактериологическом анализе желчи выделен штамм E.coli (титр 9,5×10⁷ КОЕ/мл). Проведена санация через дренажную трубку 40 мл мирамистина (0,01% раствор). В дальнейшем процедура повторялась 3 раза в день в течение 5 дней. При повторном бактериологическом анализе желчи роста микроорганизмов не выявлено. Больной выписан в удовлетворительном состоянии через 10 дней после операции.

Пример 2. Больная К., 63 года, оперирована по поводу хронического гнойного холангита. При бактериологическом анализе желчи выделен штамм Klebsiella spp. (титр 5×10⁶ КОЕ/мл). Проведена санация через дренажную трубку 25 мл мирамистина (0,0025% раствор). В дальнейшем процедура повторялась 3 раза в день в течение 3 дней. При повторном бактериологическом анализе желчи роста микроорганизмов не выявлено. Больная выписана в удовлетворительном состоянии через 7 дней после операции.

Таким образом, предложенный нами способ позволяет купировать инфекционный процесс, надежен, не влечет за собой каких-либо осложнений, позволяет сократить сроки лечения.

Изобретение относится к медицине, в частности к абдоминальной хирургии, и предназначено для лечения гнойного холангита. Способ включает дренирование и промывание холедоха антисептическим средством. В качестве такого средства используют раствор мирамистина, который вводят в холедох 2-3 раза в сутки в течение 3-10 дней. Изобретение позволяет избежать отрицательного цитотоксического действия на ткани гепатобилиарной системы, повысить эффективность местной антибактериальной терапии холангита, в т.ч. за счет повышения чувствительности возбудителей холангита к эндогенному антимикробному белку тромбоцитов. 3 табл.

Способ лечения гнойного холангита, включающий дренирование, промывание желчных путей антисептическим средством, отличающийся тем, что в качестве последнего используют раствор мирамистина 2-3 раза в сутки не менее 3 дней.