ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ Российский патент 2011 года по МПК C07D403/12 C07D409/14 C07D495/04 C07D487/04 C07D471/04 C07D401/14 C07D417/04 C07D403/14 A61K31/506 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназы Trk и используемым для лечения или профилактики злокачественных новообразований, сопровождающихся повышением уровня Trk, к способу их получения, к их применению для приготовления лекарственного средства, к фармацевтическим композициям на их основе, к способу ингибирования активности Trk и к способу получения антипролиферативного действия.

где А представляет собой простую связь или С_1-2алкилен; где указанный C_1-2алкилен необязательно может быть замещен одним R²²; кольцо С представляет собой фенил или 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или S. Значения R¹-R⁷, R²², n указаны в формуле изобретения. 10 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I):

в которой А представляет собой простую связь или С_1-2алкилен; где указанный С_1-2алкилен необязательно может быть замещен одним R²²;
кольцо С представляет собой фенил или 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или S;
R¹ и R⁴ независимо выбирают из водорода, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, C_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0, С_3-6циклоалкила; где R¹ и R⁴ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R⁸;
R² выбирают из гидрокси, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила или 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О или S; где R² необязательно может быть замещен у атома углерода одним-тремя R¹⁰;
R³ выбирают из галогена, нитро, циано, C_1-6алкила, C_1-6алкокси;
R⁵ представляет собой водород или C_1-6алкил;
R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, нитро, амино, C_1-6алкила, N-(С_1-6алкил)амино, C_1-6алкоксикарбонила; где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним-тремя R¹⁵;
или R⁶ и R⁷ вместе с пиримидиновой связью, к которой они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или S, где указанное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно может быть замещено у атома углерода одним R¹⁷;
n=0 или 1;
R¹⁰, R¹⁵, R¹⁷ и R²² независимо выбирают из галогена, гидрокси, амино, карбокси, С_1-6алкила, C_1-6алкокси; где R¹⁷ может быть необязательно замещен у атома углерода одним R¹⁹;
R¹⁹ выбирают из С_1-6алкокси или 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О; где R¹⁹ необязательно может быть замещен у атома углерода одним R²³;
R²³ представляет собой метил;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не представляет собой:
5-бром-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N²-[1-(2-пиридинил)пропил]-2,4-пиримидиндиамин;
5-хлор-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N²-[1-(2-пиридинил)пропил]-2,4-пиримидиндиамин;
5-бром-N²-[1-(3-метил-5-изоксазолил)этил]-N⁴-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
5-хлор-N²-[1-(3-метил-5-изоксазолил)этил]-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
5-бром-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N²-[1-(3-пиридинил)пропил]-2,4-пиримидиндиамин;
5-хлор-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N²-[1-(3-пиридинил)пропил]-2,4-пиримидиндиамин;
5-хлор-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N²-[1-(3-пиридинил)этил]-2,4-пиримидиндиамин;
5-бром-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N²-[1-(3-пиридинил)этил]-2,4-пиримидиндиамин; или
5-бром-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N²-[1-(2-пиридинил)этил]-2,4-пиримидиндиамин.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой простую связь.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁴ представляет собой водород.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R² выбирают из C_1-6алкила.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R³ представляет собой фтор.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁵ представляет собой водород.

7. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6, включающий взаимодействие пиримидина формулы (IV):

где L представляет собой вытесняемую группу;
с соединением формулы (V):

и затем, при необходимости:
i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
ii) удаление любых защитных групп;
iii) образование фармацевтически приемлемой соли.

8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназы Trk.

9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для применения для ингибирования активности Trk.

10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, сопровождающегося повышением уровня Trk.

11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства, обладающего антипролиферативным действием.

12. Способ ингибирования активности Trk, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6.

13. Способ получения антипролиферативного действия, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для ингибирования активности Trk.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, сопровождающегося повышением уровня Trk.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для получения антипролиферативного действия.

17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения для ингибирования активности Trk.

18. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, сопровождающегося повышением уровня Trk.

19. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6 для получения антипролиферативного действия.

20. Применение по п.10, где указанное злокачественное новообразование выбирают из рака яичников, рака молочной железы, рака прямой кишки и рака предстательной железы.