Настоящее изобретение относится к активаторам глюкокиназы, включающим в качестве активных ингредиентов производные гетероарилкарбамоилбензола. Изобретение далее относится к новым производным гетероарилкарбамоилбензола.
Глюкокиназа (GK) (ATP:D-гексозо 6-фосфотрансфераза, EC2.7.1.1) является одним из четырех типов гексокиназ млекопитающих (гексокианаза IV). Гексокиназы являются ферментами на первой стадии гликолизного пути, которые катализируют реакцию от глюкозы до глюкозо-6-фосфата. Экспрессия глюкокиназы широко локализуется в печени и панкреатических бета-клетках, и она играет важную роль в метаболизме глюкозы по всему организму путем регулирования или контролирования стадии ограничения степени метаболизма глюкозы в данных клетках. Типы глюкокиназы, экспрессированной в печени и панкреатических бета-клетках, различаются последовательностью 15 N-концевых аминокислот вследствие разницы в сплайсинге, но их ферментативные свойства являются идентичными. Ферментные активности трех гексокиназ (I, II, III), отличных от глюкокиназы, становятся насыщенными при концентрации глюкозы ниже 1 мМ, тогда как Km глюкокиназы глюкозы составляет 8 мМ, или близкий к физиологическому уровню глюкозы. Так, опосредованный глюкокиназой внутриклеточный метаболизм глюкозы ускоряется в ответ на изменения уровня глюкозы путем увеличения происходящего после еды или приема пищи уровня глюкозы (10-15 мМ) от нормального уровня глюкозы (5 мМ).
Теория, в соответствии с которой глюкокиназа действует как сенсор глюкозы панкреатических бета-клеток и печени, отстаивалась в течение около 10 лет (например, Garfinkel D. Et al., Компьютерное моделирование идентифицирует глюкокиназу как сенсор глюкозы панкреатических бета клеток, American Journal Physiology, Vol. 247 (3Pt2) 1984, стр. 527-536).
Недавние результаты на управляемых геном глюкокиназы мышах подтвердили, что глюкокиназа фактически играет важную роль в системном гомеостазе глюкозы. Мыши с недостатком функционального глюкокиназного гена умирают вскоре после рождения (например, Grupe A. Et al., Трансгенные удары обнаруживают существенную потребность в глюкокиназе в панкреатических бета-клетках при поддержании гомеостаза глюкозы, Cell Vol. 83, 1995, стр.69-78), хотя здоровые и диабетические мыши, сверхэкспрессирующие глюкокиназу, имеют более низкие уровни глюкозы в крови (например, Ferre T. Et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase, Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., Vol. 93, 1996, стр.7225-7230). С увеличением уровня глюкозы реакции панкреатических бета-клеток и печени, хотя и различаясь, обе действуют в направлении понижения глюкозы в крови. Панкреатические бета-клетки секретируют больше инсулина, при этом печень потребляет глюкозу и хранит ее в виде гликогена, снижая также высвобождение глюкозы.
Такое варьирование ферментной активности глюкокиназы является важным для опосредуемого печенью и панкреатическими бета клетками гомеостаза глюкозы у млекопитающих. Мутантная форма глюкокиназного гена экспрессируется в случае типа диабета, который имеет место в юности, известного как MODY2 (начинающийся с созреванием диабет молодых), и было показано, что пониженная активность глюкокиназы является ответственной за увеличение глюкозы в крови (например, Vionnet N. Et al., незначительная мутация глюкокиназного гена вызывает раннее наступление неинсулин-зависимого сахарного диабета, Nature Genetics, Vol. 356, 1992, стр.721-722).
С другой стороны, были обнаружены семьи, имеющие мутацию, которая увеличивает активность глюкокиназы, и такие индивидумы проявляют гипогликемические симптомы (например, Glaser В. et al., Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation (Семейный гиперинсулинизм, вызываемый активацией мутации глюкокиназы), New England Journal Medicine, Vol. 338, 1998, стр.226-230).
Это говорит о том, что у людей также глюкокиназа функционирует как сенсор глюкозы и таким образом играет важную роль в гомеостазе глюкозы. Использование глюкокиназой сенсорной системы должно быть возможным для достижения регуляции глюкозы у пациентов с диабетом типа II. Поскольку активаторы глюкокиназы должны иметь эффекты ускорения секреции инсулина панкреатическими бета клетками и промотирования поглощения глюкозы и ингибирования высвобождения глюкозы печенью, они являются потенциально полезными в качестве терапевтических агентов для пациентов с диабетом типа II.
В последние годы было продемонстрировано, что глюкокиназа панкреатических бета клеток экспрессируется локально в мозге крыс, и особенно в вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Известно приблизительно 20% VMH нейронов в качестве "реагирующих на глюкозу нейронов", и долгое время считалось, что они играют важную роль в регулировании веса тела. Введение глюкозы в мозг крыс снижает потребление корма, а ингибирование метаболизма глюкозы путем внутрицеребрального введения аналога глюкозы глюкозамина вызывает гиперфагию. Электрофизиологические эксперименты показали, что реагирующие на глюкозу нейроны активируются в ответ на физиологические изменения уровня глюкозы (5-20 мМ), но что их активация ингибируется ингибированием метаболизма глюкозы глюкозамином или аналогичным. Считается, что система, детектирующая уровень глюкозы в VMH, основана на опосредованном глюкокиназой механизме, сходном с механизмом секреции инсулина панкреатическими бета клетками. Соответственно, вещества, которые активируют глюкокиназу в VMH в дополнение к панкреатическим бета клеткам, не только проявляют эффект очистки глюкозы, но могут также потенциально исправлять тучность, которая является проблемой для большинства пациентов с диабетом типа II.
Это указывает на то, что соединения, проявляющие эффекты активирования глюкокиназы, являются полезными в качестве терапевтических и/или профилактических агентов в отношении диабета, терапевтических и/или профилактических агентов в отношении связанных с диабетом осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия, ишемическая кардиопатия, артериосклероз и аналогичные, и в качестве терапевтических и/или профилактических агентов против ожирения или тучности.
Описано было соединение, представленное следующей формулой (IV), имеющее заместители в 3- и 5-положениях бензольного кольца, также как производные гетероарилкарбамоилбензола (I) настоящего изобретения.
Данное соединение имеет трет-бутильные группы и в 3- и в 5-положениях гетероарилкарбамоилбензольного кольца, но не имеет алкильных групп в 3- и 5-положениях в отличие от соединений изобретения. Оно имеет также имидазо-[1,2-a]пиридин, связанный с атомом азота карбамоильной группы, но относительная позиционная взаимосвязь между атомом азота пиридинового кольца имидазо-[1,2-a]пиридильной группы и карбамоильной группы отличается от относительной позиционной взаимосвязи между карбамоильной группой и атомом азота гетероарильной группы в соединениях изобретения (например, японская выложенная публикация международной заявки № 11-505524).
Соединение, представленное следующей формулой (V), имеющее два заместителя в бензольном кольце гетероарилкарбамоилбензольного производного, также было описано (например, японская выложенная публикация международной заявки № 2001-526255).
Хотя соединение, описанное в вышеупомянутом патентном документе 2, частично соответствует структуре соединений настоящего изобретения в том, что одним из двух заместителей является трифторметилфениламино-, трифторметилфениламино-группой включен в X1-(Кольцо А)-R1 соединений настоящего изобретения, и что оно содержит пиридиновое кольцо в виде группы, связанной с атомом азота карбамоильной группы, в соединениях настоящего изобретения атом азота пиридинового кольца, связанный с атом азота карбамоильной группы, является смежным с атомом углерода пиридинового кольца, которое связано с атомом азота карбамоильной группы, тогда как соединение, описанное в вышеупомянутом Патентном документе 2, отличается тем, что атом азота связан через другой атом углерода, лежащий между ним и атомом углерода пиридинового кольца, которое связано с атомом азота карбамоильной группы, а также тем, что положение связи метоксигруппы отличается от положения связи соединений настоящего изобретения.
Соединение, представленное следующей формулой (VI), также было описано (например, в японской выложенной публикации международной заявки № 2002-509536).
Хотя соединение, описанное в вышеупомянутом патентном документе 3, соответствует структуре соединений настоящего изобретения в том, что одним из двух заместителей в бензольном кольце является 2-метил-4-иод-фениламино, и в том, что атом азота является смежным с атомом углерода, связанным с атомом азота карбамоильной группы, тем не менее оно отличается тем, что позиционная взаимосвязь между 2-метил-4-иод-фениламино группой и карбамоильной группой отличается от позицинной взаимосвязи в соединениях изобретения, и тем, что оно имеет фторгруппу в качестве другого из двух заместителей в бензольном кольце, при этом соединения настоящего изобретения не содержат никаких атомов галогена в качестве заместителя бензольного кольца.
В результате тщательных исследований, направленных на разработку новых лекарственных средств от диабета, проявляющих новые лекарственные действия, которые также превосходят лекарственные действия существующих лекарственных средств от диабета вследствие действия, отличающегося от действия существующих лекарственных средств, найдено, что соединения, представленные формулой (I), показанной ниже, обладают эффектами активирования глюкокиназы. В частности, настоящее изобретение относится к следующему.
(1) Соединение, представленное следующей формулой (I):
[в которой X1 представляет кислород, серу или NH, Х2 представляет кислород, серу или СН2, R1 представляет 1 или 2 заместителя, необязательно присутствующих в Кольце А, которые выбраны из группы, состоящей из алкилсульфонила, алканоила, низшего алкила, гидроксиалкила, гидрокси, алкилкарбамоила, алкилсульфамоила, диалкилсульфамоила, алкилтио, алкокси, диалкилкарбамоила, алкоксикарбониламино, алкоксикарбонила, атомов галогена, алканоиламиноалкила, алкоксикарбониламиноалкила, алкилсульфониламиноалкила, циано и трифторметила, R2 представляет С3-7 циклическую алкильную группу (в которой один из составляющих атомов углерода кольца (исключая атом углерода среди составляющих углеродных атомов кольца, который связан с Х2) необязательно замещен кислородом, NH, N-алканоилом или CONH), низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или низшую алкенильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогена, карбоксила, алкоксикарбонила, гидрокси, амино (в котором амино может быть дополнительно замещен 1 или 2 алканоильными или низшими алкильными группами), алкокси и N-алкилкарбамоила, R3 представляет 1 или 2 заместителя, необязательно присутствующих в Кольце В, которые выбраны из группы, состоящей из низшего алкила, алкокси, алкиламино, низшего диалкиламино, атомов галогена, трифторметила, гидроксиалкила (в котором водород гидроксигруппы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом), аминоалкила, алканоила, карбоксила, алкоксикарбонила и циано, следующая формула (II):
представляет 6- - 10-членную арильную группу или 5- - 7-членную гетероарильную группу, необязательно имеющую в кольце 1 или 2 заместителя, представленных группой R1, приведенной выше, и следующая формула (III):
представляет моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, необязательно имеющую в кольце 1 или 2 заместителя, представленных группой R3, приведенной выше, в которой атом углерода Кольца В, который связан с атомом азота амидной группы в формуле (I), образует C=N связь с атомом азота кольца, и их фармацевтически приемлемые соли;
(2) Соединение по п.(1), где Х1 представляет О или S, и Х2 представляет О или СН2;
(3) Соединение по п.(2), где Кольцо А представляет фенильную группу или 5- - 6-членную гетероарильную группу;
(4) Соединение по п.(2), где Кольцо А представляет фенильную группу;
(5) Соединение по п.(2), где Кольцо А представляет 5- - 6-членную гетероарильную группу;
(6) Соединение по любому из пп.(4)-(5), в которых R1 представляет водород, алкилсульфонил, алканоил, гидроксиалкил, алкилкарбамоил, алкилсульфамоил, диалкилсульфамоил, диалкилкарбамоил, алкоксикарбониламино, атом галогена, алканоиламиноалкил, алкилсульфониламиноалкил или алкоксикарбониламиноалкил;
(7) Соединение по п.(4), где R1 представляет алкилсульфонил, алканоил, гидроксиалкил, алканоиламиноалкил, алкилсульфониламиноалкил или алкоксикарбониламиноалкил;
(8) Соединение по п.(4), где R1 представляет алкилсульфонил, алканоил или гидроксиалкил;
(9) Соединение по любому из пп.(3)-(8), в которых формула (III) представляет моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу (при условии, что гетероарильной группой не является 5-алкоксикарбонил-пиридин-2-ил или 5-карбоксил-пиридин-2-ил), необязательно имеющую в кольце 1 или 2 заместителя, представленных символом R3 выше, в которых атом углерода Кольца В, которое связано с атомом азота амидной группы в формуле (I), образует C=N связь с атомом азота Кольца В;
(10) Соединение по п.(7), где Кольцо В имеет, по крайней мере, один гетероатом в кольце, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, в дополнение к атому азота, образующему C=N группу вместе с атомом углерода в кольце, которое связано с атомом азота амидной группы в формуле (I);
(11) Соединение по любому соединению из пп.(1)-(10), в которых R2 представляет С3-7 циклическую алкильную группу (в которой один из составляющих атомов углерода кольца необязательно замещен кислородом, NH или N-алканоилом), низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или низшую алкенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, карбоксилом, алкоксикарбонилом, гидрокси, аминогруппой (в которых аминогруппа может быть дополнительно замещена 1 или 2 низшими алкильными группами), алкокси, N-алкилкарбамоил или алканоиламино;
(12) Соединение по любому из пп.(1)-(11), в которых кольцо В представляет тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиримидинил, пиридотиазолил или бензотиазолил;
(13) Соединение по любому из пп.(1)-(12), в которых R3 представляет низший алкил, алкокси, атом галогена, гидроксиалкил (в которых атом водорода гидрокси группы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом), аминоалкил или алканоил;
(14) Соединение по любому из пп.(1)-(12), в которых R3 представляет низший алкил или гидроксиалкил (в которых атом водорода гидрокси группы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом);
(15) Соединение, представленное формулой (I):
[в которой символы имеют те же определения, указанные выше], которое представляет
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метилтиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-этокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-циклопентилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразол-3-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразин-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(3-метокси-1-метил-пропокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиримидин-4-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиримидин-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
5-(2-амино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-диметиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-гидроксиметил-аллил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-2-метил-пропил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
Гидрохлорид 3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-ил-окси)бензамида,
5-(1-ацетил-пиперидин-4-илокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(4-метил-тиазол-2-ил-карбамоил)фенокси]пропионовая кислота,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метилкарбамоилэтокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-ацетиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-(4-ацетил-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-([1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метоксикарбонил-пиридин-2-ил)бензамид,
6-[5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензоиламино]никотиновая кислота,
5-(2-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(5-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
N-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метилкарбамоил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метилкарбониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-[4-(1-гидрокси-пропил)фенокси]-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
метиловый эфир 6-[3-изопропокси-5-(тиазол-2-илкарбамоил)фенокси]никотиновой кислоты,
3-(5-гидроксиметил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(метансульфонилпиридин-2-ил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(5-ацетил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метоксикарбонил-пиразин-2-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(5-циано-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метил-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-тиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(3-фтор-фенилтио)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(пиридин-4-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метил-пиридин-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-[3-гидроксиметил-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-[5-метил-1,2,4-тиадиазол-3-ил]бензамид,
5-(гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил]бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1,2,5-тиадиазол-3-ил]бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-трифторметил-тиазол-2-ил]бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридазин-3-ил]бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(3-изопропил-[1,2,4]-триазол-5-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(4-циано-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-изотиазол-3-ил)бензамид,
5-(3-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метокси-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-2-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензамид,
N-(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиено[3,2-d]тиазол-2-ил)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-циано-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этилсульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-изопропилсульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидрокси-4-метил-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопентатиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-ацетилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метоксикарбониламинометил-фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-циклопропилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-гидроксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-3-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
трет-бутиловый эфир 2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид,
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовая кислота,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-фтор-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-хлор-1-метил-этокси)-3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
3-(4-диметилсульфамоилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(3-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-изопропилсульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид,
2-[3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовая кислота или
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль;
(16) Соединение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(17) Соединение
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметилпропокси)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(18) Соединение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(19) Соединение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(20) Соединение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(21) Соединение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(22) Соединение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(23) Соединение
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(24) Соединение
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(25) Соединение
3-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(26) Соединение
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(27) Соединение
3-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(28) Соединение
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;
(29) Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения, профилактики или предотвращения приступа диабета типа II, включающая следующие ингредиенты (1)-(3):
(1) соединение представленное формулой (I),
(2) 1, 2 или более соединений, выбранных из группы, состоящей из следующих (a)-(g):
(а) другие активаторы глюкокиназы,
(b) бисгуаниды,
(c) агонисты PPAR
(d) инсулин,
(e) соматостатин,
(f) ингибиторы α-глюкозидазы и
(g) вещества, способствующие секреции инсулина, и
(3) фармацевтически приемлемый носитель;
(30) Активатор глюкокиназы, включающий соединение по любому из пунктов (1)-(28), указанных выше, в качестве активного ингредиента;
(31) Лекарственный препарат для лечения и/или профилактики диабета, включающее соединение по любому из пунктов (1) - (28), указанных выше, в качестве активного ингредиента; и
(32) Лекарственный препарат для лечения и/или профилактики ожирения и тучности, включающее соединение по любому из пунктов (1) - (28), указанных выше, в качестве активного ингредиента.
Значения терминов, используемых в настоящем описании, будут объяснены, и соединения изобретения будут подробно раскрыты ниже.
"Арильная" группа представляет С6-14 углеводородную арильную группу, примеры которой включают фенил, нафтил, бифенил и антрил.
"Низшая алкильная" группа представляет предпочтительно С1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, примеры которой включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, изопентил, 1,1-диметилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,2,2-триметилпропил и 1-этил-2-метилпропил.
"Низшая алкенильная" группа представляет С1-6 низшую алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, примеры которой включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и 1-пентенил.
"Алкокси" группа представляет группу, в которой водород гидроксильной группы замещен вышеупомянутой низшей алкильной группой и примеры которой включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и изогексилокси.
"Гетероарильная" группа представляет 5- - 7-членную моноциклическую группу, имеющую в гетероарильной группе 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическую гетероарильную группу, включающую такую моноциклическую гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, и ее примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хинолидинил, хиноксалинил, циннолинил, бензимидазолил, имидазопиридил, бензофуранил, нафтилидинил, 1,2-бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, оксазолопиридил, пиридотиазолил, изотиазолопиридил и бензотиенил.
"Атом галогена" представляет, например, фтор, хлор, бром, йод или аналогичные.
"Гидроксиалкильная" группа представляет группу, в которой один водород вышеупомянутой низшей алкильной группы является замещенным гидроксигруппой, и ее примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2-гидрокси-1-метил-этил.
"Алкилкарбамоильная" группа представляет карбамоильную группу монозамещенную вышеупомянутой низшей алкильной группой, и ее примеры включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил и трет-бутилкарбамоил.
"Диалкилкарбамоильная" группа представляет карбамоильную группу, дизамещенную идентичными или разными низшими алкильными группами, и примеры "диалкилкарбамоильных" групп включают диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил, дипропилкарбамоил, метилпропилкарбамоил и диизопропилкарбамоил.
"Алкиламино" группа представляет аминогруппу, монозамещенную вышеупомянутой низшей алкильной группой, и ее примеры включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино.
"Диалкиламино" группа представляет аминогруппу, дизамещенную идентичными или разными низшими алкильными группами, и ее примеры включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, метилпропиламино и диизопропиламино.
"Аминоалкильная" группа представляет группу, в которой один водород вышеупомянутой алкильной группы является замещенным аминогруппой, и ее примеры включают аминометил, аминоэтил и аминопропил.
"Алканоильная" группа представляет группу, в которой вышеупомянутая алкильная группа связана с карбонильной группой, и ее примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил и изопропилкарбонил.
"Алканоиламино" группа представляет группу, в которой вышеупомянутая алканоильная группа связана с аминогруппой, и ее примеры включают метилкарбониламино, этилкарбониламино и изопропилкарбониламино.
"Алканоиламиноалкильная" группа представляет группу, в которой один водород вышеупомянутой алкильной группы является замещенным вышеупомянутой алканоиламино группой, и ее примеры включают ацетиламинометил, этилкарбониламинометил, метилкарбониламиноэтил и изопропилкарбониламинометил.
"Алкилтио" группа представляет группу, в которой вышеупомянутая алкильная группа связана с атомом серы, и ее примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио и изопропилтио.
"Алкилсульфонильная" группа представляет группу, в которой вышеупомянутая алкильная группа связана с сульфонильной группой, и ее примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и изопропилсульфонил.
"Алкилсульфониламино" группа представляет группу, в которой один водород аминогруппы является монозамещенным вышеупомянутой алкилсульфонильной группой, и ее примеры включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино и изопропилсульфониламино.
"Алкоксикарбонильная" группа представляет группу, в которой водород карбоксильной группы является замещенным вышеупомянутой алкильной группой, и ее примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилкарбонил и изопропилкарбонил.
"Алкоксикарбониламино" группа представляет группу, в которой один водород аминогруппы является замещенным вышеупомянутой алкоксикарбонильной группой, и ее примеры включают метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропилкарбониламино и изопропилкарбониламино.
"Алкоксикарбониламиноалкильная" группа представляет группу, в которой один водород вышеупомянутой алкильной группы является замещенным вышеупомянутой алкоксикарбониламино группой, и ее примеры включают метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил и изопропилкарбониламиноэтил.
"Алкилсульфамоильная" группа представляет группу, в которой один водород группы NH2 сульфамоильной группы является замещенным вышеупомянутой низшей алкильной группой, и ее примеры включают метилсульфамоил, этилсульфамоил и изопропилсульфамоил.
"Диалкилсульфамоильная" группа представляет группу, в которой два атома водорода группы NH2 сульфамоильной группы замещены идентичными или различными низшими алкильными группами, и ее примеры включают диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, этилметилсульфамоил и диизопропилсульфамоил.
Для более подробного описания соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), каждый из символов используемых в формуле (I) будет объяснен с использованием специфических примеров.
Формула (II):
представляет 6- - 10-членную арильную группу или 5- - 7-членную гетероарильную группу, необязательно имеющую на кольце 1 или 2 заместителя, представленных символом R1, определенным выше.
В качестве примеров "6- - 10-членных арильных" групп, представленных Кольцом А, могут упоминаться фенил и нафтил, среди которых фенил предпочтительнее.
В качестве примеров "5- - 7-членных гетероарильных" групп, представленных Кольцом А, могут упоминаться "5- - 7-членные гетероарильные" группы для "гетероарильных" групп, определенных выше, и 5- - 6-членные гетероарильные группы являются предпочтительными.
В качестве примеров "5- - 7-членных гетероарильных" групп, представленных Кольцом А, предпочтительными являются фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил, среди которых триазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил и пиразинил являются более предпочтительными, и триазолил, тиадиазолил и пиридил являются еще более предпочтительными.
Предпочтительными в качестве Кольца А являются тиадиазолил, фенил и пиридил, причем фенил и пиридил более предпочтительны.
Кольцо А необязательно имеет на кольце 1 или 2 заместителя, представленных R1, где R1 представляет группу, выбранную из алкилсульфонила, алканоила, алкила, гидроксиалкила, гидрокси, алкилкарбамоила, алкилсульфамоила, диалкилсульфамоила, алкилтио, алкокси, диалкилкарбамоила, алкоксикарбониламино, атомов галогена, циано, алкоксикарбонила, алканоиламиноалкила, алкилсульфониламиноалкила, алкоксикарбониламиноалкила и трифторметила, и когда Кольцо А имеет два таких заместителя, заместители могут быть одинаковыми или различными.
В качестве R1 предпочтительными являются алкилсульфонил, алканоил, гидроксиалкил, алкилкарбамоил, алкилсульфамоил, диалкилсульфамоил, диалкилкарбамоил, алкоксикарбониламино, атомы галогена, алканоиламиноалкил, алкилсульфониламиноалкил и алкоксикарбониламиноалкил, причем алкилсульфонил, алканоил, гидроксиалкил, атомы галогена, алканоиламиноалкил, алкилсульфониламиноалкил и алкоксикарбониламиноалкил более предпочтительны, а алкилсульфонил, алканоил, атомы галогена и гидроксиалкил еще даже более предпочтительны, и особенно предпочтительным является алкилсульфонил.
Когда Кольцо А имеет R1 на кольце, положение к которому R1 присоединен на Кольце А не является особо ограниченным, и может быть любым положением присоединения.
Когда Кольцо А представляет фенил, положением присоединения R1 на фенильной группе предпочтительно является пара-положение по отношению к связи между Х1 и фенильной группой.
Х1 представляет О, S или NH, среди которых О или S являются предпочтительными, а О более предпочтительным.
Таким образом, в качестве примеров -X1-Кольцо А-R1, где Х1 представляет О и Кольцо А представляет фенил, могут быть упомянуты 4-(1-гидроксиэтил)фенокси, 4-(1-гидроксипропил)фенокси, 4-метансульфонилфенокси, 4-метилкарбонил-фенокси,
4-метилкарбамоил-фенокси, 4-этилкарбонил-фенокси,
4-диметилкарбамоил-фенокси,
4-метилкарбониламинометил-фенокси,
4-метансульфониламинометил-фенокси,
4-метоксикарбониламинометил-фенокси, 2-фтор-фенокси,
4-метоксикарбонил-фенокси, 4-гидроксиметил-фенокси,
4-метансульфонил-2-фтор-фенокси, 4-циано-фенокси,
4-метил-фенилокси, 4-трифторметил-фенилокси,
3-фтор-4-метансульфонилфенокси,
4-диметилсульфамоилфенокси,
3-хлор-4-метансульфонилфенокси и
3-метансульфонилфенокси, среди которых
4-(1-гидроксиэтил)фенокси, 4-(1-гидроксипропил)фенокси,
4-метансульфонилфенокси, 4-метилкарбонил-фенокси,
4-метилкарбамоил-фенокси, 4-этилкарбонил-фенокси,
4-диметилкарбамоил-фенокси,
4-метилкарбониламинометил-фенокси,
4-метансульфониламинометил-фенокси,
4-метоксикарбониламинометил-фенокси,
4-гидроксиметил-фенокси, 4-метансульфонил-2-фтор-фенокси,
3-фтор-4-метансульфонилфенокси,
4-диметилсульфамоилфенокси и
3-хлор-4-метансульфонилфенокси являются предпочтительными,
4-(1-гидроксиэтил)фенокси, 4-(1-гидроксипропил)фенокси,
4-метансульфонилфенокси, 4-метилкарбонил-фенокси,
4-этилкарбонил-фенокси, 4-метилкарбониламинометил-фенокси,
4-метансульфониламинометил-фенокси,
4-метоксикарбониламинометил-фенокси,
4-гидроксиметил-фенокси, 3-фтор-4-метансульфонилфенокси,
4-диметилсульфамоилфенокси и
3-хлор-4-метансульфонилфенокси являются более предпочтительными,
4-(1-гидроксиэтил)фенокси, 4-(1-гидроксипропил)фенокси,
4-метансульфонилфенокси, 4-метилкарбонил-фенокси,
4-этилкарбонил-фенокси, 4-гидроксиметил-фенокси и
3-фтор-4-метансульфонилфенокси являются еще более предпочтительными, и
4-метансульфонилфенокси является особенно предпочтительным.
В качестве примеров -X1-Кольцо А-R1, где Х1 представляет S и Кольцо А представляет фенил, могут быть упомянуты
4-фтор-фенилсульфанил,
4-метил-фенилсульфанил, 4-трифторметил-фенилсульфанил,
4-(1-гидроксиэтил)фенилсульфанил,
4-метансульфонилфенилсульфанил,
4-метилкарбонил-фенилсульфанил,
4-этилкарбонил-фенилсульфанил,
4-метилкарбамоил-фенилсульфанил,
4-диметилкарбамоил-фенилсульфанил,
4-метилкарбониламинометил-фенилсульфанил,
4-метилсульфониламинометил-фенилсульфанил,
4-метоксикарбонил-фенилсульфанил,
4-метоксикарбонил-аминометил-фенилсульфанил,
4-гидроксиметил-фенилсульфанил и 4-циано-фенилсульфанил,
среди которых 4-фтор-фенилсульфанил,
4-(1-гидроксиэтил)фенилсульфанил,
4-метансульфонилфенилсульфанил,
4-метилкарбонил-фенилсульфанил,
4-этилкарбонил-фенилсульфанил,
4-метилкарбамоил-фенилсульфанил,
4-диметилкарбамоил-фенилсульфанил,
4-метилкарбониламинометил-фенилсульфанил,
4-метилсульфониламинометил-фенилсульфанил,
4-метоксикарбонил-аминометил-фенилсульфанил и
4-гидроксиметил-фенилсульфанил являются предпочтительными,
4-(1-гидроксиэтил)фенилсульфанил,
4-метансульфонилфенилсульфанил,
4-метилкарбонил-фенилсульфанил,
4-этилкарбонил-фенилсульфанил,
4-метилкарбониламинометил-фенилсульфанил,
4-метилсульфониламинометил-фенилсульфанил,
4-метоксикарбонил-аминометил-фенилсульфанил и
4-гидроксиметил-фенилсульфанил являются более предпочтительными,
4-(1-гидроксиэтил)фенилсульфанил,
4-метансульфонилфенилсульфанил,
4-метилкарбонил-фенилсульфанил,
4-этилкарбонил-фенилсульфанил и
4-гидроксиметил-фенилсульфанил являются еще более предпочтительными, и
4-метансульфонилфенилсульфанил является особенно предпочтительным.
В качестве примеров -X1-Кольцо А-R1, где Х1 представляет S и Кольцо А представляет 5- - 7-членную гетероарильную группу, могут быть упомянуты 5-циано-пиридин-2-илсульфанил,
5-бром-пиридин-2-илсульфанил,
5-метоксикарбонил-пиридин-2-илсульфанил,
5-гидроксиметил-пиридин-2-илсульфанил,
5-метансульфонил-пиридин-2-илсульфанил,
5-метил-пиридин-2-илсульфанил,
5-трифторметил-пиридин-2-илсульфанил, пиридин-2-илсульфанил,
пиридин-4-илсульфанил, 6-метил-пиридин-3-илсульфанил,
[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
5-метилтио-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
5-метансульфонил[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
[1,2,4]-триазол-3-илсульфанил, фуран-3-илсульфанил,
тиофен-3-илсульфанил, пиррол-3-илсульфанил,
имидазол-2-илсульфанил, тиазол-2-илсульфанил,
оксазол-2-илсульфанил, изоксазол-3-илсульфанил,
пиразин-2-илсульфанил, пиримидин-2-илсульфанил,
пиридазин-3-илсульфанил, и 3Н-пиразол-3-илсульфанил, среди которых 5-бром-пиридин-2-илсульфанил,
5-гидроксиметил-пиридин-2-илсульфанил,
5-метансульфонилпиридин-2-илсульфанил, пиридин-2-илсульфанил,
пиридин-4-илсульфанил, [1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
5-метансульфонил[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
[1,2,4]-триазол-3-илсульфанил, фуран-3-илсульфанил,
тиофен-3-илсульфанил, пиррол-3-илсульфанил,
имидазол-2-илсульфанил, тиазол-2-илсульфанил,
оксазол-2-илсульфанил, изоксазол-3-илсульфанил,
пиразин-2-илсульфанил, пиримидин-2-илсульфанил,
пиридазин-3-илсульфанил и 3Н-пиразол-3-илсульфанил являются предпочтительными,
5-гидроксиметил-пиридин-2-илсульфанил,
5-метансульфонилпиридин-2-илсульфанил, пиридин-2-илсульфанил,
пиридин-4-илсульфанил, [1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
5-метансульфонил[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
[1,2,4]-триазол-3-илсульфанил, тиазол-2-илсульфанил и
пиразин-2-илсульфанил являются более предпочтительными,
5-гидроксиметил-пиридин-2-илсульфанил,
5-метансульфонилпиридин-2-илсульфанил, пиридин-2-илсульфанил,
пиридин-4-илсульфанил, [1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
5-метансульфонил[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил,
[1,2,4]-триазол-3-илсульфанил и тиазол-2-илсульфанил являются еще более предпочтительными, и
пиридин-2-илсульфанил, пиридин-4-илсульфанил,
[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил, [1,2,4]-триазол-3-илсульфанил и
тиазол-2-илсульфанил являются особенно предпочтительными.
В качестве примеров -X1-Кольцо А-R1, где Х1 представляет О и Кольцо А представляет 5- - 7-членную гетероарильную группу, могут быть упомянуты пиримидин-4-илокси, пиридазин-3-илокси, пиразин-2-илокси, пиридин-2-илокси, 2-гидрокси-пиридин-3-илокси,
2-гидрокси-пиридин-4-илокси, 5-гидроксиметил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбонил-пиридин-2-илокси,
5-(1-гидроксиэтил)-пиридин-2-илокси,
5-метоксикарбониламинометил-пиридин-2-илокси,
5-метансульфонилпиридин-2-илокси,
5-метоксикарбонил-пиридин-2-илокси, 5-циано-пиридин-2-илокси,
5-бром-пиридин-2-илокси, 5-диметилкарбамоил-пиридин-2-илокси,
5-метоксикарбонил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбониламинометил-пиридин-2-илокси,
5-трифторметил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбонил-имидазол-2-илокси,
6-гидроксиметил-пиримидин-2-илокси,
6-метилкарбонил-пиримидин-2-илокси,
6-метансульфонилпиримидин-2-илокси,
6-гидроксиметил-пиридазин-3-илокси,
6-метилкарбонил-пиридазин-3-илокси,
6-метансульфонилпиридазин-3-илокси,
5-гидроксиметил-пиразин-2-илокси,
5-метилкарбонил-пиразин-2-илокси,
5-метансульфонилпиразин-2-илокси,
6-этансульфонилпиридин-3-илокси,
6-метансульфонилпиридин-3-илокси, пиридин-3-илокси,
пиридин-4-илокси и 6-изопропилсульфонилпиридин-3-илокси,
среди которых пиримидин-4-илокси, пиридазин-3-илокси,
пиразин-2-илокси, пиридин-2-илокси,
2-гидрокси-пиридин-3-илокси,
2-гидрокси-пиридин-4-илокси, 5-гидроксиметил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбонил-пиридин-2-илокси,
5-(1-гидроксиэтил)-пиридин-2-илокси,
5-метоксикарбониламинометил-пиридин-2-илокси,
5-метансульфонилпиридин-2-илокси, 5-бром-пиридин-2-илокси,
5-диметилкарбамоил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбониламинометил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбонил-имидазол-2-илокси,
6-гидроксиметил-пиримидин-2-илокси,
6-метилкарбонил-пиримидин-2-илокси,
6-метансульфонилпиримидин-2-илокси,
6-гидроксиметил-пиридазин-3-илокси,
6-метилкарбонил-пиридазин-3-илокси,
6-метансульфонил-пиридазин-3-илокси,
5-гидроксиметил-пиразин-2-илокси,
5-метилкарбонил-пиразин-2-илокси,
5-метансульфонилпиразин-2-илокси,
6-этансульфонилпиридин-3-илокси,
6-метансульфонилпиридин-3-илокси, пиридин-3-илокси и
пиридин-4-илокси являются предпочтительными, пиразин-2-илокси,
пиридин-2-илокси, 2-гидрокси-пиридин-3-илокси,
2-гидрокси-пиридин-4-илокси, 5-гидроксиметил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбонил-пиридин-2-илокси,
5-(1-гидроксиэтил)-пиридин-2-илокси,
5-метоксикарбониламинометил-пиридин-2-илокси,
5-метансульфонилпиридин-2-илокси,
5-метилкарбониламинометил-пиридин-2-илокси,
5-гидроксиметил-пиразин-2-илокси,
5-метилкарбонил-пиразин-2-илокси,
5-метансульфонилпиразин-2-илокси,
6-этансульфонилпиридин-3-илокси и
6-метансульфонилпиридин-3-илокси являются более предпочтительными, и
2-гидрокси-пиридин-3-илокси, 2-гидрокси-пиридин-4-илокси,
5-гидроксиметил-пиридин-2-илокси,
5-метилкарбонил-пиридин-2-илокси,
5-(1-гидроксиэтил)-пиридин-2-илокси,
5-метансульфонилпиридин-2-илокси,
6-метансульфонилпиридин-3-илокси и
6-этансульфонилпиридин-3-илокси являются особенно предпочтительными.
Х2 представляет O, S или CH2, среди которых О и СН2 являются предпочтительными, а О является более предпочтительным.
R2 представляет С3-7 циклическую алкильную группу, низшую алкильную группу или низшую алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атомов галогена, карбоксила, алкоксикарбонила, гидрокси, амино (в которых амино может быть дополнительно замещен 1 или 2 алканоильными или низшими алкильными группами), алкокси и N-алкилкарбамоила.
В качестве примеров "атомов галогена", представленных символом R2, могут быть упомянуты те же атомы, указанные выше. Предпочтительными являются хлор и фтор.
"Алкоксикарбонильной" группой, представленной символом R2, является карбонильная группа, имеющая алкоксигруппу, определенную выше, и в качестве примеров могут быть упомянуты метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
В качестве примеров "С3-7 циклической алкильной группы", представленной символом R2, могут быть упомянуты циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, среди которых предпочтительными являются циклопентил или циклогексил, и более предпочтительным является циклопентил.
Когда R2 представляет С3-7 циклическую алкильную группу, любой из атомов углерода, образующих кольцо, отличный от атома углерода, связывающегося с X2, может быть заменен кислородом, NH, N-алканоилом или CONH.
В качестве групп, в которых "атом углерода, образующий С3-7 циклическую алкильную группу, (отличный от атома углерода, связывающегося с X2) заменен кислородом, NH, N-алканоилом или CONH", предпочитаются группы, в которых атом углерода заменен кислородом, NH или N-алканоилом, и более предпочтительными являются группы, в которых он заменен килородом или N-алканоилом. Более конкретно R2 предпочтительно представляет, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил или N-ацетилпиперидинил, и, еще более предпочтительно, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или N-ацетилпиперидинил.
"Низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью", представленной символом R2, является низший алкил, имеющий те же значения, что упомянуты выше. В качестве низших алкильных групп предпочтительными являются этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и втор-бутил, причем более предпочтительными являются пропил, изопропил, изобутил и втор-бутил.
В качестве "низших алкенильных групп", представленных символом R2, могут быть упомянуты те же группы, которые упомянуты выше, среди которых пропенил, изопропенил и изобутенил являются предпочтительными, и более предпочтительным является изопропенил.
R2 представляет предпочтительно С3-7 циклическую алкильную группу, низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, или группу, в которой атом углерода, образующий С3-7 циклическую алкильную группу (иной, чем атом углерода, связывающийся с X2), заменен кислородом, NH, N-алканоилом или CONH, и более предпочтительно он представляет низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, или группу, в которой атом углерода, образующий С3-7 циклическую алкильную группу (иной, чем атом углерода, связывающийся с X2), заменен кислородом, NH, N-алканоилом или CONH.
Следовательно, в качестве примеров -X2-R2 могут быть упомянуты пропил, изобутил, втор-бутил, 3-метокси-2-метил-пропил, 2-метоксиметил-бутил, 4-гидрокси-2-метил-бутил, 2-гидроксиметил-бутил, 3-гидрокси-бутил, 3-метоксибутил, 3-гидрокси-2-метил-пропил, 3-гидрокси-бутил, 3-метилкарбамоил-пропил, 3-ацетиламино-2-метил-пропил, 2-гидроксиметил-3-пропенил, 2-метил-2-пропенил, этокси, изопропокси, 2-метокси-1-метил-этокси,
1-метоксиметил-пропокси, 3-гидрокси-1-метил-пропокси,
1-гидроксиметил-пропокси, 2-амино-1-этокси, 2-гидрокси-пропокси,
2-метоксипропокси, 2-гидрокси-1-метил-этокси, 2-гидрокси-этокси,
2-диметиламино-1-метил-этокси, 1-карбокси-этокси,
2-метилкарбамоил-этокси, 2-ацетиламино-1-метил-этокси,
циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси,
2-гидрокси-циклопентилокси, тетрагидрофуран-3-илокси,
тетрагидрофуран-2-илокси, тетрагидрофуран-4-илокси,
пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илокси, пирролидин-3-илокси,
пирролидин-2-илокси, 1-ацетил-пиперидин-4-илокси,
1-ацетил-пиперидин-3-илокси, 3-аллилокси, 3-изопропенилокси,
1-метил-аллилокси, 2-фтор-1-фторметил-этокси,
2-фтор-1-метил-этокси и 2-хлор-1-метил-этокси среди которых
этокси, изопропокси, 2-метокси-1-метил-этокси,
1-метоксиметил-пропокси, 3-гидрокси-1-метил-пропокси,
1-гидроксиметил-пропокси, 2-гидрокси-пропокси,
2-метоксипропокси,
2-гидрокси-1-метил-этокси, 2-гидрокси-этокси,
2-метилкарбамоил-этокси, 2-ацетиламино-1-метил-этокси,
циклопентилокси, циклогексилокси, 2-гидрокси-циклопентилокси,
тетрагидрофуран-3-илокси, тетрагидрофуран-2-илокси,
тетрагидропиран-3-илокси, тетрагидрофуран-4-илокси,
пиперидин-4-илокси, пиперидин-3-илокси, пирролидин-3-илокси,
пирролидин-2-илокси, 1-ацетил-пиперидин-4-илокси,
1-ацетил-пиперидин-3-илокси, 3-изопропенилокси,
1-метил-аллилокси, бутил, изобутил, втор-бутил,
3-метокси-2-метил-пропил, 2-метоксиметил-бутил,
4-гидрокси-2-метил-бутил, 2-гидроксиметил-бутил,
3-гидрокси-бутил, 3-метоксибутил, 3-гидрокси-2-метил-пропил,
3-гидрокси-бутил, 3-метилкарбамоил-пропил,
3-ацетиламино-2-метил-пропил, 2-гидроксиметил-3-пропенил,
2-метил-2-пропенил, 2-фтор-1-фторметил-этокси,
2-фтор-1-метил-этокси и 2-хлор-1-метил-этокси являются предпочтительными,
2-метокси-1-метил-этокси, 1-метоксиметил-пропокси,
3-гидрокси-1-метил-пропокси, 1-гидроксиметил-пропокси,
2-гидрокси-пропокси, 2-метоксипропокси,
2-гидрокси-1-метил-этокси, 2-гидрокси-этокси,
2-метилкарбамоил-этокси, 2-ацетиламино-1-метил-этокси,
циклопентилокси, циклогексилокси, 2-гидрокси-циклопентилокси,
тетрагидрофуран-3-илокси, тетрагидропиран-3-илокси,
1-ацетил-пиперидин-4-илокси, 1-ацетил-пиперидин-3-илокси,
3-изопропенилокси, 3-метокси-2-метил-пропил,
2-метоксиметил-бутил, 4-гидрокси-2-метил-бутил,
2-гидроксиметил-бутил, 3-гидрокси-бутил, 3-метоксибутил,
3-гидрокси-2-метил-пропил, 3-гидрокси-бутил,
3-метилкарбамоил-пропил, 3-ацетиламино-2-метил-пропил,
2-гидроксиметил-3-пропенил, 2-метил-2-пропенил,
2-фтор-1-фторметил-этокси и 2-фтор-1-метил-этокси являются более предпочтительными, и
2-метокси-1-метил-этокси,
1-метоксиметил-пропокси, 3-гидрокси-1-метил-пропокси,
1-гидроксиметил-пропокси, 2-гидрокси-1-метил-этокси,
2-ацетиламино-1-метил-этокси, 2-гидрокси-циклопентилокси,
тетрагидрофуран-3-илокси, 1-ацетил-пиперидин-4-илокси,
3-метокси-2-метил-пропил, 2-метоксиметил-бутил,
4-гидрокси-2-метил-бутил, 2-гидроксиметил-бутил,
3-гидрокси-2-метил-пропил, 3-ацетиламино-2-метил-пропил,
2-гидроксиметил-3-пропенил и 2-фтор-1-фторметил-этокси являются особенно предпочтительными.
Кольцо В представляет группу, представленную упомянутой выше формулой (III):
которая представляет моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, в которой атом углерода Кольца В, который связан с атомом азота амидной группы в формуле (I), образует C=N связь с атомом азота кольца.
"Гетероарильной" группой, представленной кольцом В, является "гетероарильная" группа, представленная формулой (III) и определенная выше, в которой атом углерода кольца В, который связан с амидной группой в формуле (I), образует C=N связь с атомом азота. Двойная связь группы C=N в кольце В является только формальным представлением и достаточно, если кольцо В представляет гетероарильную группу.
Предпочтительными примерами кольца В являются кольца, в которых гетероарильная группа не включает 5-алкоксикарбонил-пиридин-2-ильную или 5-карбоксил-пиридин-2-ильную группу, и более предпочтительными являются моноциклические или бициклические гетероарильные группы, имеющие, по крайней мере, один гетероатом в кольце В, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, в дополнение к атому азота, образующему C=N группу вместе с атомом углерода в кольце, который связан с атомом азота амидной группы в формуле (I) выше.
Кольцо В представляет моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, имеющую, по крайней мере, один гетероатом в кольце В, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, в дополнение к атому азота, образующему C=N группу вместе с атомом углерода в кольце В, который связан с атомом азота амидной группы в формуле (I) выше, и, когда кольцом В является тиазольная группа, заместитель в 5-положении тиазольной группы наиболее предпочтительно не является изопропилом.
Когда кольцо В представляет моноцикл, число атомов, образующих моноцикл, составляет предпочтительно 5 или 6, и более предпочтительно 5. Когда кольцо является бициклом, оно предпочтительно представляет 9- - 10-членный бицикл, который является 5- или 6-членным моноциклом, сконденсированным с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, и более предпочтительно оно представляет 9-членный бицикл, которым является 5-членный моноцикл, сконденсированный с пиридиновым кольцом.
В качестве примеров кольца В могут быть упомянуты тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил, пиримидинил, пиридотиазолил и бензотиазолил, среди которых предпочтительными являются тиазолил, тиадиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридотиазолил и пиразолил, и более предпочтительными являются тиазолил, тиадиазолил, изоксазолил, пиридотиазолил или пиразолил.
Кольцо В может иметь 1 или 2 заместителя, представленных символом R3. R3 представляет группу, выбранную из низшего алкила, алкокси, алкиламино, низшего диалкиламино, атомов галогена, трифторметила, гидроксиалкила (в которых водород группы гидрокси в гидроксиалькильной группе может быть замещен низшим алкилом), аминоалкила, алканоила, карбоксила, алкоксикарбонила и циано.
Когда кольцо В имеет два заместителя, представленных символом R3 в кольце, они могут быть идентичными или различными.
Положение связи группы R3 в кольце В может быть любым способным к образованию связи положением, без каких-либо особых ограничений, независимо от того, является ли Кольцо В 5- - 7-членной моноциклической гетероарильной группой или 9- - 11-членной бициклической гетероарильной группой.
Среди них R3 представляет предпочтительно низший алкил, алкокси, галоген, гидроксиалкил (где водород гидрокси группы в гидроксиалькильной группе может быть замещен низшим алкилом), аминоалкил или алканоил, и более предпочтительно им является низший алкил, гидроксиалкил (где водород гидрокси группы в гидроксиалькильной группе может быть замещен низшим алкилом) или алканоил.
В качестве примеров R3 могут быть упомянуты метил, этил, пропил, изопропил, бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, хлор, фтор, бром, гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиметил, этоксиэтил, метоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, метилкарбонил, этилкарбонил и пропилкарбонил, среди которых предпочтительными являются метил, этил, хлор, фтор, гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминометил, аминоэтил, метилкарбонил и этилкарбонил, и более предпочтительными являются метил, гидроксиметил, метоксиметил и метилкарбонил.
Следовательно, в качестве примеров группы, представленной следующей формулой (VII):
[в которой символы имеют те же самые определения, что указаны выше] предпочтительными являются тиазол-2-ил, 4-метил-тиазол-2-ил, 4-гидроксиметил-тиазол-2-ил, 4-метоксикарбонил-тиазол-2-ил, 4-метоксиметил-тиазол-2-ил, 4-аминометил-тиазол-2-ил, 4-циано-тиазол-2-ил, 4-фтор-тиазол-2-ил, имидазол-2-ил, 4-метил-имидазол-2-ил, 4-метоксикарбонил-имидазол-2-ил, изотиазол-3-ил, 4-гидроксиметил-изотиазол-3-ил, [1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-ацетил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, [1,2,4]триазол-2-ил, 5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-3-ил, пиразин-2-ил, пиридин-2-ил, 4-метил-пиридин-2-ил, 4-метоксиметил-имидазол-2-ил, 4-ацетил-имидазол-2-ил, 5-гидроксиметил-имидазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-фтор-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]триазол-2-ил, 5-ацетил-[1,2,4]триазол-3-ил, изоксазол-3-ил, 4-метоксиметил-изоксазол-2-ил, 5-метил-изоксазол-3-ил, 5-гидроксиметил-изоксазол-3-ил, 5-метоксиметил-изоксазол-3-ил, 5-метилкарбонил-изоксазол-3-ил, 5-хлор-изоксазол-3-ил, 5-аминометил-изоксазол-3-ил, пиразол-3-ил, 4-метил-1Н-пиразол-3-ил, 6-метил-пиридазин-3-ил, тиазол-4-ил, 2-метил-тиазол-4-ил, изоксазол-3-ил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 3-метил-[1,2,4]тиадиазолил-5-ил и 1-метил-1Н-пиразол-3-ил.
Таким образом, в качестве более предпочтительных примеров соединений, представленных формулой (I) согласно изобретению
[в которой символы имеют те же самые определения, что указаны выше] могут быть упомянуты
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метилтиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-этокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-циклопентилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразол-3-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразин-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(3-метокси-1-метил-пропокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиримидин-4-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиримидин-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
5-(2-амино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-диметиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидроксиметил-аллил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-2-метил-пропил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
гидрохлорид 3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-ил-окси)бензамида,
5-(1-ацетил-пиперидин-4-илокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(4-метил-тиазол-2-ил-карбамоил)фенокси]пропионовая кислота,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метилкарбамоил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-ацетиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-(4-ацетил-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-([1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метоксикарбонил-пиридин-2-ил)бензамид,
6-[5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензоиламино]никотиновая кислота,
5-(2-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(5-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
N-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метилкарбамоил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метилкарбониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-[4-(1-гидрокси-пропил)фенокси]-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
метиловый эфир 6-[3-изопропокси-5-(тиазол-2-илкарбамоил)фенокси]-никотиновой кислоты,
3-(5-гидроксиметил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(5-ацетил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метоксикарбонил-пиразин-2-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(5-циано-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазоло[5,4-b]-пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метил-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-тиазол-2-илсульфанил-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(3-фтор-фенилтио)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(пиридин-4-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метил-пиридин-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-[3-гидроксиметил-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-[5-метил-1,2,4-тиадиазол-3-ил]бензамид,
5-(гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридазин-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(3-изопропил-[1,2,4]-триазол-5-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(4-циано-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-изотиазол-3-ил)бензамид,
5-(3-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метокси-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-2-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензамид,
N-(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиено[3,2-d]тиазол-2-ил)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-циано-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этилсульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-изопропилсульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидрокси-4-метил-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопентатиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-ацетилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил))бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метоксикарбониламинометил-фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил))бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил))бензамид,
5-изопропокси-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-циклопропилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-гидроксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-3-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
трет-бутиловый эфир 2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид,
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовая кислота,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-фтор-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-хлор-1-метил-этокси)-3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
3-(4-диметилсульфамоилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(3-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-изопропилсульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид,
2-[3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовая кислота и
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
среди которых примеры предпочтительных соединений включают
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метилтиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-этокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-циклопентилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(3-метокси-1-метил-пропокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
5-(2-амино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидроксиметил-аллил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-2-метил-пропил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(1-ацетил-пиперидин-4-илокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(4-метил-тиазол-2-ил-карбамоил)фенокси]пропионовая кислота,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-ацетиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-(4-ацетил-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-([1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метоксикарбонил-пиридин-2-ил)бензамид,
6-[5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензоиламино]никотиновая кислота,
5-(2-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(5-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
N-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метилкарбамоил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метилкарбониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-[4-(1-гидрокси-пропил)фенокси]-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
метиловый эфир 6-[3-изопропокси-5-(тиазол-2-илкарбамоил)фенокси]-никотиновой кислоты,
3-(5-гидроксиметил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(5-ацетил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метоксикарбонил-пиразин-2-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(5-циано-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метил-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-тиазол-2-илсульфонил-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(3-фтор-фенилтио)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(пиридин-4-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метил-пиридин-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-(3-гидроксиметил-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
5-(гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(3-изопропил-[1,2,4]триазол-5-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(4-циано-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-изотиазол-3-ил)бензамид,
5-(3-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метокси-тиазол-2-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-2-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензамид,
N-(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиено[3,2-d]тиазол-2-ил)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-циано-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этилсульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-изопропилсульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидрокси-4-метил-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопентатиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(4-ацетилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метоксикарбониламинометил-фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-гидроксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-3-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид,
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-фтор-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-хлор-1-метил-этокси)-3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
3-(4-диметилсульфамоилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид и
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
примеры более предпочтительных соединений включают
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метилтиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(3-метокси-1-метил-пропокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-2-метил-пропил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-ацетиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
N-(4-ацетил-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-([1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
6-[5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензоиламино]никотиновая кислота,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(5-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
N-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(5-ацетил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-тиазол-2-илсульфанил-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-изопропокси-3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(3-фтор-фенилтио)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(пиридин-4-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метил-пиридин-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(3-изопропил-[1,2,4]-триазол-5-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-2-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этилсульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(4-этансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-изопропилсульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидрокси-4-метил-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопентатиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
3-(4-ацетилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метоксикарбониламинометил-фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-изопропокси-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-гидроксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-3-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-фтор-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
3-(4-диметилсульфамоилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид и
3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
и примеры особенно предпочтительных соединений включают
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-([1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,
N-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,
5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазоло[5,4-b]-пиридин-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид.
Производные гетероарилкарбамоилбензола настоящего изобретения могут также использоваться в виде фармацевтически приемлемых солей. Такими солями могут быть кислотно-аддитивные соли или аддитивные соли оснований.
В зависимости от вида заместителей соединения изобретения могут также существовать в виде стереоизомеров или таутомеров, включая оптические изомеры, диастереомеры и геометрические изомеры. Излишне упоминать, что все такие изомеры включаются в объем соединений изобретения. Нет необходимости также упоминать, что любые желаемые смеси таких изомеров также включаются в соединения изобретения.
Поскольку соединения изобретения проявляют действие по активированию глюкокиназы, они являются полезными в качестве терапевтических и/или профилактических агентов в отношении диабета, а также в качестве терапевтических и/или профилактических агентов в отношении осложнений, связанных с диабетом.
Термин "осложнения, связанные с диабетом " относится к состояниям, которые имеют место в связи с диабетом, и примеры таких связанных с диабетом осложнений включают диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нейропатию и диабетический артериосклероз.
Соединения изобретения могут применяться или для лечения инсулинзависимого сахарного диабета (IDDM), или для лечения неинсулинзависимого сахарного диабета (NIDDM).
Считается, что инсулин-зависимый сахарный диабет (IDDM) вызывается снижением секреции инсулина и стойкости к инсулину в скелетных мышцах вследствие генетических факторов, в то время как считается, что неинсулинзависимый сахарный диабет (NIDDM) является преимущественно заболеванием взрослых, с увеличением стойкости к инсулину, связанным с ожирением. Диабет, следовательно, классифицируется как (IDDM) типа I, или (NIDDM) типа II, в зависимости от причин.
Считается, что соединения изобретения являются полезными не только в отношении диабета типа I, но также и диабета типа II, в случае которых адекватное снижение уровня глюкозы в крови оказалось невозможным с использованием общепринятых лекарств от диабета.
При диабете типа II степень постпрандиальной гипергликемии продолжается в течение заметно более продолжительного периода, чем у здоровых лиц, и соединения изобретения также пригодны для лечения диабета данного типа II.
[Предпочтительный способ осуществления изобретения]
Способы получения соединений изобретения будут поясняться ниже.
Соединение (I) настоящего изобретения может быть легко получено с использованием широко известных реакций или с помощью осуществления широко известных методов. Соединение (I) настоящего изобретения может быть также получено методом синтеза в жидкой фазе, а также твердофазным методом, такого как, например, методы комбинаторного синтеза или параллельного синтеза, которые получили быстрое развитие в последние годы.
Соединения изобретения предпочтительно получаются по следующей схеме, например,
[где R представляет низший алкил, X представляет атом галогена, а другие символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 1-1) На данной стадии вводится защитная группа при карбоксильной группе 3,5-дигидробензойной кислоты (1а) с получением соединения (1).
Защитная группа R карбоксильной группы соединения (1) функционирует в качестве защитной группы карбоксильной группы на протяжении стадий 1-3, и она может быть любой группой, которая может легко удаляться на стадии 4. В качестве примеров могут быть упомянуты алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил и трет-бутил, галогенированные низшие алкильные группы, такие как 2-этилйодид и 2,2,2-трихлорэтил, низшие алкенильные группы, такие как аллил, 2-пропенил и 2-метил-2-пропенил, или аралкильные группы, такие как бензил и PMB.
Защитная группа R для карбоксильной группы может быть введена и удалена способом, описанным в соответствующей литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующим способом или сочетанием его с общепринятым методом.
Соединение (1), полученное таким образом, может быть выделено и очищено с помощью известных методов выделения и очистки, таких как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 1) На данной стадии соединение (1) и п-метилтиофенилборная кислота (2) подвергаются реакции в присутствии ацетата меди и основания с получением эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты (3).
Используемое количество п-метилтиофенилборной кислоты (2) составляет обычно от 1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 2,5 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (1).
Вместо ацетата меди может использоваться нитрат меди, но предпочтительным является ацетат меди.
Используемое количество ацетата меди или нитрата меди составляет обычно от 0,1 до 5 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 1.5 эквивалентов.
В качестве примеров используемых оснований могут быть упомянуты триэтиламин, диизопропилэтиламин и аналогичные, среди которых предпочтительным является триэтиламин.
Используемое количество основания составляет обычно от 0 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 4 до 6 эквивалентов.
Температура реакции составляет обычно от 0оС до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 15 до 30оС.
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 2 до 48 часов, и предпочтительно 12 часов.
Растворителем, используемым в реакции на данной стадии, может быть любой растворитель, который не препятствует реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты метиленхлорид, ацетонитрил, толуол и аналогичные, среди которых предпочитается метиленхлорид.
Соединение (3), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 2) На данной стадии соединение (3), полученное на стадии 1 выше, и алкилгалогенид (4) подвергаются взаимодействию в присутствии основания с получением соединения (5).
В качестве соединения (4) может использоваться любое соединение, которое не ингибирует реакцию данной стадии, и позволяет получить соединение (5), и в качестве примеров могут быть упомянуты этилйодид, 2-пропил-бромид, циклопентилбромид, 2-бромэтанол и аналогичные, среди которых предпочитаются, например, 2-пропилбромид и циклопентилбромид, и более предпочтителен 2-пропилбромид.
Используемое количество соединения (4) составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (3).
В качестве примеров используемых оснований могут быть упомянуты карбонат калия, диизопропиламин и аналогичные, среди которых предпочитается карбонат калия.
Используемое количество основания составляет обычно от 1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1,5 до 3 эквивалентов.
Температура реакции составляет обычно от 0оС до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 25 до 40оС.
Время реакции составляет обычно от 1 до 12 часов, и предпочтительно от 4 до 8 часов.
Растворителем для реакции, используемым на данной стадии, может быть любой растворитель, который не препятствует реакции, и предпочтительным является N,N-диметилформамид.
Соединение (5), полученное данным образом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 3) На данной стадии соединение (5), полученное на стадии 2 выше, подвергается взаимодействию с mCPBA, давая соединение (6). Реакция окисления на данной стадии может проводиться в соответствии с методом, описанным в соответствующей литературе (например, Brown. D. et al., Simple pyrimidines. X. The formation and reactivity of 2-, 4-, and 5-pyrimidinyl sulfones and suldoxides, Journal of the Chemical Society [Section}C: Organic, Vol.7, 1967, стр.568-572), соответствующим методом или сочетанием его с общепринятым методом.
Используемое количество mCPBA составляет обычно от 2 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 3 до 4 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (5).
Время реакции составляет обычно от 10 минут до 12 часов, и предпочтительно от 3- минут до 1 часа.
Температура реакции составляет обычно от -78 до 15оС, и предпочтительно от 0 до 10оС.
Используемым растворителем для реакции может быть любой растворитель, который не препятствует реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты метиленхлорид, хлороформ и аналогичные, среди которых предпочитается хлороформ.
Соединение (6), полученное данным образом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, переосаждение, экстракция растворителем или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 4) На данной стадии защитная группа R карбоксильной группы соединения (6), полученного на стадии 3, удаляется, давая соединение (7).
Способом удаления защитной группы R для карбоксильной группы может быть способ, описанный в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующий способ или сочетание его с общепринятым методом.
Соединение (7), полученное таким образом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 5) На данной стадии соединение (7), полученное на стадии 4 выше, подвергается реакции с аминосоединением, представленным следующей формулой (8):
[где символы имеют те же определения, что указаны выше], давая соединение (I-1).
Данная реакция может осуществляться путем проведения общепринятой реакции образования амида, описанного в соответствующей литературе (например, Peptide Gosei no Kiso to Jikken, Izumiya, N. et al., Maruzen Publ., 1983, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, Pergamon Press, 1991), соответствующего метода или сочетания его с общепринятым способом, с использованием, в частности, агента конденсации, который хорошо известен специалистам в данной области, или она может осуществляться с помощью метода активирования сложного эфира, метода смешанного ангидрида кислоты, метода хлорангидрида кислоты, карбодиимидного метода и др. доступных спрециалистам в данной области. В качестве примеров таких амид-образующих реагентов могут быть упомянуты тионилхлорид, оксалилхлорид, N,N-дициклогексилкарбодиимид, 1-метил-2-бромпиридинийиодид, N,N'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилхлорид, дифенил-фосфорилазид, N,N'-дисукцинимидилкарбонат, N,N'-дисукцинимидилоксалат, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламино-пропил)карбодиимида, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат, бензотриазо-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат и аналогичные, среди которых предпочитаются, например, тионилхлорид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N,N-дициклогексилкарбодиимид и бензотриазо-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат. Для реакции образования амида могут использоваться основание и вспомогательное средство конденсации вместе с вышеупомянутым амид-образующим реагентом.
В качестве примеров используемых оснований могут быть упомянуты третичные алифатические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, N-метилпиперидин, N,N-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5-азабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), и ароматические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, пиколин, лютидин, хинолин и изохинолин, среди которых предпочитаются, например, третичные алифатические амины, и особенно предпочительны, например, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.
В качестве примеров используемых вспомогательных средств конденсации могут быть упомянуты гидрат N-гидроксибензотриазола, N-гидроксисукцинимид, N-гидрокси-5-норборнан-2,3-дикарбоксиимид и 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазол, среди которых предпочитается, например, N-гидроксибензотриазол.
Используемое количество соединения (8) будет различаться в зависимости от типа используемых соединений и растворителя, и других реакционных условий, но обычно составляет от 0,1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 0,5 до 3 эквивалентов, на 1 эквивалент производного карбоновой кислоты (7) или его реакционно-способного производного.
Используемое количество амид-образующего реагента различается в зависимости от типа используемых соединений и растворителя и других реакционных условий, но обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, на 1 эквивалент соединения карбоновой кислоты (7) или его реакционно-способного производного.
Используемое количество агента конденсации также различается в зависимости от типа используемых соединений и растворителя и других реакционных условий, но обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, на 1 эквивалент соединения карбоновой кислоты (7) или его реакционно-способного производного.
Используемое количество основания также различается в зависимости от типов используемых соединений и растворителя и других реакционных условий, но обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов.
Растворителем для реакции, используемым на данной стадии, может быть, например, инертный растворитель, и он особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, этиловый эфир уксусной кислоты, метиловый эфир уксусной кислоты, ацетонитрил, бензол, ксилол, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или их смеси, среди которых предпочитаются с точки зрения обеспечения подходящей температуры реакции метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и аналогичные.
Температура реакции на данной стадии составляет обычно от -78оС до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, и предпочтительно от 0 до 30оС.
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 0,5 до 96 часов, и предпочтительно от 3 до 24 часов.
Основанием, амид-образующим реагентов и агентом конденсации, используемым для данной стадии, каждым, может быть один тип или сочетание более чем одного типа.
Когда R3 в Кольце В соединения (I-1), получаемого на данной стадии, имеет защитную группу, защитная группа, если необходимо, может удаляться. Удаление защитной группы может осуществляться с помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или его сочетания с общепринятым методом.
Соединение (I-1) настоящего изобретения, полученное на данной стадии, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Соединение (5), получаемое на стадии 3, может быть также получено с помощью следующего способа.
[где символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 6) На данной стадии соединение (3), полученное на стадии 1, подвергается реакции со спиртовым соединением (9), давая соединение (5).
Данной реакцией является реакция Мицунобу, которая осуществляется в присутствии фосфинового соединения и азосоединения в соответствии со способом, описанным в соответствующей литературе (например, Mitsunobu, O., The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products, Synthesis, Vol. 1., 1981, стр.1-28), соответствующим способом или его сочетанием с общепринятым способом.
Количество спиртового соединения (9), используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (3).
В качестве традиционных примеров фосфиновых соединений, используемых на данной стадии, могут быть упомянуты трифенилфосфин и триэтилфосфин.
Количество используемого фосфинового соединения составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (3).
В качестве примеров используемых азосоединений могут быть упомянуты диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат.
Количество используемого азосоединения составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (3).
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 1 до 48 часов, и предпочтительно от 4 до 12 часов.
Температура реакции на данной стадии составляет обычно от 0оС до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 15 до 30оС.
Растворитель для реакции на данной стадии особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты тетрагидрофуран и толуол.
Соединение (I-1), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
Соединение (I-2) настоящего изобретения может быть получено по следующей схеме.
[где символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 7) На данной стадии соединение (1), полученное на предыдущей стадии, подвергается реакции с соединением (4), давая соединение (10).
Данная стадия может осуществляться с помощью того же метода, как на стадии 2 выше.
Число эквивалентов алкилгалогенидного соединения (4) по отношению к соединению (1) и условия реакции, такие как температура реакции, время реакции и др. могут соответствовать способу стадии 2 выше, соответствующему способу или его сочетанию с общепринятым способом.
(Стадия 8) На данной стадии соединение (10), полученное на стадии 7 выше, подвергается реакции с производным борной кислоты, представленным следующей формулой (11):
[где символы имеют те же определения, что указаны выше], давая соединение (12).
Когда R1 требует защитную группу, необходимая защитная группа может вводиться в соответствии с типом R1. Защитной группой для R1 может быть любая группа, которая действует как защитная группа для R1 от стадии 8 до стадии 10 и которая может легко удаляться после этого, давая соединение (I-2) настоящего изобретения.
Способом введения и удаления защитной группы для R1 может быть способ, описанный в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующий способ или сочетание его с общепринятым методом.
R11 в Кольце А может превращаться в R1.
Превращение от R11 в Кольце А до R1 может осуществляться по способу, описанному в соответствующей литературе (например, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, Pergamon Press, 1991); Comprehensive Organic Transformations, Richard L. et al., VCH Publishers, 1988), соответствующему способу, или его сочетанию с общепринятым способом.
В качестве примеров группы R11 могут быть упомянуты формил, атомы галогена и алкоксикарбонил.
Когда R11 представляет формильную группу, например, формильная группа может восстанавливаться с превращением ее в гидроксиметил. Реакцией для превращения формильной группы в гидроксиметильную может быть реакция, с помощью которой соединение, имеющее формильную группу, подвергается взаимодействию с боргидридом натрия с получением соединения, имеющего гидроксиметил в качестве R1.
Альтернативно соединение, имеющее гидроксиметил в качестве R1, может подвергаться азидированию с последующей реакцией восстановления для превращения в аминометил.
Реакция превращения от алкоксикарбонильной группы до алкилкарбамоильной группы может осуществляться с помощью гидролиза соединения, имеющего алкоксикарбонильную группу, а затем подвергают его реакции образования амида с алкиламино с получением соединения, имеющего алкоксикарбамоильную группу в качестве R1.
В качестве примеров производных борной кислоты, представленных формулой (11) выше, могут быть упомянуты 4-бром-фенилборная кислота, 4-фтор-фенилборная кислота, 4-метил-фенилборная кислота, 4-метокси-фенилборная кислота, 4-трифторметил-фенилборная кислота, 4-гидроксиметил-фенилборная кислота, 4-ацетил-фенилборная кислота, 4-циано-фенилборная кислота, 4-метоксикарбонил-фенилборная кислота, 4-карбокси-фенилборная кислота, 4-формил-фенилборная кислота, 4-аминометил-фенилборная кислота и 4-карбамоил-фенилборная кислота.
Когда производное фенилборной кислоты, представленное формулой (11), имеет R11 в качестве заместителя в Кольце А, R11 может иметь защитную группу.
Способом введения защитной группы может быть способ, описанный в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующий способ или сочетание его с общепринятым методом.
Соединение, полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 9) На данной стадии удаляется защитная группа R для карбоксильной группы соединения (12), полученного на стадии 8 выше. Данная стадия может осуществляться в тех же самых условиях реакции, что и на стадии 4, с помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Соединение (13), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 10) На данной стадии соединение (13), полученное на стадии 9 выше, подвергается взаимодействию с аминосоединением (8), с получением соединения (I-2) настоящего изобретения. Данная стадия может осуществляться в тех же условиях реакции, что и стадия 5.
Соединение (I-2) настоящего изобретения, полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-3) настоящего изобретения может быть получено по следующей схеме.
[где Y представляет атом галогена, а другие символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 11) На данной стадии соединение (14) подвергается реакции с соединением (4), давая соединение (14-1). Число эквивалентов соединения (4) по отношению к 1 эквиваленту фенольного производного (14) и условия реакции, такие как температура реакции, время реакции и др., на данной стадии могут соответствовать способу стадии 7.
Соединение (14-1), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, переосаждение, кристаллизация или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 12) На данной стадии соединение (14-1), полученное на стадии 11 выше, подвергается взаимодействию с соединением (15), давая соединение (16).
Данная реакция может осуществляться с помощью реакции соединения (14-1) и меркаптопроизводного (15) в присутствии основания, гидрохинона и бромида меди.
В качестве оснований, используемых на данной стадии, могут быть упомянуты карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и аналогичные, среди которых предпочтительными являются карбонат калия и гидрид натрия.
Количество основания, используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,5 до 20 эквивалентов, и предпочтительно от 3 до 10 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (14-1).
Количество гидрохинона, используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 0,2 до 1,5 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (14-1)).
Количество бромида меди, используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 0,2 до 2 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (14-1).
Температура реакции составляет обычно от 25°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 50°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя.
Время реакции составляет обычно от 10 минут до 24 часов, и предпочтительно от 15 минут до 3 часов.
Растворитель для реакции, используемый на данной стадии, особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и конкретным предпочтительным примером является N,N-диметилформамид.
Соединение (16), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 13) На данной стадии защитная группа для карбоксильной группы соединения (16), полученного на стадии 12, удаляется, давая соединение (17).
Данная стадия может осуществляться в соответствии с тем же способом, что и на стадии 4 или 9, или с помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Соединение (17), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 14) На данной стадии соединение (17), полученное на стадии 13, подвергается взаимодействию с соединением (8), с получением соединения (I-3) настоящего изобретения.
Данная реакция является реакцией образования амидной связи, и реакционные условия, включающие температуру реакции и растворитель для реакции, могут быть теми же, что и на стадии 5 или стадии 10 выше.
Соединение (I-3) настоящего изобретения, которое получено данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-4) настоящего изобретения может быть получено по следующей схеме.
[где символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 15) На данной стадии защитная группа для карбоксильной группы соединения (10), полученного на стадии 7, удаляется. Данная стадия может осуществляться при тех же условиях реакции, что и на стадии 4, или с помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Соединение (18), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 16) На данной стадии соединение (18), полученное на стадии 15, подвергается взаимодействию с соединением (8), с получением соединения (19). Данная реакция является реакцией образования амидной связи, и реакционные условия, включающие температуру реакции и растворитель для реакции, могут быть теми же, что и на стадии 5 или стадии 10.
Соединение (19) настоящего изобретения, которое получено данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 17) На данной стадии соединение (19), полученное на стадии 16, подвергается реакции с галогеновым соединением, представленным следующей формулой (20):
[где Кольцо А представляет пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиримидиновое кольцо или пиридазиновое кольцо, а другие символы имеют те же определения, что указаны выше],
в присутствии основания с получением соединения (I-4) настоящего изобретения.
Количество галогенового соединения (20), используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (19).
В качестве оснований, используемых на данной стадии, могут быть упомянуты карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и аналогичные, причем, среди них предпочтительным является карбонат калия.
Количество основания, используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,5 до 20 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (19).
Температура реакции составляет обычно от 25оС до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 50оС до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя.
Время реакции составляет обычно от 1 до 48 часов, и предпочтительно от 1 до 24 часов.
Растворитель для реакции, используемый на данной стадии, особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и конкретным предпочтительным примером является N,N-диметилформамид.
Когда R1 требует защитную группу, необходимая защитная группа может вводиться в соответствии с типом R1. Защитной группой для R1 может быть любая группу, которая действует как защитная группа для R1 от стадии 17 и которая может легко удаляться после этого.
Способом введения и удаления защитной группы для R1 может быть способ, описанный в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующий способ или сочетание его с общепринятым методом.
R11 в Кольце А может также превращаться в R1.
Превращение R11 в Кольце А в R1 может осуществляться по способу, описанному в соответствующей литературе (например, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, Pergamon Press, 1991); Comprehensive Organic Transformations, Richard L. et al., VCH Publishers, 1988), соответствующему способу, или его сочетанию с общепринятым способом.
В качестве примеров группы R11 могут быть упомянуты атомы галогена и алкоксикарбонил.
Когда R11 представляет, например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонил может восстанавливаться для превращения его в гидроксиметил.
Реакцией для превращения алкоксикарбонила в гидроксиметил может быть реакция между соединением, имеющим алкоксикарбонильную группу, и литийалюминийгидридом с получением соединения, имеющего гидроксиметил в качестве R1.
Альтернативно соединение, имеющее гидроксиметил в качестве R1, может подвергаться азидированию с последующей реакцией восстановления для превращения в аминометил.
Когда галогеновое соединение (20), представленное формулой, показанной выше, имеет R11 в качестве заместителя в Кольце А, R11 может также иметь защитную группу.
Способом введения защитной группы может быть способ, описанный в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующий способ или сочетание его с общепринятым методом.
Соединение (I-4), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-5) настоящего изобретения может быть получено по следующей схеме.
[где R22 представляет R2, необязательно имеющий заместитель, а другие символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 18) На данной стадии соединение (21) подвергается взаимодействию с галогеновым соединением, представленным формулой (20), представленной ниже:
[в которой R4 представляет защитную группу для гидрокси, а другие символы имеют те же определения, что указаны выше],
в присутствии основания с получением соединения (23).
Способом введения защитной группы R4 для гидроксигруппы соединения (21), используемого на данной стадии, может быть способ, описанный в упомянутой выше литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующий способ или сочетание его с общепринятым методом.
Данная стадия может осуществляться с помощью того же самого способа, что и на стадии 17 соответствующего способа, или его сочетания с общепринятым способом.
В качестве примеров R4 могут быть упомянуты метоксиметил, бензил, 4-метокси-бензил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилкарбонил.
Используемое количество соединения (20) различается в зависимости от типов используемых соединений и растворителей и других условий реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 20 эквивалентов, и предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (21).
Используемое количество основания различается в зависимости от типов используемых соединений и растворителей и других условий реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 20 эквивалентов, и предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов.
Используемым основанием может быть любое основание, которое дает возможность получения соединения (23) с помощью реакции между соединением (20) и соединением (21) на данной стадии, и в качестве примеров могут быть упомянуты карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия и триэтиламин.
Используемым для реакции растворителем может быть инертный растворитель, и он особо не ограничивается, коль скоро он не препятствует реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты пиридин, толуол, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и 1-метил-2-пирролидинон.
В реакционной системе для данной стадии могут присутствовать окись меди (I), окись меди (II) или хлорид меди(I).
В реакционной системе для данной стадии могут также совместно присутствовать соль палладия, такая как ацетат палладия (II) или хлорид палладия (II) и лиганд, такой как 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил или трифенилфосфин.
В дополнение к изложенному в реакционной системе для данной стадии могут также совместно присутствовать карбонат серебра, ацетат серебра, оксид серебра, трифторацетат серебра и аналогичные.
Температура реакции на данной стадии составляет обычно от 0оС до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от комнатной температуры до 150оС.
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 0,1 до 72 часов, и предпочтительно от 0,5 до 5 часов.
Соединение (23), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 19) На данной стадии защитная группа для гидроксигруппы соединения (23), полученного на стадии 18 выше, удаляется, для получения соединения (24).
Удаление защитной группы на данной стадии может осуществляться с помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом, или, когда R4 представляет метоксиметил, удаление защитной группы может осуществляться с использованием, например, трифторуксусной кислоты (TFA), соляной кислоты или аналогичной.
Когда для удаления R4 используется TFA, количество TFA обычно составляет от 0,5 до 1000 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 100 эквивалентов.
Когда для удаления R4 используется соляная кислота, количество соляной кислоты обычно составляет от 0,5 до 1000 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 100 эквивалентов.
Растворитель для реакции, используемый на данной стадии, особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты метиленхлорид, хлороформ, метанол и 1,4-диоксан.
Температура реакции составляет обычно от 0оС до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя.
Время реакции составляет обычно от 0,1 до 72 часов, и предпочтительно от 0,5 до 12 часов.
Соединение (24), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 20) На данной стадии соединение (24), полученное на предыдущей стадии, подвергается реакции с соединением (25-1) или (25-2) с получением соединения (26).
Реакцией между соединением (24) и соединением (25-1) является реакция Мицунобу, которая осуществляется в присутствии фосфинового соединения и азосоединения в соответствии со способом, описанным в соответствующей литературе (например, Mitsunobu, O., The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products, Synthesis, Vol. 1., 1981, стр.1-28), соответствующим способом или его сочетанием в общепринятым способом.
Количество спиртового соединения (25-1), используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (24).
В качестве примеров используемых традиционных фосфиновых соединений могут быть упомянуты трифенилфосфин и триэтилфосфин.
Количество используемого фосфинового соединения составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (24).
В качестве примеров используемых азосоединений могут быть упомянуты диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат.
Количество используемого азосоединения составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (24).
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 1 до 48 часов, и предпочтительно от 4 до 12 часов.
Температура реакции на данной стадии составляет обычно от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 15 до 30°С.
Растворитель для реакции, используемый на данной стадии, особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты тетрагидрофуран и толуол.
Реакция между соединением (24) и соединением (25-2) может осуществляться с помощью того же способа, что и на стадии 2 выше.
Число эквивалентов галогенового соединения (25-2) по отношению к соединению (24) и условия реакции, такие как температура реакции, время реакции и др. могут соответствовать способу стадии 2, соответствующему способу или его сочетанию с общепринятым способом.
Соединение (26) может быть получено с помощью реакции между соединением (24) и соединением, представленным формулой (25-3):
R22-X3 (25-3)
[где R22 представляет R2, необязательно имеющий заместитель, а Х3 представляет уходящую группу, такую как мезилат или тозилат].
Число эквивалентов соединения (25-3) по отношению к соединению (24) и условия реакции, такие как температура реакции, время реакции и др. могут соответствовать способу стадии 2, соответствующему способу или его сочетанию с общепринятым способом.
Соединение (26), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 21) На данной стадии защитная группа R карбоксильной группы соединения (26), полученного на предыдущей стадии, удаляется, давая соединение (27).
Данная стадия может осуществляться в тех же условиях реакции, что и на стадии 4 выше, или с помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Соединение (27), полученное таким образом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 22) На данной стадии соединение (27), полученное на предыдущей стадии, подвергается реакции с амино соединением (III), для получения соединения (28).
Данная стадия является реакцией образования амидной связи, и реакционные условия, включающие температуру реакции и реакционный растворитель, могут быть теми же самыми, что и на стадиях 5 и 10 выше.
Соединение (28) настоящего изобретения, полученное таким образом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография.
Когда R22 в соединении (28) не имеет никакой защитной группы, соединение (28) будет соответствовать соединению настоящего изобретения.
Также, когда у R22 и/или R3 соединения (28) защитная группа присутствует, защитная группа может удаляться, давая соединение (I-5) настоящего изобретения. Удаление защитной группы может осуществляться с помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Примером, когда необходима защитная группа, является случай, в котором заместителем у R2 является гидрокси, и в качестве примера защитной группы для гидрокси может быть упомянут трет-бутилдиметилсилил, который может удаляться с использованием соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, гидроокиси натрия, фторида тетрабутиламмония или аналогичных.
В качестве примера одного комплекта соединений для соединения (20), используемого на стадии 18, могут быть упомянуты соединения, представленные следующей формулой (22):
[в которой символы имеют те же определения, что указаны выше], и данные соединения могут быть получены по схеме, проиллюстрированной ниже.
[где символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 18-1) На данной стадии дигалоидпиридиновое соединение (22-1) подвергается взаимодействию с тиоалкоксидом натрия с получением производного алкилсульфонилпиридина (22-2).
В качестве примеров дигалоидпиридинов, используемых на данной стадии, могут быть упомянуты 2,5-дибромпиридин, 2,5-дихлорпиридин, 2,5-дийодпиридин, 5-бром-2-хлорпиридин, 2-хлор-5-йодпиридин и 5-бром-2-фторпиридин.
Количество тиоалкоксида натрия, используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,1 до 3 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (22-1).
В качестве примеров используемых тиоалкоксидов натрия могут быть упомянуты тиометоксид натрия, тиоэтоксид натрия и аналогичные.
Растворителем, используемым на данной стадии, может быть, например, инертный растворитель без каких-либо особых ограничений, коль скоро он не препятствует реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон, вода и аналогичные.
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 0,5 до 72 часов, и предпочтительно от 1 до 12 часов.
Соединение (22-2), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 18-2) Данная стадия является способом взаимодействия соединения (22-2), полученным на стадии 18-1 выше, с mCPBA с получением соединения (22).
Реакция окисления на данной стадии может осуществляться с помощью того же способа, что и на стадии 3, описанной выше, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
Количество mCPBA, температура реакции, время реакции и реакционный растворитель, используемый на данной стадии, могут согласовываться с таковыми стадии 3 или соответствующего способа.
В качестве окисляющих агентов, используемых на данной стадии, могут быть упомянуты перекись водорода в воде, вольфрамат натрия, гипохлорит натрия и аналогичные.
Количество окисляющего агента, используемого на данной стадии обычно составляет от 0,1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (22-2).
Растворитель, используемый на данной стадии, особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и конкретно могут быть упомянуты ацетонитрил, этанол, метанол и аналогичные.
Соединение (22), полученное таким образом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-6) настоящего изобретения может быть получено по следующей схеме.
[где символы имеют те же определения, что указаны выше].
(Стадия 24) На данной стадии соединение (21) и соединение (29) подвергаются реакции в присутствии основания, с получением соединения (30).
Х в соединении (29), используемом на данной стадии, представляет атом галогена, определенный выше, но более конкретно предпочитается бром или йод.
Примеры R в соединении (29), используемом на данной стадии, включают низшие алкильные группы, определенные выше, и конкретно предпочтительными являются метил, этил, пропил и изопропил.
В качестве оснований, используемых на данной стадии, могут быть упомянуты фосфат калия, ацетат калия, трет-бутират калия, триэтиламин и аналогичные.
Количество основания, используемого на данной стадии, обычно составляет от 0,01 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 0,1 до 2 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (21).
В реакционной системе для данной стадии может также совместно присутствовать соль палладия, такая как ацетат палладия (II) или хлорид палладия (II), и лиганд, такой как 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил или трифенилфосфин.
Количество палладиевой соли, используемой на данной стадии, обычно составляет от 0,01 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 0,1 до 2 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (21).
Количество лиганда, используемого на данной стадии, обычно составляет от 0,1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 0,5 до 2 эквивалентов, по отношению к соединению (21).
Температура реакции составляет обычно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 50°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя.
Используемым растворителем для реакции может быть любой растворитель, который не мешает реакции, и могут быть упомянуты, например, толуол, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон и аналогичные.
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 0,5 до 72 часов, и предпочтительно от 1 до 12 часов.
Соединение (30), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 25) На данной стадии защитная группа R4 для гидроксигруппы в соединении (30), полученном на стадии 24 выше, удаляется, давая соединение (31). Реакция удаления гидроксигруппы соединения (30) может осуществляться с помощью способа, описанного в литературе (например, Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом, или альтернативно целевое соединение может получаться с помощью того же способа, что на стадии 19 выше, соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Соединение (31), полученное таким образом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 26) На данной стадии соединение (31), полученное на стадии 25 выше, подвергается реакции с R22ОН для получения соединения (32).
Реакцией, осуществляемой на данной стадии, является реакция Мицунобу, которая может проводиться в присутствии фосфинового соединения и азосоединения в соответствии с упомянутым выше способом, описанным в литературе (например, Mitsunobu, O., The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products, Synthesis, Vol. 1., 1981, стр.1-28), соответствующим способом или его сочетанием с общепринятым способом.
Количество спиртового соединения (25), используемого на данной стадии, составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, по отношению к 1 эквиваленту соединения (31).
В качестве примеров фосфиновых соединений, используемых для данной стадии, могут быть упомянуты трифенилфосфин и триэтилфосфин.
Количество используемого фосфинового соединения составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (31).
В качестве примеров используемых азосоединений могут быть упомянуты диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и аналогичные.
Количество используемого азосоединения составляет обычно от 0,5 до 10 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов по отношению к 1 эквиваленту соединения (31).
Время реакции на данной стадии составляет обычно от 1 до 48 часов, и предпочтительно от 4 до 12 часов.
Температура реакции на данной стадии составляет обычно от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, и предпочтительно от 15 до 30°С.
Растворитель для реакции, используемый на данной стадии, особо не ограничивается, если только он не мешает реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты тетрагидрофуран и толуол.
Соединение (32), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 27) На данной стадии защитная группа для карбоксильной группы соединения (32) выше, удаляется, давая соединение (33). Данная стадия может осуществляться с помощью того же способа, что на стадии 21 и др., описанного выше, соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Соединение (33), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки.
(Стадия 28) На данной стадии соединение (33), полученное на стадии 27, подвергается взаимодействию с соединением, представленным формулой (III), для получения соединения (34).
Реакцией на данной стадии является реакция образования амидной связи, которая может осуществляться с помощью того же способа, что на стадии 22 выше, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
Соединение (34), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или оно может поставляться на следующую стадию без выделения и очистки. Когда в соединении (34) для R3 и/или R22 нет никакой защитной группы, соединение (34) соответствует соединению настоящего изобретения.
(Стадия 29) Когда R3 и/или R22 в соединении (34), полученном на стадии 28 выше, имеет защитную группу, защитная группа удаляется на данной стадии, давая соединение (I-5) настоящего изобретения.
Реакция на данной стадии может проводиться с помощью упомянутого выше способа, описанного в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2-e издание, John Wiley & Sons, 1991), соответствующего способа или сочетания его с общепринятым методом.
Соединение (I-5), полученное данным способом, может выделяться и очищаться известными методами выделения и очистки, такими как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Производные гетероарилкарбамоилбензола настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей, и такие соли могут получаться в соответствии с общепринятыми способам с использованием соединений формул (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) и (I-6), которые находятся в объеме определения соединения (I) настоящего изобретения.
В частности, когда упомянутое выше соединение (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) или (I-6) имеет основную группу, происходящую из амино, пиридила или аналогичной, в молекуле, соединение может обрабатываться кислотой для превращения в соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
В качестве примеров таких кислотно-аддитивных солей могут быть упомянуты гидрогалогениды, такие как гидрохлориды, гидрофториды, гидробромиды и гидройодиды; соли неорганических кислот, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты и карбонаты; низшие алкилсульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты и этансульфонаты; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты; соли органических кислот, такие как фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты и малеаты; и кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такими как кислотные аминокислоты, включающие глютаминаты и аспартаты. Когда соединения изобретения имеют в таких группах кислотные группы, например, когда они имеют карбоксильные группы или аналогичные, соединения могут обрабатываться основаниями для превращения в соответствующие фармацевтически приемлемые соли. В качестве примеров таких аддитивных соей оснований могут быть упомянуты соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний, и соли органических оснований, такие как аммониевые соли, соли гуанидина, триэтиламина и дициклогексиламина. Соединения изобретения могут быть также в форме любых желаемых гидратов или сольватов свободных соединений или их солей.
Для получения лекарственных препаратов для профилактики или лечения диабета типа II или болезней или симптомов, связанных с ним, соединение формулы (I) настоящего изобретения может использоваться в сочетании с веществом носителем.
Нет необходимости упоминать, что вводимая доза соединения формулы (I) настоящего изобретения для профилактики или лечения будет зависеть от характера симптомов, подвергаемых лечению, выбранного конкретного соединения и способа введения лекарства.
Дозировка будет также варьировать в зависимости от возраста, веса тела и восприимчивости каждого пациента. Суточная доза будет обычно от около 0,001 мг до около 100 мг, предпочтительно примерно 0,01-50 мг, и более предпочтительно примерно 0,1-10 мг на килограмм веса тела, или в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Иногда могут быть необходимыми дозировки, выходящие за эти интервалы.
Примером соответствующей оральной дозы является, по крайней мере, около 0,01 мг до максимум 2.0 г, или в виде однократных или раздельных среди 2- - 4-кратных доз в сутки. Предпочтительный интервал доз составляет между примерно 1,0 мг и 200 мг в день, или при одном или при двух введениях. Более предпочтительный интервал доз составляет между примерно 10 мг и 100 мг, вводимыми в виде одной суточной дозы.
В случае внутривенного введения или орального введения типичный дозировочный интервал составляет примерно от 0,001 до 100 мг (предпочтительно от около 0,01 до около 10 мг) соединения формулы (I) в день на килограмм веса тела, и более предпочтительно от около 0,1 мг до около 10 мг соединения формулы(I) в день на килограмм веса тела.
Как упоминалось выше, фармацевтическая композиция включает соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "композиция" относится к продукту, получаемому с помощью непосредственно или косвенно комбинирования, компаундирования или аггрегирования двух или более компонентов, к продукту, получаемому в результате диссоциации одного или более компонентов, или к продукту, получаемому в результате любого другого типа действия или взаимодействия между компонентами, и данный термин также включает активный и неактивный компоненты (фармацевтически приемлемые эксципиенты), включая носитель.
Предпочтительными являются композиции, содержащие количества соединений формулы (I), эффективные для лечения, профилактики или предотвращения, или задержки наступления диабета типа II, когда они используются в сочетании с медицински приемлемыми носителями.
Эффективное количество соединения настоящего изобретения может вводиться с помощью любого надлежащего способа введения млекопитающим, и особенно людям. Примеры способов введения включают оральный, внутриректальный, локальный, внутривенный, глазной, легочный и назальный пути. Примеры дозировочных форм включают таблетки, пастилки, порошкообразные агенты, суспензии, растворы, капсулы, кремы и аэрозоли, среди которых предпочтительными являются таблетки.
Оральная композиция может быть приготовлена с использованием любых общепринятых медицинских сред, примеры которых включают воду, гликоль, масло, спирт, ароматические добавки, консерванты, окрашивающие агенты и аналогичные. Оральные жидкие композиции могут приготавливаться, например, в форме суспензий, эликсиров и растворов с использованием крахмала, сахарозы, микрокристаллической целлюлозы, разбавителей, грануляторов, смазочных веществ, связующих, дезинтеграторов и аналогичных в качестве носителей, тогда как оральные твердые композиции могут приготавливаться, например, в форме порошков, капсул, таблеток или аналогичных, среди которых предпочитаются твердые оральные композиции.
Таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными оральными дозировочными формами, потому что они легки в обращении. Если необходимо, таблетки могут покрываться с помощью стандартных водных или неводных технологий.
В дополнение к общепринятым дозировочным формам, упомянутым выше, соединения формулы (I) могут также вводиться с помощью средств регулируемого высвобождения и/или устройств доставки, описанных, например, в патентах США № 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 3630200 и 4008719.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, которая является подходящей для орального введения, может быть в форме гранул, таблеток или капсул, содержащих заданное количество порошка или гранул активного ингредиента, в виде растворимой в воде жидкости или не растворимой в воде жидкости, или в виде эмульсии типа масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Такие композиции могут приготавливаться с помощью любой фармацевтической методики, но все методы включают комбинирование активного ингредиента с носителем, включающим один или более необходимых компонентов.
Композиция может получаться путем равномерного и тщательного смешения активного ингредиента с жидким носителем, с совершенно отдельным твердым носителем, или с обоими, а затем формованием продукта в соответствующую форму, если необходимо. Например, таблетки получаются прессованием и формованием, вместе с одним или более вторичными ингредиентами, в зависимости от необходимости. Прессованные таблетки получаются с использованием соответствующего устройства для смешения активного ингредиента в порошкообразной или гранулярной форме со связующим, смазочным агентом, инертным эксципиентом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом в зависимости от необходимости, и прессованием смеси.
Формованные таблетки получаются с использованием соответствующего устройства для формования смеси увлажненного соединения в виде порошка и инертного жидкого разбавителя.
Каждая таблетка содержит приблизительно от 1 мг до 1 г активного ингредиента, при этом гранулы или капсулы предпочтительно содержат приблизительно от 1 мг до 500 мг активного ингредиента.
Примеры медицинских дозировочных форм для соединений формулы (I) приводятся ниже.
Вода для инъекции, добавляемая до 1,0 мл.
Всего 500 мг
Всего 600 мг
Соединения формулы (I) могут использоваться не только для лечения заболеваний или симптомов, связанных с диабетом типа II, но также в сочетании с другими лекарствами, применяемыми для лечения, профилактики или задержки начала диабета типа II. Такие другие лекарственные препараты могут вводиться или одновременно или отдельно от соединения формулы (I), с помощью общепринятых путей введения и дозировок.
Когда соединение формулы (I) используется одновременно с одним или более лекарствами, предпочтительно использовать фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) и другие лекарства. Таким образом, фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает соединение формулы (I) вместе с одним или более другими активными ингредиентами. Примеры активных ингредиентов, используемых в сочетании с соединениями формулы (I), включают, но не ограничиваются ими, следующие, которые могут вводиться отдельно или в составе одной и той же фармацевтической композиции:
(а) бисгуаниды (например, буформин, метформин и фенформин),
(b) агонисты PPAR (например, троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон),
(с) инсулин,
(d) соматостатин,
(е) ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибозу, миглитол и акарбозу), и
(f) средства, стимулирующие секрецию инсулина (например, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиболмурид, гликлазид, глимерпирид, глипизид, глихидин, глизоксепид, глибурид, глигексамид, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид, натеглинид и репаглинид).
Весовое отношение соединения формулы (I) к любому еще одному активному ингредиенту может варьировать в широких пределах и зависит от эффективного количества каждого активного ингредиента. Например, в случае сочетания соединения формулы (I) с агонистом PPAR весовое отношение соединения формулы (I) к агонисту PPAR будет обычно примерно от 1000:1 до 1:1000, и предпочтительно примерно от 200:1 до 1:200. Комбинации соединения формулы (I) и других активных ингредиентов будут также находиться в упомянутых выше пределах, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента.
Способность активирования глюкокиназы соединениями, представленными соединением (I) настоящего изобретения, и используемые методы испытания будут пояснены ниже.
Превосходное действие соединений, представленных формулой (I), в отношении активирования глюкокиназы может быть измерено в помощью способа, описанного в соответствующей литературе (например, Diabetes, Vol. 45, стр.1671-1677, 1996), или соответствующего способа.
Активность глюкокиназы представляет степень активирования глюкокиназы, определенная не с помощью непосредственного измерения глюкозо-6-фосфата, а с помощью измерения количества тио-NADH, продуцируемого при получении фосфоглюконолактона из глюкозо-6-фосфата репортерным ферментом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой.
Рекомбинантная GK печени человека, используемая в данном анализе, экспрессировалась в E. coli в виде белка слияния FLAG, и она очищалась с помощью ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL (Sigma).
Анализ осуществлялся с использованием плоскодонной 96-луночной планшеты при 30°С. Распределялась 69 мкл порция буфера для анализа (25 мМ Hepes буфера: рН=7,2, 2 мМ MgCl2, 1 мМ ATP, 0,5 мМ TNAD, 1 мМ дитиотрейтола) и добавлялся или раствор в ДМСО соединения, или 1 мкл ДМСО в качестве контроля. Затем распределялись 20 мкл ферментной смеси (FLAG-GK, 20 ед/мл G6PDH), предварительно охлажденной на ледяной бане, а затем добавлялось 10 мкл 25 мМ глюкозы в качестве субстрата, и реакция инициировалась (конечная концентрация глюкозы = 2,5 мМ).
После инициирования реакции каждые 30 секунд в течение 10-минутного периода измерялось увеличение поглощения при 405 нм, и для оценки активности соединения использовалось увеличение в течение первых 5 минут. Спустя 5 минут, в присутствии 1% ДМСО добавляли FLAG-GK для получения прироста поглощения от 0,05 до 0,1.
Величины OD измерялись при каждой концентрации оцениваемого соединения, с использованием величины OD ДМСО контроля в виде 100%. Величины Emax (%) и EC50 (мкМ) вычислялись из величины OD при каждой концентрации и использовались как показатели силы соединений по активированию GK.
Данным способом измерялась способность соединений изобретения активировать GK. Результаты приведены в Таблице 5 ниже.
Как показано в Таблице 5, соединения изобретения проявляют превосходную силу активирования GK на основании величин Emax и EC50.
Наилучшие способы осуществления изобретения
Настоящее изобретение более подробно поясняется с помощью Примеров готовых форм и Примеров получения, причем, следует понимать, что изобретение никоим образом не ограничивается данными примерами.
Пример готовой формы 1
Десять частей соединения примера получения 1, 15 частей тяжелой окиси магния и 75 частей лактозы смешивались равномерно для получения пульверизуемого или тонко гранулированного порошкообразного лекарственного препарата с размером частиц не более 350 мкм. Порошкообразное лекарственное вещество помещалось в контейнеры в виде капсул для получения капсул.
Пример готовой формы 2
Сорок пять частей соединения примера получения 1, 15 частей крахмала, 16 частей лактозы, 21 часть микрокристаллической целлюлозы, 3 части поливинилового спирта и 30 частей дистиллированной воды смешивались равномерно, и смесь впоследствии дробилась, гранулировалась и сушилась, а затем фильтровалась для получения гранул, имеющих размер диаметром 1410-177 мкм.
Пример готовой формы 3
После получения гранул с помощью того же способа, что и в случае примера готовой формы 2, добавлялось 3 части стеарата кальция по отношению к 96 частям гранул, и смесь формовалась прессованием для образования таблеток с диаметром 10 мм.
Пример готовой формы 4
Десять частей микрокристаллической целлюлозы и 3 части стеарата кальция добавлялись по отношению к 90 частям гранул, полученных по способу примера готовой формы 2, и смесь формовалась прессованием для образования таблеток с диаметром 8 мм, после чего добавлялась смешанная суспензия желатинового сиропа и осадочного карбоната кальция для получения таблеток, покрытых сахаром.
Настоящее изобретение теперь поясняется более подробно с помощью Примеров получения и Ссылочных Примеров, при этом следует понимать, что изобретение никоим образом не ограничивается данными примерами.
При тонкослойной хроматографии, осуществляемой в примерах, применяли Силикагель 60F245 (Мерк) в качестве пластины и УФ-детектор в качестве способа детектирования. Используемой силикагельной колонкой была Wakogel™ C-300 (Wako Pure Chemical Industries), а используемой силикагельной колонкой с обращенной фазой была LC-SORB™ SP-B-ODS (Chemco) или YMC-GEL™ ODS-AQ 120-S50 (Yamamura Kagaku Kenkyujo).
Ниже поясняются сокращения, встречающиеся в примерах.
i-Bu: изобутил
n-Bu: н-бутил
t-Bu: трет-бутил
Me: метил
Et: этил
Ph: фенил
i-Pr: изопропил
n-Pr: н-пропил
CDCl3: тяжелый хлороформ
CD3OD: тяжелый метанол
DMSO-d6: тяжелый диметилсульфоксид
Ниже поясняются сокращения для спектров ядерного магнитного резонанса.
с: синглет
д: дублет
дд: двойной дублет
т: триплет
м: мультиплет
уш.: уширенный
кв: квартет
J: константа сочетания
Гц: Герц
Пример получения 1
Получение
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метилтиазол-2-ил)бензамида
После добавления 29,0 г молекулярного сита 4Å, 22,0 г (0,13 моль) п-метилтиофенилборной кислоты, 21,6 г (0,13 моль) ацетата меди (II) и 83,0 мл (0,59 моль) триэтиламина к раствору 20,0 г (0,12 моль) метилового эфира 3,5-дигидроксибензойной кислоты в метиленхлориде (1,2 л), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере кислорода. Реакционная смесь фильтровалась и затем концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 2:1), давая 12,4 г метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты (выход: 36%) в виде желтого твердого вещества.
После добавления 129 мг (0,94 ммоль) карбоната калия и 0,053 мл (0,56 ммоль) 2-бромпропана к раствору 54,4 мг (0,19 ммоль) полученного фенольного соединения в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) реакционная смесь перемешивалась при 80°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, и затем органический слой промывался соляным раствором (рассолом), сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 2:1), давая 55,4 мг метилового эфира 5-изопропокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты (выход: 89%) в виде бесцветного масла. После добавления 64,0 мг (0,37 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты к раствору 41,0 мг (0,12 ммоль) полученного сложноэфирного соединения в хлороформе (2,0 мл) с одновременным охлаждением на льду реакционная смесь перемешивалась в течение 20 минут с одновременным охлаждением на льду. К реакционной смеси добавлялся водный тиосульфат натрия, и органический слой промывался насыщенным водным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1), давая 43,9 мг метилового эфира 5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензойной кислоты (выход: 98%) в виде бесцветного масла.
После добавления 0,28 мл (0,56 ммоль) водной 2н. гидроксид натрия к раствору 41,0 мг (0,11 ммоль) полученного сульфонового соединения в метаноле (1,0 мл), реакционная смесь перемешивалась в течение ночи. К реакционной смеси добавлялся 2н. водный раствор соляной кислоты, проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, и органический слой промывался соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении, давая неочищенное карбоксильное соединение. После добавления 5,90 мг (0,51 моль) 2-амино-4-метилтиазола, 9,30 мг (0,068 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 13,0 мг (0,068 моль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида к раствору 12,0 мг (0,034 ммоль) полученного карбоксильного соединения в метиленхлориде (0,5 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1), давая целевое соединение в виде белого твердого вещества. Данные анализа для соединения полученного в примере получения 1 представлены ниже.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,22 (3H, д, J=0,7 Гц), 3,08 (3H, с), 4,53-4,57 (1H, м), 6,57 (1H, д, J=0,7 Гц), 6,80 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,11 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 447[М+H]+.
Пример получения 2
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
После добавления 1,40 г (7,40 ммоль) (2R)-1-(т-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2,00 г (7,40 ммоль) трифенилфосфина к раствору 1,20 г (4,13 ммоль) метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученной в примере получения 1, в тетрагидрофуране (10 мл), добавлялось 3,20 мл (7,40 ммоль) диэтилового азодикарбоксилата с одновременным охлаждением на льду, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, и затем органический слой промывался соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 95:5), давая 1,63 г метилового эфира 5-((1S)-2-(т-бутилдиметилсилокси)-1-метил-этокси)-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты (выход: 95%) в виде бесцветного масла. После добавления 2,06 г (12,0 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты к раствору 1,84 г (3,97 ммоль) полученного сложноэфирного соединения в хлороформе (40 мл) с одновременным охлаждением на льду реакционная смесь перемешивалась 0,5 часа с одновременным охлаждением на льду. К реакционной смеси добавлялся водный тиосульфат натрия, и органический слой промывался насыщенным водным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении, давая неочищенное сульфоновое соединение.
После добавления 4,00 мл (20,0 ммоль) 5н. водной гидроокиси натрия к раствору полученного сульфонового соединения в метаноле (20 мл) реакционная смесь перемешивалась в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавлялся 5% водный раствор лимонной кислоты (30 мл), проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, и затем органический слой промывался соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении, давая неочищенное карбоксильное соединение. После добавления 1,20 г (12,0 ммоль) 2-аминотиазола, 1,62 г (12,0 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 1,53 г (8,00 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида к раствору полученного неочищенного карбоксильного соединения в метиленхлориде (40 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционная смесь перемешивалась 1,5 часа. К реакционной смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, и органический слой промывался 5% водным раствором лимонной кислоты, промывался соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении, давая неочищенное амидное соединение.
После добавления 20 мл 4н. водной соляной кислоты к раствору полученного амидного соединения в 1,4-диоксане (60 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, затем добавлялся триэтиламин, и реакционная смесь снова концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 1:2), давая целевое соединение в виде белого твердого вещества. Данные анализа для соединения полученного в примере получения 2 представлены ниже.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,10 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 4,56 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,03 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,17 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,96 (д, 2H, J=8,8 Гц), 10,8 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 449[М+H]+.
Соединения следующих примеров получения 3-58 получались таким же способом, как в Примере получения 1 или 2 представленных выше. Структурные формулы и данные анализа для этих соединений показаны ниже.
Пример получения 3
Получение
5-этокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 3 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, бромэтана и 2-амино-4-метоксиметил-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3)δ: 1,45 (1H, т, J=7,0 Гц), 3,10 (3H, с), 3,44 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,45 (2H, с), 6,85 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,92 (1H, с), 7,14 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, с), 7,94 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 4
Получение
5-циклопентилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 4 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, циклопентилбромида и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,93 (8H, м), 3,07 (3H, с), 4,75-4,79 (1H, м), 6,81 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1H, с), 7,21 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 459[М+H]+.
Пример получения 5
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 5 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 3-гидрокситетрагидрофурана и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,14-2,27 (2H, м), 3,08 (3H, с), 3,91-3,99 (4H, м), 4,96-4,97 (1H, м), 6,82 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,99 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,25 (1H, с), 7,30 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+.
Пример получения 6
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 6 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-метокси-2-гидрокси-пропана и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,3 Гц), 3,07 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,55 (м, 2H), 4,59 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,98 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (м, 1H), 7,25 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,38 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 7
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 7 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1,3-диметокси-2-гидрокси-пропана и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,08 (с, 3H), 3,39 (с, 6H), 3,63 (д, 4H, J=4,7 Гц), 4,57 (м, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,15 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,27 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,93 (д, 2H, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 493[М+H]+.
Пример получения 8
Получение
3-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 8 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 3,11 (3H, с), 4,60-4,64 (1H, м), 6,81 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,02 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,15 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,21 (1H, дд, J=7,5, 8,5 Гц), 7,31 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,40 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,72 (1H, ддд, J=1,2, 2,2, 7,5 Гц);
ESI-МС (m/e): 451[М+H]+.
Пример получения 9
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 9 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-гидрокси-1-метокси-бутана и 2-амино-4-метил-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,71 (квинтет, 2H, J=7,3 Гц), 2,23 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,54 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,90 (м, 1H), 7,13 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,15 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,9 Гц), 10,6 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 491[М+H]+.
Пример получения 10
Получение
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразол-3-ил-бензамида
Соединение примера получения 10 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 3-аминопиразола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,06 (с, 3H), 4,58 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 6,00 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,78 (м, 1H), 7,15 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,32 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,90 (д, 2H, J=8,9 Гц), 8,14 (д, 1H, J=3,0 Гц);
ESI-МС (m/e): 416[М+H]+.
Пример получения 11
Получение
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразин-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 11 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 2-аминопиразина, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,09 (с, 3H), 4,62 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 6,82 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,17 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,39 (м, 1H), 7,95 (д, 2H, 8,6 Гц), 8,30 (м, 1H), 8,41 (м, 2H), 9,68 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 428[М+H]+.
Пример получения 12
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(3-метокси-1-метил-пропокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 12 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бром-4-метоксибутана и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (д, 3H, J=6,1 Гц), 1,87 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,50 (м, 2H), 4,61 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,98 (д, 1H, J=3,4 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,21 (м, 1H), 7,25 (д, 1H, J=3,4 Гц), 7,39 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,8 Гц), 11,6 (уш, 1H)
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 13
Получение
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 13 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-гидрокси-бутана и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в Примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,39 (д, 3H, J=6,1 Гц), 1,88 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,17 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,24 (м, 1H), 7,35 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,48 (м, 1H), 7,95 (д, 2H, J=8,9 Гц), 11,0 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 14
Получение
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиримидин-4-ил-бензамида
Соединение примера получения 14 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 4-амино-пиразина, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,90 (с, 3H), 4,63 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 6,83 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,16 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,29 (м, 1H), 7,95 (д, 2H, J=8,9 Гц), 8,31 (дд, 1H, J=1,2, 5,6 Гц), 8,61 (уш, 1H), 8,70 (д, 1H, J=5,6 Гц), 8,90 (д, 1H, J=1,2 Гц);
ESI-МС (m/e): 428[М+H]+.
Пример получения 15
Получение
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиримидин-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 15 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 2-амино-пиразина, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08 (с, 3H), 4,62 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 6,79 (т, 1H, J=2,2 Гц), 7,05-7,20 (м, 4H),7,31 (т, 1H, J=2,2 Гц), 7,93 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,60 (уш, 1H), 8,68 (д, 2H, J=5,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 428[М+H]+.
Пример получения 16
Получение
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 16 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,08 (3H, с), 4,61-4,65 (3H, м), 6,83 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,87 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,9 Гц)
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 17
Получение
N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамида
Соединение примера получения 17 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-гидрокси-1-метокси-бутана и 3-амино-оксазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,74 (квинтет, 2H, J=7,5 Гц), 3,01 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3, 57 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 2H), 7,14 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,32 (м, 1H), 7,93 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,33 (с, 1H, J=1,9 Гц), 8,64 (уш, 1H)
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+.
Пример получения 18
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 18 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-гидрокси-1-метокси-бутана и 2-амино-1,3,4-тиадиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,75 (квинтет, 2H, J=7,5 Гц), 3,07 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,56 (м, 2H), 4,45 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 7,14 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,44 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,91 (д, 2H, J=8,9 Гц), 8,73 (с, 1H), 12,0 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 478[М+H]+.
Пример получения 19
Получение
5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 19 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидрокси-бутана и 2-амино-4-метил-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,68 (м, 2H), 2,28 (д, 3H, J=1,0 Гц), 3,09 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 4,36 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=1,0 Гц), 6,75 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,13 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,28 (м, 1H), 7,93 (д, 2H, J=8,9 Гц), 10,8 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 20
Получение
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамида
Соединение примера получения 20 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-гидрокси-1-метокси-бутана и 2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,76 (квинтет, 2H, J=7,5 Гц), 3,10 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,59 (м, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,94 (м, 1H), 7,18 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,20 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,96 (д, 2H, J=9,0 Гц), 10,0 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 507[М+H]+.
Пример получения 21
Получение
5-(2-амино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 21 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксипропана и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,92 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,09 (с, 3H), 4,41 (секстет, 1H, J=6,0 Гц), 6,86 (м, 1H), 6,98 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,21 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,42 (м, 1H) 8,87 (д, 2H, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 448[М+H]+.
Пример получения 22
Получение
5-(2-диметиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 22 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-диметиламино-2-гидроксипропана и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,30 (с, 6H), 2,42 (дд, 1H, J=4,4, 13,0 Гц), 2,68 (дд, 1H, J=6,2 Гц, 13,0 Гц), 3,09 (с, 3H), 4,56 (дт, 1H, J=4,5, 6,2 Гц), 6,89 (м, 1H), 7,00 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,15 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,22 (м, 1H), 7,28 (д, 1H, 3,6 Гц), 7,41 (м, 1H), 7,93 (д, 2H, J=8,9 Гц), 11,4 (уш, 1H)
ESI-МС (m/e): 476[М+H]+.
Пример получения 23
Получение
5-(2-гидрокси-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 23 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-гидроксипропана и 2-амино-4-метилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,20 (д, 3H, J=1,0 Гц), 3,08 (с, 3H), 3,79 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=1,0 Гц), 6,78 (м, 1H), 7,09 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,16 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,9 Гц), 11,2 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 24
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 24 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-гидрокси-2-метокси-пропана и 2-амино-4-метилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1 ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (д, 3H, J=6,3 Гц), 2,22 (д, 3H, J=1,1 Гц), 3,08 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 6,57 (д, 1H, J=1,1 Гц), 6,86 (м, 1H), 7,12 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,16 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,6 Гц), 10,6 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 25
Получение
5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 25 получалось в виде светло-желтого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 2-амино-тиазоло[5,4-b]пиридина, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,09 (3H, с), 4,59-4,63 (1H, м), 6,84 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,19 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,34 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=4,7, 8,1 Гц), 7,92 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,53 (1H, дд, J=1,5, 4,7 Гц);
ESI-МС (m/e): 484[М+H]+.
Пример получения 26
Получение
5-(2-гидроксиметил-аллил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,08 (3H, с), 3,49 (2H, с), 4,06 (2H, с), 4,91 (1H, с), 5,19 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,11 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,20 (1H, с), 7,55 (1H, с), 7,67 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=9,0 Гц);
ESI-МС (m/e): 445[М+H]+.
Пример получения 27
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N- тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 27 получалось в виде светло-желтого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидрокси-пропана и 2-амино-тиазоло[5,4-b]пиридина, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (6H, д, J=6,2 Гц), 3,11 (3H, с), 3,74 (2H, д, J=4,6 Гц), 4,57-4,62 (1H, м), 6,92 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,36 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=4,7, 8,2 Гц), 7,49 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,03 (1H, дд, J=1,4, 8,2 Гц), 8,49 (1H, дд, J=1,4, 4,7 Гц);
ESI-МС (m/e): 484[М+H]+.
Пример получения 28
Получение
5-(3-гидрокси-2-метил-пропил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (6H, д, J=6,7 Гц), 1,97-2,05 (1H, м), 2,50-2,94 (2H, м), 3,08 (3H, с), 3,50-3,56 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,52 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,93 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 447[М+H]+.
Пример получения 29
Получение
Гидрохлорида 3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-ил-окси)бензамида
Соединение примера получения 29 получалось в виде белых кристаллов с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-пиперидина и 2-амино-4-метил-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,93 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,13 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,11 (м, 2H, J=8,9 Гц), 7,27 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,84 (д, 2H, J=8,9 Гц).
Пример получения 30
Получение
5-(1-ацетил-пиперидин-4-илокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 30 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-ацетил-4-гидрокси-пиперидина и 2-амино-4-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,80 (м, 3H), 2,20-2,00 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 4,84 (м, 1H), 4,84 (м, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,92 (м, 1H), 7,18 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,43 (м, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,96 (д, 2H, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 530[М+H]+.
Пример получения 31
Получение
2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(4-метил-тиазол-2-ил-карбамоил)фенокси]пропионовой кислоты
Соединение примера получения 31 получалось в виде белых кристаллов с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, трет-бутилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и 2-амино-4-метил-тиазола, таким же способом, как представлено в примере получения 1, соответствующим способом, или его сочетанием с общепринятым методом. Способом удаления трет-бутильной группы, служащей в качестве защитной группы для карбоксильной группы, для получения данного соединения может быть способ, описанный в относящейся к данной области литературе (например, Protective Groups in Organic Syntesis, T.W. Green, 2-ое издание, John Wiley & Sons, 1991), с помощью соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,53 (д, 3H, J=6,8 Гц), 2,28 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 5,03 (септет, 1H, J=6,8 Гц), 6,82 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 7,25 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,42 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,95 (д, 2H, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 32
Получение
5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 32 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-гидроксибутана и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,83 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,78 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,98 (м, 1H, J=3,5 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,23 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 12,1 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 33
Получение
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метилкарбамоил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 33 получалось в виде белого аморфного вещества с помощью реакции между 2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(4-метил-тиазол-2-ил-карбамоил)фенокси]пропионовой кислотой, полученной в Примере получения 31 и метиламином. Реакция между соединением, полученным в Примере получения 31 и метиламином является реакцией образования амидной связи способом, описанным в относящейся к данной области литературе (например, Peptide Gosei no Kiso to Jikken, Izumiya, N. et al., Maruzen Publ., 1983, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, Pergamon Press, 1991), с помощью соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,59 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,86 (д, 3H, J=4,7 Гц), 3,10 (с, 3H), 4,73 (кв, 1H, J=6,6 Гц), 6,47 (уш, 1H), 6,57 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 7,12 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,93 (д, 2H, J=8,8 Гц), 11,0 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 490[М+H]+.
Пример получения 34
Получение
5-(2-ацетиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 34 получалось в виде белого аморфного вещества с помощью реакции между уксусной кислотой и 5-(2-амино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамидом, полученным с помощью преобразования гидрокси-группы 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида, полученного в Примере получения 2, в амино-группу.
Реакция преобразования гидрокси-группы в амино-группу может быть выполнена с помощью преобразования гидроксигруппы в мезильную группу, а затем взаимодействием мезильного соединения с азидом натрия, для получения азидного соединения, и восстановлением азидной группы трифенилфосфином или аналогичным соединением. Реакция преобразования может осуществляться методом, описанным в (Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, 2-ое издание, John Wiley & Sons, 1999), соответствующим способом или его сочетанием с общепринятым методом.
Реакция между 3-(2-амино-1-метил-этокси)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамидом и уксусной кислотой является реакцией образования амидной связи, и она может осуществляться таким же способом, как и реакция образования амидной связи в Стадии 1 или другой стадии, с помощью соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,03 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,49 (т, 2H, J=5,8 Гц), 4,56 (секстет, 1H, J=6,0 Гц), 5,98 (т, 1H, J=5,8 Гц), 6,87 (м, 1H), 7,00 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,15 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,28 (м, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,7 Гц), 11,9 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 490[М+H]+.
Пример получения 35
Получение
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)- бензамида
Соединение примера получения 35 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 2-амино-4-(1-трет-бутилдиметилсилокси-этил)тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,55-1,60 (3H, уш.), 3,08 (3H, с), 4,63 (1H, квинтет, J=6,0 Гц), 4,90 (1H, кв, J=6,6 Гц), 6,79-6,85 (2H, м), 7,16 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, уш.), 7,36 (1H, уш.), 7,94 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 36
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 36 получалось в виде белых кристаллов с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-аминопиридина, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (3H, д, J=3,2 Гц), 3,08 (3H, с), 3,76-3,79 (2H, м), 4,57-4,63 (1H, м), 6,48 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, ддд, J=1,6, 5,1, 8,4 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,4 Гц);
ESI-МС (m/e): 443[М+H]+.
Пример получения 37
Получение
5-(2-гидрокси-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 37 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-диметилсилокси)-2-гидроксиэтана и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,10 (с, 3H), 4,01 (т, 2H, J=4,5 Гц), 4,14 (т, 2H, J=4,5 Гц), 6,87 (м, 1H), 7,02 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,16 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,30 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,95 (д, 2H, J=8,4 Гц), 11,3 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 435[М+H]+.
Пример получения 38
Получение
5-(2-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 38 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдифенилсилокси)-2-гидроксициклопентана и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,62-2,08 (6H, м), 3,08 (3H, с), 4,24-4,30 (1H, м), 4,55-4,60 (1H, м), 6,87 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,00 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,25 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,40 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 475[М+H]+.
Пример получения 39
Получение
N-(4-ацетил-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 39 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 4-ацетил-2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (3H, д, J=6,2 Гц), 2,58 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,80 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,63 (1H, кв, J=5,6 Гц), 6,81-6,89 (1H, м), 7,12-7,19 (3H, м), 7,38 (1H, уш.), 7,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (2H, дд, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 491[М+H]+.
Пример получения 40
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 40 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-4-трет-бутилдиметилсилоксиметилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (3H, д, J=6,2 Гц), 3,09 (3H, с), 3,75-3,80 (2H, м), 4,55-4,66 (3H, м), 6,83-6,86 (1H, м), 6,88 (1H, с), 7,12-7,20 (3H, м), 7,33-7,36 (1H, м), 7,94 (2H, д, J=8,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 479[М+H]+.
Пример получения 41
Получение
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 41 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-4-(1-трет-бутилдиметилсилокси-этил)тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,5 Гц), 3,12 (3H, с), 3,68 (2H, д, J=5,0 Гц), 4,60 (1H, кв, J=6,2 Гц), 4,80-4,90 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,96-6,99 (1H, м), 7,23 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,29-7,32 (1H, м), 7,47-7,50 (1H, м), 7,89 (1H, с), 7,96 (2H, д, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 493[М+H]+.
Пример получения 42
Получение
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
После добавления 20,4 г (0,68 моль) 1-бром-2-фтор-4-иодбензола, 20,8 г (0,64 моль) карбоната цезия и 5,07 г (0,64 моль) оксида меди (II) к раствору 9,00 г (0,43 моль) метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты в пиридине (50,0 мл) смесь перемешивалась при 130°С в течение 8 часов в атмосфере азота. Реакционная смесь фильтровалась и затем концентрировалась при пониженном давлении, к полученному остатку добавлялись этиловый эфир уксусной кислоты и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой промывался соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 9:1), давая 10,6 г метилового эфира 3-(4-бром-3-фтор-фенокси)-5-метоксиметоксибензойной кислоты (выход: 65%) в виде желтого масла.
После добавления 757 мг (7,41 ммоль) метансульфината натрия и 1,41 г (7,41 ммоль) йодида меди к раствору 357 мг (0,93 ммоль) полученного сложноэфирного соединения в диметилсульфоксиде (6,0 мл) реакционная смесь перемешивалась при 120°С в течение 6 часов. К реакционной смеси добавлялся водный раствор хлорида натрия и аммиачной воды (9:1) и проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, а затем органический слой промывался соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 2:1), давая 170 мг метилового эфира 3-(3-фтор-4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметоксибензойной кислоты (выход: 48%) в виде бесцветного масла.
После добавления 30,0 мл трифторуксусной кислоты к раствору 3,34 г (8,69 ммоль) полученного сложноэфирного соединения в метиленхлориде (60,0 мл) реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 3:7), давая 2,59 г метилового эфира 3-(3-фтор-4-метансульфонил-фенокси)-5-гидроксибензойной кислоты (выход: 88%) в виде бесцветного масла.
После добавления 87,0 мг (0,46 ммоль) (2R)-1-(т-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 119 мг (0,46 ммоль) трифенилфосфина к раствору 77,5 мг (0,23 ммоль) полученного фенольного соединения в тетрагидрофуране (1,0 мл) к нему добавлялся раствор 0,25 мл (0,57 ммоль) диэтилового азодикарбоксилата в 40% толуоле, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 2:1), давая 80,0 мг метилового эфира 5-((1S)-2-(т-бутилдиметилсилокси)-1-метил-этокси)-3-(3-фтор-4-метансульфонил-фенокси)бензойной кислоты (выход: 69%) в виде бесцветного масла.
Соединение примера получения 42 получалось в виде бесцветного масла с использованием полученного метилового эфира 5-((1S)-2-(т-бутилдиметилсилокси)-1-метил-этокси)-3-(3-фтор-4-метансульфонил-фенокси)бензойной кислоты и 2-амино-тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,78-3,80 (2H, м), 4,56-4,61 (1H, м), 6,83-6,94 (3H, м), 7,01 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,23 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,41 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,94 (1H, т, J=8,2 Гц);
ESI-МС (m/e): 467[М+H]+.
Пример получения 43
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 43 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-5-метилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, д, J=6,2 Гц), 2,37 (3H, с), 3,08 (2H, с), 3,69-3,76 (2H, м), 4,52-4,57 (1H, м), 6,82 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,88 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 44
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-([1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамида
Соединение примера получения 44 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 5-амино-1,2,4-тиадиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, д, J=6,2 Гц), 3,12 (3H, с), 3,68 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,58-4,85 (1H, м), 7,00 (1H, с), 7,23 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,37 (1H, с), 7,56 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,37 (1H, с);
ESI-МС (m/e): 450[М+H]+.
Пример получения 45
Получение
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамида
Соединение примера получения 45 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-гидрокси-1-метоксипропана и 2-амино-4-трет-бутилдиметилсилоксиметилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,09 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,49-3,64 (2H, м), 4,58-4,67 (3H, м), 6,87-6,92 (2H, м), 7,13-7,20 (3H, м), 7,35-7,38 (1H, уш.), 7,94 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 493[М+H]+.
Пример получения 46
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метоксикарбонил-пиридин-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 46 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-5-метоксикарбонил-пиридина, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (д, 3H, J=6,0 Гц), 3,10 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 4,61 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,16 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,20 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,33-8,46 (м, 2H), 8,80 (уш, 1H), 8,93 (м, 1H)
ESI-МС (m/e): 501[М+H]+
Пример получения 47
Получение
6-[5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензоиламино]никотиновой кислоты
Соединение примера получения 47 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 6-амино-никотиновой кислоты, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,29 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,20 (с, 3H), 4,76 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 6,94 (м, 1H), 7,23 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,33 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,29 (м, 2H), 8,87 (м, 1H), 11,2 (с, 1H)
ESI-МС (m/e): 471[М+H]+.
Пример получения 48
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 48 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-(трет-бутилдиметилсилокси-3-гидрокси)бутана и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,25 (с, 3H, J=6,2 Гц), 1,28 (с, 3H, J=6,2 Гц), 3,08 (с, 3H), 3,87 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 7,13 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,23 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,8 Гц), 12, 0 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 49
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 49 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-аминооксазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,04 (уш, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,77 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 7,15 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,19 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,30 (д, 1H, J=1,6 Гц), 9,24 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 433[М+H]+.
Пример получения 50
Получение
N-(5-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 50 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-бромпропана и 2-амино-5-формилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (д, 6H, J=6,0 Гц), 3,08 (с, 3H), 4,59 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 4,79 (с, 2H), 6,82 (с, 1H), 7,14 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,13-1,18 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,4 Гц), 11,2 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 51
Получение
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамида
Соединение примера получения 51 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-метокси-2-гидроксипропана и 2-амино-4-(1-трет-бутилдиметилсилоксиэтил)тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,08 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,49-3,64 (2H, м), 4,59-4,70 (1H, м), 4,90 (1H, кв, J=6,3 Гц), 6,80 (1H, уш.с), 6,90 (1H, уш.), 7,16 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,23-7,26 (1H, уш.), 7,42 (1H, уш.с), 7,94 (2H, д, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 507[М+H]+.
Пример получения 52
Получение
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамида
Соединение примера получения 52 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 3-гидрокси-тетрагидрофурана и 2-амино-4-трет-бутилдиметилсилоксиметилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,10-2,36 (2H, м), 3,09 (3H, с), 3,39-4,07 (4H, м), 4,66 (2H, с), 4,96-5,05 (1H, м), 6,84 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,15-7,20 (3H, м), 7,30 (1H, уш.), 7,96 (2H, д, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 491[М+H]+.
Пример получения 53
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамида
Соединение примера получения 53 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 4-амино-2-метилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,31 (уш, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,78 (м, 2H), 4,59 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,15 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,32 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,90 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 54
Получение
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 54 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-4-метоксиметилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,0 Гц), 3,09 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,78 (м, 2H), 4,44 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 6, 91 (с, 1H), 7,10-7,26 (м, 3H), 7,31 (м, 1H), 7,97 (д, 2H, J=8,9 Гц), 9,67 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 493[М+H]+.
Пример получения 55
Получение
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамида
(диастереоизомер Примера получения 51)
Соединение примера получения 55 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 2-гидрокси-1-метоксипропана и 2-амино-4-(1-трет-бутилдиметилсилоксиэтил)тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,08 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,49-3,64 (2H, м), 4,59-4,70 (1H, м), 4,90 (1H, кв, J=6,3 Гц), 6,80 (1H, уш.с), 6,90 (1H, уш.), 7,16 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,23-7,26 (1H, уш.), 7,42 (1H, уш.с), 7,94 (2H, д, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 507[М+H]+.
Пример получения 56
Получение
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамида
Соединение примера получения 56 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 3-гидрокситетрагидрофурана и 2-амино-4-(1-трет-бутилдиметилсилоксиэтил)тиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,10-2,36 (2H, м), 0,39 (3H, с), 3,89-4,07 (4H, м), 4,85-4,95 (1H, м), 4,97-5,04 (1H, м), 6,81-6,85 (2H, м), 7,16 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,23 (1H, уш.с), 7,34 (1H, уш.с), 7,96 (2H, д, J=8,7 Гц);
ESI-МС (m/e): 505[М+H]+.
Пример получения 57
Получение
N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамида (диастереоизомер Примера получения 56)
Соединение примера получения 57 получалось в виде белого твердого вещества с помощью того же метода, что в примере получения 56, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,10-2,35 (2H, м), 3,09 (3H, с), 3,89-4,06 (4H, м), 4,86-4,95 (1H, м), 4,97-5,05 (1H, м), 6,81-6,85 (2H, м), 7,16 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,22 (1H, уш.с), 7,34 (1H, уш.с), 7,96 (2H, д, J=8,7 Гц);
ESI-МС (m/e): 505[М+H]+.
Пример получения 58
Получение
N-(2,5-диметилтиазол-4-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 58 получалось в виде светло-желтого масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 4-амино-2,5-диметилтиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,32 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 3,72 (м, 2H), 4,53 (м, 1H), 6,79 (т, 1H, J=2,0 Гц ), 7,08 (дд, 2H, J=2,0, 6,8 Гц), 7,18 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,89 (дд, 2H, J=2,0, 6,8 Гц ), 8,67 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 59
Получение
5-изопропокси-3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
После добавления 41,0 г (0,30 ммоль) карбоната калия и 23,8 г (0,19 ммоль) 2-бромпропана к раствору 25,0 г (0,15 моль) метилового эфира 3,5-дигидроксибензойной кислоты в N,N-диметилформамиде (250 мл) реакционная смесь перемешивалась при 80°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, и затем органический слой промывался соляным раствором, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 5:1), давая 12,0 г метилового эфира 5-гидрокси-3-изопропоксибензойной кислоты (выход: 38%) в виде бесцветного масла.
После добавления 1,05 г молекулярного сита 4А, 1,00 г (6,70 моль) п-формилфенилборной кислоты, 605 мг (3,30 моль) ацетата меди (II) и 2,32 мл (16,6 моль) триэтиламина к раствору 700 мг (3,30 ммоль) полученного фенольного соединения в метиленхлориде (30 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере кислорода в течение ночи. Реакционная смесь фильтровалась и концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 5:1), давая 593 мг метилового эфира 3-(4-формилфенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты (выход: 57%) в виде бесцветного масла.
После добавления 85,0 мг (2,25 ммоль) боргидрида натрия к раствору 590 мг (1,88 ммоль) полученного формильного соединения в метаноле (20 мл) реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционная смесь концентрировалась, и затем добавлялся насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, проводилось экстрагирование с помощью хлороформа, и органический слой сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этиловый эфир уксусной кислоты = 2:1), давая 567 мг метилового эфира 3-(4-гидроксиметилфенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты (выход: 95%) в виде бесцветного масла.
После добавления 0,18 мл (1,26 ммоль) триэтиламина и 0,073 мл (0,95 ммоль) метансульфонилхлорида к раствору 200 мг (0,63 ммоль) полученного спиртового соединения в хлороформе (10 мл) реакционная смесь перемешивалась при 50°С в течение 15 минут. К реакционной смеси добавлялся насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, проводилось экстрагирование с помощью хлороформа, и органический слой сушился и затем концентрировался при пониженном давлении. После добавления 5,0 мл ДМФ к полученному остатку и растворения в нем добавлялось 123 мг (1,90 ммоль) азида натрия, и смесь перемешивалась при 80°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование с помощью этилового эфира уксусной кислоты, и органический слой сушился и затем концентрировался при пониженном давлении, давая неочищенное азидное соединение.
После добавления 247 мг (1,26 ммоль) трифенилфосфина к раствору 11 мл полученного азидного соединения в смеси тетрагидрофуран-вода (10:1) реакционная смесь перемешивалась при 90°С в течение 14 часов. К реакционной смеси добавлялся 2н. водный раствор соляной кислоты для подкисления водного раствора. Смесь промывалась этиловым эфиром уксусной кислоты, и затем к водному слою добавлялся 4н. водный раствор гидроксида натрия для получения щелочного водного раствора, после чего проводилось экстрагирование с помощью хлороформа, и органический слой сушился и концентрировался при пониженном давлении давая 67,8 мг неочищенного аминового соединения (выход: 34%).
После добавления 0,057 мл (0,41 ммоль) триэтиламина и 0,024 мл (0,31 ммоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты к раствору полученного аминового соединения в хлороформе (5,0 мл) реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавлялся насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем проводилось экстрагирование с помощью хлороформа, и органический слой сушился и концентрировался при пониженном давлении, давая неочищенное метоксикарбониламинометильное соединение.
После добавления 1,0 мл (4,00 ммоль) 4н. водного раствора гидроксида натрия к раствору 5:3 полученного метоксикарбониламинометильного соединения в тетрагидрофуран-метаноле (8,0 мл), реакционная смесь перемешивалась при 50°С в течение ночи. К реакционной смеси добавлялся насыщенный водный раствор хлорида аммония, проводилось экстрагирование хлороформом, органический слой сушился и концентрировался при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол = 30:1), давая 63,1 мг 5-изопропокси-3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)бензойной кислоты (выход: 85%) в виде белого твердого вещества.
После добавления 33,0 мг (0,33 моль) 2-аминотиазола, 76,0 мг (0,49 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 63,0 мг (0,33 моль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида к раствору полученного карбоксильного соединения в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол = 100:1), давая целевое соединение в виде белого твердого вещества. Данные анализа для соединения, полученного в примере получения 59 представлены ниже.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,71 (3H, с), 4,36 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,57 (1H, м), 4,99-5,10 (1H, уш.), 6,75 (1H, уш.с), 6,96-7,05 (4H, м), 7,20 (1H, уш.), 7,27-7,34 (3H, м), 10,70-10,88 (1H, уш.);
ESI-МС (m/e): 442[М+H]+.
Соединения примеров получения 60-64 были получены таким же способом, как в примере получения 59 представленном выше. Структурные формулы и данные анализа для этих соединений показаны ниже.
Пример получения 60
Получение
5-изопропокси-3-(4-метилкарбамоил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 60 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием 2-аминотиазола и метилового эфира 3-(4-метилкарбамоил-фенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты, полученного конденсированием с помощью реакции между метиламином и метиловым эфиром 3-(4-карбоксифенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты, полученного при окислении формильной группы метилового эфира 3-(4-формилфенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 59, таким же способом, как представлено в примере получения 2, соответствующим способом, или аналогичным методом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (6H, д, J=6,1 Гц), 3,00 (3H, д, J=4,8 Гц), 4,58 (1H, м), 6,12-6,21 (1H, уш.), 6,79 (1H, т,J=2,2 Гц), 6,99-7,06 (4H, м), 7,24-7,27 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,72 (2H, м);
ESI-МС (m/e): 412[М+H]+.
Пример получения 61
Получение
3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 61 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-карбоксифенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 60, диметиламина и 2-аминотиазола, таким же способом, как представлено в примере получения 60, соответствующим способом, или аналогичным методом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,98-3,15 (6H, уш.), 4,56 (1H, м), 6,78 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,98 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,00-7,06 (2H, м), 7,14-7,17 (1H, м), 7,24-7,28 (2H, м), 7,40-7,47 (2H, м);
ESI-МС (m/e): 426[М+H]+.
Пример получения 62
Получение
5-изопропокси-3-(4-метилкарбониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 62 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-аминометилфенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты, полученного в Примере получения 59, ацетилхлорида и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 59, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,05 (3H, с), 4,40 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,57 (1H, м), 5,95-6,07 (1H, уш.), 6,78 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,93-7,02 (4H, м), 7,20-7,32 (4H, м);
ESI-МС (m/e): 426[М+H]+.
Пример получения 63
Получение
5-изопропокси-3-(4-метансульфониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 63 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-аминометилфенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 59, метансульфонилхлорида и 2-аминотиазола, с помощью того же метода, что в примере получения 59, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,94 (3H, с), 4,32 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,60 (1H, м), 4,79-4,88 (1H, м), 6,77 (1H, м), 6,98-7,38 (8H, м);
ESI-МС (m/e): 462[М+H]+.
Пример получения 64
Получение
3-[4-(1-гидрокси-пропил)фенокси]-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 64 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-формилфенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 59, этилмагнийбромида и 2-аминотиазола с помощью того же метода, что в примере получения 59, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
Реакцией между метиловым эфиром 3-(4-формилфенокси)-5-изопропоксибензойной кислоты и этилмагнийбромидом является реакцией Гриньяра, она может проводиться по способу, описанному в соответствующей литературе (например, Comprehensive Organic Transformations, Richard L. et al., VCH Publishers, 1988), соответствующему способу или его сочетанию с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,67-1,88 (2H, м), 4,51-4,63 (2H, м), 6,76 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,95-7,07 (3H, м), 7,04-7,07 (1H, м), 7,20-7,24 (2H, м), 7,32 (2H, д, J=8,5 Гц);
ESI-МС (m/e): 413[М+H]+.
Пример получения 65
Получение
метилового эфира 6-[3-изопропокси-5-(тиазол-2-илкарбамоил)фенокси]-никотиновой кислоты
После добавления 10 мл 4н. водного раствора гидрогидроксида натрия к раствору 3,0 г (14,3 ммоля) метилового эфира 5-гидрокси-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 59, в метаноле (50 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, а затем добавлялся насыщенный водный хлорид аммония, экстрагирование проводилось хлороформом, и органический слой сушился, а затем концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 50:1) с получением 2,44 г 5-гидрокси-3-изопропоксибензойной кислоты (выход: 87%) в виде белого твердого вещества.
После добавления 2,45 г (24,5 ммоль) 2-аминотиазола, 3,40 мл (24,5 ммоль) триэтиламина и 4,14 г (24,5 ммоль) 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорида к раствору 2,40 г (12,2 ммоль) полученной карбоновой кислоты в хлороформе (50 мл) при охлаждении на льду смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 13 часов. К реакционной смеси добавлялся насыщенный водный хлорид аммония, экстрагирование проводилось хлороформом, и органический слой сушился, а затем концентрировался при пониженном давлении. После добавления 10 мл 4н. водного гидроксида натрия к раствору полученного остатка в метаноле (40 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и затем добавлялся насыщенный водный хлорид аммония, экстрагирование проводилось хлороформом, и органический слой сушился, а затем концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:1) с получением 1,81 г 5-гидрокси-3-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида (выход: 53%) в виде белого твердого вещества.
После добавления 123 мг (0,72 ммоля) метилового эфира 6-хлорникотиновой кислоты и 199 мг (1,44 ммоля) карбоната калия к раствору 100 мг (0,36 ммоля) полученного амидного соединения в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) смесь перемешивалась при 80°С в течение 18 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавлялась вода, экстрагирование проводилось этилацетатом, и органический слой сушился, а затем концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1) с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Данные анализа для соединения, полученного в примере получения 65, показаны ниже.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,93 (3H, с), 4,60 (1H, м), 6,91-7,02 (3H, м), 7,29-7,40 (3H, м), 8,31 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 8,81 (1H, д, J=2,4 Гц);
ESI-МС (m/e): 414[М+H]+.
Пример получения 66
Получение
3-(5-гидроксиметил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида
После добавления 6,0 мг (0,16 ммоля) литийалюминийгидрида к раствору 60,0 мг (0,15 ммоля) метилового эфира 6-[3-изопропокси-5-(тиазол-2-илкарбамоил)фенокси]-никотиновой кислоты, полученного в примере получения 65, в тетрагидрофуране (5,0 мл) при охлаждении на льду реакционная смесь перемешивалась при 0°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавлялся насыщенный водный бикарбонат натрия, экстрагирование проводилось этилацетатом, и органический слой сушился, а затем концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Данные анализа для соединения, полученного в примере получения 66, показаны ниже.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,54-4,64 (1H, м), 4,68 (2H, с), 6,90 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,92-6,98 (2H, м), 7,22 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,31-7,37 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=2,8, 8,3 Гц), 8,14 (1H, уш.);
ESI-МС (m/e): 386[М+H]+.
Соединения примеров получения 67-73 получались с помощью такого же способа, как в примере получения 65 или 66 выше. Данные анализа данных соединений показаны ниже.
Пример получения 67
Получение
5-изопропокси-3-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 67 получалось в виде светло-желтого масла с использованием 5-гидрокси-3-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида, полученного в примере получения 65, и 2,5-бисметансульфонилпиридина с помощью такого же способа, как в примере получения 65, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
2,5-Бисметансульфонилпиридин получался по реакции 2,5-дибромпиридина с тиометоксидом натрия с получением 2,5-бис-метилтиопиридина, а затем окислением его метахлорнадбензойной кислотой. Реакция между 2,5-дибромпиридином и метоксидом натрия и окисление 2,5-бис-метилтиопиридина метахлорнадбензойной кислотой может осуществляться в соответствии с обычными методами.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 3,11 (3H, с), 4,58-4,66 (1H, м), 6,93 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,99 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,40 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,21 (1H, дд, J=2,6, 8,7 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 434[М+H]+.
Пример получения 68
Получение
3-(5-ацетил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 68 получалось в виде белого твердого вещества с использованием 5-гидрокси-3-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 2-хлор-5-ацетилпиридина с помощью такого же способа, как в примере получения 65, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,59 (3H, с), 4,61 (1H, м), 6,93 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,38 (2H, м), 8,30 (1H, дд, J=2,5, 8,6 Гц), 8,75 (1H, д, J=2,5 Гц);
ESI-МС (m/e): 398[М+H]+.
Пример получения 69
Получение 5-изопропокси-3-(5-метоксикарбонил-пиразин-2-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 69 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием 5-гидрокси-3-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 2-хлор-5-метоксикарбонилпиразина с помощью такого же способа, как в примере получения 65, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,03 (3H, с), 4,57-4,65 (1H, м), 6,95 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,00 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,33-7,35 (1H, м), 7,37-7,42 (2H, м), 8,54 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,85 (1H, д, J=1,2 Гц);
ESI-МС (m/e): 415[М+H]+.
Пример получения 70
Получение 3-(5-циано-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 70 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием 5-гидрокси-3-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 2,5-дибромпиридина с помощью реакции между 3-(5-бром-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамидом, полученным таким же образом, как в примере получения 65, и цианидом меди (I).
Реакция между 3-(5-бром-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропил-N-тиазол-2-ил-бензамидом и цианидом меди может проводиться по способу, описанному в соответствующей литературе (например, Comprehensive Organic Transformations, Richard L. et al., VCH Publishers, 1988), соответствующему способу или его сочетанию с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,61 (1H, м), 6,89-6,92 (1H, м), 6,97-7,01 (1H, м), 7,06-7,09 (1H, м), 7,26-7,29 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,93-7,98 (1H, м), 8,47-8,49 (1H, м);
ESI-МС (m/e): 381[М+H]+.
Пример получения 71
Получение 5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 71 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного таким же образом, как в примере получения 59, гидрохлорида 4-бром-пиридина и 2-аминотиазола с помощью такого же способа, как в примере получения 65, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,73-4,83 (1H, м), 5,51 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,03 (1H, дд, J=2,5, 7,4 Гц), 6,99 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,30 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,38-7,44 (2H, м), 7,55-7,59 (2H, м);
ESI-МС (m/e): 372[М+H]+.
Пример получения 72
Получение 5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 72 получалось в виде белых кристаллов с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного таким же образом, как в примере получения 59, 3-бром-2-гидрокси-пиридина и 2-аминотиазола с помощью такого же способа, как в примере получения 65, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,62-4,72 (1H, м), 6,41 (1H, дд, J=6,7, 7,2 Гц), 6,76 (1H, т, J=2,3 Гц), 7,10-7,13 (1H, дд, J=1,5, 2,2 Гц), 7,14 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,27-7,29 (1H, м), 7,30-7,37 (2H, м), 7,48 (2H, д, J=3,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 372[М+H]+.
Пример получения 73
Получение 5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 73 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного таким же образом, как в примере получения 59, 3-бром-2-гидрокси-пиридина и 2-амино-тиазоло[5,4-b]пиридина с помощью такого же способа, как в примере получения 65, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,68-4,81 (1H, м), 6,25 (1H, т, J=6,9 Гц), 6,68-6,72 (1H, м), 7,13-7,16 (1H, м), 7,31-7,40 (2H, м), 7,44-7,54 (2H, м), 8,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,46-8,52 (1H, м);
ESI-МС (m/e): 423[М+H]+.
Пример получения 74
Получение 5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамида
После добавления 298 мг (2,16 ммоля) карбоната калия и 0,12 мл (1,29 ммоля) 2-бромпропана к раствору 120 мг (0,43 моля) метилового эфира 3-гидрокси-5-иодбензойной кислоты в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) реакционная смесь перемешивалась при 80оС на протяжении ночи. К реакционной смеси добавлялась вода, экстрагирование выполнялось с помощью этилового эфира уксусной кислоты, а затем органический слой промывался рассолом, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 5:1) с получением 133 мг метилового эфира 5-иод-3-изопропоксибензойной кислоты (выход: 96%) в виде бесцветного масла.
После добавления 292 мг (2,47 моля) 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола, 456 мг (3,30 моля) карбоната калия, 27,0 мг (0,25 ммоля) гидрохинона и 35,0 мг (0,25 ммоля) бромида меди (I) к раствору 132 мг (0,41 ммоля) полученного иодного соединения в N,N-диметилформамиде (10 мл) смесь перемешивалась при 130°С в течение 40 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавлялась вода, экстрагирование выполнялось с помощью этилового эфира уксусной кислоты, а затем органический слой промывался рассолом, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1) с получением 8,90 мг метилового эфира 5-изопропокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил-тио)бензойной кислоты (выход: 7%) в виде бесцветного масла.
После добавления 0,14 мл (0,29 ммоля) 2н. водного раствора гидроксида натрия к раствору полученного сложноэфирного соединения в метаноле (1,0 мл) реакционная смесь перемешивалась при комнатной темпрературе в течение 5 часов. К реакционной смеси добавлялся 2н. водный раствор соляной кислоты, экстрагирование выполнялось этиловым эфиром уксусной кислоты, и затем органический слой промывался рассолом, сушился и концентрировался при пониженном давлении с получением сырого или неочищенного карбоксильного соединения.
После добавления 8,20 мг (0,054 моля) 2-амино-тиазоло[5,4-b]-пиридина, 5,00 мг (0,037 моля) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 7,10 мг (0,037 моля) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида к раствору полученного карбоксильного соединения в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Данные анализа для соединения, полученного в примере получения 74, показаны ниже.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,54-4,62 (1H, м), 7,32 (1H, дд, J=4,6, 8,2 Гц), 7,37 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,56 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,74 (1H, дд, J=1,4, 8,2 Гц), 7,79 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,52 (1H, дд, J=1,4, 4,6 Гц), 9,07 (1H, с);
ESI-МС (m/e): 430[М+H]+.
Соединения с примера получения 75 до примера получения - 88 получались с помощью такого же способа, как в примере получения 74 выше. Данные анализа характерных представителей соединений среди них показаны ниже.
Пример получения 75
Получение 5-изопропокси-3-(4-метил-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 75 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-иод-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 74, 2-аминотиазола и 3-меркапто-4-метил[1,2,4]триазола с помощью такого же способа, как в примере получения 74, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (6H, д, J=5,9 Гц), 3,65 (3H, с), 4,53-4,57 (1H, м), 6,98 (1H, кв, J=3,5 Гц), 7,06 (1H, с), 7,20 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,41 (1H, с), 7,53 (1H, с), 8,29 (1H, с);
ESI-МС (m/e): 374[М-H]-.
Пример получения 76
Получение 5-изопропокси-3-тиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 76 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-иод-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 75, 2-аминотиазола и 2-меркапто-тиазола с помощью такого же способа, как в примере получения 74, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,54-4,62 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,29-7,32 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=1,5, 2,2 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,77 (1H, д, J=3,4 Гц).
Пример получения 77
Получение 5-изопропокси-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 77 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-иод-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 74, 2-аминотиазола и 3-меркапто-[1,2,4]триазола с помощью такого же способа, как в примере получения 74, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,59-4,63 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,44 (1H, дд, J=1,0 Гц), 7,49 (1H, т, J=1,0 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,67 (1H, т, J=1,0 Гц), 8,24 (1H, с);
ESI-МС (m/e): 362[М+H]+.
Пример получения 78
Получение 5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 78 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-иод-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 74, 2-аминотиазола и 2-меркапто-[1,3,4]тиадиазола с помощью такого же способа, как в примере получения 74, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,71-4,81 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,45 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,68 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,89 (1H, т, J=1,8 Гц), 9,32 (1H, с);
ESI-МС (m/e): 379[М+H]+.
Пример получения 79
Получение 5-изопропокси-3-(5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 79 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 5-иод-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 74, 2-аминотиазола и 2-меркапто-5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазола с помощью такого же способа, как в примере получения 74, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,75 (3H, с), 4,55-4,63 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,32 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,53 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,72 (1H, т, J=1,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 425[М+H]+.
Пример получения 80
Получение 5-изопропокси-3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 80 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-иод-3-изопропоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 74, 2-аминотиазола и 2-меркапто-5-метил[1,3,4]тиадиазола с помощью такого же способа, как в примере получения 74, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,72 (3H, с), 4,56-4,64 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,35 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,54 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,73 (1H, т, J=1,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 393[М+H]+.
Пример получения 81
Получение 5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бензамида
Соединение примера получения 81 получалось в виде бесцветного масла с помощью такого же способа, как в примере получения 74, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом с использованием (3R)-3-бромпропана вместо 2-бромпропана и с использованием метилового эфира 5-иод-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензойной кислоты, полученного с помощью такого же способа, как в примере получения 74, 2-аминотиазола и 3-меркапто-[1,2,4]триазола.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,05-2,24 (2H, м), 3,89-4,02 (4H, м), 4,94-4,98 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,23 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,68 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,32 (1H, с);
ESI-МС (m/e): 390[М+H]+.
Пример получения 82
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамида
Соединение примера получения 82 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иод-бензойной кислоты, 1-трет-диметилсилокси-2-гидроксипропана и 2-амино-4-метил-тиазола, и с использованием 3-(2-трет-бутилдиметилсилокси-1-метил-этокси)-5-иод-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 2-меркапто-[1,3,4]тиадиазола, с помощью того же способа, что в примере получения 74, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом. Удаление трет-бутилдиметилсилокси группы, служащей в качестве защитной группы для гидрокси группы, может осуществляться с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,38 (с, 3H), 4,79 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 6,63 (с, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 9,08 (с, 1H);
ESI-МС (m/e): 409[М+H]+.
Пример получения 83
Получение 5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамида
Соединение примера получения 83 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иод-бензойной кислоты, 5-трет-бутилдиметилсилокси-пентан-2-ола и 2-амино-4-метилтиазола, и с использованием 3-(3-трет-бутилдиметилсилокси-1-метил-пропокси)-5-иод-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 2-меркапто-[1,3,4]тиадиазола, с помощью того же способа, что в примере получения 74, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом. Удаление трет-бутилдиметилсилокси группы, служащей в качестве защитной группы для гидрокси группы, может осуществляться с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (д, 3H, J=6,1 Гц), 2,10-1,75 (м, 4H), 2,18 (д, 1H, J=1,0 Гц), 3,78 (м, 2H), 4,63 (м, 1H), 6,56 (д, 1H, J=1,0 Гц), 7,38 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 9,05 (с, 1H), 11,1 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 423[М+H]+.
Пример получения 84
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 84 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иод-бензойной кислоты, 1-трет-бутокси-2-ола и 2-аминотиазола, и с использованием 3-(2-трет-бутилдиметилсилокси-1-метил-пропокси)-5-иод-N-(тиазол-2-ил)бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 2-меркапто-[1,3,4]тиадиазола, с помощью того же способа, что в примере получения 74, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом. Удаление трет-бутилдиметилсилокси группы, служащей в качестве защитной группы для гидроксильной группы, может осуществляться с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ δ: 1,30 (д, 3H, J=6,0 Гц), 3,80 (м, 2H), 4,62 (секстет, 1H, J=6,0 Гц), 7,00 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,27 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,40 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 9,09 (с, 1H);
ESI-МС (m/e): 395[М+H]+.
Пример получения 85
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 85 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иод-бензойной кислоты, 1-трет-бутилдиметилсилокси-бутан-2-ола и 2-аминотиазола, и с использованием 3-(2-трет-бутилдиметилсилокси-1-метил-пропокси)-5-иод-N-(тиазол-2-ил)бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 2-меркапто-[1,3,4]тиадиазола, с помощью того же способа, что в примере получения 74, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом. Удаление трет-бутилдиметилсилокси группы, служащей в качестве защитной группы для гидроксильной группы, может осуществляться с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ δ: 1,31 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,07 (с, 3H), 3,78 (м, 2H), 4,58 (м, 1H), 7,01 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,24 (м, 2H), 7,37 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,55 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,84 (д, 2H, J=8,6 Гц), 11,3 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 465[М+H]+.
Пример получения 86
Получение 3-(3-фтор-фенилтио)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 86 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иод-бензойной кислоты, 1-(трет-диметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-аминотиазола, и с использованием 3-(2-трет-бутилдиметилсилокси-1-метил-этокси)-5-иод-N-(тиазол-2-ил)бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 3-фтортиофенола, с помощью того же способа, что в примере получения 74, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом. Удаление трет-бутилдиметилсилокси группы, служащей в качестве защитной группы для гидрокси группы, может осуществляться с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,75 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 7,18-6,95 (м, 4H), 7,21 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,52-7,40 (м, 2H);
ESI-МС (m/e): 405[М+H]+.
Пример получения 87
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-пиридин-4-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 87 получалось в виде желтого масла с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иод-бензойной кислоты, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-тиазола, и с использованием 3-(2-трет-бутилдиметилсилокси-1-метил-этокси)-5-иод-N-(тиазол-2-ил)бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 4-меркаптопиридина, с помощью того же способа, что в примере получения 74, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом. Удаление трет-бутилдиметилсилокси группы, служащей в качестве защитной группы для гидроксигруппы, может осуществляться с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (д, 3H, J=6,1 Гц), 3,72 (д, 2H, J=6,1 Гц), 4,68 (секстет, 1H, J=6,1 Гц), 7,20 (м, 3H), 7,45 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,85 (м, 1H), 8,36 (м, 2H);
ESI-МС (m/e): 388[М+H]+.
Пример получения 88
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метил-пиридин-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 88 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иод-бензойной кислоты, 1-(трет-диметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-аминотиазола, и с использованием 3-(2-трет-бутилдиметилсилокси-1-метил-этокси)-5-иод-N-(тиазол-2-ил)бензамида, полученного таким же образом, как в примере получения 65, и 3-меркапто-6-метил-пиридина, с помощью того же способа, что в примере получения 74, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом. Удаление трет-бутилдиметилсилокси группы, служащей в качестве защитной группы для гидроксигруппы, может осуществляться с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,24 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,54 (с, 3H), 3,72 (м, 2H), 4,52 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 8,52 (м, 1H), 12,0 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 402[М+H]+.
Пример получения 89
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил-бензамида
После добавления 33,4 г (142 ммоля) 4-метансульфонил-бромбензола, 2,67 г (11,9 ммоля) ацетата палладия, 5,31 г (17,8 ммоля) 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила и 50,3 г (237 ммоля) фосфата калия к раствору 25,0 г (119 ммолей) метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты в толуоле (375 мл) реактор запаивался, и смесь впоследствии перемешивалась при 130°С в течение 6 часов. К реакционной смеси добавлялся этиловый эфир уксусной кислоты, смесь затем фильтровалась и концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 2:1) с получением 31,0 г метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты (выход: 69%) в виде белого твердого вещества.
После добавления 60 мл трифторуксусной кислоты к раствору 30,9 г (84,3 ммоля) полученного метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты в метиленхлориде (100 мл) при охлаждении на льду реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1) с получением 15,2 г метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метансульфонил-фенокси)бензойной кислоты (выход: 56%) в виде белого твердого вещества.
После добавления 11,8 г (62.1 ммоля) (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 16,3 г (62,1 ммоля) трифенилфосфина к раствору 10,0 г (31,0 ммоль) полученного метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метансульфонил-фенокси)бензойной кислоты в тетрагидрофуране (200 мл) добавлялось 33,8 мл (77,6 ммоля) раствора диэтилазодикарбоксилата в 40% толуоле при охлаждении на льду, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 8:2) с получением метилового эфира 5-((1S)-2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)бензойной кислоты в виде желтого масла.
Соединение примера получения 89 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием 200 мг (0,40 ммоля) полученного метилового эфира 5-((1S)-(2-трет-бутилдиметилсилокси)-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)бензойной кислоты и 5-амино-3-метил-[1,2,4]тиадиазола с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,30 (д, 6H, J=6,2 Гц), 2,50 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,68 (д, 2H, J=5,0 Гц), 4,58-4,63 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,23 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,36 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,97 (д, 2H, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 464[М+H]+.
Пример получения 90
Получение N-[3-гидроксиметил-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамида
Соединение примера получения 90 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-метокси-2-пропанола и 5-амино-3-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-[1,2,4]тиадиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,09 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,49-3,64 (2H, м), 4,60-4,72 (1H, м), 4,79 (2H, с), 6,92 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (1H, уш.), 7,93 (2H, д, J=8,7 Гц);
ESI-МС (m/e): 494[М+H]+.
Пример получения 91
Получение 5-[3-гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-[5-метил-1,2,4-тиадиазол-3-ил]бензамида
Соединение примера получения 91 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-5-метил-[1,2,4]тиадиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (д, 3H, J=6,3 Гц), 2,76 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 3,79 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 7,12 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,17 (м, 1H), 7,33 (м1H), 7,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 9,27 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 464[М+H]+.
Пример получения 92
Получение 5-(гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамида
Соединение примера получения 92 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 5-амино-3-метокси-[1,2,4]тиадиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,3 Гц), 3,12 (с, 3H), 3,80 (д, 2H, J=5,5 Гц), 3,99 (с, 3H), 4,61 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 7,17 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,23 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,96 (д, 2H, J=8,8 Гц), 11, 2 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 480[М+H]+.
Пример получения 93
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 93 получалось в виде светло-желтого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-[1,2,5]тиадиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,91 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,09 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,96 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,92 (уш, 1H), 9,32 (с, 1H);
ESI-МС (m/e): 450[М+H]+.
Пример получения 94
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 94 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-4-трифторметил-тиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,11 (с, 3H), 3,78 (д, 2H, J=5,1 Гц), 4,57-4,63 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,16-7,17 (м, 1H), 7,17 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,96 (д, 2H, J=8,8 Гц);
ESI-МС (m/e): 517[М+H]+.
Пример получения 95
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 95 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси-2-гидроксипропана и 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,26-1,29 (м, 3H), 1,82-1,86 (м, 4H), 2,57-2,72 (м, 4H), 3,09 (с, 3H), 3,73-3,78 (м, 2H), 4,54-4,56 (м, 1H), 6,78-6,81 (м, 1H), 7,09-7,14 (м, 3H), 7,22-7,29 (м, 1H), 7,90-7,95 (м, 2H);
ESI-МС (m/e): 503[М+H]+.
Пример получения 96
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридазин-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 96 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси-2-гидроксипропана и 3-амино-пиридазина с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=5,9 Гц), 2,55 (уш.с, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,76 (м, 2H), 4,59 (квт, 1H, J=5,9, 5,5 Гц), 6,83 (с, 1H), 7,11 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,24 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,52 (дд, 1H, 9,2, J=4,8 Гц), 7,90 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,55 (д, 1H, J=9,2 Гц), 8,93 (м, 1H), 9,54 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 444[М+H]+, 442[М-H]-.
Пример получения 97
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(3-изопропил-[1,2,4]-триазол-5-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 97 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси-2-гидроксипропана и 5-амино-3-изопропил-[1,2,4]триазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (д, 6H, J=7,3 Гц), 1,35 (д, 6H, J=7,0 Гц), 3,10 (с, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,77-3,79 (м, 2H), 4,57-4,62 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,16 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,17 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,35 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,95 (д, 2H, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 492[М+H]+.
Пример получения 98
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)бензамида
Соединение примера получения 98 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси-2-гидроксипропана и 5-амино-3-метил-[1,2,4]оксадиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (д, 3H, J=5,9 Гц), 2,31 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,75-3,76 (м, 2H), 4,57-4,58 (м, 1H), 5,60 (уш.с, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,09 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,24 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,87 (д, 2H, J=8,6 Гц), 10,52 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 448[М+H]+, 446[М-H]-.
Пример получения 99
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 99 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси-2-гидроксипропана и 2-амино-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,61 (6H, с), 3,08 (3H, с), 3,75-3,84 (2H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,28 (1H, уш.), 7,45 (1H, уш.), 7,95 (2H, д, J=8,7 Гц);
ESI-МС (m/e): 507[М+H]+.
Пример получения 100
Получение N-(4-циано-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 100 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-4-циано-тиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,48 (уш.с, 1H), 3,12 (с, 3H), 3,75-3,85 (м, 2H), 4,59-4,62 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,15 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,8 Гц), 10,52 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 474[М+H]+, 472[М-H]-.
Пример получения 101
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 101 получалось в виде белых кристаллов с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,3 Гц), 3,08 (с, 3H), 3,77 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,57 (м, 1H), 6,78 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,15 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,30 (м, 2H), 7,93 (д, 2H, J=8,9 Гц), 8,45 (уш, 1H)
ESI-МС (m/e): 466[М+H]+.
Пример получения 102
Получение 5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 102 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксибутана вместо (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси-2-гидроксипропана и 2-амино-пиридина с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (т, 3H, J=7,7 Гц), 1,76 (квд, 2H, J=7,7, 6,2 Гц), 2,10 (уш.с, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,78-3,88 (м, 2H), 4,38-4,44 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,10 (дд, 1H, J=4,0, 8,4 Гц), 7,15 (д, 2H, J=9,2 Гц), 7,17 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,77 (дд, 1H, J=8,4, 8,4 Гц), 7,93 (д, 2H, J=9,2 Гц), 8,29 (д, 1H, J=4,0 Гц), 8,34 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,62 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 457[М+H]+.
Пример получения 103
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(5-метил-изотиазол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 103 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-5-метил-изотиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,58 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 3,75 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 7,13 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,15 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,9 Гц), 9,12 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 463[М+H]+.
Пример получения 104
Получение 5-(3-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 104 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, 3-(трет-бутилдифенилсилокси)циклопентанола вместо (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси-2-гидроксипропана и 2-амино-тиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,92 (м, 6H), 3,08 (с, 3H), 4,39 (с, 1H), 4,82-4,84 (с, 1H), 6,82 (т, 1H, J=1,9 Гц), 7,00 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,16 (д, 1H, J=1,9 Гц), 7,23 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,34 (д, 1H, J=1,9 Гц), 7,92 (д, 2H, J=8,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 475[М+H]+.
Пример получения 105
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(5-метокси-тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 105 получалось в виде белого твердого вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-5-метокси-тиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3)δ: 1,28 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,07 (с, 3H), 3,75 (д, 2H, J=5,6 Гц), 3,87 (с, 3H), 4,57 (м, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,81 (м, 1H), 7,12 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,17 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,90 (д, 2H, J=8,8 Гц), 11,5 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 479[М+H]+.
Пример получения 106
Получение 5-(1-гидроксиметил-2-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 106 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-метил-бутан-2-ола вместо (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-тиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (м, 6H), 2,05 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,83 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,96 (д, 1H, J=3,7 Гц), 7,11 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,18 (м, 1H), 7,23 (д, 1H, J=3,7 Гц), 7,39 (м, 1H), 7,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 12,0 (уш, 1H)
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 107
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензамида
Соединение примера получения 107 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 4-амино-1Н-[1,2,3]-триазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,11 (с, 3H), 3,34 (с, 1H), 3,67-3,68 (м, 2H), 4,56-4,60 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,21 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,08 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 433[М+H]+, 431[М-H]-.
Пример получения 108
Получение N-(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)бензамида
Соединение примера получения 108 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-ацетил-1Н-пиразола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (д, 3H, J=6,3 Гц), 2,65 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 4,61 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 7,16-7,22 (м, 4H), 7,35 (м, 1H), 7,98 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,22 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,46 (уш, 1H)
ESI-МС (m/e): 474[М+H]+.
Пример получения 109
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 109 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-пиразола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (д, 3H, J=6,3 Гц), 3,05 (с, 3H), 3,73 (м, 2H), 4,52 (м, 1H), 6,75 (м, 2H), 7,06 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,14 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,85 (д, 2H, J=8,8 Гц), 9,72 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 432[М+H]+.
Пример получения 110
Получение N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)бензамида
Соединение примера получения 110 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-5,6-дигидро-4Н-циклопентантиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,44 (тт, 2H, J=7,0, 7,0 Гц), 2,61 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,90 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,08 (с, 3H), 3,70-3,76 (м, 2H), 4,51-4,55 (м, 1H), 6,76 (с, 1H), 7,10 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,12 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,90 (д, 2H, J=9,2 Гц);
ESI-МС (m/e): 489[М+H]+, 487[М-H]-.
Пример получения 111
Получение 5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 111 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-бутан-2-ола вместо (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,93 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,69 (квинтет, 1H, J=7,5 Гц), 2,75 (т, 1H, J=6,2 Гц), 3,06 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,70-3,80 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 6,77 (м, 2H), 7,09 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,11 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,99 (д, 2H, J=8,8 Гц), 9,03 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 460[М+H]+.
Пример получения 112
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(тиено[3,2-d]тиазол-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 112 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-тиено[3,2-d]тиазола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,05 (уш.с, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,76-3,78 (м, 2H), 4,55-4,57 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,11 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,11 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,8 Гц), 10,42 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 505[М+H]+, 503[М-H]-.
Пример получения 113
Получение 3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 113 получалось в виде белых кристаллов с использованием метилового эфира 3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного таким же образом, как в примере получения 42, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же метода, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,3 Гц), 2,20 (т, 1H, J=6,5 Гц), 3,23 (с, 3H), 3,77 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,57 (секстет, 1H, J=4,5 Гц), 6,79-6,93 (м, 4H), 7,14 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,92 (т, 1H, J=8,4 Гц), 8,57 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 464[М+H]+.
Пример получения 114
Получение 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)- N-(пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 114 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-метокси-2-пропанола и 3-амино-пиразола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,05 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 6,80 (т, 1H, J=2,2 Гц), 6,85 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,09 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,16 (т, 1H, J=2,2 Гц), 7,39 (т, 1H, J=2,2 Гц), 7,47 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 9,80 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 446[М+H]+.
Пример получения 115
Получение 3-(4-циано-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 115 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты и п-цианофенилборной кислоты и с использованием метилового эфира 3-(4-циано-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного таким же образом, как в примере получения 1, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же метода, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,31 (уш.с, 1H), 3,76-3,79 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,54 (квт, 1H, J=6,2 Гц, 4,0 Гц), 6,77 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,78 (с, 1H), 7,07 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,09 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,28 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,63 (д, 2H, 8,8 Гц), 8,64 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 393[М+H]+.
Пример получения 116
Получение 3-(4-этилсульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 116 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-этилтио-фенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного с помощью снятия защиты метоксиметильной группы метилового эфира 3-(4-этилтио-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты и п-этилтиофенилборной кислоты согласно тому же способу, как в примере получения 1, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,2 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,7 Гц), 2,05 (уш.с, 1H), 3,14 (кв, 2H, J=7,7 Гц), 3,75-3,79 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,56 (квт, 1H, J=6,2, 3,7 Гц), 6,78 (с, 1H), 6,81 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,11 (с, 1H), 7,12 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,41 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 460[М+H]+, 458[М-H]-.
Пример получения 117
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
После добавления 178 мг (0,71 ммоля) 5-бром-2-этансульфонилпиридина и 232 мг (0,71 ммоля) карбоната цезия к раствору 100 мг (0,47 ммоля) метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) смесь перемешивалась при 100°С в течение 2,5 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавлялись этиловый эфир уксусной кислоты и водный хлорид аммония, водный слой экстрагировался этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем органический слой промывался рассолом, сушился и концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1) с получением 165 мг метилового эфира 3-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-метоксиметоксибензойной кислоты (выход: 91%) в виде бесцветного масла.
После добавления 30,0 мл трифторуксусной кислоты к раствору 11,8 г (30,9 ммоля) полученного сложноэфирного соединения в метиленхлориде (50,0 мл) реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 2:1) с получением 8,86 г метилового эфира 3-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-гидроксибензойной кислоты (выход: 85%) в виде бесцветного масла.
После добавления 1,02 г (5,34 ммоля) (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 1,40 г (5,34 ммоля) трифенилфосфина к раствору 1,00 г (2,97 ммоля) полученного фенольного соединения в тетрагидрофуране (30,0 мл), 2,42 мл (5,34 ммоля) раствора диэтилазодикарбоксилата в 40% толуоле добавлялось при охлаждении на льду, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, и полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (гексан:этиловый эфир уксусной кислоты = 3:2) с получением 1,31 г метилового эфира 3-((1S)-2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-метил-этокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензойной кислоты (выход: 87%) в виде бесцветного масла.
Соединение примера получения 117 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием полученного метилового эфира 3-((1S)-2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-метил-этокси)-5-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)бензойной кислоты и 3-амино-1-метилпиразола с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,2 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц), 3,40 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,75-3,77 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,54-4,59 (м, 1H, J=6,2 Гц), 6,76 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,81 (дд, 1H, J=2,2, 2,2 Гц), 7,14 (дд, 1H, J=2,2, 1,7 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,2, 1,7 Гц), 7,43 (дд, 1H, J=8,8, 2,6 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,45 (уш.с, 1H), 8,47 (д, 1H, J=2,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+, 459[М-H]-.
Пример получения 118
Получение 5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 118 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, 4-(трет-бутилдиметилсилокси)-бутан-2-ола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же способа, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,88-1,93 (2H, м), 1,96-2,09 (1H, м), 3,08 (3H, с), 3,78-3,87 (2H, м), 3,81 (3H, с), 6,78 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,81 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,11-7,18 (3H, м), 7,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,35 (1H, уш.), 7,92 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,51 (1H, уш.);
ESI-МС (m/e): 460[М+H]+.
Пример получения 119
Получение 3-(4-этансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 119 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-этилтио-фенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного с помощью снятия защиты метоксиметильной группы метилового эфира 3-(4-этилтио-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты и п-этилтиофенилборной кислоты согласно тому же способу, как в примере получения 1, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-изоксазола с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,32 (д, 3H, J=6,3 Гц), 3,13 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 3,76-3,79 (м, 2H), 4,56-4,62 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,16 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,26 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 8,34 (с, 1H);
ESI-МС (m/e): 477[М+H]+.
Пример получения 120
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-изопропилсульфонил-фенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 120 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-изопропилтио-фенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного с помощью снятия защиты метоксиметильной группы метилового эфира 3-(4-изопропилтио-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты и п-изопропилтиофенилборной кислоты согласно тому же способу, как в примере получения 1, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,2 Гц), 1,32 (д, 6H, J=7,0 Гц), 3,20 (септет, 1H, J=7,0 Гц), 3,76-3,77 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,55 (квт, 1H, J=6,2, 4,0 Гц), 6,79 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,80 (с, 1H), 7,10 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,83 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,61 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 474[М+H]+, 472[М-H]-.
Пример получения 121
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидрокси-4-метил-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопентатиазол-2-ил)-3-(4-метан-сульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 121 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-4-гидрокси-4-метил-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопентатиазола с помощью того же способа, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,27-1,33 (3H, м), 1,60 (3H, с), 2,56 (2H, м), 2,75-3,07 (2H, м), 3,08 (3H, с), 3,74-3,82 (2H, м), 4,53-4,65 (1H, м), 6,75-6,83 (1H, м), 7,11-7,20 (3H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 519[М+H]+.
Пример получения 122
Получение 3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 122 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом, с использованием (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана, 3-амино-1-метил-1Н-пиразола и метилового эфира 3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного с помощью снятия защиты метоксиметильной группы метилового эфира 3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного превращением формильной группы метилового эфира 3-(4-формил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного таким же образом, как в примере получения 1, с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты и п-формилфенилборной кислоты, в карбоксильную, с последующей конденсацией диметиламином.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,11 (уш.с, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,74-3,81 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 4,54-4,58 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,06 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,10 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,46 (д, 2H, J=7,7 Гц), 8,49 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 439[М+H]+, 437[М-H]-.
Пример получения 123
Получение 3-(4-ацетилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 123 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом, с использованием (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана, 3-амино-1-метил-1Н-пиразола и метилового эфира 3-(4-ацетил-фенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного с помощью снятия защиты метоксиметильной группы метилового эфира 3-(4-ацетил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного реакцией формильной группы метилового эфира 3-(4-формил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного таким же способом, как в примере получения 122, с метилмагнийбромидом, с последующим окислением.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,59 (с, 3H), 3,75-3,76 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,52-4,56 (м, 1H, J=6,2 Гц), 6,78 (д, 1H, J=2,2 Гц, дд, 1H, J=2,2, 1,8 Гц), 7,04 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=1,8, 1,8 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,2, 1,8 Гц), 7,26 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,95 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,52 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 410[М+H]+, 408[М-H]-.
Пример получения 124
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)бензамида
Соединение примера получения 124 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иодбензойной кислоты, 1-трет-диметилсилокси-2-гидроксипропана, 2-меркапто-[1,3,4]тиадиазола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же способа, что в примере получения 74 или 82, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (3H, д, J=6,2 Гц), 3,74-3,79 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,54-4,63 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,39 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,69 (1H, м), 8,55 (1H, уш.), 9,05 (1H, с);
ESI-МС (m/e): 392[М+H]+.
Пример получения 125
Получение N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метан-сульфонилфенокси)бензамида
Соединение примера получения 125 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 89, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-этил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,2 Гц), 1,43 (т, 3H, J=7,3 Гц), 3,07 (с, 3H), 3,76 (м, 2H), 4,05 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 4,56 (м, 1H), 6,79 (м, 2H), 7,12 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,14 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,92 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,70 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 460[М+H]+.
Пример получения 126
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метан-сульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 126 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-этил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (д, 3H, J=6,3 Гц), 3,22 (с, 3H), 3,75 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,55 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,78 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,42 (дд, 1H, J=2,9, 8,5 Гц), 8,03 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,44 (д, 1H, J=2,9 Гц), 8,65 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 447[М+H]+.
Пример получения 127
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метоксикарбониламинометил-фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамида
Соединение примера получения 127 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом, с использованием (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана, 5-амино-3-метил-[1,2,4]тиадиазола и метилового эфира 3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного путем снятия защиты метоксиметильной группы метилового эфира 3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного тем же способом, что в примере получения 59, с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты вместо метилового эфира 5-гидрокси-3-изопропоксибензойной кислоты.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,45 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,73-3,78 (м, 2H), 4,35 (д, 2H, J=6,2 Гц), 4,50-4,57 (м, 1H, J=6,2 Гц), 5,08 (уш.с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,97 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,01 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,27 (д, 2H, J=8,3 Гц), 10,8 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 495[М+Na]+, 473[М+H]+, 471[М-H]-.
Пример получения 128
Получение 5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 128 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, (2S)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксибутана и 3-амино-1-этил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,70-1,77 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,79-3,82 (м, 5H), 4,36-4,40 (м, 1H), 6,78 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,85 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,34 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,46 (дд, 1H, J=2,6, 8,9 Гц), 8,08 (д, 1H, J=8,9 Гц), 8,48 (д, 1H, J=2,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+.
Пример получения 129
Получение 3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 129 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, (2S)-1-метокси-2-гидроксибутана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,74-1,79 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,56-3,57 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,37-4,40 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,87 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,34 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=2,0, 8,6 Гц), 8,06 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,48 (д, 1H, J=2,0 Гц);
ESI-МС (m/e): 475[М+H]+.
Пример получения 130
Получение 5-изопропокси-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)- N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 130 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, 2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (д, 6H, J=6,2 Гц), 3,22 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 6,75 (септет, 1H, J=6,2 Гц), 6,74 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,41 (дд, 1H, J=2,9, 8,8 Гц), 8,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,44 (д, 1H, J=2,9 Гц), 8,64 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 431[М+H]+.
Пример получения 131
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 131 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,23 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,55-4,61 (м, 2H), 4,61-4,80 (м, 3H), 6,75 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,43 (дд, 1H, J=2,4, 8,4 Гц), 8,04 (д, 1H), 8,44 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,84 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 467[М+H]+.
Пример получения 132
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 132 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-изоксазола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,2 Гц), 1,32 (т, 3H, J=7,3 Гц), 2,22 (уш.с, 1H), 3,40 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,75-3,77 (м, 2H), 4,56-4,61 (м, 1H, J=6,2 Гц), 6,86 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,26 (д, 1H, 0,7 Гц), 7,40 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,43 (дд, 1H, J=8,8, 2,9 Гц), 8,04 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,26 (д, 1H, J=0,7 Гц), 8,46 (д, 1H, J=2,9 Гц), 9,83 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 448[М+H]+, 446[М-H]-.
Пример получения 133
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 133 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-гидрокси-5-иодбензойной кислоты, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана, 4-метансульфонилбензолтиола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 74 или 82, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, д, J=6,2 Гц), 3,05 (3H, с), 3,74-3,79 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,52-4,63 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,21 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,47-7,50 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,53 (1H, уш.);
ESI-МС (m/e): 392[М+H]+.
Пример получения 134
Получение 5-циклопропилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 134 получалось в виде бесцветного масла с помощью того же способа, что в примере получения 1, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом, с использованием метилового эфира 5-метоксиметокси-3-винилокси-бензойной кислоты, полученного по реакции метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, тетравинилолова и ацетата меди, а затем с использованием п-метилтиофенилборной кислоты, 3-амино-1-метил-1Н-пиразола и метилового эфира 3-циклопропилокси-5-метоксиметокси-бензойной кислоты, полученного по реакции между диэтилцинком и дииодметаном.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,70-0,85 (м, 4H), 3,08 (с, 3H), 3,78 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 6,78 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 7,10-7,14 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,90 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,52 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 428[М+H]+.
Пример получения 135
Получение 3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 135 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, (2R)-1-метокси-2-гидроксибутана и 3-амино-пиразола с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,69-1,78 (м, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,58-3,59 (м, 2H), 4,37-4,43 (м, 1H), 6,84-6,85 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,41-7,49 (м, 3H), 8,04 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,45 (д, 1H, J=2,6 Гц), 9,92 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+.
Пример получения 136
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 136 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(4-метансульфонил-фенокси)-5-метоксиметоксибензойной кислоты, полученного в примере получения 89, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,09 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,59-4,76 (м, 5H), 6,78 (с, 1H), 6,89 (т, 1H, J=2,0 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,18 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,93 (д, 2H, J=8,6 Гц), 8,76 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 466[М+H]+.
Пример получения 137
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-гидроксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 137 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксибутана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,32 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,67-1,84 (м, 2H), 3,40 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 3,74-3,84 (м, 5H), 4,33-4,40 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,43 (дд, 1H, J=2,6, 8,8 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 475[М+H]+.
Пример получения 138
Получение 5-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-3-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 138 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, (2R)-2-гидрокси-1-метоксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,34 (д, 3H, J=4,0 Гц), 3,40 (с, 3H), 3,41 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,49-3,60 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,60 (квт, 1H, J=4,0, 6,2 Гц), 6,78 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,28 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,42 (дд, 1H, J=8,4, 2,6 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,48 (д, 1H, J=2,6 Гц), 8,49 (уш.с, 1H)
ESI-МС (m/e): 475[М+H]+, 473[М-H]-.
Пример получения 139
Получение трет-бутилового эфира 2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты
Соединение примера получения 139 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-(4-метилтиофенокси)бензойной кислоты, полученного в примере получения 1, трет-бутилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола с помощью того же способа, что в примере получения 1, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (9H, с), 1,60 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,07 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,69 (1H, кв, J=6,8 Гц), 6,77 (1H, уш.), 7,10-7,16 (3H, м), 7,24 (1H, уш.), 7,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,38 (1H, уш.);
ESI-МС (m/e): 516[М+H]+.
Пример получения 140
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 140 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, (2R)-2-гидрокси-1-метоксипропана и 3-амино-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,34 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,40 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,41 (с, 3H), 3,52-3,62 (м, 2H), 4,60-4,65 (м, 1H, J=6,2 Гц Гц), 6,83 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,86 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,42 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=8,8, 2,6 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,04 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,6 Гц), 9,47 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+, 459[М-H]-.
Пример получения 141
Получение 3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 141 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, (S)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,15-2,26 (м, 1H), 2,26-2,30 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,88-4,03 (м, 4H), 4,97 (м, 1H), 6,76 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=2,2 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,2 Гц)7,28 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,44 (дд, 1H, J=2,9, 8,4 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,44 (уш, 1H), 8,45 (д, 1H, J=2,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 459[М+H]+.
Пример получения 142
Получение N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамида
Соединение примера получения 142 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-этил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (д, 3H, J=6,2 Гц), 1,47 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,98 (м, 1H), 3,24 (с, 3H)3,77 (м, 2H), 4,07 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 4,58 (м, 1H), 6,77 (д, 1H, J=2,6 Гц), 6,82 (т, 1H, J=2,6 Гц), 7,13 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,45 (дд, 1H, J=2,6, 8,4 Гц), 8,06 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,34 (уш, 1H), 8,47 (д, 1H, J=2,6 Гц);
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+.
Пример получения 143
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил) бензамида
Соединение примера получения 143 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,23 (с, 3H), 4,55-4,70 (м, 2H), 4,70-4,90 (м, 3H), 6,79 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,42-7,51 (м, 3H), 8,04 (д, 1H, J=8,9 Гц), 8,44 (д, 1H, J=2,6 Гц), 9,60 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 453[М+H]+.
Пример получения 144
Получение 3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 144 получалось в виде бесцветного масла с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, (2R)-2-гидрокси-1-метоксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (д, 3H, J=6,4 Гц), 3,23 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,54 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,59 (м, 1H), 6,78 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,44 (дд, 1H, J=2,6, 8,6 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,6 Гц), 8,66 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 461[М+H]+.
Пример получения 145
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 145 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (т, 3H, J=7,42 Гц), 3,41 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 3,80 (с, 3H), 4,61-4,65 (м, 2H), 4,73-4,78 (м, 3H), 6,78 (дд, 1H, J=2,0, 1,8 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=1,8, 1,6 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,0, 1,6 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=8,6, 2,7 Гц), 8,08 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,50 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,63 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 481[М+H]+, 479[М-H]-.
Пример получения 146
Получение 2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты
Соединение примера получения 146 получалось в виде белого твердого вещества с помощью превращения трет-бутильной сложноэфирной части трет-бутилового эфира 2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты, полученного в примере получения 139, в карбоксильную группу. Превращение сложноэфирной части в карбоксильную группу осуществлялось с помощью способа, описанного в Comprehensive Organic Transfotmations, Richard L. et al., VCH Publishers, 1988, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CD3OD) δ: 1,60 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,11 (3H, с), 3,82 (3H, с), 6,54-6,58 (1H, уш.), 6,84 (1H, уш.), 7,16-7,28 (3H, м), 7,34 (1H, уш.), 7,49 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 460[М+H]+.
Пример получения 147
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 147 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, 2-гидроксипропана и 3-амино-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,37 (д, 6H, J=5,9 Гц), 3,39 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 4,60 (септет, 1H, J=5,9 Гц), 6,76 (дд, 1H, J=2,2, 2,2 Гц), 6,84 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,40 (дд, 1H, J=8,8, 2,6 Гц), 7,51 (дд, 1H, J=2,2, 2,6 Гц), 8,03 (дд, 1H, J=8,8, 2,6 Гц), 8,46 (дд, 1H, J=2,6, 2,6 Гц), 9,03 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 431[М+H]+, 429[М-H]-.
Пример получения 148
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 148 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, 2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,37 (д, 6H, J=5,9 Гц), 3,41 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,81 (с, 3H), 4,60 (септет, 1H, J=5,9 Гц), 6,75-6,78 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,28 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=8,8, 2,9 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,36 (уш.с, 1H), 8,48 (д, 1H, J=2,9 Гц);
ESI-МС (m/e): 445[М+H]+, 443[М-H]-.
Пример получения 149
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 149 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3 (одна капля CD3OD)) δ: 1,29 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,4 Гц), 3,39 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 3,70-3,76 (м, 2H), 4,55 (септет, 1H, J=6,3 Гц), 6,77 (с, 1H), 6,79 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,20 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H, J=8,6, 2,7 Гц), 7,49 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,44 (д, 1H, J=2,7 Гц), 9,55 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 447[М+H]+, 445[М-H]-.
Пример получения 150
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 150 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-пиридина, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (д, 3H, J=6,1 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,4 Гц), 3,41 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 3,78-3,80 (м, 2H), 4,62 (дкв, 1H, J=4,5, 6,1 Гц), 6,84 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H, J=6,6, 5,1 Гц), 7,22 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,45 (дд, 1H, J=8,8, 2,5 Гц), 7,78 (дд, 1H, J=8,4, 6,6 Гц), 8,08 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,30 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,34 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,50 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,63 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 481[М+H]+.
Пример получения 151
Получение 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси-N-тиазол-2-ил-бензамида
Соединение примера получения 151 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-этансульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 2-амино-тиазола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3)δ: 1,31 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,4 Гц), 3,41 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 3,76-3,78 (м, 2H), 4,55-4,60 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 7,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,26 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,42 (м, 1H), 7,46 (дд, 1H, J=8,6, 2,7 Гц), 8,08 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,49 (д, 1H, J=2,7 Гц);
ESI-МС (m/e): 464[М+H]+, 462[М-H]-.
Пример получения 152
Получение 5-(2-фтор-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 152 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с помощью превращения гидроксильной группы 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида, полученного в примере получения 126, в мезилат с помощью триэтиламина и метансульфонилхлорида с последующей реакцией с хлоридом тетрабутиламмония.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,35 (дд, 3H, J=1,6, 6,2 Гц), 3,24 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,45 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,67 (м, 1H), 6,79 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,84 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,16 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,30 (д, 1H, J2,3 Гц), 7,32 (м, 1H), 7,45 (д, 1H, J=2,3, 8,6 Гц), 8,06 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,79 (уш, 1H);
ESI-МС (M/E):449[М+H]+.
Пример получения 153
Получение 5-(2-хлор-1-метил-этокси)-3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 153 получалось в виде бесцветного аморфного вещества в ходе превращения гидроксильной группы 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида, полученного в примере получения 117, в мезилат с помощью триэтиламина и метансульфонилхлорида.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,45 (д, 3H, J=6,2 Гц), 3,41 (кв, 2H, J=7,4 Гц), 3,63 (дд, 1H, J=5,0, 11,5 Гц), 3,69 (дд, 1H, J=5,0, 11,5 Гц), 3,79 (с, 3H), 4,62 (м, 1H), 6,79 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,83 (т, 1H, J=2,2 Гц), 7,18 (м, 1H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,45 (дд, 1H, J=2,7, 8,6 Гц), 8,07 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,49 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,67 (уш, 1H);
ESI-МС (M/E):479[М+H]+.
Пример получения 154
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамида
Соединение примера получения 154 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-оксазола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,24 (с, 3H), 4,59-4,70 (м, 2H), 4,70-4,90 (м, 3H), 6,96 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,19 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,48 (дд, 1H, J=2,7, 8,5 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,29 (м, 1H), 8,49 (д, 1H, J=2,7 Гц), 9,60 (уш, 1H);
ESI-МС (M/E):454[М+H]+.
Пример получения 155
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамида
Соединение примера получения 155 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 2-аминопиридина с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,24 (с, 3H), 4,60-4,70 (м, 2H), 4,70-4,90 (м, 3H), 6,93 (т, 1H, J=2,1 Гц), 7,10 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,42 (м1H), 7,48 (дд, 1H, J=2,1, 8,2 Гц), 7,78 (дт, 1H, J=), 8,09 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,30 (м, 1H), 8,32 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,49 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,59 (уш, 1H);
ESI-МС (M/E):464[М+H]+.
Пример получения 156
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамида
Соединение примера получения 156 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 5-бром-2-метансульфонилпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 5-амино-3-метил-[1,2,4]тиадиазола с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ δ: 2,50 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 4,57-4,67 (м, 2H), 4,67-4,90 (м, 3H), 7,01 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,29 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,49 (дд, 1H, J=2,3, 8,7 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,3 Гц);
ESI-МС (M/E):485[М+H]+.
Пример получения 157
Получение 3-(4-диметилсульфамоилфенокси))-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 157 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметокси-бензойной кислоты, 4-бром-диметилсульфамоилбензола, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 42, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,3 Гц), 2,19 (уш.с, 1H), 2,74 (с, 6H), 3,76-3,80 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,54-4,59 (м, 1H, J=6,3 Гц), 6,79 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 7,11 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,29-7,30 (м, 2H), 7,77 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,55 (уш, 1H);
ESI-МС (m/e): 475[М+H]+, 473[М-H]-.
Пример получения 158
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(3-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 158 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 3-метилтио-фенилборной кислоты, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 1 или примере получения 89, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,08 (т, 1H, J=6,5 Гц), 3,07 (с, 3H), 3,73-3,78 (м, 5H), 4,52-4,57 (м, 1H), 6,77-6,78 (м, 2H), 7,08 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,54 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,59 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,70 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,49 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 446[М+H]+.
Пример получения 159
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-изопропилсульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 159 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 5-бром-2-изопропилсульфонилпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=5,9 Гц), 1,35 (д, 6H, J=6,7 Гц), 2,25 (уш.с, 1H), 3,72 (септет, 1H, J=6,7 Гц), 3,70-3,81 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,53-4,59 (м, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,80-6,82 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,43 (дд, 1H, J=8,6, 2,7 Гц), 8,06 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,50 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,60 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 475[М+H]+, 473[М-H]-.
Пример получения 160
Получение 3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 160 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 4-бром-2-хлор-метансульфонилбензола, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 42, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,1 Гц), 3,28 (с, 3H), 3,76-3,80 (м, 5H), 4,54-4,59 (м, 1H), 6,80-6,81 (м, 2H), 7,02 (дд, 1H, J=2,3, 8,8 Гц), 7,14-7,15 (м, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,33 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,75 (уш.с, 1H);
ESI-МС (m/e): 480[М+H]+.
Пример получения 161
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамида
Соединение примера получения 161 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 3-иодпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (д, 3H, J=6,3 Гц), 2,27 (уш, 1H), 3,72-3,80 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,55 (м, 1H), 6,75 (т, 1H, J=2,3 Гц), 6,79 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,05 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,31-7,38 (м, 2H), 8,44 (м, 2H), 8,62 (уш, 1H);
ESI-МС (M/E): 369[М+H]+.
Пример получения 162
Получение 5-(2-фтор-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамида
Соединение примера получения 162 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, 3-иодпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,77 (с, 3H), 4,55-4,67 (м, 2H), 4,67 (м, 3H), 6,79 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,82 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,11 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,30-7,38 (м, 2H), 8,45 (м, 2H), 8,70 (уш, 1H);
ESI-МС (M/E): 389[М+H]+.
Пример получения 163
Получение 5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамида
Соединение примера получения 163 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, гидрохлорида 4-хлорпиридина, (2R)-1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-гидроксипропана и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (д, 3H, J=6,3 Гц), 2,05 (уш, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 4,56 (м, 1H), 6,79 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,83 (т, 1H, J=2,3 Гц), 6,88 (дд, 2H, J=1,6, 4,7 Гц), 7,15 (м, 1H), 7,30 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,33 (м, 1H), 8,42 (уш, 1H), 8,51 (дд, 2H, J=1,6, 4,7 Гц);
ESI-МС (M/E): 369[М+H]+.
Пример получения 164
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамида
Соединение примера получения 164 получалось в виде белого аморфного вещества с использованием метилового эфира 5-гидрокси-3-метоксиметоксибензойной кислоты, гидрохлорида 4-хлорпиридина, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, с помощью того же способа, что в примере получения 117, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,81 (с, 3H), 4,58-4,67 (м, 2H), 4,67-4,82 (м, 3H), 6,79 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,89 (дд, 2H, J=1,6, 4,7 Гц), 6,91 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,21 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,38 (т, 1H, J=2,3 Гц), 8,52 (уш, 1H), 8,52 (дд, 2H, J=1,6, 4,7 Гц);
ESI-МС (M/E): 389[М+H]+.
Пример получения 165
Получение 2-[3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты
Соединение примера получения 165 получалось в виде белого твердого вещества с помощью превращения трет-бутильной сложноэфирной части трет-бутилового эфира 2-[3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты, полученного таким же способом, как в примере получения 1, в карбоксильную группу с использованием метилового эфира 3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, полученного в примере получения 117, трет-бутилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола. Превращение сложноэфирной части в карбоксильную группу осуществлялось с помощью способа, описанного в Comprehensive Organic Transfotmations, Richard L. et al., VCH Publishers, 1988, соответствующего способа или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,59 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,39 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,81 (3H, с), 4,69-4,80 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,90 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,25 (1H, уш.), 7,37 (1H, уш.), 7,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц), 8,07 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,52 (1H, д, J=2,7 Гц);
ESI-МС (M/E): 475[М+H]+.
Пример получения 166
Получение 5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида
Соединение примера получения 166 получалось в виде бесцветного аморфного вещества с использованием метилового эфира 3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-гидрокси-бензойной кислоты, 1,3-дифтор-2-пропанола и 3-амино-1-метил-1Н-пиразола, полученного таким же образом, как в примере получения 42, с помощью того же способа, что в примере получения 2, соответствующего метода или его сочетания с общепринятым способом.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,23 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,61-4,78 (5H, м), 6,78 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,83-6,94 (3H, м), 7,19 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,38 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,94 (1H, т, J=8,4 Гц), 8,37 (1H, уш.с);
ESI-МС (M/E): 484[М+H]+.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Производные гетероарилкарбамоилбензола настоящего изобретения, представленные формулой (I), проявляют превосходную глюкокиназную активность и, следовательно, полезны для лечения и/или профилактики диабета, осложнений, связанных с диабетом, или ожирения в области медицины.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВОЕ 2-ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА | 2004 |
|
RU2329261C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНКАРБОКСАМИДА | 2004 |
|
RU2338744C2 |
| ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2008 |
|
RU2455994C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНИЛ-АМИНОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА | 2010 |
|
RU2619463C2 |
| ИНГИБИТОРЫ СИГМА-РЕЦЕПТОРА | 2005 |
|
RU2417987C2 |
| АМИДЫ КОНДЕНСИРОВАННОГО ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ | 2014 |
|
RU2741810C2 |
| BCL-2-СЕЛЕКТИВНЫЕ АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2542994C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА | 2002 |
|
RU2320658C2 |
| БЕНЗИЛАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ КАЛЛИКРЕИНА ПЛАЗМЫ | 2012 |
|
RU2607045C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АМИНОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ХЕМОКИНОВ | 2003 |
|
RU2355679C2 |
Настоящее изобретение относится к получению новых производных бензамида формулы (I), обладающих активирующим влиянием на глюкокиназу, которые могут быть использованы для лечения диабета и ожирения:
где Х1 и Х2 представляют собой кислород, R1 представляет алкилсульфонил, алканоил, галоген или гидроксиалкил; R2 представляет собой алкил или алкенил, R3 представляет собой алкил или гидроксиалкил, кольцо А представляет собой фенил или пиридил, кольцо В представляет собой тиазолил, тиадиазолил, изоксазолил, пиридотиазолил или пиразолил, в котором атом углерода кольца В, который связан с атомом азота амидной группы формулы (I), образует C=N связь с кольцом В. Технический результат - получение новых биоактивных бензамидов. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл.
в которой X1 представляет кислород,
X2 представляет кислород,
кольцо А представляет собой фенил или пиридил,
R1 представляет 1 или 2 заместителя, присутствующих в кольце А, которые выбраны из группы, состоящей из C1-6алкилсульфонила, C1-6алканоила, атомов галогена и гидроксиС1-6алкила,
R2 представляет C1-6алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или С2-6алкенильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атомов галогена, карбоксила, C1-6алкоксикарбонила, гидрокси, амино (в котором амино может быть дополнительно замещен 1 или 2 C1-6алканоильными или C1-6алкильными группами), C1-6алкокси и N-(C1-6алкил)карбамоила,
кольцо В представляет собой тиазолил, тиадиазолил, изоксазолил, пиридотиазолил или пиразолил, в котором атом углерода кольца В, который связан с атомом азота амидной группы формулы (I), образует связь C=N с кольцом В, и
R3 представляет C1-6алкильный или гидроксиС1-6алкильный заместитель, необязательно присутствующий в кольце В,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамида;
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамида;
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамида;
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамида;
5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида;
3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида;
3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида;
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамида;
3-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамида;
5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(a) других активаторов глюкокиназы,
(b) бисгуанидов,
(c) агонистов PPAR,
(d) инсулина,
(e) соматостатина,
(f) ингибиторов α-глюкозидазы и
(g) веществ, способствующих секреции инсулина.
| WO 03000267, 03.01.2003 | |||
| ДОЗИРУЮЩАЯ ГОЛОВКА ДЛЯ ФОРМОВАНИЯ ЗАГОТОВОК ИЗ ТЕСТА | 2006 |
|
RU2300197C1 |
| WO 03080585, 02.10.2003 | |||
| Способ получения замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединения с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми | 1989 |
|
SU1830063A3 |
