Область техники
Настоящее изобретение относится к амидным производным или их фармакологически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве лекарственных средств, обладающих высокой активностью против остеопороза, противовоспалительной активностью, активностью против ревматоидного артрита и активностью против гиперкальциемии и т.п.
Уровень техники
Ранее соединения представленной ниже формулы (a) были раскрыты в документах, указанных ниже.
Патентный документ 1 раскрывает соединения, например, представленные ниже, которые, как было продемонстрировано, являются полезными в качестве противовирусных средств.
Патентный документ 2 раскрывает соединения, например, представленные ниже, которые, как было продемонстрировано, являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера.
Патентный документ 3 раскрывает соединения, например, представленные ниже, и описывает способ синтеза Rev-подавляющих соединений и способ скрининга таких соединений.
Патентный документ 4 раскрывает соединения, например, представленные ниже, которые, как было продемонстрировано, являются полезными в качестве анти-гипертензивных средств.
Однако ни один из указанных выше Патентных документов 1 - 4 не указывает активность в отношении метаболических заболеваний костей и воспаления, и поэтому показания к применению таких соединений совершенно отличны от соединений по настоящему изобретению. Кроме того, для соединений, представленных ниже, были известны только структуры, а об их применении ничего не было известно.
Как правило, при нормальном костном метаболизме резорбция костей под действием остеокластов сбалансирована костеообразованием при помощи остеобластов для поддержания гомеостаза. Считается, что метаболические заболевания костей возникают, когда баланс между резорбцией костей и костеобразованием нарушается. Кости удерживают около 99% от общего количества кальция в живом организме и играют важную роль в поддержании постоянной концентрации кальция в крови путем костеообразования и резорбции костей. Если происходит аномальное образование или активирование остеокластов, которые в основном отвечают за резорбцию костей, резорбция костей ускоряется, повышая концентрацию кальция в крови, и, таким образом, возникают метаболические заболевания костей, такие как гиперкальциемия.
Известно, что метастазы в костях при раке вызывают аномальную секрецию цитокинов, приводя к развитию гиперкальциемии. В этом процессе резорбция костей под действием остеокластов ускоряется, таким образом, концентрация кальция в крови повышается (Непатентный документ 1). Прогнозы для раковых пациентов с раковой гиперкальциемией, как правило, плохие.
Более того, известно, что при ревматоидном артрите, остеоартрите и т.п. аномальное образование или активирование остеокластов является одной из основных причин различных симптомов в костях и суставах (Непатентный документ 2). Пациенты с ревматоидным артритом, остеоартритом и т.п. страдают от сильных болей, что вносит существенные недостатки в жизнь пациентов.
Кроме того, когда баланс между резорбцией костей и костеобразованием неуклонно склоняется в сторону резорбции костей из-за уменьшения секреции женских гормонов после менопаузы или в результате старения, плотность костей уменьшается и развивается остеопороз. В этом случае остеокласты также являются ответственными за резорбцию костей.
Когда пожилые пациенты с высоким риском остеопороза страдают переломами, высока возможность того, что они будут прикованы к постели, что является социальной проблемой (Непатентный документ 3).
Обычно при таких состояниях заболеваний проводили гормоно-заместительную терапию с использованием эстрогена или т.п. или вводили терапевтическое средство, такое как бисфосфонат или кальцитонин, для подавления активности остеокластов (Непатентный документ 4). Однако ни одно из таких существующих средств не является удовлетворительным для существенного лечения гиперкальциемии или метаболических заболеваний костей, и, таким образом, необходима разработка средств, обладающих высокой терапевтической эффективностью.
[Патентный документ 1]
Международная публикация № WO 2004/002977
[Патентный документ 2]
Международная публикация № WO 00/24392
[Патентный документ 3]
Японская Публикация Международной Патентной Заявки № 2001-506965
[Патентный документ 4]
Патент Великобритании № 1113569
[Непатентный документ 1]
Jean-Jacques Body, CANCER Supplement, vol. 88, p. 3054 (2000)
[Непатентный документ 2]
E. Romas, et al., Bone, vol. 30, p. 340 (2002)
[Непатентный документ 3]
Bruno Fautrel, et al., Current Opinion in Rheumatology, vol. 14, p. 121 (2002)
[Непатентный документ 4]
Mohammad M. Iqbal, et al., Missouri Medicine, vol. 99, p. 19 (2002)
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением
Целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственных средств, которые являются отличными средствами для улучшения, профилактики или лечения остеопороза, воспаления, ревматоидного артрита, гиперкальциемии и т.п.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования лекарственных средств, обладающих высокой активностью снижения концентрации кальция в крови и супрессивной активностью против уменьшения массы костей, и было обнаружено, что лекарственные средства, включающие соединение формулы (I) по настоящему изобретению (далее указано как соединение по настоящему изобретению), обладают низкой токсичностью, обладают отличной супрессивной активностью против резорбции костей, активностью снижения концентрации кальция в крови и супрессивной активностью против уменьшения массы костей, связанной с этим, и являются полезными для профилактики или лечения метаболических заболеваний костей, таких как остеопороз, гиперкальциемия, метастазы в костях при раке, заболевание периодонта, деформирующий остоз и остеоартрит. Так было создано настоящее изобретение. Настоящее изобретение описано ниже.
Настоящее изобретение включает
(1) фармацевтическую композицию для подавления резорбции костей, включающую соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
[где R1 представляет собой С6-C10арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;
R2 представляет собой С6-C10арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α; и
X представляет собой гидроксильную группу, С1-C6алкоксигруппу, С1-C6алкоксигруппу, которая замещена гидроксильной группой, или группу формулы N(R3)R4 (где R3 представляет собой атом водорода, С1-C6галогеналкильную группу, С1-C6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, С1-C6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, С1-C6алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксильной группой, С3-C10циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, С6-C10арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, и R4 представляет собой атом водорода или С1-C6алкильную группу; или R3 и R4 вместе с атомом азота, связанным с R3 и R4, образуют 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β), и
группа заместителей α представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6алкиламиногруппы, C1-C6диалкиламиногруппы, C3-C6циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C10циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C3-C6циклоалкенильные группы, C6-C10арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкокси C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C3-C10циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкиленоксигруппы, C1-C6алкилендиоксигруппы, C1-C6алкилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкилтиогруппы, C1-C6алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкилсульфонильные группы, C1-C6алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкилкарбонильные группы и C6-C10арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ;
группа заместителей β представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, карбоксильные группы, C1-C6алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, ацетамидогруппы, N-C6-C10арилацетамидогруппы, C1-C6алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C3-C10 циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C3-C6циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C6-C10арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкоксигруппы, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C3-C10циклоалкилоксигруппы; и
группа заместителей γ представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6алкиламиногруппы, C1-C6диалкиламиногруппы, C2-C6циклические аминогруппы, атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C3-C10циклоалкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C3-C10циклоалкилоксигруппы, C1-C6алкилендиоксигруппы и фенильные группы].
Предпочтительными композициями в качестве указанной выше композиции являются следующие:
(2) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или пиридильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;
(3) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;
(4) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, замещенную любой группой, выбранной из группы, включающей C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C1-C6галогеналкоксигруппы;
(5) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой 4-изобутилоксифенильную группу, 4-(циклопропилметокси)фенильную группу, 4-(2-циклопропилэтокси)фенильную группу, 4-(1-метилциклопропилметокси)фенильную группу, 4-(3,3,3-трифторпропилокси)фенильную группу, 4-(4,4,4-трифторбутилокси)фенильную группу, 4-(2-фенилэтокси)фенильную группу, 4-(2-(4-метоксифенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(3-метоксифенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(4-хлорфенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этокси)фенильную группу, 4-(4-хлорфенокси)фенильную группу или 4-(4-трифторметилфенокси)фенильную группу;
(6) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой С6-C10арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;
(7) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;
(8) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой фенильную группу, замещенную любой группой, выбранной из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C3-C6циклоалкилоксигруппы, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;
(9) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой 4-фторфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 4-циклопропилфенильную группу, 4-изопропилоксифенильную группу, 4-дифторметоксифенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную группу, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную группу, 4-циклопропилоксифенильную группу, 4-этоксифенильную группу, 4-метилтиофенильную группу или 4-(1H-пиррол-1-ил)фенильную группу;
(10) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(9), где X представляет собой группу формулы N(R3)R4 (где R3 представляет собой С1-C6галогеналкильную группу, С1-C6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С1-C6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, и R4 представляет собой атом водорода);
(11) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(9), где X представляет собой группу формулы N(R3)R4 (где R3 представляет собой С2-C3галогеналкильную группу, С2-C3гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, или С1-C3алкильную группу, замещенную 1-гидроксициклопропильной группой, и R4 представляет собой атом водорода);
(12) композиция по любому из пунктов (1)-(9), где X представляет собой 2-фторэтиламиногруппу, 2,2-дифторэтиламиногруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 1-(2-гидроксипропил)аминогруппу, 1-гидроксициклопропилметиламиногруппу, 2-ацетоксиэтиламиногруппу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этиламиногруппу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этиламиногруппу; и
(13) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(12), где химическая структура относительно положения акриламидной группы в формуле (I) представляет собой Z.
Кроме того, настоящее изобретение включает
(14) соединение формулы (I') или его фармакологически приемлемую соль:
[где R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель в бензольном кольце, который выбран из группы заместителей α;
R7 представляет собой атом водорода, С1-C6галогеналкильную группу, С1-C6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, С1-C6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, С6-C10арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или С3-C10циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;
m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;
цифры в каждом бензольном кольце означают номер положения каждого заместителя;
группа заместителей α представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6алкиламиногруппы, C1-C6диалкиламиногруппы, C3-C6циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C10циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C3-C6циклоалкенильные группы, C6-C10арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкокси C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C3-C10циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкиленоксигруппы, C1-C6алкилендиоксигруппы, C1-C6алкилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкилтиогруппы, C1-C6алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкилсульфонильные группы, C1-C6алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкилкарбонильные группы и C6-C10арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ;
группа заместителей β представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, карбоксильные группы, C1-C6алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, ацетамидогруппы, N-C6-C10арилацетамидогруппы, C1-C6алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C3-C10циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C3-C6циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C6-C10арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкоксигруппы, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C3-C10циклоалкилоксигруппы; и
группа заместителей γ представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6алкиламиногруппы, C1-C6диалкиламиногруппы, C2-C6циклические аминогруппы, атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C3-C10циклоалкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C3-C10циклоалкилоксигруппы, C1-C6алкилендиоксигруппы и фенильные группы], где соединения формулы (I') не являются следующими соединениями:
Указанное выше соединение или его фармакологически приемлемая соль, предпочтительно, представляют собой:
(15) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (14), где R5 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6галогеналкоксигруппы и C3-C6циклоалкилоксигруппы;
(16) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (14), где R5 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C1-C6галогеналкоксигруппы;
(17) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (14), где R5 представляет собой изобутилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, 2-циклопропилэтоксигруппу, 1-метилциклопропилметоксигруппу, 3,3,3-трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, 2-фенилэтоксигруппу, 2-(4-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(3-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(4-хлорфенил)этоксигруппу, 2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этоксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу или 4-трифторметилфеноксигруппу;
(18) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(17), где R6 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C3-C6циклоалкилоксигруппы, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;
(19) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(17), где R6 представляет собой атом фтора, атом хлора, трифторметильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, изопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, циклопропилоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу или 1H-пиррол-1-ильную группу;
(20) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(17), где R6 представляет собой этоксигруппу, трифторметильную группу, циклопропильную группу, циклопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или 2,2-дифторэтоксигруппу;
(21) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(20), где R7 представляет собой С1-C6галогеналкильную группу, С1-C6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С1-C6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой;
(22) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(20), где R7 представляет собой С2-C3галогеналкильную группу, С2-C3гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, или С1-C3алкильную группу, замещенную 1-гидроксициклопропильной группой;
(23) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(20), где R7 представляет собой 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксициклопропилметильную группу, 2-ацетоксиэтильную группу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную группу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу;
(24) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(23), где m и n каждый представляет собой 1;
(25) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (24), где R5 является заместителем в 4-положении бензольного кольца в формуле (I') и R6 является заместителем в 4'-положении бензольного кольца в формуле (I'); и
(26) соединение или его фармакологически приемлемую соль, где соединение выбрано из следующей группы:
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат,
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилсукцинат,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]винил}бензамид,
N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид,
N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(метилтио)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид,
4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2,2-дифторэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-({[(2S)-2-гидроксипропил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид и
4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид; и
(27) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(26), где химическая структура относительно положения акриламидной группы представляет собой Z.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
(28) фармацевтическую композицию, включающую одно или несколько соединений или их фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(27) в качестве активного ингредиента;
(29) композицию по указанному выше пункту (28), которая представляет собой средство подавления резорбции костей;
(30) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для снижения концентрации кальция в крови; и
(31) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для подавления снижения массы костей.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
(32) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для улучшения костного метаболизма;
(33) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для профилактики или лечения метаболического заболевания костей;
(34) композицию по указанному выше пункту (33), где метаболическое заболевание костей представляет собой остеопороз;
(35) композицию по указанному выше пункту (33), где метаболическое заболевание костей представляет собой гиперкальциемию; и
(36) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для подавления метастазов в костях при раке.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
(37) способ улучшения костного метаболизма, где млекопитающему вводят эффективное количество композиции по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29);
(38) способ профилактики или лечения метаболического заболевания костей, где млекопитающему вводят эффективное количество композиции по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29);
(39) способ профилактики или лечения остеопороза, где млекопитающему вводят эффективное количество композиции по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29);
(40) средство подавления резорбции костей, где указанное средство существенно снижает концентрацию кальция в сыворотке млекопитающего, которому вводят указанное средство; и
(41) средство подавления резорбции костей по указанному выше пункту (40), где доза средства, используемого в качестве активного ингредиента, составляет от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг.
Определения, предпочтительные группы и т.д.
Что касается группы заместителей α, предпочтительные заместители входят в группу, включающую атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C10циклоалкильные группы, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкоксигруппы, C3-C10 циклоалкилоксигруппы и C1-C6алкилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β.
Что касается группы заместителей β, предпочтительные заместители входят в группу, включающую C3-C10циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C6-C10арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ.
Что касается группы заместителей γ, предпочтительные заместители входят в группу, включающую гидроксильные группы, цианогруппы, C1-C6диалкиламиногруппы, атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C10циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C1-C6алкилендиоксигруппы и C3-C10циклоалкилоксигруппы.
Из соединений формулы (I) соединения формулы (I') являются предпочтительными. Из соединений формулы (I') соединения, в которых каждый m и n имеет значение 1, являются предпочтительными. Соединения, в которых R5 представляет собой заместитель в 4-положении и R6 представляет собой заместитель в 4'-положении, являются более предпочтительными.
C6-C10арильные группы в "C6-C10арильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α" в приведенных выше определениях R1, R2, R3 и R7 и в "C6-C10арильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ" в определениях групп заместителей α и β, могут быть конденсированными с другими циклическими группами. Примеры таких C6-C10арильных групп включают фенильные группы, инденильные группы, инданильные группы, нафтильные группы и хроманильные группы, при этом фенильные группы являются предпочтительными.
Термин "может быть замещенной" в указанной выше "C6-C10арильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α", предпочтительно, означает замещение одной или двумя группами, а термин "может быть замещенной" в "C6-C10арильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ", предпочтительно, означает отсутствие замещения или замещение одной группой.
5-10-членная гетероарильная группа в "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α" в определениях R1, R2, и R3, и 5-10-членная гетероарильная группа в "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ" в определениях групп заместителей α и β, означают циклические группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, атом азота, атом кислорода и/или атом серы. Примеры таких 5-10-членных гетероарильных групп включают фурильные группы, тиенильные группы, пирролильные группы, пиразолильные группы, имидазолильные группы, оксазолильные группы, изоксазолильные группы, тиазолильные группы, изотиазолильные группы, триазолильные группы, тетразолильные группы, пиранильные группы, пиридильные группы, пиридазинильные группы, пиримидинильные группы и пиразинильные группы. Из них 5- или 6-членные гетероарильные группы являются предпочтительными. Указанная выше "5-10-членная гетероарильная группа" может быть конденсированной с другой циклической группой, такой как индолильная группа, бензофуранильная группа, бензотиенильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, тетрагидрохинолильная группа или тетрагидроизохинолильная группа. R1, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу, R2, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу, триазолильную группу или пирролильную группу, и R3, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу. Из групп заместителей β бензотиазоильная группа, пиридильная группа и пирролильная группа являются предпочтительными.
Термин "может быть замещена" в указанной выше "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α", предпочтительно, означает замещение одной или двумя группами, а термин "может быть замещена" в "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ", предпочтительно, означает отсутствие замещения или замещение одной группой.
"3-6-членные гетероциклические группы" в "3-6-членной гетероциклической группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α" в определении R2, в "3-6-членной гетероциклической группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определениях R3 и R7 и в "3-6-членной гетероциклической группе" в определениях групп заместителей α и β могут представлять собой, например, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пирролинильную группу, имидазолидинильную группу, имидазолинильную группу, пиразолидинильную группу, пиразолинильную группу, оксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, пиперидильную группу, тетрагидропиридильную группу, дигидропиридильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, гомопиперидильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, 2,5-диоксопирролидинильную группу и 2,6-диоксопиперазинильную группу. В группе заместителей β пирролидинильная группа, пиперидильная группа, морфолинильная группа и тетрагидрофурильная группа являются предпочтительными.
"3-6-членные гетероциклические группы" в "3-6-членной гетероциклической группе" в определениях групп заместителей α и β могут быть конденсированными с другими циклическими группами, такими как 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндолильная группа или 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинильная группа.
C1-C6алкоксигруппы в "C1-C6алкоксигруппе" в определениях X и групп заместителей β и γ и в "C1-C6алкоксигруппе, которая может быть замещена гидроксильной группой" или "C1-C6алкоксигруппе, замещенной гидроксильной группой" в определениях R3 и X и C1-C6алкоксигруппа в "C1-C6алкоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определении групп заместителей α могут, например, представлять собой линейные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие 1-6 атомов углерода; и предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа или изобутоксигруппа.
Термин "замещенная" в указанной выше "C1-C6алкоксигруппе, замещенной гидроксильной группой" означает замещение одной-тремя группами и, предпочтительно, замещение одной или двумя группами.
C1-C6 алкильные группы в указанной выше "C1-C6алкильной группе" в определениях R3, R4 и групп заместителей γ и в "C1-C6алкильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определениях R3, R7 и групп заместителей α могут, например, представлять собой линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода; и предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа или бутильная группа.
Термин "может быть замещена" в указанной выше "C1-C6алкильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β", предпочтительно, означает замещение одной или двумя группами.
Примеры "гидроксизащитной группы" в определениях R3 и R7 включают "алифатические ацильные группы", например алкилкарбонильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, айкозаноил, и генайкозаноил; аминированные алкилкарбонильные группы, которые представляют собой указанные выше алкилкарбонильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, такие как морфолин-4-илацетил, пиперидин-1-илацетил и пирролидин-1-илацетил; карбоксилированные алкилкарбонильные группы, такие как сукциноил, глутароил и азипоил; галоген-замещенные C1-C6алкилкарбонильные группы, такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; C1-C6алкокси C1-C6алкилкарбонильные группы, такие как метоксиацетил; ненасыщенные алкилкарбонильные группы, такие как (E)-2-метил-2-бутеноил; "ароматические ацильные группы", например арилкарбонильные группы, такие как бензоил, α-нафтоил и β-нафтоил; галоген-замещенные арилкарбонильные группы, такие как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил; содержащие низший алкил арилкарбонильные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил; содержащие низший алкокси арилкарбонильные группы, такие как 4-анизоил; карбоксилированные арилкарбонильные группы, такие как 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил и 4-карбоксибензоил; нитрированные арилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил; содержащие низший алкоксикарбонил арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоил; и арилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-фенилбензоил; "тетрагидропиранильные или тетрагидротиопиранильные группы", такие как тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил; "тетрагидрофуранильные или тетрагидротиофуранильные группы, такие как тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиофуран-2-ил; "силильные группы", например три(низший алкил)силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил; и три(низший алкил)силильные группы, замещенные 1 или 2 арильными группами, такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил; "алкоксиметильные группы", например (низший алкокси)метильные группы, такие как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил; содержащие низший алкокси (низший алкокси)метильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил; и галоген-замещенные (низший алкокси) метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил; "замещенные этильные группы", например, содержащие низшие алкоксиэтильные группы, такие как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил; и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; "аралкильные группы", например низшие алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, такие как бензил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил и 9-антрилметил; и низшие алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, арильное кольцо которых замещено низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или цианогруппой, такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, метил и пиперонил; "алкоксикарбонильные группы", например (низший алкокси)карбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил; и (низший алкокси)карбонильные группы, замещенные галогеном или три(низший алкил)силильной группой, такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил; "алкенилоксикарбонильные группы", такие как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил; "ариламинокарбонильные группы", такие как фениламинокарбонильные группы; и "аралкилоксикарбонильные группы, в которых арильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами низший алкокси или нитро", такие как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил. "Защитная группа для гидроксигруппы", предпочтительно, представляет собой алифатическую ацильную группу, более предпочтительно, алкилкарбонильную группу, аминированную алкилкарбонильную группу или карбоксилированную алкилкарбонильную группу и, еще более предпочтительно, ацетильную, морфолин-4-илацетильную или сукциноильную группу.
C1-C6гидроксиалкильная группа в "C1-C6гидроксиалкильной группе, которая может быть защищена гидроксизащитной группой" в определениях R3 и R7 может, например, представлять собой гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил или 6-гидроксигексил и, предпочтительно, представляет собой гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную или 3-гидроксипропильную группу.
C3-C10циклоалкильная группа в "C3-C10циклоалкильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α" в определениях R3 и R7 и C3-C10циклоалкильные группы в "C3-C10циклоалкилой группе" в определении групп заместителей α и в "C3-C10циклоалкильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ" в определении групп заместителей β представляют собой, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу или адамантильную группу.
Термин "может быть замещена" в указанной выше "C3-C10циклоалкильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α" и в "C3-C10циклоалкильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ" означает, что эта группа является незамещенной или моно-три-замещенной.
"C1-C6алкиламиногруппа" в определениях групп заместителей α и γ представляет собой аминогруппу, замещенную одной из указанных выше C1-C6алкильных групп, такую как аминогруппа, замещенная линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; и, предпочтительно, представляет собой метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу или бутиламиногруппу и, более предпочтительно, метиламиногруппу, этиламиногруппу или пропиламиногруппу.
"C1-C6диалкиламиногруппа" в определениях групп заместителей α и γ представляет собой аминогруппу, замещенную двумя из указанных выше C1-C6алкильных групп, и может, например, представлять собой аминогруппу, замещенную двумя линейными или разветвленными алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода; и, предпочтительно, представляет собой диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу или дибутиламиногруппу и, более предпочтительно, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу.
"C3-C6циклоалкиламиногруппа" в определении групп заместителей α может, например, представлять собой циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу или циклогексиламиногруппу и, предпочтительно, представляет собой циклопентиламиногруппу или циклогексиламиногруппу.
"C1-C6галогеналкильная группа" в определениях R3, R5, R6 и групп заместителей α и γ представляет собой указанную выше C1-C6алкильную группу, замещенную максимально возможным количеством атомов галогена. Примеры C1-C6галогеналкильной группы включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу, трифторэтильную группу, фторпропильную группу, дифторпропильную группу, трифторпропильную группу, фторбутильную группу, дифторбутильную группу, трифторбутильную группу, фторпентильную группу, дифторпентильную группу, трифторпентильную группу, фторгексильную группу, дифторгексильную группу, трифторгексильную группу, пентафторэтильную группу, гексафторпропильную группу, нонафторбутильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, хлорэтильную группу, дихлорэтильную группу, трихлорэтильную группу, хлорпропильную группу, дихлорпропильную группу, трихлорпропильную группу, хлорбутильную группу, дихлорбутильную группу, трихлорбутильную группу, хлорпентильную группу, дихлорпентильную группу, трихлорпентильную группу, хлоргексильную группу, дихлоргексильную группу, трихлоргексильные группы, пентахлорэтильную группу, гексахлорпропильную группу и нонахлорбутильную группу. C1-C6галогеналкильная группа, предпочтительно, представляет собой фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу, трифторэтильную группу, фторпропильную группу, дифторпропильную группу или трифторпропильную группу и, более предпочтительно, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу или трифторэтильную группу.
"C3-C6циклоалкенильная группа" в определениях групп заместителей α и β может, например, представлять собой циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу или циклогексильную группу и, предпочтительно, представляет собой циклопентенильную группу или циклогексильную группу.
"C1-C6галогеналкоксигруппа" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6галогеналкильную группу, алкильный конец которой замещен атомом кислорода, и может, например, представлять собой фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу, фторпропоксигруппу, дифторпропоксигруппу, трифторпропоксигруппу, фторбутоксигруппу, дифторбутоксигруппу, трифторбутоксигруппу, фторпентилоксигруппу, дифторпентилоксигруппу, трифторпентилоксигруппу, фторгексилоксигруппу, дифторгексилоксигруппу, трифторгексилоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, гексафторпропоксигруппу, нонафторбутоксигруппу, хлорметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, хлорэтоксигруппу, дихлорэтоксигруппу, трихлорэтоксигруппу, хлорпропоксигруппу, дихлорпропоксигруппу, трихлорпропоксигруппу, хлорбутоксигруппу, дихлорбутоксигруппу, трихлорбутоксигруппу, хлорпентилоксигруппу, дихлорпентилоксигруппу, трихлорпентилоксигруппу, хлоргексилоксигруппу, дихлоргексилоксигруппу, трихлоргексилоксигруппу, пентахлорэтоксигруппу, гексахлорпропоксигруппу или нонахлорбутоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу, фторпропоксигруппу, дифторпропоксигруппу или трифторпропоксигруппу и, более предпочтительно, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, дифторэтоксигруппу или трифторэтоксигруппу.
C1-C6алкокси C1-C6алкоксигруппа в "C1-C6алкокси C1-C6алкоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6алкоксигруппу, замещенную одной из указанных выше C1-C6алкоксигрупп, и может, например, представлять собой метоксиметоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, 3-метоксипропоксигруппу, 4-метоксибутоксигруппу, 5-метоксипентилоксигруппу, 6-метоксигексилоксигруппу, этоксиметоксигруппу, 2-этоксиэтоксигруппу, 3-этоксипропоксигруппу, 4-этоксибутоксигруппу, 5-этоксипентилоксигруппу или 6-этоксигексилоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой 2-метоксиэтоксигруппу, 3-метоксипропоксигруппу, 4-метоксибутоксигруппу или 5-метоксипентилоксигруппу.
C1-C6алкенилоксигруппа в "C1-C6алкенилоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определении групп заместителей α может, например, представлять собой винилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, 2-пропенилоксигруппу, 1-бутенилоксигруппу, 2-бутенилоксигруппу, 3-бутенилоксигруппу, 1-пентенилоксигруппу, 2-пентенилоксигруппу, 3-пентенилоксигруппу, 4-пентенилоксигруппу, 1-гексенилоксигруппу, 2-гексенилоксигруппу, 3-гексенилоксигруппу, 4-гексенилоксигруппу или 5-гексенилоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой 1-пропенилоксигруппу, 2-пропенилоксигруппу, 1-бутенилоксигруппу, 2-бутенилоксигруппу или 3-бутенилоксигруппу.
C1-C6алкинилоксигруппа в "C1-C6алкинилоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определении групп заместителей α может, например, представлять собой 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, 1-бутинилоксигруппу, 2-бутинилоксигруппу, 3-бутинилоксигруппу, 1-пентинилоксигруппу, 2-пентинилоксигруппу, 3-пентинилоксигруппу, 4-пентинилоксигруппу, 1-гексинилоксигруппу, 2-гексинилоксигруппу, 3-гексинилоксигруппу, 4-гексинилоксигруппу или 5-гексинилоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, 1-бутинилоксигруппу, 2-бутинилоксигруппу или 3-бутинилоксигруппу.
Термин "может быть замещена" в "C1-C6алкокси C1-C6алкоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β", "C1-C6алкенилоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" и "C1-C6алкинилоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.
"C3-C10циклоалкилоксигруппа" в определениях групп заместителей α и β представляет собой указанную выше C3-C10циклоалкильную группу, с которой связан атом кислорода, и может, например, представлять собой циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу или циклопентилоксигруппу.
"3-6-членная гетероциклилоксигруппа" в определении групп заместителей α представляет собой циклическую группу, содержащую атом азота, атом кислорода и/или атом серы и содержащую от 3 до 6 атомов углерода, с которой связан атом кислорода; и может, например, представлять собой азиридинилоксигруппу, азетидинилоксигруппу, пирролидинилоксигруппу, пиперидинилоксигруппу, тиранилоксигруппу, тиенилоксигруппу, тетрагидротиенилоксигруппу, тетрагидротиопиранилоксигруппу, оксиранилоксигруппу, оксетанилоксигруппу, тетрагидрофурилоксигруппу или тетрагидропиранилоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой тетрагидрофурилоксигруппу или тетрагидропиранилоксигруппу.
C6-C10арилоксигруппа в "C6-C10арилоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ" в определениях групп заместителей α и β представляет собой указанную выше C6-C10арильную группу, с которой связан атом кислорода, и может, например, представлять собой феноксигруппу, инденилоксигруппу или нафтилоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой феноксигруппу.
Термин "может быть замещена" в указанной выше "C6-C10арилоксигруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ", означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.
"C1-C6алкиленоксигруппа" в определениях групп заместителей α и γ может, например, представлять собой метиленоксигруппу, этиленоксигруппу, триметиленоксигруппу, тетраметиленоксигруппу, пентаметиленоксигруппу или гексаметиленоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой этиленоксигруппу или триметиленоксигруппу.
"C1-C6алкилендиоксигруппа" в определениях групп заместителей α и γ может, например, представлять собой метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, триметилендиоксигруппу, тетраметилендиоксигруппу, пентаметилендиоксигруппу или гексаметилендиоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.
C1-C6алкилтиогруппа в "C1-C6алкилтиогруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6алкильную группу, с которой связан атом серы, и, предпочтительно, представляет собой метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу или бутилтиогруппу и, более предпочтительно, метилтиогруппу или этилтиогруппу.
Термин "может быть замещена" в указанной выше "C1-C6алкилтиогруппе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.
"C1-C6галогеналкилтиогруппа" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6алкилтиогруппу, замещенную максимально возможным количеством атомов галогена, и может, например, представлять собой фторметилтиогруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, фторэтилтиогруппу, дифторэтилтиогруппу, трифторэтилтиогруппу, фторпропилтиогруппу, дифторпропилтиогруппу, трифторпропилтиогруппу, фторбутилтиогруппу, дифторбутилтиогруппу, трифторбутилтиогруппу, фторпентилтиогруппу, дифторпентилтиогруппу, трифторпентилтиогруппу, фторгексилтиогруппу, дифторгексилтиогруппу, трифторгексилтиогруппу, пентафторэтилтиогруппу, гексафторпропилтиогруппу, нонафторбутилтиогруппу, хлорметилтиогруппу, дихлорметилтиогруппу, трихлорметилтиогруппу, хлорэтилтиогруппу, дихлорэтилтиогруппу, трихлорэтилтиогруппу, хлорпропилтиогруппу, дихлорпропилтиогруппу, трихлорпропилтиогруппу, хлорбутилтиогруппу, дихлорбутилтиогруппу, трихлорбутилтиогруппу, хлорпентилтиогруппу, дихлорпентилтиогруппу, трихлорпентилтиогруппу, хлоргексилтиогруппу, дихлоргексилтиогруппу, трихлоргексилтиогруппу, пентахлорэтилтиогруппу, гексахлорпропилтиогруппу или нонахлорбутилтиогруппу и, предпочтительно, представляет собой фторметилтиогруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, фторэтилтиогруппу, дифторэтилтиогруппу, трифторэтилтиогруппу, фторпропилтиогруппу, дифторпропилтиогруппу или трифторпропилтиогруппу.
C1-C6алкилсульфонильная группа в "C1-C6алкилсульфонильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6алкильную группу, с которой связана сульфонильная группа, и, предпочтительно, представляет собой метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу или бутилсульфонильную группу и, более предпочтительно, метилсульфонильную группу или этилсульфонильную группу.
Термин "может быть замещена" в "C1-C6алкилсульфонильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.
"C1-C6галогеналкилсульфонильная группа" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6алкилсульфонильную группу, замещенную максимально возможным количеством атомов галогена, и может, например, представлять собой фторметилсульфонильную группу, дифторметилсульфонильную группу, трифторметилсульфонильную группу, фторэтилсульфонильную группу, дифторэтилсульфонильную группу, трифторэтилсульфонильную группу, фторпропилсульфонильную группу, дифторпропилсульфонильную группу, трифторпропилсульфонильную группу, фторбутилсульфонильную группу, дифторбутилсульфонильную группу, трифторбутилсульфонильную группу, фторпентилсульфонильную группу, дифторпентилсульфонильную группу, трифторпентилсульфонильную группу, фторгексилсульфонильную группу, дифторгексилсульфонильную группу, трифторгексилсульфонильную группу, пентафторэтилсульфонильную группу, гексафторпропилсульфонильную группу, нонафторбутилсульфонильную группу, хлорметилсульфонильную группу, дихлорметилсульфонильную группу, трихлорметилсульфонильную группу, хлорэтилсульфонильную группу, дихлорэтилсульфонильную группу, трихлорэтилсульфонильную группу, хлорпропилсульфонильную группу, дихлорпропилсульфонильную группу, трихлорпропилсульфонильную группу, хлорбутилсульфонильную группу, дихлорбутилсульфонильную группу, трихлорбутилсульфонильную группу, хлорпентилсульфонильную группу, дихлорпентилсульфонильную группу, трихлорпентилсульфонильную группу, хлоргексилсульфонильную группу, дихлоргексилсульфонильную группу, трихлоргексилсульфонильную группу, пентахлорэтилсульфонильную группу, гексахлорпропилсульфонильную группу или нонахлорбутилсульфонильную группу и, предпочтительно, представляет собой фторметилсульфонильную группу, дифторметилсульфонильную группу, трифторметилсульфонильную группу, фторэтилсульфонильную группу, дифторэтилсульфонильную группу, трифторэтилсульфонильную группу, фторпропилсульфонильную группу, дифторпропилсульфонильную группу или трифторпропилсульфонильную группу.
C1-C6алкилкарбонильная группа в "C1-C6алкилкарбонильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6алкильную группу, с которой связана карбонильная группа, и может, например, представлять собой ацетильную группу, этилкарбонильную группу, пропилкарбонильную группу, бутилкарбонильную группу, пентилкарбонильную группу или гексилкарбонильную группу и, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу, этилкарбонильную группу или пропилкарбонильную группу.
Термин "может быть замещена" в указанной выше "C1-C6алкилкарбонильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β" означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.
"C1-C6галогеналкилкарбонильная группа" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C1-C6галогеналкильную группу, с которой связана карбонильная группа, и может, например, представлять собой фторметилкарбонильную группу, дифторметилкарбонильную группу, трифторметилкарбонильную группу, фторэтилкарбонильную группу, дифторэтилкарбонильную группу, трифторэтилкарбонильную группу, фторпропилкарбонильную группу, дифторпропилкарбонильную группу, трифторпропилкарбонильную группу, фторбутилкарбонильную группу, дифторбутилкарбонильную группу, трифторбутилкарбонильную группу, фторпентилкарбонильную группу, дифторпентилкарбонильную группу, трифторпентилкарбонильную группу, фторгексилкарбонильную группу, дифторгексилкарбонильную группу, трифторгексилкарбонильную группу, пентафторэтилкарбонильную группу, гексафторпропилкарбонильную группу, нонафторбутилкарбонильную группу, хлорметилкарбонильную группу, дихлорметилкарбонильную группу, трихлорметилкарбонильную группу, хлорэтилкарбонильную группу, дихлорэтилкарбонильную группу, трихлорэтилкарбонильную группу, хлорпропилкарбонильную группу, дихлорпропилкарбонильную группу, трихлорпропилкарбонильную группу, хлорбутилкарбонильную группу, дихлорбутилкарбонильную группу, трихлорбутилкарбонильную группу, хлорпентилкарбонильную группу, дихлорпентилкарбонильную группу, трихлорпентилкарбонильную группу, хлоргексилкарбонильную группу, дихлоргексилкарбонильную группу, трихлоргексилкарбонильную группу, пентахлорэтилкарбонильную группу, гексахлорпропилкарбонильную группу или нонахлорбутилкарбонильную группу и, предпочтительно, представляет собой фторметилкарбонильную группу, дифторметилкарбонильную группу, трифторметилкарбонильную группу, фторэтилкарбонильную группу, дифторэтилкарбонильную группу, трифторэтилкарбонильную группу, фторпропилкарбонильную группу, дифторпропилкарбонильную группу или трифторпропилкарбонильную группу.
C6-C10арилкарбонильная группа в "C6-C10арилкарбонильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ" в определении групп заместителей α представляет собой указанную выше C6-C10арильную группу, с которой связана карбонильная группа, и может, например, представлять собой бензоильную группу, инденилкарбонильную группу или нафтилкарбонильную группу и, предпочтительно, представляет собой бензоильную группу.
Термин "может быть замещена" в указанной выше "C6-C10арилкарбонильной группе, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ" означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.
"C1-C6алкоксикарбонильная группа" в определении групп заместителей β представляет собой указанную выше C1-C6алкоксигруппу, с которой связана карбонильная группа, и может, например, представлять собой линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу или бутоксикарбонильную группу и, более предпочтительно, метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу.
"N-C6-C10арилацетамидогруппа" в определении групп заместителей β представляет собой ацетамидогруппу, содержащую указанную выше C6-C10арильную группу по атому азота, и может, например, представлять собой N-фенилацетамидогруппу, N-инденилацетамидогруппу или N-нафтилацетамидогруппу и, предпочтительно, представляет собой N-фенилацетамидогруппу.
"C1-C6алкоксикарбониламидогруппа" в определении групп заместителей β представляет собой указанную выше C1-C6алкоксикарбонильную группу, содержащую карбонильную группу, с которой связана аминогруппа и может, например, представлять собой линейную или разветвленную алкоксикарбониламидогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой метоксикарбониламидогруппу, этоксикарбониламидогруппу, пропоксикарбониламидогруппу, изопропоксикарбониламидогруппу или бутоксикарбониламидогруппу и, более предпочтительно, метоксикарбониламидогруппу или этоксикарбониламидогруппу.
"C2-C6циклическая аминогруппа" в определении групп заместителей γ может, например, представлять собой азиридиновую группу, азетидиновую группу, пирролидиновую группу или пиперидиновую группу и, предпочтительно, представляет собой пирролидиновую группу или пиперидиновую группу.
В соединениях формулы (I) по настоящему изобретению R1, предпочтительно, представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или пиридильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α; более предпочтительно, фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α; еще более предпочтительно, фенильную группу, замещенную любой группой, выбранной из группы, включающей C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C1-C6галогеналкоксигруппы; и, особенно предпочтительно, 4-изобутилоксифенильную группу, 4-(циклопропилметокси)фенильную группу, 4-(2-циклопропилэтокси)фенильную группу, 4-(1-метилциклопропилметокси)фенильную группу, 4-(3,3,3-трифторпропилокси)фенильную группу, 4-(4,4,4-трифторбутилокси)фенильную группу, 4-(2-фенилэтокси)фенильную группу, 4-(2-(4-метоксифенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(3-метоксифенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(4-хлорфенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этокси)фенильную группу, 4-(4-хлорфенокси)фенильную группу или 4-(4-трифторметилфенокси)фенильную группу.
R2, предпочтительно, представляет собой С6-C10арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α; более предпочтительно, фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α; еще более предпочтительно, фенильную группу, замещенную любой группой, выбранной из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C3-C6циклоалкилоксигруппы, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы, и, особенно предпочтительно, 4-фторфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 4-циклопропилфенильную группу, 4-изопропилоксифенильную группу, 4-дифторметоксифенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную группу, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную группу, 4-циклопропилоксифенильную группу, 4-этоксифенильную группу, 4-метилтиофенильную группу или 4-(1H-пиррол-1-ил)фенильную группу.
X, предпочтительно, представляет собой группу формулы N(R3)R4, где R4 представляет собой атом водорода, и R3 представляет собой С1-C6галогеналкильную группу, С1-C6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С1-C6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой; более предпочтительно, группу формулы N(R3)R4, где R4 представляет собой атом водорода, и R3 представляет собой С2-C3галогеналкильную группу, С2-C3гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, или С1-C3алкильную группу, замещенную 1-гидроксициклопропильной группой; и, еще более предпочтительно, 2-фторэтиламиногруппу, 2,2-дифторэтиламиногруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 1-(2-гидроксипропил)аминогруппу, 1-гидроксициклопропилметиламиногруппу, 2-ацетоксиэтиламиногруппу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этиламиногруппу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этиламиногруппу.
В соединениях формулы (I') по настоящему изобретению R5, предпочтительно, представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6галогеналкоксигруппы и C3-C6циклоалкилоксигруппы; более предпочтительно, любую группу, выбранную из группы, включающей C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C1-C6галогеналкоксигруппы; и, еще более предпочтительно, изобутилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, 2-циклопропилэтоксигруппу, 1-метилциклопропилметоксигруппу, 3,3,3-трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, 2-фенилэтоксигруппу, 2-(4-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(3-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(4-хлорфенил)этоксигруппу, 2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этоксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу или 4-трифторметилфеноксигруппу.
R6, предпочтительно, представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C3-C6циклоалкилоксигруппы, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы; более предпочтительно, атом фтора, атом хлора, трифторметильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, изопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, циклопропилоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу или 1H-пиррол-1-ильную группу и, еще более предпочтительно, этоксигруппу, трифторметильную группу, циклопропильную группу, циклопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или 2,2-дифторэтоксигруппу.
R7, предпочтительно, представляет собой С1-C6галогеналкильную группу, С1-C6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С1-C6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой; более предпочтительно, С2-C3галогеналкильную группу, С2-C3гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, или С1-C3алкильную группу, замещенную 1-гидроксициклопропилом; и еще более предпочтительно, 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксициклопропилметильную группу, 2-ацетоксиэтильную группу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную группу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу.
В предпочтительных сочетаниях заместителей в соединении формулы (I') по настоящему изобретению R5 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6галогеналкоксигруппы и C3-C6циклоалкилоксигруппы; R6 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C1-C6алкильные группы, C1-C6галогеналкильные группы, C3-C6циклоалкильные группы, C1-C6алкоксигруппы, C3-C6циклоалкилоксигруппы, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы; и R7 представляет собой С1-C6галогеналкильную группу, С1-C6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С1-C6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой. В более предпочтительных сочетаниях заместителей R5 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C1-C6галогеналкоксигруппы; R6 представляет собой атом фтора, атом хлора, трифторметильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, изопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, циклопропилоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу или 1H-пиррол-1-ильную группу; и R7 представляет собой С2-C3галогеналкильную группу, С2-C3гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, или С1-C3алкильную группу, замещенную 1-гидроксициклопропилом. В еще более предпочтительных сочетаниях заместителей R5 представляет собой изобутилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, 2-циклопропилэтоксигруппу, 1-метилциклопропилметоксигруппу, 3,3,3-трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, 2-фенилэтоксигруппу, 2-(4-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(3-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(4-хлорфенил)этоксигруппу, 2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этоксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу или 4-трифторметилфеноксигруппу; R6 представляет собой этоксигруппу, трифторметильную группу, циклопропильную группу, циклопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или 2,2-дифторэтоксигруппу; и R7 представляет собой 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксициклопропилметильную группу, 2-ацетоксиэтильную группу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную группу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу.
Соединения формулы (I') по настоящему изобретению, предпочтительно, представляют собой следующие:
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат,
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилсукцинат,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]винил}бензамид,
N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид,
N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(метилтио)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид,
4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2,2-дифторэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-({[(2S)-2-гидроксипропил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид и
4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид;
более предпочтительно:
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2,2-дифторэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-({[(2S)-2-гидроксипропил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,
4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид и
4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид.
Термин "метаболическое заболевание костей" в настоящем изобретении означает заболевания, характеризующиеся существенным снижением массы костей или повышением концентрации кальция в крови, и заболевания, при которых необходимо подавление резорбции костей или скорости резорбции костей для их профилактики или лечения.
Примеры такого метаболического заболевания костей включают остеопороз, гиперкальциемию, метастазы в костях при раке, заболевания периодонта, деформирующий остоз и остеоартроз.
Указанный выше термин "остеопороз" означает системное заболевание, при котором из-за снижения массы костей микростроение костей прерывается и механическая прочность костей уменьшается, приводя к повышенному риску переломов. Примеры остеопороза включают постклимактерический остеопороз, старческий остеопороз, вторичный остеопороз, вызванный приемом стероидных средств или иммуносупрессантов, остеоклазию или остеопению, вызванную ревматоидным артритом, и остеопению в результате замены искусственного сустава.
Указанный выше термин "лечение" означает излечение или облегчение заболевания или симптома или подавление симптома.
Указанный выше термин "существенное снижение концентрации кальция в крови" обычно означает снижение концентрации кальция в крови, строго поддерживаемое на постоянном уровне, до уровня ниже обычного. Показатель снижения, предпочтительно, составляет 0,1% или более, более предпочтительно, 0,5% или более, еще более предпочтительно, 1% или более и, особенно предпочтительно, 5% или более.
Указанный выше термин "его фармакологически приемлемая соль" означает оснόвную соль или кислотную соль, полученную взаимодействием соединения формулы (I) по настоящему изобретению, когда соединение содержит кислотную группу или основную группу, с основанием или кислотой.
Фармакологически приемлемая "оснόвная соль" соединения формулы (I) по настоящему изобретению, предпочтительно, представляет собой соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия или соль лития; соль щелочно-земельного металла, такую как соль магния или соль кальция; соль органического основания, такую как соль N-метилморфолина, соль триэтиламина, соль трибутиламина, соль диизопропилэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N-метилпиперидина, соль пиридина, соль 4-пирролидинoпиридина или соль пиколина; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль альгинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты и, предпочтительно, соль щелочного металла.
Фармакологически приемлемая "кислотная соль" соединения формулы (I) по настоящему изобретению, предпочтительно, представляет собой соль неорганической кислоты, например гидрогалогенид, такой как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, нитрат, перхлорат, сульфат или фосфат; соль органической кислоты, например (низший алкан)сульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат или малеат; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты и, наиболее предпочтительно, гидрогалогенид.
Соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению могут преобразовываться в гидрат при абсорбции воды или соединяться с водой, когда соль оставляют на воздухе или перекристаллизовывают, и такой гидрат включен в настоящее изобретение.
Соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению имеет акриламидную структуру в своей молекуле и, таким образом, может присутствовать в виде двух региоизомеров, а именно (E)-изомера и (Z)-изомера, благодаря двойной связи. В соединении по настоящему изобретению оба такие региоизомера и их смеси представлены единой формулой (I). Поэтому настоящее изобретение включает как такие региоизомеры, так и смеси, содержащие указанные региоизомеры в любом соотношении и, предпочтительно, включает в основном (Z)-изомер. Изомеры смесей можно разделить при помощи известного способа разделения.
Соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению включают оптические изомеры, когда содержат асимметрический атом углерода в молекуле. В соединении по настоящему изобретению все оптические изомеры и их смеси представлены единой формулой (I). Поэтому настоящее изобретение включает все такие оптические изомеры и смеси, содержащие оптические изомеры в любом соотношении.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, помеченные изотопом (например, 3H, 14C или 35S), также включены в настоящее изобретение.
Предпочтительными примерами соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются соединения формулы (I-1), (I-2) или (I-3), описанные в представленных ниже таблицах 1, 2 и 3, но настоящее изобретение не ограничивается этими соединениями.
В представленных таблицах заместители обозначены следующими аббревиатурами. В случае когда заместитель представлен несколькими аббревиатурами, он состоит из связанных друг с другом заместителей, обозначаемых этими аббревиатурами. Например, 2-cPrEtO обозначает 2-циклопропилэтоксигруппу.
Таблица 1
Иллюстративные соединения таблицы 1
В указанной выше таблице 1 предпочтительные примеры соединения формулы (I-1) по настоящему изобретению указаны как иллюстративное соединение №№ 1-58 по 1-110, 1-128 по 1-144, 1-162 по 1-178, 1-196 по 1-212, 1-274 по 1-282, 1-438 по 1-443, 1-504 по 1-506 и 1-517 по 1-519; и более предпочтительными примерами являются иллюстративное соединение № 1-58: (пример 15) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-60: (пример 16) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
илюстративное соединение № 1-61: (пример 10) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-62: (пример 11) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
иллюстративное соединение № 1-64: (пример 12) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-68: (пример 9) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-69: (пример 19) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
иллюстративное соединение № 1-72: (пример 18) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]винил}бензамид,
иллюстративное соединение № 1-109: (пример 14) N-((Z)-2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-129: (пример 7) N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
иллюстративное соединение № 1-130: (пример 6) N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
иллюстративное соединение № 1-132: (пример 3) N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
иллюстративное соединение № 1-138: (пример 5) N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
иллюстративное соединение № 1-141: (пример 8) N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(метилтио)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
иллюстративное соединение № 1-144: (пример 1) N-((Z)-2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
иллюстративное соединение № 1-163: (пример 27) 4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид,
иллюстративное соединение № 1-166: (пример 23) 4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
иллюстративное соединение № 1-172: (пример 25) N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид,
иллюстративное соединение № 1-196: (пример 83) 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-198: (пример 81) 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-199: (пример 78) 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-200: (пример 79) 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
иллюстративное соединение № 1-206: (пример 80) 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-212: (пример 82) 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-277: (пример 108) N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
иллюстративное соединение № 1-440: (пример 104) 4-(циклопропилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
иллюстративное соединение № 1-506: (пример 107) N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид и
иллюстративное соединение № 1-519: (пример 112) N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид.
Таблица 2
Иллюстративные соединения таблицы 2
В указанной выше таблице 2 предпочтительными примерами соединения формулы (I-2) по настоящему изобретению являются
иллюстративное соединение № 2-6: N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(2-нафтил)винил]-4-изобутоксибензамид,
иллюстративное соединение № 2-16: N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]винил}-4-изобутоксибензамид,
иллюстративное соединение № 2-19: N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-6-изобутоксиникотинамид и
иллюстративное соединение № 2-21: 2-фтор-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-изобутоксибензамид.
Таблица 3
Иллюстративные соединения таблицы 3
В указанной выше таблице 3 предпочтительные примеры соединения формулы (I-3) по настоящему изобретению указаны как иллюстративное соединение №№ 3-48 по 3-77, 3-88 по 3-117, 3-128 по 3-157, 3-168 по 3-197, 3-208 по 3-237 и 3-248 по 3-277; и более предпочтительными примерами являются
иллюстративное соединение № 3-92: 2-({(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-[4-(циклопропилокси)фенил]пропен-2-оил}амино)этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-102: 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропен-2-оил]амино}этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-112: (пример 20) 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-172: 2-{[(2Z)-3-[4-(циклопропилокси)фенил]-2-({4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}амино)пропен-2-оил]амино}этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-182: 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропен-2-оил}амино)этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-192: 2-{[(2Z)-3-(4-циклопропилфенил)-2-({4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}амино)пропен-2-оил]амино}этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-212: 2-({(2Z)-3-[4-(циклопропилокси)фенил]-2-[(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)амино]пропен-2-оил}амино)этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-222: 2-({(2Z)-2-[(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)амино]-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропен-2-оил}амино)этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-232: 2-({(2Z)-3-(4-циклопропилфенил)-2-[(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)амино]пропен-2-оил}амино)этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-252: 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}амино)-3-[4-(циклопропокси)фенил]пропен-2-оил}амино)этилацетат,
иллюстративное соединение № 3-262: 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропен-2-оил}амино)этилацетат и
иллюстративное соединение № 3-272: 2-{[(2Z)-2-({4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}амино)-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат.
Общий способ получения
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно получить следующими способами.
Описанные ниже способы получения, как правило, осуществляют в соответствии с известными способами, описанными, например, в "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC. (1989) или "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc. (1989).
Некоторые функциональные группы на стадии от исходных веществ до промежуточных соединений для получения требуют защиты подходящими защитными группами, которые могут быть легко преобразованы в функциональные группы. В этом случае желаемые соединения могут быть получены путем удаления защитных групп, если это необходимо.
Примеры таких функциональных групп включают гидроксильную группу, карбоксильную группу, карбонильную группу и аминогруппу. Защитные группы для этих функциональных групп описаны, например, в Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999), и их необязательно можно использовать в соответствии с реакционными условиями.
Используют карбоксил-защитные группы, например C1-C6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил), C7-C11аралкил (например, бензил), фенил, тритил, силил (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдиэтилсилил) и C2-C6алкенил (например, 1-аллил). Эти группы могут быть замещены, например, одним-тремя атомами галогена (например, фтора, хлора брома и йода), C1-C6алкокси (например, метокси, этокси и пропокси) или нитро.
Используют гидроксил-защитные группы, например C1-C6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил), фенил, тритил, C7-C11аралкил (например, бензил), формил, C1-C6алкилкарбонил (например, ацетил и пропионил), бензоил, C7-C11аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, силил (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдиэтилсилил) и C2-C6алкенил (например, 1-аллил). Эти группы могут быть замещены, например, одним-тремя атомами галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), C1-C6алкилом (например, метилом, этилом и н-пропилом), C1-C6алкокси (например, метокси, этокси и пропокси) или нитро.
Используют карбонил-защитные группы, например циклический ацеталь (например, 1,3-диоксан) и нециклический ацеталь (например, ди-C1-C6алкилацеталь).
Используют амино-защитные группы, например формил, C1-C6алкилкарбонил (например, ацетил и пропионил), C1-C6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил), бензоил, C7-C11аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил), C7-C14аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил), тритил, фталоил, N,N-диметиламинометилен, силил (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдиэтилсилил) и C2-C6алкенил (например, 1-аллил). Эти группы могут быть замещены, например, одним-тремя атомами галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), C1-C6алкокси (например, метокси, этокси и пропокси) или нитро.
Указанные выше защитные группы удаляют известными способами, такими как способ использования кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида или триметилсилилбромида) или способ восстановления.
Описанный ниже способ A представляет собой способ получения соединения формулы (I).
Способ A
В указанной выше формуле R1, R2 и X имеют указанные выше значения.
Способ A1 представляет собой способ получения соединения формулы (I), и его осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (II) и соединения формулы (III) в присутствии растворителя.
Соединение формулы (III), используемое в указанной выше реакции, предпочтительно, представляет собой первичный или вторичный алифатический амин, такой как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, 2-фторэтиламин, 2-метоксиэтиламин, этаноламин, этоксиамин, аминоацетонитрил, 1-амино-2-пропанол, 2-амино-2-метил-1-пропанол, 2-амино-1-пропанол, 3-амино-1-пропанол, N-ацетилэтилендиамин, бензиламин, фурфуриламин, тиофен-2-метиламин, 2-(аминометил)пиридин, 1-фенилэтиламин, 2-фенилэтиламин, диметиламин, диэтиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин или 2-(метиламино)этанол; или ароматический амин, такой как анилин, 2-аминофенол, 3-аминофенол, 4-аминофенол, 4-фторанилин, 4-хлоранилин или 4-метоксианилин; более предпочтительно, первичный алифатический амин; и особенно предпочтительно, этаноламин.
Примеры растворителя, используемого в указанной выше реакции, включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как N,N-диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; и низшие алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол. Для получения (Z)-изомера как изомера положения спирты и простые эфиры являются предпочтительными, спирты являются более предпочтительными, и особенно предпочтительным является этанол. Для получения (E)-изомера как изомера положения предпочтительными являются ароматические углеводороды, и толуол является более предпочтительным.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных соединений, растворителя и типа используемого основания и обычно находится в пределах от 0°C до 200°C и, предпочтительно, от 25ºC до 80ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, растворителя, основания и температуры реакции и обычно составляет от 1 минуты до 24 часов и, предпочтительно, от 10 минут до 6 часов.
После завершения реакции целевое соединение в этом способе собирают из реакционной смеси в соответствии с традиционным способом. Например, реакционную смесь необязательно нейтрализуют или фильтруют для удаления нерастворимых веществ, если они присутствуют. Реакционный раствор экстрагируют органическим растворителем, который не смешивается с водой, таким как толуол, и промывают водой. Органический слой, содержащий целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя с получением целевого соединения.
Полученное целевое соединение может быть выделено и очищено, если это необходимо, обычным способом, таким как перекристаллизация, переосаждение, или способом, который широко используют для разделения и очистки органических соединений (например, адсорбционная колоночная хроматография с использованием носителя, такого как силикагель, оксид алюминия или Florisil, состоящий из магния-силикагеля; распределительная колоночная хроматография с использованием носителя, такого как Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas) или Diaion HP-20 (Mitsubiсhi Chemical Company); ионообменная хроматография или нормально-фазовая и обращенно-фазовая колоночная хроматография с использованием силикагеля или алкилированного силикагеля и, предпочтительно, колоночная хроматография на силикагеле).
Изомеры можно разделить, если это необходимо, любым из указанных выше способов разделения/очистки на подходящей стадии после завершения реакции каждого из указанных выше способов или после завершения желаемого способа.
Когда соединение, имеющее структуру формулы (I), присутствует в виде изомеров, таких как региоизомеры, поворотные изомеры или диастереомеры, такие изомеры можно разделить, если это желательно, на их соответствующие изомерные формы указанными выше методами разделения/очистки. В этом способе (E)-изомер и (Z)-изомер получают в виде региоизомеров, и их можно отделить один от другого указанными выше методами разделения/очистки.
Когда соединение, имеющее структуру формулы (I), существует в виде рацемической смеси, такую смесь можно разделить на (S)-изомер и (R)-изомер традиционным методом оптического разделения.
Описанный ниже способ B представляет собой способ получения соединения формулы (II).
Способ В
В указанной выше формуле R1 и R2 имеют указанные выше значения.
Способ B1 представляет собой способ получения соединения формулы (II), и его осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) в присутствии или в отсутствие растворителя.
Примеры растворителя, используемого в указанной выше реакции, включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как N,N-диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; и ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид. В частности, ангидриды кислот являются предпочтительными, и уксусный ангидрид является более предпочтительным.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, растворителя и типа используемого основания и обычно составляет от 25ºC до 200ºC и, предпочтительно, от 80ºC до 120ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, растворителя, основания и температуры реакции и обычно составляет от 1 минуты до 1 часа и, предпочтительно, от 10 минут до 6 часов.
Соединение формулы (II), получаемое в этом способе, получают в виде смеси региоизомеров, (E)-изомера и (Z)-изомера, в которой (Z)-изомер, как правило, является предпочтительным. Для того чтобы получить (E)-изомер, пропорциональное содержание (E)-изомера может быть увеличено путем дальнейшей обработки соединения формулы (II), полученного в этом способе, кислотой.
Примеры кислоты, используемой в указанной выше кислотной обработке, включают кислоты Бренстеда, например неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота; кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора и трибромид бора; и кислотные ионообменные смолы. Неорганические кислоты являются предпочтительными, и бромистоводородная кислота является более предпочтительной.
Растворитель, используемый в указанной выше кислотной обработке, предпочтительно, представляет собой уксусную кислоту.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ и типа используемых кислоты и растворителя и обычно составляет от -20ºC до 100ºC и, предпочтительно, от 0ºC до 25ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ и типа используемых в реакции реагентов или растворителя и обычно составляет от 10 минут до 10 часов и, предпочтительно, от 30 минут до 2 часов.
После завершения реакции целевое соединение этого способа собирают из реакционной смеси в соответствии с таким же способом, как описано в способе A.
Описанный ниже способ C представляет собой способ получения соединения формулы (IV).
Способ С
В указанной выше формуле R1 имеет указанное выше значение. Y представляет собой атом галогена или группу, представленную формулой -O-S(O)2RC (где RC представляет собой метоксигруппу или фенильную группу, которая может быть замещена одной-тремя группами, выбранными из группы, включающей C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одним-тремя атомами галогена, и атомы галогенов).
Способ C1 представляет собой способ получения соединения формулы (VII).
Этот способ осуществляют взаимодействием соединения формулы (VI) и галогенирующего агента или сульфонилирующего агента в растворителе в присутствии или в отсутствие основания.
В указанной выше реакции можно использовать любой галогенирующий агент, который, как правило, используют для галогенирования первичных спиртов, без какого-либо ограничения, и примеры таких агентов включают оксалилхлорид; тионилгалогениды, такие как тионилхлорид и тионилбромид; тригалогениды фосфора, такие как трихлорид фосфора и трибромид фосфора; пентагалогениды фосфора, такие как пентахлорид фосфора и пентабромид фосфора; оксигалогениды фосфора, такие как оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора; реагенты Вилсмейера (Vilsmeier), такие как N,N-диметилхлорформинийхлорид и N,N-диметилбромформинийбромид; сочетания фосфинов, таких как трифенилфосфин, и галогенов или метантетрагалогенидов и сочетания фосфинов, сложных эфиров азодикарбоновых кислот и галогенидов металлов, такие как сочетание трифенилфосфина, диэтилазодикарбоксилата и бромида лития. Оксалилхлорид является предпочтительным, и сочетание оксалилхлорида и каталитического количества диметилформамида является более предпочтительным. Добавление диметилформамида повышает скорость реакции.
В указанной выше реакции можно использовать любой сульфонилирующий агент, который, как правило, используют для сульфонилирования, без какого-либо ограничения, и примеры таких агентов включают сульфонилгалогениды, такие как метансульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид, и ангидрид сульфоновой кислоты. Метансульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид являются предпочтительными.
Основание, используемое в указанной выше реакции, варьируется в зависимости от, например, используемого реагента, но конкретно не ограничено. Например, можно использовать органические основания, такие как имидазол, пиридин, триэтиламин и N-метилимидазол, при этом имидазол, пиридин и триэтиламин являются предпочтительными.
Примеры растворителя, используемого в указанной выше реакции, включают алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и трет-бутилметиловый эфир; и амиды, такие как 1-метил-2-пирролидинон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид. Галогенированные углеводороды являются предпочтительными, и дихлорметан является более предпочтительным.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, используемого реагента и типа растворителя и обычно составляет от -20ºC до 100ºC и, предпочтительно, от 0ºC до 25ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ, используемых в реакции реагентов и растворителя и обычно составляет от 10 минут до 12 часов и, предпочтительно, от 2 часов до 3 часов.
Способ C2 представляет собой способ получения соединения формулы (IV).
Этот способ осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (VII) и глицина в растворителе в присутствии основания.
Основание, используемое в указанной выше реакции, может быть разным в зависимости от, например, используемого реагента, но конкретно не ограничено. Например, используют органические основания, такие как имидазол, пиридин, триэтиламин, N-метилимидазол и диизопропилэтиламин, и триэтиламин является предпочтительным.
Примеры растворителя, используемого в указанной выше реакции, включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; воду и смеси растворителей, такие как смеси воды и указанных выше органических растворителей. Смеси растворителей простых эфиров и воды являются предпочтительными, и смесь растворителей тетрагидрофурана и воды является более предпочтительной.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, используемого реагента и типа растворителя и обычно составляет от -20ºC до 100ºC и, предпочтительно, от 0ºC до 25ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ, используемого в реакции реагента и типа растворителя и обычно составляет от 10 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 часа до 12 часов.
После завершения реакции целевое соединение этого способа собирают из реакционной смеси таким же способом, как описано в способе A.
Описанный ниже способ D представляет собой альтернативу способу C для получения соединения формулы (IV).
Способ D
В указанной выше формуле R1 имеет указанное выше значение. Rp представляет собой карбоксил-защитную группу и имеет указанное выше значение.
Способ D1 представляет собой способ получения соединения формулы (IX), и его осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (VI) и соединения формулы (VIII) в присутствии конденсирующего агента в растворителе в присутствии или в отсутствие основания.
В указанной выше реакции можно использовать любой конденсирующий агент без какого-либо ограничения, и примеры таких агентов включают ди-низшие алкиловые эфиры азодикарбоновых кислот-трифенилфосфины, такие как диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты-трифенилфосфин; карбодиимидные производные, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI); галогениды 2-галоген-1-(низший алкил)пиридиния, такие как йодид 2-хлор-1-метил пиридиния; диарилфосфорилазиды, такие как дифенилфосфорилазид (DPPA); эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат и изобутилхлорформиат; фосфорилхлориды, такие как диэтилфосфорилхлорид; производные имидазола, такие как N,N'-карбодиимидазол (CDI); производные бензотриазола, такие как гексафторфосфат O-(7-aзaбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) и гексафторфосфат (1H-бензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония (PyBOP); и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триaзин-2-ил)-4-метилморфоринийхлорид (DMT-MM). DMT-MM является предпочтительным.
Основание, используемое в указанной выше реакции, может быть разным, в зависимости от, например, используемого реагента, но конкретно не ограничено. Примеры основания включают органические основания, такие как имидазол, пиридин, триэтиламин, N-метилимидазол и диизопропилэтиламин. Триэтиламин является предпочтительным.
Примеры растворителя, используемого в указанной выше реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; и воду. Спирты и вода являются предпочтительными, и более предпочтительным является этанол.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, используемого реагента и типа растворителя и обычно составляет от -20ºC до 100ºC и, предпочтительно, от 0ºC до 50ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ, используемых в реакции реагентов и типа растворителя и обычно составляет от 10 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 часа до 12 часов.
После завершения реакции целевое соединение этого способа собирают из реакционной смеси таким же путем, как указано в способе A.
Способ D2 представляет собой способ получения соединения формулы (IV), и его осуществляют путем гидролиза соединения формулы (IX) в растворителе в присутствии основания.
Примеры основания, используемого в указанной выше реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; бикарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; и алкоксиды щелочных металлов, такие как лития метоксид, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. Гидроксиды щелочных металлов являются предпочтительными, и более предпочтительными являются гидроксид лития и гидроксид натрия.
Примеры растворителя, используемого в указанной выше реакции, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; низшие алкилнитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; низшие алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол; и воду. Спирты, простые эфиры и вода являются предпочтительными, и этанол является более предпочтительным.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, используемого реагента и типа растворителя и обычно находится в пределах от 0ºC до 100ºC и, предпочтительно, от 25ºC до 80ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ, используемого в реакции реагента и типа растворителя и обычно составляет от 10 минут до 12 часов и, предпочтительно, от 2 до 3 часов.
После завершения реакции целевое соединение этого способа собирают из реакционной смеси таким же путем, как описано в способе A.
Описанный ниже способ E является альтернативным способу D2 из способа D для получения соединения формулы (IV) из соединения формулы (IX).
Способ Е
В указанной выше формуле R1 имеет указанное выше значение. Rp представляет собой защитные группы, которые могут быть удалены при помощи кислоты, из указанных выше карбоксил-защитных групп.
"Защитные группы, которые могут быть удалены при помощи кислоты", предпочтительно, представляют собой THP (тетрагидропиранильную) группу, тетрагидрофуранильную группу, MEM (метоксиэтоксиметильную) группу, BOM (бензилоксиметильную) группу, третичную бутильную (трет-бутильную) группу, дифенилметильную группу, 9-антрилметильную группу и 5-дибензоилсуберильную группу.
Способ E1 представляет собой способ получения соединения формулы (IV), и его осуществляют путем гидролиза соединения формулы (IX) в растворителе в присутствии кислоты.
Примеры кислоты, используемой в указанной выше реакции, включают кислоты Бренстеда, например неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота; кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора и трибромид бора; и кислотные ионообменные смолы. Неорганические кислоты и органические кислоты являются предпочтительными, и более предпочтительной является трифторуксусная кислота.
Примеры растворителя, используемого в указанной выше реакции, включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; низшие алкилнитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты. Галогенированные гидроуглероды являются предпочтительными, и более предпочтительным является дихлорметан.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, используемого реагента и типа растворителя и обычно находится в пределах от 0 до 100ºC и, предпочтительно, от 0 до 50ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ, используемого в реакции реагента и типа растворителя и обычно составляет от 10 минут до 6 часов и, предпочтительно, от 1 до 3 часов.
После завершения реакции целевое соединение этого способа собирают из реакционной смеси таким же путем, как указано в способе A.
Описанный ниже способ F представляет собой способ получения соединения формулы (VI'), которое можно использовать в качестве соединения формулы (VI) в способе C или D.
Способ F
В указанной выше формуле RP имеет значение, указанное в описанном выше способе D или E, и Rx представляет собой группу, выбранную из группы, включающей C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6галогеналкоксигруппы, C1-C6алкокси C1-C6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C1-C6алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C3-C6циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C6-C10арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-C6алкилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, и C1-C6галогеналкилтиогруппы из групп, выбранных из группы заместителей α.
Способ F1 представляет собой способ получения соединения формулы (XII), и его осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (X) и соединения формулы (XI) в растворителе с использованием реагента Мицунобу или т.п.
Реагент Мицунобу или т.п., используемый в указанной выше реакции, предпочтительно, представляет собой сочетание азосоединения, например низшего алкилового эфира диазодикарбоновой кислоты, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, или азодикарбонила, такого как 1,1'-(азодикарбони)дипиперидин, с фосфином, например триарилфосфином, таким как трифенилфосфин или три-(низший алкил)фосфин, такой как трибутилфосфин; или трибутилфосфоранилиденацетонитрил, более предпочтительно, сочетание низшего алкилового эфира диазодикарбоновой кислоты с триарилфосфином или трибутилфосфоранилиденацетонитрилом и, особенно предпочтительно, сочетание диэтилазодикарбоксилата с трифенилфосфином или трибутилфосфоранилиденацетонитрилом.
(1) Случай, когда реагент Мицунобу или т.п. представляет собой трибутилфосфоранилиденацетонитрил
Примеры используемого растворителя включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля. Ароматические углеводороды являются предпочтительными, и толуол является более предпочтительным.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, используемого реагента и типа растворителя и обычно находится в пределах от 0 до 150ºC и, предпочтительно, от 50 до 120ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ, используемого в реакции реагента и типа растворителя и обычно составляет от 30 минут до 12 часов и, предпочтительно, от 2 до 5 часов.
(2) Случай, когда реагент Мицунобу или т.п. представляет собой сочетание азосоединения и фосфина
Примеры используемого растворителя включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля. Простые эфиры являются предпочтительными, и более предпочтительным является тетрагидрофуран.
Температура реакции варьируется в зависимости от, например, исходных веществ, используемого реагента и типа растворителя и обычно составляет от -20 от 80°C и, предпочтительно, от 0 до 50ºC.
Время реакции варьируется в зависимости от температуры реакции, исходных веществ, используемого в реакции реагента и типа растворителя и обычно составляет от 30 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 3 часов.
После завершения реакции целевое соединение этого способа собирают из реакционной смеси таким же путем, как описано в способе A.
Способ F2 представляет собой способ получения соединения формулы (VI'), и его осуществляют путем гидролиза соединения формулы (XII) в растворителе в присутствии основания или кислоты таким же способом, как способ D2 из способа D или способ E1 из способа E.
Описание применимости
Амидопроизводное, которое является активным ингредиентом лекарственного средства по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемая соль обладают низкой токсичностью и отличной активностью подавления резорбции костей. Поэтому лекарственное средство по настоящему изобретению является особенно полезным в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, терапевтического средства) от остеопороза.
Когда соединение формулы (I), которое является активным ингредиентом лекарственного средства по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемую соль используют в качестве указанного выше профилактического или терапевтического средства (в частности, терапевтического средства), соединение или соль как таковые или в смеси с необязательным фармакологически приемлемым наполнителем, разбавителем или т.п. можно вводить, например, перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошка или сиропа или парентерально в виде препарата для инъекций или суппозитория.
Такие составы получают широко известными способами с использованием добавок, таких как наполнители (например, органические наполнители: производные сахаров, такие как лактоза, белый сахар, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран и пуллалан, и неорганические наполнители: силикатные производные, такие как легкая безводная кремневая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция и алюмометасиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; и сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, соли стеариновой кислоты с металлами, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; соли серной кислоты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; D,L-лейцин; натриевые соли жирных кислот; соли лаурилсерной кислоты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как кремневый ангидрид и силикатгидрат; и указанные выше производные крахмала), связующие (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макроголь и соединения, указанные выше в качестве наполнителей), разрыхлители (например, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксилметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксилметилцеллюлозы и внутренне-сшитая натриевая соль карбоксилметилцеллюлозы; и химически модифицированный крахмал/целлюлоза, например карбоксилметилкрахмал, натрия карбоксилметилкрахмал и поперечно-сшитый поливинилпирролидон), стабилизаторы (например, эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; бензалконийхлорид; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота), отдушки (например, подсластители, подкислители и традиционно используемые отдушки) и разбавители.
Доза и схема введения варьируют в зависимости от, например, симптомов и возраста. Обычно состав вводят следующим образом:
для перорального введения доза в расчете на одно введение составляет от 0,001 до 100 мг/кг и, предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/кг.
При внутривенном введении доза в расчете на одно введение составляет от 0,0001 до 10 мг/кг и, предпочтительно, от 0,001 до 1 мг/кг.
Частота введения и интервал между введениями варьируют в зависимости от заболевания, подлежащего лечению, и его тяжести или от назначения, т.е. терапевтическое применение или профилактическое применение, и обычно составляют от одного до трех раз в день или от одного до шести раз в неделю/месяц. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает удовлетворительной физической стабильностью, биоабсорбцией и фармакокинетикой и, таким образом, обладает тем отличным преимуществом, что частота введения может быть низкой.
Преимущества настоящего изобретения
Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования лекарственных средств, обладающих высокой активностью снижения концентрации кальция в крови и супрессивной активностью, направленной против снижения массы костей, и были найдены лекарственные средства, включающие соединения формулы (I) по настоящему изобретению.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают низкой токсичностью и отличной активностью подавления резорбции костей и, следовательно, активностью снижения концентрации кальция в крови и супрессивной активностью, направленной против снижения массы костей. Поэтому соединения являются полезными в качестве профилактических или терапевтических средств (в частности, терапевтических средств) от указанных выше метаболических заболеваний костей.
Лучший способ осуществления изобретения
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее будет описано подробно со ссылкой на примеры и примеры испытаний, но не ограничивается ими.
(Пример 1) N-((Z)-2-(4-Хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-144)
(1a) трет-Бутиловый эфир N-(4-гидроксибензоил)глицина
Оксалилхлорид (8,7 мл, 99,7 ммоль) и несколько капель N,N-диметилформальдегида (далее ДМФА) добавляли к раствору дихлорметана (40 мл), содержащего 4-бензилоксибензойную кислоту (11,1 г, 48,6 ммоль), при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и затем к смеси добавляли гидрохлорид трет-бутилового эфира глицина (8,20 г, 48,9 ммоль) и N-этил-N,N-диизопропиламин (21 мл, 120 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов и затем к смеси добавляли воду для завершения реакции. Смесь экстрагировали дихлорметаном два раза и органические слои объединяли и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 9:1 до 2:1, об./об.) с получением трет-бутилового эфира N-[4-(бензилокси)бензоил]глицина. Все полученное количество эфира растворяли в метаноле (165 мл) и к смеси добавляли 20% гидроксид палладия на угле (926 мг). Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит и затем концентрировали с получением 12,2 г указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество, выход: количественный.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,97 (1H, с), 8,54 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,70 (2H, д, J=9 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 3,83 (2H, д, J=6 Гц), 1,41 (9H, с).
(1b) N-{4-[2-(4-Метоксифенил)этокси]бензоил}глицин
(Трибутил фосфоранилиден)ацетонитрил (428 мкл, 1,50 ммоль) добавляли к раствору толуола (7 мл), содержащего трет-бутиловый эфир N-(4-гидроксибензоил)глицина (264 мг, 1,05 ммоль), полученный в примере 1 (1a), и 2-(4-метоксифенил)этанол (176 мг, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при 100ºC в течение 3,5 часов и затем к смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан→гексан:этилацетат, 6:1, 4:1 и 3:1, об./об.) с получением маслянистого вещества (358 мг). К раствору дихлорметана (1 мл), содержащего это маслянистое вещество (358 мг, 0,929 ммоль), добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир для его суспендирования. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением 248 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество, выход: 72%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,50 (1H, ушир.с), 8,67 (1H, т, J=5 Гц), 7,83 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=8 Гц), 6,87 (2H, д, J=8 Гц), 4,20 (2H, т, J=6 Гц), 3,89 (2H, д, J=5 Гц), 3,72 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6 Гц).
(1c) (4Z)-4-(4-Хлорбензилиден)-2-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенил}-1,3-оксазол-5(4H)-он
Смесь N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг, 1,00 ммоль), полученного в примере 1 (1b), 4-хлорбензальдегида (148 мг, 1,05 ммоль), ацетата натрия (111 мг, 1,35 ммоль) и уксусного ангидрида (467 мкл, 5,00 ммоль) перемешивали при 120ºC в течение 20 минут и затем к смеси добавляли воду для завершения реакции. Затем смесь непрерывно интенсивно перемешивали до тех пор, пока смесь не охлаждалась до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили при помощи нагревания при пониженном давлении с получением 376 мг указанного в заголовке соединения (желтый порошок, выход: 87%).
Далее соединение, полученное в этой реакции циклизации, указано как оксазолон.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,11 (2H, д, J=9 Гц), 8,09 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, д, J=8 Гц), 7,09 (1H, с), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,86 (2H, д, J=8 Гц), 4,22 (2H, т, J=7 Гц), 3,80 (3H, с), 3,08 (2H, т, J=7 Гц).
(1d) N-((Z)-2-(4-Хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид
2-Аминоэтанол (18 мкл, 0,30 ммоль) добавляли к раствору этанола (0,7 мл), содержащего (4Z)-4-(4-хлорбензилиден)-2-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенил}-1,3-оксазол-5(4H)-он, полученный в примере 1 (1c) (108 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали тонкослойной хроматографией для разделения (этилацетат:метанол, 30:1, об./об., проявляли три раза) с получением 88 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество, выход: 71%).
MС (FAB) m/z: 495 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,75 (1H, ушир.с), 8,06 (1H, т, J=5 Гц), 7,94 (2H, д, J=8 Гц), 7,53 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=7 Гц), 7,25 (2H, д, J=7 Гц), 7,14 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,88 (2H, д, J=7 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 4,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,73 (3H, с), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 2,99 (2H, т, J=6 Гц).
(Пример 2) N-((Z)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-131)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в примере 1 (1b), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (139 мкл) с получением соответствующего оксазолона (334 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 121 мг этого оксазолона с получением 114 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 527 [M + H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,89 (1H, ушир.с), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (1H, с), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 6,77 (1H, т, J=6 Гц), 6,49 (1H, т, J=74 Гц), 4,17 (2H, т, J=7 Гц), 3,80 (3H, с), 3,77 (2H, т, J=5 Гц), 3,49 (2H, кв, J=5 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 3) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-132)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в примере 1 (1b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (366 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 160 мг этого оксазолона с получением 126 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 139-141ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,80 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=8 Гц), 7,64 (2H, д, J=7 Гц), 7,33 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=7 Гц), 7,17 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,88 (2H, д, J=8 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,23 (2H, т, J=6 Гц), 3,73 (3H, с), 3,46 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6 Гц).
(Пример 4) N-((Z)-2-[4-(2,2-Дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-134)
(4a) 4-(2,2-Дифторэтокси)бензальдегид
Со ссылкой на документ (J. Med. Chem. (1994), 37, 3977-3985) гидрид натрия (3,36 г, 55%, 77,1 ммоль) добавляли к раствору ДМФА (100 мл), содержащего 2,2-дифторэтанол (5,75 г, 70,1 ммоль), в течение 5 минут под потоком газообразного азота при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 10 минут и затем раствор ДМФА (40 мл), содержащего 4-фторбензальдегид (9,56 г, 77,0 ммоль), добавляли по каплям в течение 5 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем выливали в ледяную воду (500 мл). Полученную смесь экстрагировали смесью простой эфир:гексан (300 мл, 1:1, об./об.) три раза. Экстрагированный органический слой промывали водой (300 мл) три раза и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли смешанный раствор простой эфир/гексан (20 мл, 1:10, об./об.) и надосадочную жидкость удаляли. Эту процедуру повторяли, в общем, четыре раза для промывки кристаллов с получением 10,1 г указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество, выход: 77%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,92 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=8 Гц), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,13 (1H, тт, J=55 Гц, 4 Гц), 4,27 (2H, тд, J=13 Гц, 4 Гц).
(4b) N-((Z)-2-[4-(2,2-Дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицин (329 мг), полученного в примере 1 (1b), и 4-(2,2-дифторэтокси)бензальдегида (196 мг), полученного в примере 4 (4a), с получением соответствующего оксазолона (306 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 158 мг этого оксазолона с получением 144 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 172-174ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, ушир.с), 7,96 (2H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, т, J=5 Гц), 7,51 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=7 Гц), 7,20 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,97 (2H, д, J=8 Гц), 6,88 (2H, д, J=7 Гц), 6,36 (1H, тт, J=55 Гц, 3 Гц), 4,63 (1H, т, J=7 Гц), 4,30 (2H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 4,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,73 (3H, с), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 5) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-138)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в примере 1 (1b), и 4-циклопропилбензальдегида (который представляет собой соединение, раскрытое в Tetrahedron Lett. (2002), 43, 6987-6990, 154 мг) с получением соответствующего оксазолона (300 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 154 мг этого оксазолона с получением 155 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 501 [M + H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,71 (1H, ушир.с), 7,28 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (2H, д, J=8 Гц), 7,05 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 6,65 (1H, т, J=5 Гц), 4,18 (2H, т, J=7 Гц), 3,80 (3H, с), 3,78 (2H, т, J=5 Гц), 3,50 (2H, кв, J=5 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 1,89-1,83 (1H, м), 1,01-0,96 (2H, м), 0,71-0,67 (2H, м).
(Пример 6) N-((Z)-2-[4-(Циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-130)
(6a) 1-Бром-4-(2-хлорэтокси)бензол
Со ссылкой на документ (J. Org. Chem. (2002), 67, 1093-1101), карбонат калия (83,0 г, 600 ммоль) добавляли к раствору ДМФА (500 мл), содержащего 4-бромфенол (50,4 г, 291 ммоль), при комнатной температуре. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут и затем к смеси добавляли 2-хлорэтил 4-метилбензолсульфонат (70,2 г, 299 ммоль). Смесь перемешивали при 50ºC в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждали до 10ºC и к смеси добавляли воду (500 мл) для осаждения белого твердого вещества. Это белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (500 мл) и сушили при 50ºC при пониженном давлении с получением 58,6 г указанного в заголовке соединения (выход: 86%).
Т.пл.: 54-56ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 6,81 (2H, д, J=9 Гц), 4,20 (2H, т, J=6 Гц), 3,80 (2H, т, J=6 Гц).
(6b) 1-Бром-4-(винилокси)бензол
Трет-Бутоксикалий (33,7 г, 300 ммоль) добавляли к раствору тетрагидрофурана (далее ТГФ) (250 мл), содержащего 1-бром-4-(2-хлорэтокси)бензол (58,6 г, 249 ммоль), полученный в примере 6 (6a), в течение 10 минут при -10ºC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов и к смеси добавляли воду (500 мл). Полученную смесь экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (200 мл, 150 мл) два раза. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) два раза и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в гексане (100 мл) и осажденное нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Нерастворимое вещество затем промывали гексаном (5 мл) пять раз. Фильтраты объединяли, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 39,0 г указанного в заголовке соединения (бесцветное масло, выход: 79%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 6,59 (1H, дд, J=14 Гц, 6 Гц), 4,78 (1H, дд, J=14 Гц, 2 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц).
(6c) 4-(Циклопропилокси)бензальдегид
Со ссылкой на документ (Tetrahedron Lett. (1998), 39, 8621-8624), осуществляли циклопропанизацию, как указано ниже. Диэтилцинк (1,0 M раствор в гексане, 250 мл, 250 ммоль) добавляли к дихлорметану (250 мл) и к смеси добавляли раствор дихлорметана (120 мл), содержащего трифторуксусную кислоту (19,2 мл, 249 ммоль), при охлаждении льдом в течение 100 минут. Смесь затем перемешивали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор дихлорметана (100 мл), содержащего хлорйодметан (20,1 мл, 250 ммоль), при охлаждении льдом в течение 40 минут, а затем к смеси добавляли раствор дихлорметана (120 мл), содержащего 1-бром-4-(винилокси)бензол (32,8 г, 165 ммоль), полученный в примере 6 (6b), при указанной температуре в течение 20 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем к реакционному раствору добавляли 0,1н. раствор хлористоводородной кислоты (400 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, фильтровали через Целит и промывали гексаном (200 мл). Фильтрат и гексановый промывочный раствор объединяли. Органический слой промывали 0,1н. раствором хлористоводородной кислоты (100 мл) и затем насыщенным солевым раствором (100 мл), содержащим около 1 г сульфита натрия, два раза. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали с получением 36,0 г 1-бром-4-(циклопропилокси)бензола (желтое масло).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 3,72-3,68 (1H, м), 0,79-0,73 (4H, м).
К раствору ТГФ (350 мл), содержащего этот неочищенный продукт (36,0 г, 165 ммоль), добавляли н-бутиллитий (116 мл, 1,56 M раствор в гексане, 181 ммоль) при -66ºC в течение 40 минут в атмосфере азота. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли по каплям ДМФА (23,6 г, 323 ммоль) в течение 12 минут. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут и оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли по каплям насыщенный водный раствор хлорид аммония (150 мл) в течение 5 минут. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Промывочный раствор объединяли и экстрагировали гексаном (200 мл). Все органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 9:1, об./об.) с получением 23,3 г указанного в заголовке соединения (светло-желтое масло, выход: 87%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,87 (1H, с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 3,83-3,79 (1H, м), 0,87-0,81 (4H, м).
(6d) N-((Z)-2-[4-(Циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в примере 1 (1b), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в примере 6 (6c), с получением соответствующего оксазолона (304 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 159 мг этого оксазолона с получением 159 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 517 [M + H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, ушир.с), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=8 Гц), 7,10 (1H, с), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=8 Гц), 6,64 (1H, т, J=6 Гц), 4,19 (2H, т, J=7 Гц), 3,80 (3H, с), 3,78 (2H, т, J=5 Гц), 3,71 (1H, септ, J=3 Гц), 3,51 (2H, кв, J=5 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 0,78-0,75 (4H, м).
(Пример 7) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-129)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (248 мг), полученного в примере 1 (1b), и 4-изопропоксибензальдегида (131 мкл) с получением соответствующего оксазолона (227 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 122 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 519 [M + H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,67 (1H, ушир.с), 7,97 (2H, д, J=8 Гц), 7,89 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,47 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=8 Гц), 6,89 (2H, д, J=8 Гц), 6,86 (2H, д, J=8 Гц), 4,64-4,58 (2H, м), 4,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,73 (3H, с), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц), 1,23 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 8) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(метилтио)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-141)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в примере 1 (1b), и 4-(метилтио)бензальдегида (140 мкл) с получением соответствующего оксазолона (342 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 156 мг указанного оксазолона с получением 134 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 61-63ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,79-7,78 (3H, м), 7,30 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (1H, с), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 6,70 (1H, т, J=6 Гц), 4,18 (2H, т, J=7 Гц), 3,80 (3H, с), 3,77 (2H, т, J=5 Гц), 3,50 (2H, кв, J=5 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (3H, с).
(Пример 9) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-68)
(9a) 4-(2-Циклопропилэтокси)бензойная кислота
Метил 4-гидроксибензоат (8,83 г, 58,0 ммоль), 2-циклопропилэтанол (5,13 г, 59,6 ммоль) и трифенилфосфин (15,7 г, 59,9 ммоль) растворяли в ТГФ (250 мл). Затем к смеси добавляли диэтилазодикарбоксилат (29,8 мл, 40% раствор в толуоле, 59,6 ммоль) при охлаждении льдом при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем к реакционному раствору добавляли воду (200 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом два раза. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире. Полученный осадок удаляли фильтрованием и диэтиловый эфир выпаривали. Указанную процедуру фильтрации повторяли два раза и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 20:1, об./об.) с получением маслянистого вещества (13,2 г). Все количество указанного маслянистого вещества растворяли в этаноле (200 мл) и к смеси добавляли 2 M водный раствор гидроксида лития (60 мл, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 50 минут и затем к смеси добавляли при охлаждении льдом 10% раствор хлористоводородной кислоты (40 мл). Полученную смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. Полученный остаток суспендировали в диизопропиловом эфире, осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 9,28 г указанного в заголовке соединения (порошок, выход: 78%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,6 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 1,64 (2H, кв, J=7 Гц), 0,88-0,79 (1H, м), 0,46-0,42 (2H, м), 0,15-0,11 (2H, м).
(9b) N-[4-(2-Циклопропилэтокси)бензоил]глицин
Оксалилхлорид (8,64 мл, 99,0 ммоль) и одну каплю ДМФА добавляли при охлаждении льдом к раствору дихлорметана (30 мл), содержащего 4-(2-циклопропилэтокси)бензойную кислоту (9,28 г, 45,0 ммоль), полученную в примере 9 (9a). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 часа и растворитель выпаривали. Затем полученный остаток суспендировали в ТГФ (3 мл). Полученную суспензию добавляли по каплям к 50% водному раствору ТГФ (120 мл), содержащему глицин (4,41 г, 58,7 ммоль) и триэтиламин (15,7 мл, 112 ммоль), при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем к смеси добавляли при охлаждении льдом 10% раствор хлористоводородной кислоты (40 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи нагревания при пониженном давлении с получением 11,4 г указанного в заголовке соединения (порошок, выход: 97%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,5 (1H, ушир.с), 8,64 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 3,88 (2H, д, J=6 Гц), 1,63 (2H, кв, J=7 Гц), 0,88-0,78 (1H, м), 0,46-0,42 (2H, м), 0,15-0,11 (2H, м).
(9c) (4Z)-4-(4-Циклопропилбензилиден)-2-[4-(2-циклопропилэтокси)фенил]-1,3-оксазол-5(4H)-он
Смесь N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (184 мг, 0,699 ммоль), полученного в примере 9 (9b), 4-циклопропилбензальдегида (113 мг, 0,769 ммоль), полученного в примере 5, ацетата натрия (75 мг, 0,909 ммоль) и уксусного ангидрида (660 мкл, 6,99 ммоль) перемешивали при 120ºC в течение 30 минут и затем давали охладиться до комнатной температуры. К полученному отвержденному продукту добавляли гексан (2 мл) и воду (4 мл) и продукт промывали при помощи ультразвуковых колебаний. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили при помощи нагревания при пониженном давлении с получением 196 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 74%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,12 (2H, д, J=9 Гц), 8,10 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,14 (2H, т, J=7 Гц), 1,99-1,93 (1H, м), 1,73 (2H, кв, J=6 Гц), 1,10-1,05 (2H, м), 0,93-0,83 (1H, м), 0,83-0,79 (2H, м), 0,55-0,50 (2H, м), 0,17-0,14 (2H, м).
(9d) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид
2-Аминоэтанол (20 мкл, 0,33 ммоль) добавляли к раствору этанола (1,6 мл), содержащего (4Z)-4-(4-циклопропилбензилиден)-2-[4-(2-циклопропилэтокси)фенил]-1,3-оксазол-5(4H)-он (95 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 9 (9c). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 1 часа и затем растворитель удаляли. Остаток промывали гексаном:этилацетатом (3:1, об./об.). Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 95 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 86%).
Т.пл.: 195=200ºC (разл.).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,67 (1H, ушир.с), 7,95-7,91 (3H, м), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,15 (1H, ушир.с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 1,90-1,83 (1H, м), 1,65 (2H, кв, J=7 Гц), 0,95-0,91 (2H, м), 0,89-0,80 (1H, м), 0,68-0,64 (2H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 10) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-61)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (83 мкл) с получением соответствующего оксазолона (188 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 90 мг указанного оксазолона с получением 76 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 153-155ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,72 (1H, ушир.с), 8,00 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, т, J=74 Гц), 7,16 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 1,64 (2H, кв, J=7 Гц), 0,88-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 11) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-62)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (90 мкл) с получением соответствующего оксазолона (176 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 80 мг указанного оксазолона с получением 74 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 142-144ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,75 (1H, ушир.с), 8,04 (1H, т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, ушир.с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 1,64 (2H, кв, J=7 Гц), 0,89-0,79 (1H, м), 0,47-0,42 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 12) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-64)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (212 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-(2,2-дифторэтокси)бензальдегида (170 мг), полученного в примере 4 (4a), с получением соответствующего оксазолона (281 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 164 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 475 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, с), 7,98 (2H, д, J=9 Гц), 7,94 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,52 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 6,36 (1H, тт, J=54 Гц, 3 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,31 (2H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 4,11 (2H, т, J=7 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,65 (2H, кв, J=7 Гц), 0,89-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 13) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-65)
(13a) 4-(2,2,2-Трифторэтокси)бензальдегид
Гидрид натрия (787 мг, 55%, 18,0 ммоль) суспендировали в ДМФА (10 мл) в атмосфере азота и к смеси добавляли по каплям раствор ДМФА (5 мл), содержащего 4-гидроксибензальдегид (2,00 г, 16,4 ммоль), в течение 5 минут при комнатной температуре. Сразу после указанного добавления происходило осаждение светло-желтого нерастворимого вещества. Через 5 минут добавляли по каплям раствор ДМФА (5 мл), содержащего 2,2,2-трифторэтил 4-метилбензолсульфонат (4,00 г, 17,2 ммоль), с получением коричневого раствора. Этот коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (150 мл). Органический слой отделяли, снова промывали водой (50 мл) пять раз, 10% водным раствором гидроксида натрия (50 мл) три раза и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 5:1, об./об.) с получением 1,40 г указанного в заголовке соединения (светло-желтое масло, выход: 42%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,94 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,07 (2H, д, J=9 Гц), 4,44 (2H, кв, J=8 Гц).
(13b) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]винил}бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегида (128 мг), полученного в примере 13 (13a), с получением соответствующего оксазолона (215 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 96 мг указанного оксазолона с получением 65 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 173-175ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,66 (1H, ушир.с), 7,96-7,92 (3H, м), 7,51 (2H, д, J=9 Гц), 7,18(1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,74 (2H, кв, J=9 Гц), 4,62 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 1,64 (2H, кв, J=7 Гц), 0,88-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 14) N-((Z)-2-(4-Хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-109)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (213 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-хлорбензальдегида (131 мг) с получением соответствующего оксазолона (288 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 56 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 143-145ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,75 (1H, с), 8,06 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,54 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,11 (2H, т, J=6 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,65 (2H, кв, J=6 Гц), 0,88-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 15) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-58)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (210 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-этоксибензальдегида (122 мкл) с получением соответствующего оксазолона (180 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 154 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное вещество).
MС (FAB) m/z: 439 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,64 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,87 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,46 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, т, J=6 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,99 (2H, кв, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 1,65 (2H, кв, J=7 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,88-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 16) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-60)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (263 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в примере 6 (6c), с получением соответствующего оксазолона (235 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 156 мг указанного оксазолона с получением 157 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 132-134ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,88 (1H, ушир.с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,06 (1H, с), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 6,79 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 4,08 (2H, т, J=6 Гц), 3,75 (2H, т, J=5 Гц), 3,70 (1H, септ, J=3 Гц), 3,47 (2H, кв, J=5 Гц), 1,71 (2H, кв, J=6 Гц), 0,89-0,82 (1H, м), 0,78-0,73 (4H, м), 0,52-0,49 (2H, м), 0,15-0,12 (2H, м).
(Пример 17) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-59)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (211 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-изопропоксибензальдегида (139 мкл) с получением соответствующего оксазолона (188 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 90,0 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное вещество).
MС (FAB) m/z: 453 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,67 (1H, ушир.с), 7,98 (2H, д, J=9 Гц), 7,89 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, с), 7,05 (2H д, J=9 Гц), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 4,65-4,59 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=7 Гц), 3,41 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 1,65 (2H, кв, J=7 Гц), 1,23 (6H, д, J=6 Гц), 0,88-0,82 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 18) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-72)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (212 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-(1H-пиррол-1-ил)бензальдегида (153 мг) с получением соответствующего оксазолона (328 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 113 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное вещество).
MС (FAB) m/z: 460 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,78 (1H, с), 8,03-7,98 (3H, м), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,58 (2H, д, J=9 Гц), 7,42-7,41 (2H, м), 7,23 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=8 Гц), 6,26-6,25 (2H, м), 4,65 (1H, т, J=6 Гц), 4,12 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц), 1,65 (2H, кв, J=6 Гц), 0,88-0,82 (1H, м), 0,48-0,43 (2H, м), 0,16-0,14 (2H, м).
(Пример 19) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-69)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (212 мг), полученного в примере 9 (9b), и 4-(трифторметил)бензальдегида (122 мкл) с получением соответствующего оксазолона (235 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 163 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 174-176ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,80 (1H, с), 8,13 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,69 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,64 (2H, кв, J=7 Гц), 0,87-0,81 (1H, м), 0,47-0,42 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 20) 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-Циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат (Иллюстративное соединение № 3-112)
Ацетилхлорид (97,0 мкл, 1,36 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (287 мг, 2,56 ммоль) добавляли к раствору дихлорметана (2 мл), содержащего 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (197 мг, 0,453 ммоль), полученный в примере 9 (9d). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов и затем к смеси добавляли воду для завершения реакции. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 1:3, об./об.) с получением 146 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 68%).
Т.пл.: 80-82ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (1H, ушир.с), 7,28 (2H, д, J=8 Гц), 7,04 (1H, с), 6,99 (2H, д, J=8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,73 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,20 (2H, т, J=5 Гц), 4,08 (2H, т, J=7 Гц), 3,60 (2H, кв, J=5 Гц), 2,03 (3H, с), 1,89-1,82 (1H, м), 1,70 (2H, кв, J=7 Гц), 1,00-0,96 (2H, м), 0,90-0,84 (1H, м), 0,71-0,67 (2H, м), 0,53-0,48 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).
(Пример 21) 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-Циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилморфолин-4-илацетат (Иллюстративное соединение № 3-116)
В соответствии со способом, раскрытым в документе (J. Med. Chem. (1994), 37, 4538-4554), 73 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное вещество, выход: 16%) синтезировали с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (355 мг, 0,817 ммоль), полученного в примере 9 (9d).
MС (ESI) m/z: 562 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,71 (1H, с), 8,13 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=8H), 7,13 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=8 Гц), 7,03 (2H, д, J=8 Гц), 4,13-4,09 (4H, м), 3,56-3,54 (4H, м), 3,41-3,38 (2H, м), 3,19 (2H, с), 2,48-2,47 (4H, м), 1,90-1,85 (1H, м), 1,65 (2H, кв, J=6 Гц), 0,94-0,93 (2H, м), 0,87-0,82 (1H, м), 0,68-0,65 (2H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,15-0,14 (2H, м).
(Пример 22) 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-Циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этил сукцинат (Иллюстративное соединение № 3-117)
В соответствии со способом, раскрытым в документе (Tetrahedron Lett. (1989), 30, 5045-5048), 198 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 88%) синтезировали с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (182 мг, 0,817 ммоль), полученного в примере 9 (9d).
Т.пл.: 118ºC (разл.).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,22 (1H, с), 9,71 (1H, с), 8,15 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,98 (2H, д, J=8 Гц), 7,43 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 4,11 (2H, т, J=7 Гц), 4,06 (2H, т, J=6 Гц), 3,38 (2H, кв, J=6 Гц), 2,52-2,46 (4H, м), 1,90-1,85 (1H, м), 1,65 (2H, кв, J=7 Гц), 0,95-0,92 (2H, м), 0,89-0,81 (1H, м), 0,68-0,64 (2H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,13 (2H, м).
(Пример 23) 4-{2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси}-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-166)
(23a) 4-{2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси}бензойная кислота
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9a), с использованием 2-[4-(диметиламино)фенил]этанола (567 мг, 3,43 ммоль) с получением 567 мг указанного в заголовке соединения (порошок, выход: 63%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,56 (1H, ушир.с), 7,84 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (2H, д, J=9 Гц), 4,16 (2H, т, J=7 Гц), 2,92 (2H, т, J=7 Гц), 2,84 (6H, с).
(23b) N-(4-{2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицин
N-Этил-N,N-диизопропиламин (388 мкл, 2,23 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид (615 мг, 2,22 ммоль) добавляли к раствору этанола (10 мл), содержащего 4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензойную кислоту (567 мг, 1,99 ммоль), полученную в примере 23 (23a), и метиловый эфир глицина.гидрохлорид (280 мг, 2,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для завершения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом два раза и органические слои сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 1:1 до 2:5, об./об.) с получением маслянистого соединения. К раствору этанола (6 мл), содержащего полученное соединение, добавляли водный раствор 2 M гидроксида лития (1,60 мл, 3,20 ммоль). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 40 минут и затем к смеси добавляли 10% раствор хлористоводородной кислоты (3,5 мл) при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали с получением 395 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 58%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,50 (1H, ушир.с), 8,65 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (2H, д, J=9 Гц), 4,15 (2H, т, J=7 Гц), 3,87 (2H, д, J=6 Гц), 2,92 (2H, т, J=7 Гц), 2,84 (6H, с).
(23c) (4Z)-2-(4-{2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси}фенил)-4-[4-(трифторметокси)бензилиден]-1,3-оксазол-5(4H)-он
Смесь N-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (241 мг, 0,676 ммоль), полученного в примере 23 (23b), 4-(трифторметокси)бензальдегида (106 мкл, 0,742 ммоль), ацетата натрия (83,9 мг, 1,02 ммоль) и уксусного ангидрида (319 мкл, 3,38 ммоль) перемешивали при 120ºC в течение 15 минут и затем давали охладиться до комнатной температуры. К полученному отвержденному продукту добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, гексан и этанол и раствор промывали при помощи ультразвуковых колебаний. Осадок собирали фильтрованием и сушили при помощи нагревания при пониженном давлении с получением 234 мг указанного в заголовке соединения (оранжевое твердое вещество, выход: 70%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,25 (2H, д, J=9 Гц), 8,11 (2H, д, J=9 Гц), 7,31 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=8 Гц), 7,13 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,73 (2H, д, J=8 Гц), 4,22 (2H, т, J=7 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц), 2,94 (6H, с).
(23d) 4-{2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси}-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид
2-Аминоэтанол (57 мкл, 0,944 ммоль) добавляли к раствору этанола (0,5 мл), содержащего (4Z)-2-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}фенил)-4-[4-(трифторметокси)бензилиден]-1,3-оксазол-5(4H)-он (234 мг, 0,471 ммоль), полученный в примере 23 (23c). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 2,5 часа и затем растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол, 50:1, об./об.) с получением 167 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество, выход: 64%).
MС (FAB) m/z: 558 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,79 (1H, с), 8,07 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,14 (2H, д, J=8 Гц), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 6,69 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 2,94 (2H, т, J=7 Гц), 2,85 (6H, с).
(Пример 24) N-((Z)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-165)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23c), с использованием N-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (230 мг), полученного в примере 23 (23b), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (93,8 мкл) с получением соответствующего оксазолона (387 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 247 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MS (FAB) m/z: 540 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,73 (1H, с), 8,02 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,58 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (1H, т, J=74 Гц), 7,18 (1H, с), 7,14 (2H, д, J=8 Гц), 7,13 (2H, д, J=9 Гц), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 6,69 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,19 (2H, т, J=7 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 2,94 (2H, т, J=7 Гц), 2,85 (6H, с).
(Пример 25) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-172)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23c), с использованием N-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (324 мг), полученного в примере 23 (23b), и 4-циклопропилбензальдегида (170 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (360 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 293 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 514 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, с), 7,97-7,93 (3H, м), 7,41 (2H, д, J=7 Гц), 7,17 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8 Гц), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 6,69 (2H, д, J=7 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,20 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,94 (2H, т, J=7 Гц), 2,86 (6H, с), 1,90-1,84 (1H, м), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 26) гидрохлорид N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамида (Иллюстративное соединение № 1-172)
Смешанный раствор 4н. хлористоводородной кислоты в этилацетате (97 мкл, 0,388 ммоль) и метанола (680 мкл) добавляли к раствору метанола (3 мл), содержащего N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид (133 мг, 0,259 ммоль), полученный в примере 25. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрировали и сушили с получением 150 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
Элементный анализ (%) для C31H35N3O4·HCl·3/2H2O:
теоретическое значение: C, 64,52; H, 6,81; N, 7,28; Cl, 6,14,
измеренное значение: C, 64,47; H, 6,86; N, 6,82; Cl, 5,75.
(Пример 27) 4-{2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси}-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-163)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23c), с использованием N-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (255 мг), полученного в примере 23 (23b), и 4-(изопропокси)бензальдегида (174 мг) с получением соответствующего оксазолона (189 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23d), с использованием 185 мг указанного оксазолона с получением 89 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 532 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,63 (1H, ушир.с), 7,94 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 6,67 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,18 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 2,93 (2H, т, J=7 Гц), 2,85 (6H, с), 1,22 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 28) гидрохлорид 4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамида (Иллюстративное соединение № 1-163)
Смешанный раствор 4н. хлористоводородной кислоты в этилацетате (27 мкл, 0,108 ммоль) и метанола (186 мкл) добавляли к раствору метанола (1 мл), содержащего 4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (37,7 мг, 0,071 ммоль), полученный в примере 27. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали и сушили с получением 42,3 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 99%).
Т.пл.: 103-105ºC.
Элементный анализ (%) для C31H37N3O5·HCl·2H2O:
теоретическое значение: C, 61,63; H, 7,01; N, 6,96; Cl, 5,87,
измеренное значение: C, 61,62; H, 6,74; N, 6,93; Cl, 5,67.
(Пример 29) 4-{2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси}-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-173)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23c), с использованием N-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (202 мг), полученного в примере 23 (23b), и 4-(трифторметил)бензальдегида (90,6 мкл) с получением соответствующего оксазолона (241 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 165 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 542 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,84 (1H, с), 8,16 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=8 Гц), 7,70 (4H, с), 7,16 (1H, с), 7,14 (2H, д, J=8 Гц), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,69 (2H, д, J=8 Гц), 4,65 (1H, т, J=5 Гц), 4,19 (2H, т, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 2,94 (2H, т, J=7 Гц), 2,85 (6H, с).
(Пример 30) N-((Z)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-4)
(30a) N-(4-Изобутоксибензоил)глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9b), с использованием 4-изобутоксибензойной кислоты (55,0 г, 283 ммоль), полученной в соответствии со способом, раскрытым в документе J. Am. Chem. Soc., 61, 3050 (1939), с получением 50,2 г указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество, выход: 71%).
Т.пл.: 140-142ºC.
(30b) N-((Z)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (184 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (165 мг) с получением 195 мг соответствующего оксазолона. Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 99 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 75-78ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,17 (1H, ушир.с), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,97 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 6,94 (1H, с), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 6,47 (1H, т, J=74 Гц), 3,75 (2H, д, J=7 Гц), 3,73-3,72 (2H, м), 3,44 (2H, кв, J=5 Гц), 3,26 (1H, ушир.с), 2,10 (1H, септ, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 31) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-5)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (539 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (351 мкл) с получением соответствующего оксазолона (659 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 106 мг указанного оксазолона с получением 58 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 170-171ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,76 (3H, ушир.д, J=9 Гц), 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (1H, с), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 6,68 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 3,78 (2H, ушир.с), 3,76 (2H, д, J=7 Гц), 3,51 (2H, кв, J=5 Гц), 2,97 (1H, ушир.с), 2,11 (1H, септ, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 32) N-((Z)-2-[4-(2,2-Дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-7)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (184 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(2,2-дифторэтокси)бензальдегида (150 мг), полученного в примере 4 (4a), с получением соответствующего оксазолона (256 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 122 мг указанного оксазолона с получением 63 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 150-151ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,66 (1H, ушир.с), 7,97-7,90 (3H, м), 7,49 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 6,34 (1H, тт, J=54 Гц, 4 Гц), 4,62 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,29 (2H, тд, J=15 Гц, 3 Гц), 3,83 (2H, д, J=6 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 2,04 (1H, септ, J=7 Гц), 1,00 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 33) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]винил}-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-8)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (500 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегида (447 мг), полученного в примере 13 (13a), с получением соответствующего оксазолона (592 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 100 мг указанного оксазолона с получением 85 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество).
Т.пл.: 176-178ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, ушир.с), 7,38 (2H, д, J=9 Гц), 7,08 (1H, с), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (1H, ушир.с), 4,33 (2H, кв, J=8 Гц), 3,80-3,76 (4H, м), 3,52 (2H, кв, J=5 Гц), 2,10 (1H, септ, J=7 Гц), 1,05 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 34) N-((Z)-2-(4-Этилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-10)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (520 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-этилбензальдегида (312 мкл) с получением соответствующего оксазолона (442 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 122 мг указанного оксазолона с получением 110 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 174-176ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,61 (1H, ушир.с), 7,33 (2H, д, J=8 Гц), 7,19 (2H, д, J=8 Гц), 7,10 (1H, с), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 6,56 (1H, т, J=6 Гц), 3,83-3,80 (2H, м), 3,78 (2H, д, J=7 Гц), 3,53 (2H, кв, J=5 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7 Гц), 2,11 (1H, квинт, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 35) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропилфенил)винил]-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-11)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (183 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-изопропилбензальдегида (118 мг) с получением соответствующего оксазолона (188 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 127 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 178-180ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,06 (1H, ушир.с), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,31 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (1H, с), 6,90-6,88 (3H, м), 3,75 (2H, д, J=6 Гц), 3,71 (2H, кв, J=5 Гц), 3,43-3,40 (3H, м), 2,86 (1H, септ, J=7 Гц), 2,10 (1H, септ, J=7 Гц), 1,22 (6H, д, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 36) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-12)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (215 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-циклопропилбензальдегида (135 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (215 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 126 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 180-181ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, ушир.с), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,94 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,42 (2H, д, J=8 Гц), 7,17 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 3,84 (2H, д, J=6 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,05 (1H, септ, J=7 Гц), 1,90-1,85 (1H, м), 1,00 (6H, д, J=7 Гц), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 37) N-((Z)-2-(4-Циклопент-1-ен-1-илфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-14)
(37a) 4-Циклопент-1-ен-1-илбензальдегид
н-Бутиллитий (7,2 мл, 1,56 M раствор в гексане, 11,2 ммоль) добавляли к раствору 1-бром-4-(диметоксиметил)бензола (2,29 г, 9,91 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78ºC. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и затем к смеси добавляли циклопентанон (1,34 мл, 15,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 часа. Реакцию завершали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и три раза осуществляли экстракцию этилацетатом. Полученные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 5:1, об./об.) с получением маслянистого соединения. К смешанному раствору дихлорметана-воды (9,1 мл, 100:1, об./об.), содержащему полученное маслянистое соединение, добавляли при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (9 мл) и смесь непрерывно перемешивали в течение 20 минут. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 10:1, об./об.) с получением 1,18 г указанного в заголовке соединения (светло-коричневое кристаллическое твердое вещество, выход: 90%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,97 (1H, с), 7,83 (2H, д, J=8 Гц), 7,58 (2H, д, J=8 Гц), 6,41-6,40 (1H, м), 2,77-2,73 (2H, м), 2,60-2,56 (2H, м), 2,06 (2H, квинт, J=7 Гц).
(37b) N-((Z)-2-(4-Циклопент-1-ен-1-илфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (216 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-циклопент-1-ен-1-илбензальдегида (157 мг), полученного в примере 37 (37a), с получением соответствующего оксазолона (194 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 128 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 449 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,72 (1H, с), 7,98-7,94 (3H, м), 7,48 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 6,31 (1H, ушир.с), 4,62 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 3,82 (2H, д, J=6 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,63-2,59 (2H, м), 2,47-2,44 (2H, м), 2,04 (1H, септ, J=6 Гц), 1,92 (2H, квинт, J=7 Гц), 0,99 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 38) N-((Z)-2-(4-Этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-1)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (514 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-этоксибензальдегида (338 мг) с получением соответствующего оксазолона (422 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 102 мг указанного оксазолона с получением 54 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 124-125ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,64 (1H, ушир.с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,46 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 4,00 (2H, кв, J=7 Гц), 3,83 (2H, кв, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 2,04 (1H, септ, J=6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 1,00 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 39) N-((Z)-2-[4-(Циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-3)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (155 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (200 мг), полученного в примере 6 (6c), с получением соответствующего оксазолона (141 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 126 мг указанного оксазолона с получением 126 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 439 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (1H, ушир.с), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц), 6,99(1H, с), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,89 (1H, т, J=6 Гц), 6,87 (2H, т, J=9 Гц), 3,74 (2H, д, J=6 Гц), 3,71-3,67 (3H, м), 3,42 (2H, кв, J=5 Гц), 3,38 (1H, ушир.с), 2,09 (1H, септ, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц), 0,80-0,71 (4H, м).
(Пример 40) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]винил}-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-9)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (518 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензальдегида (375 мкл) с получением соответствующего оксазолона (715 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 101 мг указанного оксазолона с получением 89 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество).
Т.пл.: 174-177ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,66 (1H, ушир.с), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (2H, д, J=8 Гц), 7,07 (1H, с), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 6,62 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 5,90 (1H, тт, J=53 Гц, 3 Гц), 3,83-3,79 (2H, м), 3,78 (2H, д, J=6 Гц), 3,53 (2H, кв, J=5 Гц), 2,91 (1H, ушир.с), 2,11 (1H, квинт, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 41) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(метилтио)фенил]винил}-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-15)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (520 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(метилтио)бензальдегида (303 мкл) с получением соответствующего оксазолона (594 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 129 мг указанного оксазолона с получением 134 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 161-163ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,30 (1H, ушир.с), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 7,08 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 6,88 (1H, с), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 3,74 (2H, д, J=7 Гц), 3,67 (2H, ушир.с), 3,46 (1H, ушир.с), 3,39 (2H, кв, J=5 Гц), 2,43 (3H, с), 2,10 (1H, септ, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 42) N-((Z)-2-[4-(Этилтио)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-16)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (520 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(этилтио)бензальдегида (387 мг) с получением соответствующего оксазолона (574 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 100 мг указанного оксазолона с получением 82 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 153-155ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, ушир.с), 7,31 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 7,05 (1H, ушир.с), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 6,65 (1H, ушир.с), 3,81-3,76 (4H, м), 3,51 (2H, кв, J=5 Гц), 3,05 (1H, ушир.с), 2,95 (2H, кв, J=7 Гц), 2,16-2,04 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 43) N-((Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-{4-[(трифторметил)тио]фенил}винил)-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-17)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (512 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-[(трифторметил)тио]бензальдегида (462 мг) с получением соответствующего оксазолона (719 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 101 мг указанного оксазолона с получением 101 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 483 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,39 (1H, ушир.с), 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,53 (2H, д, J=8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 7,07 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (1H, с), 3,75 (2H, д, J=7 Гц), 3,70 (2H, кв, J=4 Гц), 3,40 (2H, кв, J=5 Гц), 3,28 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 2,10 (1H, септ, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 44) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]винил}-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-18)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (520 мг), полученного в примере 30 (30a), и 4-(1H-пиррол-1-ил)бензальдегида (390 мг) с получением соответствующего оксазолона (723 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 200 мг указанного оксазолона с получением 163 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 174-176ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,18 (1H, ушир.с), 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,38 (2H, д, J=9 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, т, J=2 Гц), 6,99 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 6,96 (1H, ушир.с), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 6,31 (2H, т, J=2 Гц), 3,74-3,69 (4H, м), 3,44 (2H, кв, J=4 Гц), 2,08 (1H, септ, J=7 Гц), 1,03 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 45) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-13)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (524 мг), полученного в примере 30 (30а), и 4-(трифторметил)бензальдегида (314 мкл) с получением соответствующего оксазолона (663 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 95 мг указанного оксазолона с получением 43 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество).
Т.пл.: 207-210ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,82 (1H, ушир.с), 7,74 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (2H, д, J=8 Гц), 7,46 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (1H, с), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 6,68 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 3,80 (2H, ушир.с), 3,76 (2H, д, J=7 Гц), 3,52 (2H, кв, J=5 Гц), 2,92 (1H, ушир.с), 2,10 (1H, септ, J=7 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 46) 4-(Циклобутилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-251)
(46a) N-[4-(Циклобутилметокси)бензоил]глицин
Осуществляли такие же реакции, как в примере 9 (9a) и (9b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (3,81 г, 25,0 ммоль) и циклобутилметанола (2,36 мл, 25,0 ммоль) с получением 6,41 г указанного в заголовке соединения (бесцветное масло, выход: 97%).
(46b) 4-(Циклобутилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(циклобутилметокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в примере 46 (46a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (90 мкл) с получением соответствующего оксазолона (161 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 81 мг указанного оксазолона с получением 73 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 168-170ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,75 (1H, ушир.с), 8,04 (1H, т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9H), 7,32 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, ушир.с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 4,02 (2H, д, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,73 (1H, септ, J=7 Гц), 2,12-2,04 (2H, м), 1,96-1,79 (4H, м).
(Пример 47) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(2-фенилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-112)
(47a) N-[4-(2-Фенилэтокси)бензоил]глицин
Осуществляли такие же реакции, как в примере 9 (9a) и (9b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (2,23 г, 14,7 ммоль) и 2-фенилэтанола (1,80 мл, 15,1 ммоль) с получением 3,23 г указанного в заголовке соединения (светло-желтый порошок, выход: 74%).
[В этом случае использовали 2н. водный раствор гидроксида натрия вместо водного раствора 2M гидроксида лития.]
(47b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(2-фенилэтокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-фенилэтокси)бензоил]глицина (174 мг), полученного в примере 47 (47a), и 4-изопропоксибензальдегида (101 мкл) с получением соответствующего оксазолона (205 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 111 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 488 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,64 (1H, ушир.с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,34-7,28 (4H, м), 7,23-7,20 (1H, м), 7,16 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 1,22 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 48) N-((Z)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-фенилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-114)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-фенилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в примере 47 (47a), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (73 мкл) с получением соответствующего оксазолона (181 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 88 мг указанного оксазолона с получением 74 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 155-157ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,71 (1H, ушир.с), 8,00 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (2H, д, J=9 Гц), 7,33-7,28 (4H, м), 7,23 (1H, т, J=74 Гц), 7,22-7,19 (1H, м), 7,16 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 49) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(2-фенилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-115)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-фенилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в примере 47 (47a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (79 мкл) с получением соответствующего оксазолона (172 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 80 мг указанного оксазолона с получением 64 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 515 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,76 (1H, ушир.с), 8,04 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,61 (2H, д, J=9 Гц), 7,34-7,28 (6H, м), 7,23-7,20 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 50) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]винил}-4-(2-фенилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-118)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-фенилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в примере 47 (47a), и 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегида (113 мг), полученного в примере 13 (13a), с получением соответствующего оксазолона (186 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 88 мг указанного оксазолона с получением 64 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество).
Т.пл.: 194-196ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,68 (1H, ушир.с), 7,95-7,92 (3H, м), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,34-7,28 (4H, м), 7,24-7,19 (2H, м), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 4,74 (2H, кв, J=9 Гц), 4,62 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 51) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-фенилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-121)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-фенилэтокси)бензоил]глицина (180 мг), полученного в примере 47 (47a), и 4-циклопропилбензальдегида (97 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (196 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 95 мг указанного оксазолона с получением 67 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтый порошок).
Т.пл.: 113-115ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,66 (1H, ушир.с), 7,94 (2H, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, т, J=6 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,34-7,28 (4H, м), 7,24-7,20 (1H, м), 7,14 (1H, ушир.с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, т, J=6 Гц), 4,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 1,90-1,83 (1H, м), 0,95-0,90 (2H, м), 0,67-0,63 (2H, м).
(Пример 52) N-((Z)-2-[4-(Циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-фенилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-113)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-фенилэтокси)бензоил]глицина (185 мг), полученного в примере 47 (47a), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (180 мг), полученного в примере 6 (6c), с получением соответствующего оксазолона (220 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 101 мг указанного оксазолона с получением 58 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 487 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,65 (1H, ушир.с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,89 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,34-7,28 (4H, м), 7,23-7,20 (1H, м), 7,17 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (1H, квинт, J=3 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 0,78-0,73 (2H, м), 0,63-0,59 (2H, м).
(Пример 53) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропилфенил)винил]-4-(2-фенилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-120)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(2-фенилэтокси)бензоил]глицина (187 мг), полученного в примере 47 (47a), и 4-изопропилбензальдегида (104 мкл) с получением соответствующего оксазолона (147 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 114 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 473 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, с), 7,95-7,90 (3H, м), 7,44 (2H, д, J=8 Гц), 7,34-7,28 (4H, м), 7,24-7,22 (1H, м), 7,18 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, т, J=5 Гц), 4,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 2,83 (1H, септ, J=7 Гц), 1,16 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 54) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-274)
(54a) N-[4-(3,3,3-Трифторпропокси)бензоил]глицин
Осуществляли такие же реакции, как в примере 9 (9a) и (9b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (1,52 г, 9,99 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола (1,14 г, 9,99 ммоль) с получением 385 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 14%).
(54b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]глицина (291 мг), полученного в примере 54 (54a), и 4-изопропоксибензальдегида (173 мг) с получением соответствующего оксазолона (240 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 76 мг указанного оксазолона с получением 69 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 84-86ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,76 (1H, ушир.с), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,77 (1H, с), 6,68 (2H, д, J=9 Гц), 4,45 (1H, септ, J=6 Гц), 4,15 (2H, т, J=6 Гц), 3,74 (1H, ушир.с), 3,54 (2H, ушир.с), 3,24 (2H, кв, J=4 Гц), 2,66-2,55 (2H, м), 1,28 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 55) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-279)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]глицина (1,46 г), полученного в примере 54 (54a), и 4-циклопропилбензальдегида (768 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (1,72 г). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 1,22 г указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 185-187ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, ушир.с), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,93 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=8 Гц), 4,61 (1H, т, J=5 Гц), 4,29 (2H, т, J=6 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,88-2,77 (2H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 56) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(2-феноксиэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-313)
(56a) N-[4-(2-Феноксиэтокси)бензоил]глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицин (249 мг, 0,991 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-феноксиэтанола (163 мкл, 1,19 ммоль) с получением 241 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 78%).
(56b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(2-феноксиэтокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-феноксиэтокси)бензоил]глицина (241 мг), полученного в примере 56 (56a), и 4-изопропоксибензальдегида (133 мкл) с получением соответствующего оксазолона (250 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 129 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 505 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,66 (1H, ушир.с), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,88 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, дд, J=9 Гц, 7 Гц), 7,16 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (1H, т, J=7 Гц), 6,84 (2H, д, J=7 Гц), 4,64-4,58 (2H, м), 4,42-4,40 (2H, м), 4,35-4,32 (2H, м), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 1,23 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 57) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(2-феноксиэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-317)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-феноксиэтокси)бензоил]глицина (157 мг), полученного в примере 56 (56a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (69 мкл) с получением соответствующего оксазолона (176 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 175 мг указанного оксазолона с получением 58 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (ESI) m/z: 531 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,81 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,31 (2H, д, J=8 Гц), 7,17 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 6,96 (1H, т, J=7 Гц), 4,64 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,43-4,41 (2H, м), 4,35-4,33 (2H, м), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц).
(Пример 58) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-феноксиэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-316)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-феноксиэтокси)бензоил]глицина (157 мг), полученного в примере 56 (56a), и 4-циклопропилбензальдегида (71 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (166 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 165 мг указанного оксазолона с получением 62 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,72 (1H, ушир.с), 8,00-7,94 (3H, м), 7,42 (2H, д, J=8 Гц), 7,32 (2H, т, J=8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=8 Гц), 7,05-6,95 (5H, м), 4,63 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,43-4,40 (2H, м), 4,36-4,33 (2H, м), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,91-1,84 (1H, м), 0,96-0,91 (2H, м), 0,68-0,64 (2H, м).
(Пример 59) 4-(3-Циклопропилпропокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-323)
(59a) N-[4-(3-Циклопропилпропокси)бензоил]глицин
Осуществляли такие же реакции, как в примере 9 (9a) и (9b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (6,09 г, 40,0 ммоль) и 3-циклопропилпропан-1-ола (который представляет собой соединение, раскрытое в Helv. Chim. Acta (2003), 86, 865-893, 4,41 г, 44,0 ммоль) с получением 5,74 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 51%).
(59b) 4-(3-Циклопропилпропокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3-циклопропилпропокси)бензоил]глицина (139 мг), полученного в примере 59 (59a), и 4-изопропоксибензальдегида (86 мг) с получением соответствующего оксазолона (124 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 91 мг указанного оксазолона с получением 63 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 64-66ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,29 (1H, ушир.с), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,28 (2H, д, J=9 Гц), 7,07 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 6,95 (1H, с), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 6,75 (2H, д, J=9 Гц), 4,50 (1H, септ, J=6 Гц), 4,01 (2H, т, J=6 Гц), 3,64 (2H, т, J=5 Гц), 3,36 (2H, кв, J=5 Гц), 1,90 (2H, квинт, J=7 Гц), 1,38 (2H, кв, J=7 Гц), 1,31 (6H, д, J=6 Гц), 0,75-0,67 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,07-0,04 (2H, м).
(Пример 60) 4-(3-Циклопропилпропокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-327)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3-циклопропилпропокси)бензоил]глицина (277 мг), полученного в примере 59 (59a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (224 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 151 мг указанного оксазолона с получением 123 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 493 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,91 (1H, ушир.с), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (1H, с), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 6,78 (1H, т, J=5 Гц), 4,05 (2H, т, J=6 Гц), 3,78 (2H, ушир.кв, J=4 Гц), 3,49 (2H, кв, J=4 Гц), 3,05 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 1,92 (2H, квинт, J=7 Гц), 1,39 (2H, кв, J=7 Гц), 0,74-0,67 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,07-0,04 (2H, м).
(Пример 61) 4-(3-Циклопропилпропокси)-N-((Z)-2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-330)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3-циклопропилпропокси)бензоил]глицина (277 мг), полученного в примере 59 (59a), и 4-(2,2-дифторэтокси)бензальдегида (196 мг), полученного в примере 4 (4a), с получением соответствующего оксазолона (244 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 150 мг указанного оксазолона с получением 84 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 149-151ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,81-7,79 (3H, м), 7,36 (2H, д, J=9 Гц), 7,06 (1H, с), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,86 (2H, д, J=8 Гц), 6,74 (1H, т, J=6 Гц), 6,07 (1H, тт, J=55 Гц, 4 Гц), 4,16 (2H, тд, J=13 Гц, 4 Гц), 4,05 (2H, т, J=7 Гц), 3,77 (2H, т, J=5 Гц), 3,50 (2H, кв, J=5 Гц), 1,92 (2H, квинт, J=7 Гц), 1,39 (2H, кв, J=7 Гц), 0,76-0,68 (1H, м), 0,47-0,44 (2H, м), 0,07-0,04 (2H, м).
(Пример 62) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3-циклопропилпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-326)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3-циклопропилпропокси)бензоил]глицина (277 мг), полученного в примере 59 (59a), и 4-циклопропилбензальдегида (154 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (260 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 151 мг указанного оксазолона с получением 148 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 170-171ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,67 (1H, ушир.с), 7,29 (2H, д, J=8 Гц), 7,06 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (2H, д, J=8 Гц), 6,61 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,06 (2H, т, J=7 Гц), 3,79 (2H, ушир.с), 3,51 (2H, кв, J=5 Гц), 3,09 (1H, ушир.с), 1,96-1,84 (3H, м), 1,39 (2H, кв, J=7 Гц), 1,02-0,97 (2H, м), 0,73-0,68 (3H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,07-0,04 (2H, м).
(Пример 63) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(2-тиенилэтокси)]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-283)
(63a) N-{4-[2-(2-Тиенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такие же реакции, как в примере 9 (9a) и (9b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (1,55 г, 10,2 ммоль) и 2-(2-тиенил)этанола (1,20 мл, 10,8 ммоль) с получением 2,02 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 65%).
[В этом случае использовали 2н. водный раствор гидроксида натрия вместо водного раствора 2M гидроксида лития.]
(63b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(2-тиенилэтокси)]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(2-тиенил)этокси]бензоил}глицина (251 мг), полученного в примере 63 (63a), и 4-изопропоксибензальдегида (139 мкл) с получением соответствующего оксазолона (191 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 134 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 495 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,65 (1H, ушир.с), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,87 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 7,16 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 6,99-6,95 (2H, м), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,27 (2H, т, J=6H), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,28 (2H, т, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 1,22 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 64) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(2-тиенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-288)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(2-тиенил)этокси]бензоил}глицина (279 мг), полученного в примере 63 (63a), и 4-циклопропилбензальдегида (171 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (268 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 124 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 477 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,71 (1H, с), 7,98-7,94 (3H, м), 7,41 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=5 Гц, 1 Гц), 7,17 (1H, с), 7,07 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 7,00-6,97 (2H, м), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,29 (2H, т, J=6 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,29 (2H, т, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 1,90-1,84 (1H, м), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 65) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(1H-пиррол-1-ил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-295)
(65a) N-{4-[2-(1H-Пиррол-1-ил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23a), с использованием метил 4-гидроксибензоата (913 мг, 6,00 ммоль) и 2-(1H-пиррол-1-ил)этанола (692 мкл, 6,60 ммоль) с получением соответствующего производного бензойной кислоты (1,23 г, выход: 89%). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23b), с использованием 578 мг (2,50 ммоль) указанного производного с получением 568 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество, выход: 79%).
(65b) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(1H-пиррол-1-ил)этокси]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23c), с использованием N-{4-[2-(1H-пиррол-1-ил)этокси]бензоил}глицина (120 мг), полученного в примере 65 (65a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (63 мкл) с получением соответствующего оксазолона (128 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 91 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 504 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,36 (1H, ушир.с), 7,75 (2H, д, J=8 Гц), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,10 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (1H, т, J=6 Гц), 6,87 (1H, с), 6,82 (2H, д, J=9 Гц), 6,75 (2H, т, J=2 Гц), 6,18 (2H, т, J=2 Гц), 4,28 (2H, т, J=5 Гц), 4,20 (2H, т, J=5 Гц), 3,70 (2H, т, J=5 Гц), 3,39 (2H, кв, J=5 Гц), 3,26 (1H, ушир.с).
(Пример 66) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(1H-пиррол-1-ил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-297)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23c), с использованием N-{4-[2-(1H-пиррол-1-ил)этокси]бензоил}глицина (173 мг), полученного в примере 65 (65a), и 4-циклопропилбензальдегида (92 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (178 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 23 (23d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 118 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 460 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,67 (1H, ушир.с), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, т, J=6 Гц), 7,38 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,82 (2H, т, J=2 Гц), 5,98 (2H, т, J=2 Гц), 4,61 (1H, т, J=5 Гц), 4,32-4,26 (4H, м), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 1,89-1,83 (1H, м), 0,95-0,90 (2H, м), 0,67-0,63 (2H, м).
(Пример 67) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-146)
(67a) N-{4-[2-(3-Метоксифенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такие же реакции, как в примере 9 (9a) и (9b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (4,26 г, 28,0 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этанола (4,32 мл, 31,0 ммоль) с получением 8,54 г указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое вещество, выход: 92%).
(67b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (264 мг), полученного в примере 67 (67a), и 4-изопропоксибензальдегида (138 мг) с получением соответствующего оксазолона (236 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 151 мг указанного оксазолона с получением 138 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 519 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,31 (1H, ушир.с), 7,70 (2H, д, J=9 Гц), 7,17-7,12 (3H, м), 7,05 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 6,81 (1H, с), 6,78-6,69 (5H, м), 6,63 (2H, д, J=9 Гц), 4,39 (1H, септ, J=6 Гц), 4,08 (2H, т, J=7 Гц), 3,72 (3H, с), 3,57 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 3,53 (2H, ушир.д, J=4 Гц), 3,24 (2H, кв, J=4 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 1,21 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 68) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-149)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в примере 67 (67a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (200 мг) с получением соответствующего оксазолона (416 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 121 мг указанного оксазолона с получением 96 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 545 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,80 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, т, J=8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (1H, с), 6,91 (1H, д, J=9 Гц), 6,81 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 4,65 (1H, т, J=6 Гц), 4,29 (2H, т, J=7 Гц), 3,75 (3H, с), 3,47 (2H, кв, J=6 Гц), 3,25 (2H, кв, J=6 Гц), 3,04 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 69) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-155)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (231 мг), полученного в примере 67 (67a), и 4-циклопропилбензальдегида (108 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (249 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 101 мг указанного оксазолона с получением 97 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 501 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, ушир.с), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,94 (1H, т, J=5 Гц), 7,41 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, т, J=8 Гц), 7,17 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=8 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 6,92-6,90 (2H, м), 6,81 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 4,62 (1H, т, J=6 Гц), 4,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,75 (3H, с), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 3,04 (2H, т, J=7 Гц), 1,87 (1H, септ, J=5 Гц), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 70) N-((Z)-2-(4-Хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-161)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(3-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в примере 67 (67a), и 4-хлорбензальдегида (148 мг) с получением соответствующего оксазолона (396 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 108 мг указанного оксазолона с получением 90 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 54-56ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,76 (1H, ушир.с), 8,06 (1H, т, J=6 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,53 (2H, д, J=9 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, т, J=8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 6,92 (1H, с), 6,91 (1H, д, J=9 Гц), 6,81 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 4,64 (1H, т, J=6 Гц), 4,28 (2H, т, J=7 Гц), 3,75 (3H, с), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц), 3,04 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 71) 4-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-331)
(71a) N-{4-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (300 мг, 1,19 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этанола (который представляет собой соединение, раскрытое в Tetrahedron (2003), 59, 3369-3378, 239 мг, 1,44 ммоль) с получением 356 мг указанного в заголовке соединения (бледно-красный порошок, выход: 87%).
(71b) 4-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этокси]бензоил}глицина (179 мг), полученного в примере 71 (71a), и 4-изопропоксибензальдегида (95 мкл) с получением соответствующего оксазолона (212 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 94 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 533 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,64(1H, ушир.с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, т, J=6 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (1H, д, J=2 Гц), 6,85 (1H, д, J=2 Гц), 6,83 (2H, с), 6,77 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 5,96 (2H, с), 4,63-4,57 (2H, м), 4,22 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, т, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 1,23 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 72) 4-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)этокси]-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-334)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этокси]бензоил}глицина (180 мг), полученного в примере 71 (71a), и 4-циклопропилбензальдегида (95 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (192 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 123 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 113-115ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, ушир.с), 7,95 (2H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, т, J=6 Гц), 7,41 (2H, д, J=8 Гц), 7,17 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 6,95 (1H, д, J=1 Гц), 6,85 (1H, д, J=8 Гц), 6,79 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 5,98 (2H, с), 4,62 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 4,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 1,87 (1H, квинт, J=3 Гц), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 73) 4-[2-(4-Фторфенил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-214)
(73a) N-{4-[2-(4-Фторфенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (249 мг, 0,991 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-(4-фторфенил)этанола (150 мкл, 1,20 ммоль) с получением 241 мг указанного в заголовке соединения (выход: 91%).
(73b) 4-[2-(4-Фторфенил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}глицина (250 мг), полученного в примере 73 (73a), и 4-изопропоксибензальдегида (137 мкл) с получением соответствующего оксазолона (215 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 122 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 507 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,64 (1H, ушир.с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (2H, дд, J=9 Гц, 6 Гц), 7,16 (1H, с), 7,12 (2H, т, J=9 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц), 1,22 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 74) 4-[2-(4-Фторфенил)этокси]-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-217)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}глицина (317 мг), полученного в примере 73 (73a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (200 мг) с получением соответствующего оксазолона (360 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 109 мг указанного оксазолона с получением 92 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 533 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,79 (1H, ушир.с), 8,07 (1H, т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=8 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,38 (2H, дд, J=8 Гц, 6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,14 (2H, т, J=9 Гц), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 75) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-223)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}глицина (254 мг), полученного в примере 73 (73а), и 4-циклопропилбензальдегида (130 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (226 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 166 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 489 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,67 (1H, с), 7,95-7,91 (3H, м), 7,40-7,34 (4H, м), 7,15 (1H, с), 7,13 (2H, т, J=9 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц), 1,90-1,83 (1H, м), 0,95-0,90 (2H, м), 0,67-0,63 (2H, м).
(Пример 76) N-((Z)-2-[4-(Циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-215)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}глицина (203 мг), полученного в примере 73 (73а), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (116 мг), полученного в примере 6 (6c), с получением соответствующего оксазолона (179 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 132 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 505 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,65 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,89 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (2H, дд, J=9 Гц, 6 Гц), 7,17 (1H, с), 7,12 (2H, т, J=9 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (1H, септ, J=3 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц), 0,78-0,73 (2H, м), 0,63-0,59 (2H, м).
(Пример 77) N-((Z)-2-(4-Хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-229)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}глицина (317 мг), полученного в примере 73 (73а), и 4-хлорбензальдегида (148 мг) с получением соответствующего оксазолона (342 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 110 мг указанного оксазолона с получением 98 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 60-63ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,76 (1H, ушир.с), 8,06 (1H, т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,54 (2H, д, J=8 Гц), 7,40-7,37 (4H, м), 7,15 (1H, с), 7,15 (2H, т, J=9 Гц), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 78) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-199)
(78a) N-{4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]бензоил}глицин
(Трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (1,31 г, 4,89 ммоль) добавляли к раствору толуола (12 мл), содержащего этиловый эфир N-(4-гидроксибензоил)глицина (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Med. Chem. (1999), 42, 1041-1052, 663 мг, 2,97 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этанол (447 мкл, 3,30 ммоль). Смесь перемешивали при 100ºC в течение 4 часов и затем к смеси добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан→гексан:этилацетат, 4:1 до 3:1 и затем этилацетат, об./об.) с получением порошка (1,23 г). Все количество указанного порошка растворяли в этаноле (12 мл) и затем к смеси добавляли водный раствор 2 M гидроксида лития (3,00 мл, 6,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60ºC в течение 30 минут и затем к смеси добавляли 10% раствор хлористоводородной кислоты (2,1 мл) при охлаждении льдом. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно водой и диизопропиловым эфиром и затем сушили при пониженном давлении с получением 861 мг указанного в заголовке соединения (порошок, выход: 87%).
(78b) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}глицина (267 мг), полученного в примере 78 (78а), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (111 мкл) с получением соответствующего оксазолона (333 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 118 мг указанного оксазолона с получением 91 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 160-162ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,71 (1H, ушир.с), 8,00 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (4H, с), 7,23 (1H, т, J=74 Гц), 7,16 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 79) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-200)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}глицина (234 мг), полученного в примере 78 (78а), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (110 мкл) с получением соответствующего оксазолона (208 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 160 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 549 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,76 (1H, с), 8,04 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,61 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (4H, с), 7,31 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 80) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-206)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}глицина (238 мг), полученного в примере 78 (78а), и 4-циклопропилбензальдегида (124 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (215 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 173 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 505 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, с), 7,97-7,93 (3H, м), 7,41 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (4H, с), 7,17 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=8 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,28 (2H, т, J=6 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 3,07 (2H, т, J=6 Гц), 1,89-1,84 (1H, м), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 81) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-198)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}глицина (267 мг), полученного в примере 78 (78а), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (136 мг), полученного в примере 6 (6с), с получением соответствующего оксазолона (341 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 115 мг указанного оксазолона с получением 79 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтый порошок).
Т.пл.: 66-69ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,65 (1H, ушир.с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,89 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (4H, с), 7,17 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=6 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (1H, септ, J=3 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 0,78-0,73 (2H, м), 0,63-0,59 (2H, м).
(Пример 82) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-212)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}глицина (267 мг), полученного в примере 78 (78а), и 4-хлорбензальдегида (118 мг) с получением соответствующего оксазолона (301 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 110 мг указанного оксазолона с получением 50 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество).
Т.пл.: 137-139ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,72 (1H, ушир.с), 8,04 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (4H, с), 7,11 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(Пример 83) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-196)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}глицина (236 мг), полученного в примере 78 (78а), и 4-этоксибензальдегида (107 мкл) с получением соответствующего оксазолона (183 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 124 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 509 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,64 (1H, с), 7,94 (2H, д, J=9 Гц), 7,87 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (4H, с), 7,16 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, т, J=6 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,99 (2H, кв, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
(Пример 84) 4-[2-(4-Циклопропилфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-240)
(84a) Метил 4-[2-(4-бромфенил)этокси]бензоат
Метил 4-гидроксибензоат (1,09 г, 7,14 ммоль), 2-(4-бромфенил)этанол (1,44 г, 7,14 ммоль) и трифенилфосфин (2,06 г, 7,86 ммоль) растворяли в ТГФ (44 мл) и затем к смеси добавляли диэтилазодикарбоксилат (3,57 мл, 40% раствор в толуоле, 7,86 ммоль) при перемешивании при охлаждении льдом. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 19:1 до 9:1, об./об.) с получением 1,75 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 73%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,19 (2H, т, J=7 Гц), 3,87 (3H, с), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).
(84b) 4-[2-(4-Циклопропилфенил)этокси]бензойная кислота
Циклопропилирование осуществляли в соответствии со способом, раскрым в Tetrahedron Lett. (2002), 43, 6987-6990. Циклопропилборат (298 мг, 3,46 ммоль) растворяли в смешанном растворе толуола (10 мл) и воды (0,54 мл) и к смеси добавляли метил 4-[2-(4-бромфенил)этокси]бензоат (893 мг, 2,66 ммоль), полученный в примере 84 (84a), трициклогексилфосфин (15% раствор в толуоле, 0,58 мл, 0,266 ммоль), фосфат калия (2,16 г, 9,86 ммоль) и ацетат палладия (45 мг, 0,200 ммоль). Смесь перемешивали при 100ºC в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После добавления указанного этилацетата смесь промывали последовательно водой (два раза) и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 9:1, об./об.) с получением соответствующего циклопропильного производного (544 мг, 1,84 ммоль).
Все количество циклопропильного производного растворяли в этаноле (4,59 мл) и к смеси добавляли водный раствор 2 M гидроксида лития (1,84 мл, 3,67 ммоль). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли воду и 1н. раствор хлористоводородной кислоты (3,67 мл, 3,67 ммоль). Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили при помощи нагревания при пониженном давлении с получением 448 мг указанного в заголовке соединения (выход: 60%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,68 (1H, ушир.с), 7,86 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=7 Гц), 6,99 (2H, д, J=8 Гц), 4,22 (2H, т, J=7 Гц), 2,99 (2H, т, J=7 Гц), 1,88 (1H, квинт, J=4 Гц), 0,93-0,89 (2H, м), 0,64-0,60 (2H, м).
(84c) N-{4-[2-(4-Циклопропилфенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9b), с использованием 4-[2-(4-циклопропилфенил)этокси]бензойной кислоты (444 мг, 1,57 ммоль), полученной в примере 84 (84b), с получением 492 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 92%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,56 (1H, ушир.с), 8,67 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=8 Гц), 4,21 (2H, т, J=7 Гц), 3,88 (2H, д, J=5 Гц), 2,99 (2H, т, J=7 Гц), 1,88 (1H, квинт, J=5 Гц), 0,93-0,89 (2H, м), 0,65-0,61 (2H, м).
(84d) 4-[2-(4-Циклопропилфенил)этокси]-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(4-циклопропилфенил)этокси]бензоил}глицина (150 мг), полученного в примере 84 (84c), и 4-циклопропилбензальдегида (68 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (100 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 97 мг указанного оксазолона с получением 77 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 511 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,66 (1H, ушир.с), 7,94-7,90 (3H, м), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,19 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, с), 7,03-6,98 (6H, м), 4,61 (1H, т, J=5 Гц), 4,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц), 1,91-1,83 (2H, м), 0,95-0,89 (4H, м), 0,67-0,61 (4H, м).
(Пример 85) N-((Z)-2-(4-Хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-циклопропилфенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-246)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[2-(4-циклопропилфенил)этокси]бензоил}глицина (150 мг), полученного в примере 84 (84c), и 4-хлорбензальдегида (65 мг) с получением соответствующего оксазолона (112 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием 109 мг указанного оксазолона с получением 90 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 506 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,72 (1H, ушир.с), 8,03 (1H, т, J=6 Гц), 7,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=8 Гц), 7,12 (1H, с), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=8 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,22 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц), 1,91-1,84 (1H, м), 0,94-0,89 (2H, м), 0,65-0,61 (2H, м).
(Пример 86) 4-{2-[3-(Диметиламино)фенил]этокси}-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-183)
(86a) N-(4-{2-[3-(Диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 78 (78a), с использованием этилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Med. Chem. (1999), 42, 1041-1052, 666 мг, 2,98 ммоль) и 2-[3-(диметиламино)фенил]этанола (555 мг, 3,36 ммоль) с получением 783 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 77%).
(86b) 4-{2-[3-(Диметиламино)фенил]этокси}-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-(4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (242 мг), полученного в примере 86 (86а), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (110 мкл) с получением соответствующего оксазолона (245 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 192 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 558 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,76 (1H, с), 8,05 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,31 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, с), 7,09 (1H, т, J=8 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,68 (1H, ушир.с), 6,60 (1H, д, J=7 Гц), 6,57 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,25 (2H, т, J=7 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 2,88 (6H, с).
(Пример 87) N-((Z)-2-(4-Циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-189)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-(4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (242 мг), полученного в примере 86 (86а), и 4-циклопропилбензальдегида (126 мг), полученного в примере 5, с получением соответствующего оксазолона (222 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 145 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 514 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,69 (1H, с), 7,97-7,93 (3H, м), 7,41 (2H, д, J=8 Гц), 7,17 (1H, с), 7,12 (1H, т, J=8 Гц), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 6,70 (1H, ушир.с), 6,63 (1H, д, J=7 Гц), 6,60 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,27 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц), 2,89 (6H, с), 1,90-1,84 (1H, м), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).
(Пример 88) N-((Z)-2-(4-Хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-195)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-(4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этокси}бензоил)глицина (241 мг), полученного в примере 86 (86а), и 4-хлорбензальдегида (108 мг) с получением соответствующего оксазолона (227 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 160 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 508 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,72 (1H, с), 8,03 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 7,09 (1H, т, J=7 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,67 (1H, ушир.с), 6,60 (1H, д, J=7 Гц), 6,57 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 4,62 (1H, т, J=6 Гц), 4,25 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 2,87 (6H, с).
(Пример 89) 4-(4-Этилфенокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-335)
(89a) N-[4-(4-Этилфенокси)бензоил]глицин
Реакцию окисления (которая представляет собой способ, раскрытый в Tetrahedron (1987), 43, 4767-4776) осуществляли с использованием 4-(4-этилфенокси)бензальдегида (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Med. Chem. (1996), 39, 3984-3997, 500 мг, 2,21 ммоль). 2-Метил-2-бутен (940 мкл, 8,84 ммоль), дигидрат дигидрофосфата натрия (338 мг, 2,16 ммоль) и хлорит натрия (80%, 875 мг, 7,74 ммоль) добавляли к смешанному раствору трет-бутанола (3,6 мл) и воды (1,0 мл), содержащему 4-(4-этилфенокси)бензальдегид. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и реакцию завершали добавлением 1н. раствора хлористоводородной кислоты. После экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 622 мг 4-(4-этилфенокси)бензойной кислоты (белый порошок, выход: количественный). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9b), с использованием всего количества указанной 4-(4-этилфенокси)бензойной кислоты с получением 437 мг указанного в заголовке соединения (бледно-красный порошок, выход: 66%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,54 (1H, ушир.с), 8,73 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,85 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 3,90 (2H, д, J=6 Гц), 2,61 (2H, кв, J=7 Гц), 1,19 (3H, т, J=7 Гц).
(89b) (4Z)-2-[4-(4-Этилфенокси)фенил]-4-(4-изопропоксибензилиден)-1,3-оксазол-5(4H)-он
Смесь N-[4-(4-этилфенокси)бензоил]глицина (200 мг, 0,668 ммоль), полученного в примере 89 (89a), и уксусного ангидрида (0,38 мл, 4,03 ммоль) перемешивали при 80ºC в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 3:1, об./об.) с получением 2-[4-(4-этилфенокси)фенил]-1,3-оксазол-5(4H)-она (120 мг, 0,427 ммоль). Все количество указанного 2-[4-(4-этилфенокси)фенил]-1,3-оксазол-5(4H)-она растворяли в бензоле (0,9 мл) и затем к смеси добавляли 4-изопропоксибензальдегид (71 мг, 0,432 ммоль) и триэтиламин (24 мкл, 0,172 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После добавления к реакционному раствору воды смесь экстрагировали смесью растворителей гексана и этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением 181 мг указанного в заголовке соединения (коричневое масло, выход: 99%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,13 (2H, д, J=9 Гц), 8,08 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 4,69-4,62 (1H, м), 2,67 (2H, кв, J=7 Гц), 1,38 (6H, д, J=6 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
(89c) 4-(4-Этилфенокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием (4Z)-2-[4-(4-этилфенокси)фенил]-4-(4-изопропоксибензилиден)-1,3-оксазол-5(4H)-она (181 мг, 0,422 ммоль), полученного в примере 89 (89b), с получением 115 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество, выход: 56%).
MС (FAB) m/z: 489 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,73 (1H, ушир.с), 8,00 (2H, д, J=9 Гц), 7,89 (1H, т, J=5 Гц), 7,46 (2H, д, J=9 Гц), 7,27 (2H, д, J=8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=8 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,64-4,58 (2H, м), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,62 (2H, кв, J=7 Гц), 1,23 (6H, д, J=6 Гц), 1,20 (3H, т, J=8 Гц).
(Пример 90) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(4-фенилбутокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-307)
(90a) N-[4-(4-Фенилбутокси)бензоил]глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (249 мг, 0,991 ммоль), полученного в примере 1 (1а), и 4-фенилбутан-1-ола (200 мкл, 1,30 ммоль) с получением 203 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 63%).
(90b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(4-фенилбутокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(4-фенилбутокси)бензоил]глицина (203 мг), полученного в примере 90 (90а), и 4-изопропоксибензальдегида (108 мкл) с получением соответствующего оксазолона (167 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 110 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 517 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,63 (1H, с), 7,94 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,29-7,25 (2H, м), 7,21-7,14 (4H, м), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=5 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 2,65 (2H, т, J=7 Гц), 1,77-1,71 (4H, м), 1,22 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 91) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(3-фенилпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-301)
(91a) метиловый эфир N-(4-гидроксибензоил)глицина
Оксазолилхлорид (4,0 мл, 45,9 ммоль) и несколько капель ДМФА добавляли к раствору дихлорметана (5 мл), содержащего 4-бензилоксибензойную кислоту (2,29 г, 10,0 ммоль), при охлаждении льдом и затем к смеси снова добавляли дихлорметан (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и к смеси добавляли при охлаждении льдом метиловый эфир глицина гидрохлорид (1,39 г, 11,1 ммоль) и N-этил-N,N-диизопропиламин (4,4 мл, 25,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем к смеси добавляли воду для завершения реакции. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органические слои объединяли и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 3:4→0:1, об./об.) с получением метилового эфира N-[4-(бензилокси)бензоил]глицина. Затем 1,66 г указанного эфира растворяли в смеси растворителей метанола (8 мл) и ТГФ (8 мл). К полученной смеси добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (168 мг). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит и затем концентрировали с получением 1,19 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 85%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 10,0 (1H, с), 8,65 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,71 (2H, д, J=9 Гц), 6,79 (2H, д, J=9 Гц), 3,95 (2H, д, J=6 Гц), 3,63 (3H, с).
(91b) N-[4-(3-Фенилпропокси)бензоил]глицин
Метиловый эфир N-(4-гидроксибензоил)глицина (0,34 г, 1,63 ммоль), полученный в примере 91 (91a), 3-фенилпропан-1-ол (0,23 мл, 1,70 ммоль) и трифенилфосфин (457 мг, 1,74 ммоль) растворяли в ТГФ (6,5 мл) и к смеси добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,88 мл, 40% раствор в толуоле, 1,76 ммоль) при перемешивании при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан→гексан:этилацетат, 5:1, 3:1, 2:1 и 1:1, об./об.) с получением 490 мг маслянистого вещества.
Все количество указанного маслянистого вещества растворяли в этаноле (7,5 мл) и к смеси добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (3,80 мл, 7,60 ммоль). Смесь перемешивали при 90ºC в течение 2 часов и затем охлаждали льдом. Полученную смесь подкисляли при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты и затем концентрировали. После выпаривания этанола образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при помощи нагревания при пониженном давлении с получением 318 мг указанного в заголовке соединения (выход: 63%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,6 (1H, ушир.с), 8,67 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,83 (2H, д, J=9 Гц), 7,30-7,17 (5H, м), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,03 (2H, т, J=7 Гц), 3,90 (2H, д, J=6 Гц), 2,75 (2H, т, J=7 Гц), 2,06-2,01 (2H, м).
(91c) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(3-фенилпропокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3-фенилпропокси)бензоил]глицина (227 мг), полученного в примере 91 (91b), и 4-изопропоксибензальдегида (125 мкл) с получением соответствующего оксазолона (244 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 130 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 503 [M + H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,64 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,29-7,17 (5H, м), 7,16 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 2,75 (2H, т, J=7 Гц), 2,08-2,01 (2H, м), 1,23 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 92) 4-(2,3-Дигидро-1H-инден-2-илметокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-341)
(92a) N-[4-(2,3-Дигидро-1H-инден-2-илметокси)бензоил]глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (250 мг, 0,995 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2,3-дигидро-1H-инден-2-илметанола (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Med. Chem. (1989), 32, 1326-1334, 165 мг, 1,11 ммоль) с получением 263 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество, выход: 85%).
(92b) 4-(2,3-Дигидро-1H-инден-2-илметокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметокси)бензоил]глицина (258 мг), полученного в примере 92 (92а), и 4-изопропоксибензальдегида (138 мкл) с получением соответствующего оксазолона (279 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 130 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 515 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,68 (1H, с), 7,98 (2H, д, J=9 Гц), 7,89 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,26-7,24 (2H, м), 7,18 (1H, с), 7,15-7,12 (2H, м), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,64-4,59 (2H, м), 4,08 (2H, д, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,11 (2H, дд, J=16 Гц, 8 Гц), 2,94 (1H, септ, J=7 Гц), 2,81 (2H, дд, J=16 Гц, 7 Гц), 1,23 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 93) 4-(2-Циклопента-2-ен-1-илэтокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-344)
(93a) N-[4-(2-Циклопента-2-ен-1-илэтокси)бензоил]глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (157 мг, 0,625 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-циклопента-2-ен-1-илэтанола (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Org. Chem. (2000), 65, 4241-4250, 85 мг, 0,75 ммоль) с получением 128 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 72%).
(93b) 4-(2-Циклопента-2-ен-1-илэтокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-циклопента-2-ен-1-илэтокси)бензоил]-глицина (128 мг), полученного в примере 93 (93а), и 4-изопропоксибензальдегида (76 мг) с получением соответствующего оксазолона (90 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 75 мг указанного оксазолона с получением 77 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 67-70ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,94 (1H, ушир.с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (2H, д, J=9 Гц), 7,04 (1H, с), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (1H, т, J=5 Гц), 6,80 (2H, д, J=9 Гц), 5,80-5,76 (1H, м), 5,74-5,71 (1H, м), 4,52 (1H, септ, J=6 Гц), 4,05 (2H, т, J=6 Гц), 3,73 (2H, т, J=5 Гц), 3,45 (2H, кв, J=5 Гц), 3,33 (1H, ушир.с), 2,88 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 2,43-2,26 (2H, м), 2,17-2,07 (1H, м), 1,92 (1H, септ, J=7 Гц), 1,80 (1H, септ, J=7 Гц), 1,54-1,45 (1H, м), 1,32 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 94) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(2-фенилпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-347)
(94a) N-[4-(2-Фенилпропокси)бензоил]глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (247 мг, 0,983 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-фенилпропан-1-ола (185 мкл, 1,32 ммоль) с получением 221 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 72%).
(94b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-(2-фенилпропокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-фенилпропокси)бензоил]глицина (219 мг), полученного в примере 94 (94а), и 4-изопропоксибензальдегида (121 мкл) с получением соответствующего оксазолона (185 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 134 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 503 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,63 (1H, с), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,85 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,35-7,29 (4H, м), 7,23-7,20 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,21-4,10 (2H, м), 3,41 (2H, кв, J=6 Гц), 3,25-3,18 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,22 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 95) 4-(4-Циклопропилбутокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-350)
(95a) N-[4-(4-Циклопропилбутокси)бензоил]глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (251 мг, 1,00 ммоль), полученного в примере 1 (1а), и 4-циклопропилбутан-1-ола (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Med. Chem. (1998), 41, 1112-1123, 137 мг, 1,20 ммоль) с получением 257 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 88%).
(95b) 4-(4-Циклопропилбутокси)-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-[4-(4-циклопропилбутокси)бензоил]глицина (146 мг), полученного в примере 95 (95а), и 4-изопропоксибензальдегида (86 мг) с получением соответствующего оксазолона (94 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 55 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 53-55ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,14 (1H, ушир.с), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,30 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (1H, с), 6,97 (1H, т, J=5 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 6,77 (2H, д, J=9 Гц), 4,51 (1H, септ, J=6 Гц), 3,98 (2H, т, J=6 Гц), 3,68 (2H, т, J=5 Гц), 3,40 (2H, кв, J=5 Гц), 1,88-1,77 (2H, м), 1,62-1,51 (2H, м), 1,31 (6H, д, J=6 Гц), 1,32-1,26 (2H, м), 0,73-0,65 (1H, м), 0,45-0,41 (2H, м), 0,05-0,02 (2H, м).
(Пример 96) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(2-нафтил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-353)
(96a) N-{4-[2-(2-Нафтил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (251 мг, 1,00 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-(2-нафтил)этанола (207 мг, 1,20 ммоль) с получением 314 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 90%).
(96b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(2-нафтил)этокси]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(2-нафтил)этокси]бензоил}глицина (140 мг), полученного в примере 96 (96а), и 4-изопропоксибензальдегида (69 мг) с получением соответствующего оксазолона (108 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 81 мг указанного оксазолона с получением 57 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 78-79ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (1H, ушир.с), 7,82-7,75 (5H, м), 7,69 (1H, с), 7,47-7,37 (3H, м), 7,27 (2H, д, J=9 Гц), 6,97 (1H, с), 6,88-6,86 (3H, м), 6,74 (2H, д, J=9 Гц), 4,47 (1H, септ, J=6 Гц), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,67 (2H, т, J=5 Гц), 3,39 (2H, кв, J=5 Гц), 3,25 (2H, т, J=6 Гц), 1,28 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 97) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-{2-[3-(трифторметил)фенил]этокси}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-356)
(97a) N-(4-{2-[3-(Трифторметил)фенил]этокси}бензоил)глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (502 мг, 2,00 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-[3-(трифторметил)фенил]этанола (330 мкл, 2,20 ммоль) с получением 368 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 80%).
(97b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-{2-[3-(трифторметил)фенил]этокси}бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-(4-{2-[3-(трифторметил)фенил]этокси}бензоил)глицина (368 мг), полученного в примере 97 (97а), и 4-изопропоксибензальдегида (174 мкл) с получением соответствующего оксазолона (338 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 311 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 557 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,68 (1H, с), 7,98 (2H, д, J=7 Гц), 7,89 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,74 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7 Гц), 7,62-7,55 (2H, м), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=8 Гц), 6,86 (2H, д, J=8 Гц), 4,64-4,58 (2H, м), 4,34 (2H, д, J=6 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24-3,17 (4H, м), 1,23 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 98) 4-[2-(2-Фторфенил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-359)
(98a) N-{4-[2-(2-Фторфенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (231 мг, 0,919 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-(2-фторфенил)этанола (137 мкл, 1,02 ммоль) с получением 214 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 73%).
(98b) 4-[2-(2-Фторфенил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(2-фторфенил)этокси]бензоил}глицина (214 мг), полученного в примере 98 (98а), и 4-изопропоксибензальдегида (118 мкл) с получением соответствующего оксазолона (232 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 168 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 507 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,68 (1H, с), 7,98 (2H, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,48-7,42 (3H, м), 7,34-7,29 (1H, м), 7,22-7,16 (3H, м), 7,05 (2H, д, J=8 Гц), 6,86 (2H, д, J=8 Гц), 4,64-4,59 (2H, м), 4,29 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 3,11 (2H, т, J=7 Гц), 1,23 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 99) 4-[2-(4-Цианофенил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-362)
(99a) N-{4-[2-(4-Цианофенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (582 мг, 3,83 ммоль), полученного в примере 1 (1а), и 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрила (592 мг, 4,02 ммоль) с получением 226 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 46%).
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,5 (1H, с), 8,65 (1H, т, J=9 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,53 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,29 (2H, т, J=7 Гц), 3,87 (2H, д, J=6 Гц), 3,15 (2H, т, J=7 Гц).
(99b) 4-[2-(4-Цианофенил)этокси]-N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-цианофенил)этокси]бензоил}глицина (226 мг), полученного в примере 99 (99а), и 4-изопропоксибензальдегида (121 мкл) с получением соответствующего оксазолона (217 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 128 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 514 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,65 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,87 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,78 (2H, д, J=8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,32 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,16 (2H, т, J=7 Гц), 1,22 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 100) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этокси}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-365)
(100a) N-(4-{2-[4-(Трифторметил)фенил]этокси}бензоил)глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (251 мг, 1,00 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-[4-(трифторметил)фенил]этанола (209 мг, 1,10 ммоль), полученного в соответствии со способом, раскрытым в документе (J. Med. Chem. (2002), 45, 4321-4335), с получением 278 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: количественный).
(100b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этокси}бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этокси}бензоил)глицина (278 мг), полученного в примере 100 (100а), и 4-изопропоксибензальдегида (130 мг) с получением соответствующего оксазолона (180 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 28 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 557 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,79 (3H, ушир.д, J=9 Гц), 7,57 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,30 (2H, д, J=9 Гц), 7,03 (1H, с), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,72-6,68 (1H, м), 4,51 (1H, септ, J=6 Гц), 4,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,74 (2H, ушир.с), 3,46 (2H, кв, J=5 Гц), 3,17 (3H, ушир.т, J=7 Гц), 1,31 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 101) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метилфенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-368)
(101a) N-{4-[2-(4-Метилфенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1b), с использованием трет-бутилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (275 мг, 1,09 ммоль), полученного в примере 1 (1a), и 2-(4-метилфенил)этанола (159 мкл, 1,14 ммоль) с получением 306 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое твердое вещество, выход: 90%).
(101b) N-[(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метилфенил)этокси]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метилфенил)этокси]бензоил}глицина (306 мг), полученного в примере 101 (101а), и 4-изопропоксибензальдегида (176 мг) с получением соответствующего оксазолона (335 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 300 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 503 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,63 (1H, ушир.с), 7,94 (2H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, д, J=8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=8 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,57 (2H, м), 4,24 (2H, т, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6 Гц), 3,21 (2H, кв, J=6 Гц), 3,01 (2H, т, J=7 Гц), 2,27 (3H, с), 1,22 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 102) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-изопропоксифенил)этокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-373)
(102a) N-{4-[2-(4-Изопропоксифенил)этокси]бензоил}глицин
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 78 (78a), с использованием этилового эфира N-(4-гидроксибензоил)глицина (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Med. Chem. (1999), 42, 1041-1052, 397 мг, 2,20 ммоль) и 2-(4-изопропоксифенил)этанола (который представляет собой соединение, раскрытое в J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1983), 619-624, 447 мг, 2,00 ммоль) с получением 636 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 82%).
(102b) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-изопропоксифенил)этокси]бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-изопропоксифенил)этокси]бензоил}глицина (228 мг), полученного в примере 102 (102а), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (96 мкл) с получением соответствующего оксазолона (207 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1d), с использованием 204 мг указанного оксазолона с получением 171 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
MС (FAB) m/z: 573 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,76 (1H, ушир.с), 8,05 (1H, т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,31 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,55 (1H, септ, J=6 Гц), 4,22 (2H, т, J=7 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,22 (2H, кв, J=6 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 1,24 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 103) N-[(E)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-изобутоксибензамид
(103a) 2-(4-Изобутоксифенил)-4-(4-изопропоксибензилиден)-1,3-оксазол-5(4H)-он
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 1 (1c), с использованием N-(4-изобутоксибензоил)глицина (5,00 г), полученного в примере 30 (30а), и 4-изопропоксибензальдегида (3,59 г) с получением соответствующего оксазолона (4,21 г). Затем 313 мг указанного оксазолон растворяли в 33% растворе бромистого водорода в уксусной кислоте (5,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 часов и затем выливали в ледяную воду. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 282 мг указанного в заголовке соединения (желтый порошок, выход: 84%, смесь 4E изомера/4Z изомера = 4,6/1).
MС (FAB) m/z: 380 [M+H]+.
4E изомер: спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,18 (2H, д, J=9 Гц), 7,99 (2H, д, J=9 Гц), 7,45 (1H, с), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 4,66 (1H, квинт, J=6 Гц), 3,80 (2H, д, J=6 Гц), 2,12 (1H, септ, J=6 Гц), 1,38 (6H, д, J=5 Гц), 1,05 (6H, д, J=7 Гц).
(103b) N-[(E)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-изобутоксибензамид
2-Аминоэтанол (50 мкл, 0,828 ммоль) добавляли к раствору толуола (2,0 мл), содержащего 2-(4-изобутоксифенил)-4-(4-изопропоксибензилиден)-1,3-оксазол-5(4H)-он (151 мг, 0,398 ммоль, смесь 4E изомера/4Z изомера = 4,6/1), полученный в примере 103 (103a). Смесь перемешивали при 50°C в течение 15 минут и затем к полученному реакционному раствору добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией для разделения (этилацетат) с получением 37 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 21%). [Кроме того, получали 53 мг соответствующего Z-изомера указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 30%).]
MС (FAB) m/z: 441 [M+H]+.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,50 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,27 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 6,17 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 4,56 (1H, септ, J=6 Гц), 3,77 (2H, д, J=7 Гц), 3,61 (2H, т, J=5 Гц), 3,36 (2H, кв, J=5 Гц), 2,11 (1H, септ, J=7 Гц), 1,35 (6H, д, J=6 Гц), 1,04 (6H, д, J=7 Гц).
(Пример 104) 4-(Циклопропилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид (Иллюстративное соединение № 1-440)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (499 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (300 мкл) с получением соответствующего оксазолона (668 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 698 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 144-145ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,77 (1H, ушир.с), 8,06 (1H, т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,63 (2H, д, J=9 Гц), 7,33 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 3,90 (2H, д, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,28-1,21 (1H, м), 0,61-0,57 (2H, м), 0,36-0,32 (2H, м).
(Пример 105) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[(1-метилциклопропил)метокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-443)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[(1-метилциклопропил)метокси]бензоил}глицина (363 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (207 мкл) с получением соответствующего оксазолона (532 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 545 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 170-173ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,77 (1H, ушир.с), 8,06 (1H, т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,63 (2H, д, J=9 Гц), 7,33 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 3,84 (2H, с), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,19 (3H, с), 0,55-0,53 (2H, м), 0,42-0,40 (2H, м).
(Пример 106) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-изопропоксибензамид (Иллюстративное соединение № 1-415)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-изопропоксибензоил)глицина (который представляет собой соединение, раскрытое в Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6193-6196, 380 мг) и 4-(трифторметокси)бензальдегида (240 мкл) с получением соответствующего оксазолона (548 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 588 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 142-146ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,77 (1H, ушир.с), 8,05 (1H, т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,74 (1H, септ, J=6 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,29 (6H, д, J=6 Гц).
(Пример 107) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-506)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(4,4,4-трифторбутокси)бензоил]глицина (350 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (172 мкл) с получением соответствующего оксазолона (337 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 297 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 160-163ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,79 (1H, ушир.с), 8,06 (1H, т, J=6 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,33 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 4,13 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 2,56-2,38 (2H, м), 2,00-1,93 (2H, м).
(Пример 108) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение № 1-277)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]глицина (291 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (390 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 349 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 159-160ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,82 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=6 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 2,87-2,78 (2H, м).
(Пример 109) N-((Z)-2-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]глицина (300 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 2-фтор-4-трифторметилбензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (265 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 286 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 203-205ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,83 (1H, с), 8,26 (1H, т, J=5 Гц), 7,90 (2H, д, J=9 Гц), 7,71 (2H, д, J=9 Гц), 7,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,07 (2H, д, J=9 Гц), 7,06 (1H, с), 4,65 (1H, т, J=5 Гц), 4,29 (2H, т, J=6 Гц), 3,46 (2H, кв, J=6 Гц), 3,25 (2H, кв, J=6 Гц), 2,88-2,77 (2H, м).
(Пример 110) N-((Z)-2-[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]глицина (300 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 3-фтор-4-трифторметилбензальдегида (208 мг) с получением соответствующего оксазолона (274 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 281 мг указанного в заголовке соединения (светло-желтый порошок).
Т.пл.: 185-186ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,90 (1H, с), 8,23 (1H, т, J=6 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,76 (1H, т, J=8 Гц), 7,59 (1H, д, J=13 Гц), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 4,65 (1H, т, J=6 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц), 2,89-2,77 (2H, м).
(Пример 111) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-пропоксибензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-(4-пропоксибензоил)глицина (который представляет собой соединение, раскрытое в Chem. Abstr. (1974), 80, 60167w, 403 мг) и 4-трифторметоксибензальдегида (255 мкл) с получением соответствующего оксазолона (461 мг). Затем осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 353 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).
Т.пл.: 185-186ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,79 (1H, с), 8,07 (1H, т, J=6 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=6 Гц), 4,02 (2H, т, J=6 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц), 1,80-1,71 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).
(Пример 112) N-{(Z)-1-{[(2-Гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид (Иллюстративное соединение № 1-519)
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-{4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоил}глицина (382 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 4-трифторметоксибензальдегида (169 мкл) с получением соответствующего оксазолона (256 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 256 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 84-86ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,96 (1H, ушир.с), 8,12 (1H, т, J=6 Гц), 8,06 (2H, д, J=9 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,66 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,26-7,19 (5H, м), 4,64 (1H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,24 (2H, кв, J=6 Гц).
(Пример 113) 4-(4-Хлорфенокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9c), с использованием N-[4-(4-хлорфенокси)бензоил]глицина (333 мг), полученного таким же способом, как в примере 9 (9b), и 4-трифторметоксибензальдегида (163 мкл) с получением соответствующего оксазолона (270 мг). Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием всего количества указанного оксазолона с получением 248 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 77-82ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,91 (1H, ушир.с), 8,09 (1H, т, J=6 Гц), 8,02 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (2H, д, J=9 Гц), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, с), 7,13 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 3,23 (2H, кв, J=6 Гц).
(Пример 114) N-{(Z)-1-{[(2,2-Дифторэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
Осуществляли такую же реакцию, как в примере 9 (9d), с использованием оксазолона (223 мг), полученного в способе получения примера 108, и 2,2-дифторэтиламина (49 мг) с получением 180 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).
Т.пл.: 142-143ºC.
Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,89 (1H, с), 8,53 (1H, т, J=6 Гц), 7,98 (2H, д, J=9 Гц), 7,67 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 6,03 (1H, тт, J=56 Гц, 4 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,59-3,51 (2H, м), 2,87-2,78 (2H, м).
В дополнение к указанным выше примерам 1-114 аналогичным образом были синтезированы соединения, представленные в таблице 4. В таблице 4 номера иллюстративных соединений, одинаковые с указанными выше в таблицах 1, 2 и 3, означают те же самые соединения.
В таблице 4 "разл." означает температуру разложения.
(Пример испытания 1) Оценка активности по снижению концентрации кальция в крови
Концентрация кальция в крови в живом организме строго контролируется и постоянно поддерживается путем абсорбции в кишечнике и выделения с мочой и высвобождения (резорбция костей) и адгезии (костеообразование) в костных тканях. У незрелых крыс, у которых активность процессов резорбции костей и костеообразования чрезвычайно высока, концентрация кальция в крови существенно снижается при сильном подавлении резорбции костей. Активность подавления резорбции костей соединений по настоящему изобретению оценивали путем введения соединений незрелым крысам, наблюдая снижение концентрации кальция в крови как показатель такой активности.
Испытание осуществляли с использованием 4-недельных самцов крыс Wistar, которые голодали в течение 12-24 часов. Каждое испытываемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы (MC). Суспензии перорально вводили крысам при дозе 5 мл/кг. Подобным образом крысам нормальной контрольной группы вводили только 0,5% MC. Затем у крыс брали кровь из яремной вены под эфирной анестезией через 6 часов после введения каждого испытываемого соединения или 0,5% MC. Кровь сразу же центрифугировали (10000 об/мин, 5 минут) при комнатной температуре для отделения сыворотки. Концентрацию кальция в каждом образце сыворотки измеряли при помощи автоанализатора (JEOL, JCA-BM2250). В каждой группе испытания использовали по пять крыс.
Результаты испытания представлены в таблице 5 ниже. Оценку осуществляли при помощи сравнительного испытания относительно нормальной контрольной группы на основании показателя снижения концентрации кальция в сыворотке (%), рассчитанного по следующей формуле:
показатель снижения концентрации кальция в сыворотке (%) = ([концентрация кальция в сыворотке в нормальной контрольной группе] - [концентрация кальция в сыворотке в группе введения испытываемого соединения]/[концентрация кальция в сыворотке в нормальной контрольной группе]) × 100.
(мг/кг)
Как правило, концентрация кальция в крови должна строго поддерживаться на постоянном уровне, но уровни концентрации кальция в крови снижались при введении соединений по настоящему изобретению. Этот результат дает основания предположить, что активность по снижению концентрации кальция в крови у соединений по настоящему изобретению является высокой.
(Пример испытания 2) Оценка супрессивной активности против снижения плотности костей и активности против артрита
При ревматоидном артрите наблюдается не только опухание и боль, вызванные артритом, но также систематическое снижение массы костей и разрушение суставов, вызванные существенным усилением резорбции костей. Супрессивный эффект соединений по настоящему изобретению против снижения массы костей и увеличения объема лап, вызванных артритом, оценивали при помощи модели артрита у крыс с использованием адъюванта, где крысы демонстрировали артрит, аналогичный ревматоидному артриту человека.
Испытание осуществляли с использованием 8-недельных самок крыс Lewis. Клетки Mycobacterium butyricum, которые убивали при помощи нагрева, измельчали в агатовой ступке, суспендировали в жидком парафине, стерилизованном при помощи нагревания, до концентрации 2 мг/мл и обрабатывали ультразвуком с получением адъюванта. Под эфирной анестезией крысам контрольной группы, отличной от нормальной контрольной группы, и крысам группы введения испытываемого соединения путем подкожной инъекции вводили 0,05 мл указанного адъюванта каждый раз (всего 1,0 мл/крыса) двумя порциями в основание хвоста. Начиная со дня 14 после инъекции адъюванта каждой крысе перорально вводили 5 мл/кг испытываемого соединения, суспендированного в 0,5% MC, раз в день в течение 7 дней. Аналогичным образом крысам контрольной группы вводили только 0,5% MC. На 21-й день после инъекции адъюванта измеряли объемы задних лап с использованием устройства для измерения отека лап (MUROMACHI KIKAI, TK-101CMP). Затем брали биопсию бедренной кости. Бедренную кость после удаления мягких тканей достаточным образом фиксировали, дегидратировали и сушили при помощи этанола. Плотность бедренной кости измеряли при помощи анализатора плотности костей (Aloka, DOS-600 EX-IIIR). В каждой группе испытания использовали по пять крыс.
Результаты испытания представлены в таблице 6 ниже. Оценку осуществляли при помощи сравнительного испытания относительно нормальной контрольной группы и контрольной группы на основании показателя супрессии уменьшения плотности костей (%) и показателя супрессии отека лапы (%), рассчитанных по следующим формулам:
показатель супрессии уменьшения плотности костей (%) = (1-([плотность бедренной кости в нормальной контрольной группе] - [плотность бедренной кости в группе введения испытываемого соединения])/[плотность бедренной кости в нормальной контрольной группе] - [плотность бедренной кости в контрольной группе]) × 100;
показатель супрессии отека лапы (%) = (1-([объем лапы в группе введения испытываемого соединения] - [объем лапы в нормальной контрольной группе])/[объем лапы в контрольной группе] - [объем лапы в нормальной контрольной группе]) × 100.
Уменьшение плотности костей и увеличение отека лапы существенно подавлялись при введении соединений по настоящему изобретению. Таким образом, было подтверждено благоприятное действие соединений по настоящему изобретению в качестве профилактических или терапевтических лекарственных средств от метаболических заболеваний костей и воспаления.
Промышленная применимость
Лекарственные средства по настоящему изобретению обладают эффектом снижения концентрации кальция в крови и супрессивным эффектом против снижения массы костей благодаря их отличному супрессивному действию на резорбцию костей и обладают низкой токсичностью. Поэтому такие лекарственные средства являются полезными в качестве профилактических или терапевтических лекарственных средств при метаболических заболеваниях костей, например, таких как остеопороз, гиперкальциемия, метастазы в костях при раке, заболевания периодонта, деформирующий остоз и остеоартроз, у млекопитающих (таких как человек, обезьяна, собака, кошка, лошадь и свинья, особенно человек).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОПАНАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ | 2006 |
|
RU2394560C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ХИНОЛИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2384571C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ 5-ГИДРОКСИПИРИМИДИН-4-КАРБОКСАМИДА | 2010 |
|
RU2550693C2 |
| БЕНЗИЛАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ КАЛЛИКРЕИНА ПЛАЗМЫ | 2012 |
|
RU2607045C2 |
| НОВЫЕ АРОМАТИЗИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА, МОДИФИКАТОРЫ ВКУСА, СОЕДИНЕНИЯ, ПРИДАЮЩИЕ ВКУС, УСИЛИТЕЛИ ВКУСА, СОЕДИНЕНИЯ, ПРИДАЮЩИЕ ВКУС "УМАМИ" ИЛИ СЛАДКИЙ ВКУС, И/ИЛИ УСИЛИТЕЛИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2004 |
|
RU2419602C2 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2720205C2 |
| НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ | 2011 |
|
RU2575129C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ДИГИДРОПИРИДАЗИН-3,5-ДИОНА | 2014 |
|
RU2662832C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОАРИЛКАРБАМОИЛБЕНЗОЛА | 2004 |
|
RU2330030C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[2,3-с]ХИНОЛИНА-4-ОНА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РВК-ЗАВИСИМОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ | 2011 |
|
RU2574398C2 |
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I') и его фармакологически приемлемым солям. В формуле (I')
R5 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей C1-С6алкоксигруппы, которые замещены одной группой, выбранной из группы заместителей β, фенилоксигруппу, которая может быть замещена одной группой, выбранной из группы заместителей γ, C1-С6галогеналкоксигруппы и С3-С6циклоалкилоксигруппы; R6 представляет собой заместитель в бензольном кольце, который выбран из группы заместителей α; R7 представляет собой атом водорода, C1-С6галогеналкильную группу, C1-С6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, C1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной группой, выбранной из группы заместителей β, или фенильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой; m представляет собой целое число, равное 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2; цифры в каждом бензольном кольце означают номер положения каждого заместителя; группа заместителей α представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, C1-С6диалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогенов, C1-С6алкильные группы, которые могут быть замещены одной группой, выбранной из группы заместителей β, C1-С6галогеналкильные группы, С3-С6циклоалкильные группы, 6-членные гетероциклические группы, с атомом N и атомом О в качестве гетероатомов, С3-С6циклоалкенильные группы, фенильную группу, которая может быть замещена одной группой, выбранной из группы заместителей γ, 5-6-членные гетероарильные группы с 1-3 атомами N в качестве гетероатомов, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-С6алкоксигруппы, C1-С6галогеналкоксигруппы, С3-С10циклоалкилоксигруппы, фенилоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппы, C1-С6галогеналкилтиогруппы, C1-С6алкилсульфонильные группы и C1-С6алкилкарбонильные группы; группа заместителей β представляет собой группу, включающую C1-С6алкоксикарбонильные группы, С3-С10циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной группой, выбранной из группы заместителей γ, С3-С6циклоалкенильные группы, С3-С10арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-6-членные гетероарильные группы с одним гетероатомом N, О или S, 9-членные гетероарильные группы с двумя гетероатомами, выбранными из N и S, C1-С6алкоксигруппы и С6-С10арилоксигруппы; и группа заместителей γ представляет собой группу, включающую цианогруппы, C1-С6циалкиламиногруппы, С2-С6циклические аминогруппы, атомы галогенов, C1-С6алкильные группы, С3-С10циклоалкильные группы, C1-С6галогеналкильные группы, C1-С6алкоксигруппы и C1-С6алкилендиоксигруппы. Изобретение также относится к соединениям или их фармакологически приемлемым солям, выбранным из: 4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида, 4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида, 4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)-бензамида, другие соединения указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью подавления резорбции костей, включающей соединение изобретения, к применению соединения изобретения в качестве лекарственного средства для подавления резорбции костей, для получения лекарственного средства для снижения концентрации кальция в крови, для получения лекарственного средства для подавления снижения массы костей, к лекарственному средству подавления резорбции костей, представляющему собой соединение изобретения, к способу подавления резорбции костей, способу снижения концентрации кальция в крови, способу подавления снижения массы костей, включающим введение эффективного количества соединения изобретения. 10 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 табл.
1. Соединение формулы (I') или его фармакологически приемлемая соль:
[где R5 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей C1-С6алкоксигруппы, которые замещены одной группой, выбранной из группы заместителей β, фенилоксигруппу, которая может быть замещена одной группой, выбранной из группы заместителей γ, C1-С6галогеналкоксигруппы и С3-С6циклоалкилоксигруппы;
R6 представляет собой заместитель в бензольном кольце, который выбран из группы заместителей α;
R7 представляет собой атом водорода, C1-С6галогеналкильную группу, C1-С6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, C1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной группой, выбранной из группы заместителей β, или фенильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой;
m представляет собой целое число, равное 1;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2;
цифры в каждом бензольном кольце означают номер положения каждого заместителя;
группа заместителей α представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, C1-С6диалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогенов, C1-С6алкильные группы, которые могут быть замещены одной группой, выбранной из группы заместителей β, C1-С6галогеналкильные группы, С3-С10циклоалкильные группы, 6-членные гетероциклические группы, с атомом N и атомом О в качестве гетероатомов, С3-С6циклоалкенильные группы, фенильную группу, которая может быть замещена одной группой, выбранной из группы заместителей γ, 5-6-членные гетероарильные группы с 1-3 атомами N в качестве гетероатомов, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C1-С6алкоксигруппы, C1-С6галогеналкоксигруппы, С3-С10циклоалкилоксигруппы, фенилоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппы, C1-С6галогеналкилтиогруппы, C1-С6алкилсульфонильные группы и C1-С6алкилкарбонильные группы;
группа заместителей β представляет собой группу, включающую C1-С6алкоксикарбонильные группы, С3-С10циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной группой, выбранной из группы заместителей γ, С3-С6циклоалкенильные группы, С6-С10арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-6-членные гетероарильные группы с одним гетероатомом N, О или S, 9-членные гетероарильные группы с двумя гетероатомами, выбранными из N и S, C1-С6алкоксигруппы и С6-С10арилоксигруппы; и
группа заместителей γ представляет собой группу, включающую цианогруппы, C1-С6диалкиламиногруппы, С2-С6циклические аминогруппы, атомы галогенов, C1-С6алкильные группы, С3-С10циклоалкильные группы, C1-С6галогеналкильные группы, C1-С6алкоксигруппы и С1-С6алкилендиоксигруппы].
2. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R5 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей C1-С6алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной группой, выбранной из группы заместителей β, фенилоксигруппу, которая может быть замещена одной группой, выбранной из группы заместителей γ, и С1-С6галогеналкоксигруппы.
3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R5 представляет собой циклопропилметоксигруппу, 2-циклопропилэтоксигруппу, 1-метилциклопропилметоксигруппу, 3,3,3-трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, 2-фенилэтоксигруппу, 2-(4-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(3-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(4-хлорфенил)этоксигруппу, 2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этоксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу или 4-трифторметилфеноксигруппу.
4. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R6 представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C1-С6алкильные группы, C1-С6галогеналкильные группы, С3-С6циклоалкильные группы, C1-С6алкоксигруппы, С3-С6циклоалкилоксигруппы, C1-С6галогеналкоксигруппы, С1-С6алкилтиогруппы и 5-6-членные гетероарильные группы с 1-3 атомами N в качестве гетероатомов.
5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R6 представляет собой атом фтора, атом хлора, трифторметильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, изопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, циклопропилоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу или 1Н-пиррол-1-ильную группу.
6. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R6 представляет собой этоксигруппу, трифторметильную группу, циклопропильную группу, циклопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или 2,2-дифторэтоксигруппу.
7. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R7 представляет собой C1-С6галогеналкильную группу, C1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С1-С6гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой.
8. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R7 представляет собой С2-С3галогеналкильную группу или С3-С3гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой.
9. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R7 представляет собой 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 2-ацетоксиэтильную группу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную группу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу.
10. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где m и n, каждый, имеет значение 1.
11. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.10, где R5 является заместителем в 4-положении бензольного кольца в формуле (I'), и R6 является заместителем в 4'-положении бензольного кольца в формуле (I').
12. Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих соединений:
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино] карбонил}винил)бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат,
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилсукцинат,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,
4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]винил}бензамид,
N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид,
N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-(2-(4-циклoпpoпилфeнил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(метилтио)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси] бензамид,
N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,
4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид,
4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,
4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2,2-дифторэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,
N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид и
4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид.
13. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где химическая структура относительно положения акриламидной группы формулы (I') представляет собой Z.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью подавления резорбции костей, включающая соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1-13 в качестве активного ингредиента.
15. Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства для подавления резорбции костей.
16. Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для снижения концентрации кальция в крови.
17. Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для подавления снижения массы костей.
18. Лекарственное средство подавления резорбции костей, которое существенно снижает концентрацию кальция в сыворотке млекопитающего, которому вводят указанное лекарственное средство, причем указанное лекарственное средство подавления резорбции костей представляет собой соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1-13.
19. Лекарственное средство подавления резорбции костей по п.18, где доза указанного лекарственного средства, используемого в качестве активного ингредиента, составляет от 0,001 до 100 мг/кг.
20. Способ подавления резорбции костей у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-13.
21. Способ снижения концентрации кальция в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-13.
22. Способ подавления снижения массы костей у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-13.
| НАФТИЛПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА | 1996 |
|
RU2167849C2 |
| WO 2004002977 A1, 08.01.2004 | |||
| WO 9635953 A1, 14.11.1996 | |||
| US 4659857 A, 21.04.1987. | |||
