ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК C07D403/04 C07D473/34 C07D487/04 C07D471/04 A61K31/52 A61K31/519 A61K31/437 A61K31/4184 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим формулу (I):

в которой: R¹ и R² независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и циклопропила; Х¹, X² и X³ независимо представляют собой =N- или =CR¹⁰-;

R³ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, амино, карбокси, карбамоила, C_1-6алкила, N-(С_1-6алкил)амино, N,N(С_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, C_1-6алкоксикарбонила; R⁴ представляет собой водород;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, гидрокси и C_1-6алкила, где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или более R¹⁶, где R¹⁶ представляет собой гидрокси; А представляет собой простую связь или C_1-2алкилен; где указанный С_1-2алкилен необязательно может быть замещен одним или более R¹⁸; Кольцо С представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, в котором по меньшей мере один атом может быть выбран из азота, серы или кислорода, которое может быть связано с атомом углерода или азота, где -СН₂-группа необязательно может быть заменена -С(O)-, а кольцевой атом серы необязательно может быть окислен с образованием S-оксида; R⁷ выбран из галогена и C_1-6алкила, где R⁷ необязательно может быть замещен у атома углерода галогеном; n равен 0, 1 или 2; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными; и R¹⁸ независимо выбран из галогена и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к их фармацевтическим композициям и способам их получения и их применению для лечения злокачественного новообразования. 11 н. и 12 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

в которой
R¹ и R² независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и циклопропила;
X¹, X² и X³ независимо представляют собой =N- или =CR¹⁰-;
R³ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, амино, карбокси, карбамоила, С_1-6алкила, N-(С_1-6алкил)амино, N,N(C_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, С_1-6алкоксикарбонила;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, гидрокси и C_1-6алкила, где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или более R¹⁶, где R¹⁶ представляет собой гидрокси;
А представляет собой простую связь или С_1-2алкилен, где указанный C_1-2алкилен необязательно может быть замещен одним или более R¹⁸;
кольцо С представляет собой насыщенное частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, в котором по меньшей мере один атом может быть выбран из азота, серы или кислорода, которое может быть связано с атомом углерода или азота, где -СН₂-группа необязательно может быть заменена -С(O)-, а кольцевой атом серы необязательно может быть окислен с образованием S-оксида;
R⁷ выбран из галогена и C_1-6алкила, где R⁷ необязательно может быть замещен у атома углерода галогеном;
n равен 0,1 или 2; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;
R¹⁸ независимо выбран из галогена и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ представляет собой изопропокси.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R² представляет собой водород.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R³ выбран из водорода, циано, карбамоила, С_1-6алкила и C_1-6алкоксикарбонила; где R³ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или более R¹³; и R¹³ представляет собой гидрокси.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, метила и гидроксиметила.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой простую связь или С_1-2алкилен, где указанный С_1-2алкилен необязательно может быть замещен одним или более R¹⁸, где R¹⁸ представляет собой гидрокси.

7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо С представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, 1,3-бенздиоксолил или 1H-индолил.

8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁷ выбран из галогена и C_1-6алкила, где R⁷ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или более R²⁰, где R²⁰ представляет собой галоген.

9. Соединение формулы (I)

в которой
R¹ выбран из метила, изопропокси и циклопропила;
R² представляет собой водород;
X¹, X² и X³ независимо представляют собой =N- или =CR¹⁰ _-;
R³ выбран из водорода, циано, карбамоила, метила, гидроксиметила и метоксикарбонила;
R¹⁰ выбран из водорода, фтора, хлора, циано, карбамоила, метила, аминометила и ацетиламинометила;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из водорода, метила, этила или гидроксиметила;
R⁶ выбран из водорода или гидроксиметила;
А представляет собой простую связь, метилен или гидроксиметилен;
кольцо С представляет собой фенил, пирид-2-ил, пиримидин-2-ил, 1,3-бенздиоксол-5-ил или 1H-индол-3-ил;
R⁷ представляет собой трифторметил и фтор; и
n представляет собой 0, 1 или 2; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;
или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы (I)

выбранное из
(2R)-2-[9-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-9Н-пурин-2-иламино]-2-(4-фторфенил)этанола;
(2R)-2-{[9-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-9Н-пурин-2-ил]амино}-2-(4-фторфенил)этанола;
N((S)-1-(4-фторфенил)этил)-9-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-9Н-пурин-2-амина;
3-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина;
3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-N-((S)-1-(пиридин-2-ил)этил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина;
N-((S)-1-(4-фторфенил)этил)-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина;
(2R)-2-(4-фторфенил)-2-(3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)этанола;
6-хлор-N-((S)-1-(4-фторфенил)этил)-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина;
3-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-3H-бензо[d]имидазол-5-амина; и
N-((1-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6-((S)-1-(4-фторфенил)этиламино)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)ацетамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором изменяемые группы имеют значения, указанные в п.1, если специально не указано иначе, где способ включает
способ в) для соединений формулы (I), в которых X¹ представляет собой =CR¹⁰; взаимодействие соединения формулы (V)

с соединением формулы (VI)

и затем, если необходимо
i) удаление любых защитных групп; и/или
ii) образование фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении Trk киназы.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности Trk.

14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики злокачественного новообразования.

15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для приготовления лекарственного средства для получения антипролиферативного действия.

16. Способ ингибирования активности Trk, который включает введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем для ингибирования активности Trk.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем для лечения или профилактики злокачественного новообразования.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

20. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для ингибирования активности Trk.

21. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для лечения или профилактики злокачественного новообразования.

22. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для получения антипролиферативного действия.

23. Применение по п.14, где указанное злокачественное новообразование выбирают из врожденной фибросаркомы, аденомиосаркомы, мезотелиомы, острого миелобластного лейкоза, острого лимфолейкоза, множественной миеломы, меланомы, рака пищевода, миеломы, печеночно-клеточного рака, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, диффузной эндотелиомы костей, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичников, рака молочной железы, включая секреторный рак молочной железы, рака прямой кишки, рака предстательной железы, включая гормонально-резистентный рак предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и мелкоклеточного рака легкого (SCLC), рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, лимфомы, рака щитовидной железы, включая папиллярный рак щитовидной железы, мезотелиомы и лейкоза.