Синтез меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина Российский патент 2020 года по МПК C07D217/16 A61K51/04 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds, London Butterworths, 1974, p. 48) [1].

Кроме того, показано, что реакции дейтерия и трития с веществами, нанесенными на поверхность катализатора, происходят с близкими скоростями и одинаковой селективностью, а отношение скоростей этих реакций приближается к единице (Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., Кост Н.В., Воеводина М.Э., Соколов О.Ю., Козик B.C., Шрам С.И., Азев В.Н., Бочаров Э.В., Богачук А.П., Липкин В.М., Мясоедов Н.Ф. "Количественный анализ пептида HLDF-6-амида и его метаболитов в тканях лабораторных животных с использованием их меченных тритием и дейтерием производных" // Биоорганическая химия, 2015, Т. 41, №6, С. 644-656 и Zolotarev Yu.A., Dadayan А.K., Borisov Yu.A., Kozik V.S., Nazimov I.V., Ziganshin R.H., Bocharov E.V., Chizhov A.O., Myasoedov N.F. "New Development in the Solid-State Isotope Exchange with Spillover Hydrogen in Organic Compounds" // J. Phys. Chem. C., 2013, Vol. 117, P. 16878-16884) [2, 3].

Также в работе [1] показано, что в биологических исследованиях принципиально важную роль играет распределение трития в молекулах меченых препаратов. В работе подчеркивается, что при исследовании метаболизма лекарственных препаратов стабильность положения трития является одним из наиболее важных условий биологического эксперимента. Для каждого конкретного исследования требуется определенное распределение трития в молекулах меченых препаратов. Химически устойчивый связанный атом трития может стать подвижным при взаимодействии тритийсодержащего соединения с энзимом. В результате этого атом трития может быть потерян, несмотря на полную сохранность углеродного скелета молекулы. Если же тритий находится в другом фрагменте молекулы вещества, или в молекулах вещества их несколько, то вероятность получения более достоверных данных значительно повышается. При этом важно не только распределение трития, но даже и его стереохимическая конформация. Например, показано, что конверсия холестерина-4-¹⁴С-7α-³Н в холевую кислоту в организме крысы in vivo ведет к потере, по меньшей мере, 93% трития из положения 7. Однако при использовании весь тритий оставался в холевой кислоте.

Известен 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин формулы I:

Производные изохинолина проявляют спазмолитическое и гипотензивное действие. Ингибируют фосфодиэстеразы, вызывают накопление в клетке циклоаденозинмонофосфата и снижение содержания Са²⁺; снижают тонус и расслабляют гладкие мышцы внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, дыхательной и мочеполовой системы) и сосудов. В больших дозах снижают возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. В больших дозах оказывают седативный эффект. [4] Xu Х.Н., Yu G.D., Wang Z.T. "Resource investigation and quality evaluation on wild Corydalis yanhusuo. (Chinese)" // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi., 2004,. Vol. 29, №5. P. 399-401. [5] Hebb A.L., Robertson H.A., Denovan-Wright E.M. "Phosphodiesterase 10A inhibition is associated with locomotor and cognitive deficits and increased anxiety in mice" // Eur. Neuropsychopharmacol., 2008, Vol. 18, №5, P. 339-363.

Однако меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина формулы I:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример I.

Раствор 13.5 мг N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина в 270 мкл МеОН упарили при перемешивании с 135 мг катализатора Линдлара (Merck) и лиофильно высушили. После вакуумирования до давления 0.1 Па напускали газообразный тритий до давления 333 гПа и нагревали при 195°С в течение 15 мин. После удаления избыточного трития вакуумированием, вещество экстрагировали метанолом (5×1 мл) и смесью метанола с 1 н. HCl (50:1) (5×1 мл). Фильтраты упаривали, лабильный тритий удаляли упариванием с метанолом (3×3 мл) и меченый препарат очищали хроматографическими методами. Выход меченого N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина составил 83% с молярной радиоактивностью - 72 Ки/ммоль.

Анализ и очистку меченого препарата проводили высокоэффективной хроматографией на колонке Kromasil 100C₁₈, 8×150 мм, v - 2 мл/мин, 80% метанол с 0.1% TFA, время удерживания N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина - 6.65 мин.

Для превращения меченного тритием N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина в меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин 1 мг меченного тритием N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина растворяли в 0.15 мл ацетонитрила, при перемешивании добавляли 0.15 мл ацетонитрильного раствора POCl₃ (110 мг/мл). Ампулу запаивали и продолжали перемешивание при 75°С в течение 100 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С и добавляли 50 мкл 1 М Na₂CO₃, затем реакционную смесь упаривали и остаток экстрагировали 4 мл смеси хлороформа с водой (3:1). Хлороформный слой промывали водой (3×0.5 мл), упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке Kromasil 100C₁₈, 7 мкм, 8×150 мм, 70% метанол с 0.1%TFA, v - 2 мл/мин, время удерживания 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин - 5.85 мин, на колонке Kromasil 100C₁₈, 4×150 мм, 65% метанол с 0.1% TFA, v - 1 мл/мин, время удерживания 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина - 9.82 мин.

Суммарный выход меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина составил 75% с молярной радиоактивностью - 53 Ки/ммоль.

Таким образом, получен меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин.

Изобретение относится к меченному тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина формулы I. Технический результат: получено новое меченное тритием производное изохинолина, полезное для применения в аналитической химии и биологических исследованиях. 1 пр.

Меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин формулы I: