СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОХИНОЛИНИЕВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, МЕЧЕННЫХ ТРИТИЕМ Российский патент 2010 года по МПК C07D217/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области радиохимии, а именно к новому способу прямого фенилирования изохинолина и одностадийному получению 2-фенилзамещенных изохинолиниевых производных, меченных тритием, общей формулы:

Помимо многостадийности данного процесса необходимо отметить, что 2-фенилизохинолиниевые соли получаются и с низкими выходами. Кроме того, были разработаны и другие, более экзотические методы синтеза, например с использованием в качестве исходного соединения гомофтальдегида [C.Schoph, A.Hartmann, K.Koch. Molecular compounds with sodium picrate. Ber. 1936. 69B. P.2766-2769; K.T.Potts, R.Robinson. Synthetical experiments related to the indole alkaloids. J. Chem. Soc. 1955. P.2675-2686; S.Toshiyuki, A.Tameyuki. Studies on determination methods using polyaldehyde. XII. Fluorometric determination of primary amines with homophtaldehyde. Zasshi Yakugaku. 1976. 96(9). P.1114-1121]:

При использовании данного метода также сохраняется многостадийность процесса, и, соответственно, уменьшение выхода конечного продукта, но и добавляется сложный синтез гомофтальдегида. Относительно недавно был предложен синтез изохинолиниевых солей с использованием циклопалладиевых бензальдиминов [G.Wu, S.J.Geib, A.L.Rheingold, R.F. Heck. Isoquinolinium salt syntheses from cyclopalladated benzaldimines and alkynes. J.Org. Chem. 1988. 53(14). P.3238-3241]:

Данный метод позволяет несколько увеличить выход получаемых изохинолиниевых производных, но имеет два существенных недостатка, а именно труднодоступность циклопалладиевых бензальдиминов и невозможность синтеза незамещенных производных.

Следует отметить, что высокая биологическая значимость изохинолиниевых производных диктует необходимость получения данных соединений меченных тритием, поскольку метод радиоактивных индикаторов является крайне чувствительным для изучения механизма биологического действия лекарственных веществ, а также процессов их метаболизма в организме.

Получение же меченных по фенильному радикалу 2-фенилизохинолиниевых соединений по рассмотренным выше способам является практически невозможным.

Всех указанных недостатков лишен предлагаемый новый способ прямого фенилирования изохинолина и простого одностадийного получения 2-фенилзамещенных изохинолиниевых производных, меченных тритием в результате ион-молекулярных реакций нуклеогенных фенил-катионов, генерируемых при бета-распаде трития в составе двукратно меченного бензола, и изохинолина.

Ранее авторы предложили «Меченные тритием N-фенилхинолиниевые и хинальдиниевые соли и способ их получения» (Патент РФ №2320647, МПК C07D 215/10, приоритет от 20.12.06 г., бюл. №9 от 27.03.08 г.), который является прототипом предлагаемого технического решения.

В предлагаемом изобретении по сравнению с прототипом имеется ряд существенных преимуществ. Способ распространен на новый класс труднодоступных соединений, а именно изохинолиниевые производные.

Изменена методика ядерно-химического синтеза, а именно: в качестве источника фенил-катионов используют гексановый раствор двукратно тритированного бензола, что существенно уменьшает выход побочного продукта - меченого дифенила.

Увеличен выход изохинолиниевого производного, а также удельная активность синтезированного препарата.

Сущность изобретения

Задачей данного изобретения является разработка простого по выполнению одностадийного способа получения с хорошими выходами по радиоактивности меченных тритием 2-фенилизохиналиниевых производных.

Поставленная задача достигается описываемым новым способом получения новых меченных тритием по фенильному радикалу 2-фенилизохинолиниевых производных, заключающийся в том, что изохинолин подвергают реакции прямого фенилирования атома азота нуклеогенными фенил-катионами, при этом в качестве источника фенил-катионов используют гексановый раствор двукратно тритированного бензола, причем процесс ведут в замкнутой системе в присутствии сильного стабилизирующего аниона-тетрафторобората калия.

Вышеперечисленная совокупность существенных признаков позволяет получить следующий технический результат: авторами создан простой по выполнению одностадийный способ получения с хорошими выходами по радиоактивности меченных тритием 2-фенилизохиналиниевых производных.

Схема предложенного ядерно-химического синтеза:

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример.

Источник нуклеогенных свободных фенил-катионов - двукратно тритированный бензол - был получен из пара-дибромбензола и газообразного трития в результате реакции каталитической замены галогена на тритий. Объемная удельная активность полученного раствора в гексане составила 4 Ки/см³, массовая концентрация бензола в растворе 7,1·10^-2 ммоль/см³, удельная активность 56,3 Ки/ммоль, что соответствует кратности метки, практически равной 2, химическая чистота полученного бензола не менее 99%. Прямое фенилирование изохинолина осуществлялось в запаянных ампулах, содержащих тритированный бензол (источник фенил-катионов) и изохинолин в мольном соотношении ~1:1000 (1 мкл гексанового раствора C₆H₄T₂ и 6,5 мкл изохинолина), которые были нанесены на кристаллы стабилизирующей соли (тетрафторобората калия). Ампулы с реакционной смесью выдерживались для накопления продуктов 1 реакции в количествах, достаточных для их надежного определения (не менее 1 месяца), непрореагировавший бензол отгонялся, а затем проводилось выделение методом препаративной хроматографии (хроматография на стеклянных пластинках Reverse Phase C18 silica gel, Fluorescent Indicator, ацетонитрил) 2-фенилизохинолиниевых производных, меченных тритием. Выход 24%, удельная активность около 0,2 мКи/мл).

Согласно изобретению могут быть получены и другие производные, например иодиды.

Синтезированное соединение по вышеописанному примеру имеет удельную активность, достаточную для проведения биологических и медицинских исследований с использованием меченых атомов.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-фенилзамещенных изохинолиниевых производных, меченных тритием, общей формулы:

согласно которому изохинолин подвергают реакции прямого фенилирования атома азота нуклеогенными свободными фенил-катионами, при этом в качестве источника фенил-катионов используют гексановый раствор двукратно третированного бензола, причем процесс ведут в замкнутой системе в присутствии сильного стабилизирующего аниона-тетрафторобората калия. Технический результат: разработан новый одностадийный способ получения 2-фенилзамещенных изохинолиниевых производных, меченных тритием.

Способ получения 2-фенилзамещенных изохинолиниевых производных, меченных тритием, общей формулы

отличающийся тем, что изохинолин подвергают реакции прямого фенилирования атома азота нуклеогенными свободными фенилкатионами, при этом в качестве источника фенилкатионов используют гексановый раствор двукратно тритированного бензола, причем процесс ведут в замкнутой системе в присутствии сильного стабилизирующего аниона-тетрафторобората калия.