ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОЛА, ЗАМЕЩЕННОЕ 1,2-ДИ(ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГРУППОЙ) Российский патент 2010 года по МПК C07D207/08 C07D207/404 C07D211/22 C07D211/46 C07D211/58 A61K31/495 A61K31/496 A61K31/5377 A61K31/538 A61K31/54 A61P1/04 A61P1/06 A61P29/00 A61P37/02 A61P11/06 A61P17/06 A61P19/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным бензола, замещенным 1,2-ди(циклической группой), которые применяют в качестве ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации, а также их солям и гидратам солей.

Настоящее изобретение относится к производным бензола, замещенным 1,2-ди(циклической группой), которые применяют в качестве терапевтических или профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, а также их солям и гидратам.

Изобретение дополнительно относится к производным бензола, замещенным 1,2-ди(циклической группой), которые применяют в качестве терапевтических или профилактических средств при различных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит, а также их солям и гидратам.

Уровень техники

Воспалительная реакция сопровождается инфильтрацией лейкоцитов, обычно нейтрофилов и лимфоцитов, в очаги воспаления.

Инфильтрацию лейкоцитов определяют как миграцию лейкоцитов, таких как нейтрофилы и лимфоциты, через сосуды в окружающие ткани, вследствие стимуляции и активации цитокинами, хемокинами, липидами и комплементом, для взаимодействия, называемого "качением" или "прикреплением", с васкулярными эндотелиальными клетками, активированными цитокинами, такими как ИЛ-1 или ФНО-α, с последующей адгезией к васкулярным эндотелиальным клеткам.

Как объясняется ниже, сообщалось о зависимости между адгезией или инфильтрацией лейкоцитов и различными воспалительными заболеваниями и аутоиммунными заболеваниями. В таких публикациях высказывалась возможность того, что соединения, обладающие ингибирующим действием при адгезии или инфильтрации клеток, могут служить в качестве терапевтических или профилактических средств при таких заболеваниях.

(1) Терапевтические или профилактические средства при воспалительном заболевании кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие подобные заболевания) (см. Непатентные документы 1, 2 и 3).

(2) Терапевтические или профилактические средства при синдроме раздраженной толстой кишки (см. Непатентный документ 4).

(3) Терапевтические или профилактические средства при ревматоидном артрите (см. Непатентный документ 5).

(4) Терапевтические или профилактические средства при псориазе (см. Непатентный документ 6).

(5) Терапевтические или профилактические средства при рассеянном склерозе (см. Непатентный документ 7).

(6) Терапевтические или профилактические средства при астме (см. Непатентный документ 8).

(7) Терапевтические или профилактические средства при атопическом дерматите (см. Непатентный документ 9).

Таким образом, ожидается, что вещества, которые ингибируют адгезию клеток или инфильтрацию, клеток могут быть использованы в качестве терапевтических и профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях и в качестве терапевтических и профилактических средств при различных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Известны также соединения, которые обладают противовоспалительным действием на основе ингибирования адгезии лейкоцита и васкулярной эндотелиальной клетки или противовоспалительным действием на основе ингибирования инфильтрации лейкоцита (далее они будут обозначаться как ингибиторы клеточной адгезии и ингибиторы клеточной инфильтрации, соответственно), такие как следующее соединение:

[Химическая формула 1]

(см. Патентный документ 1).

Однако соединения, представленные общей формулой (1) или общей формулой (100), согласно настоящему изобретению, отличаются в результате включения фрагмента химической структуры, такой как пиперазин, пиперидин или тетрагидропиридин, в орто-положение бензольного кольца, связанного с алифатической карбоциклической группой, такой как циклогексил, и вследствие этого отличаются своими структурами от упомянутых выше ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации.

Известное соединение, включающее фрагмент химической структуры, такой как пиперазин, пиперидин или тетрагидропиридин, в орто-положение бензольного кольца, связанного с алифатической карбоциклической группой, такой как циклогексил, в качестве характерного химического структурного признака соединений, представленных общей формулой (1) или общей формулой (100), согласно настоящему изобретения, является соединением, представленным следующей формулой:

[Химическая формула 2]

(см. Патентный документ 2).

Однако в патентной заявке раскрывается только его применение в качестве средства против ожирения и лечения диабета на основе агонистической активности соединения по рецептору меланокортина, при этом в заявке не раскрывается и не предлагается его применение в качестве противовоспалительного средства на основе ингибиторного действия при адгезии или инфильтрации лейкоцита.

Известно соединение, отличное от вышеприведенного, представленное следующей формулой:

[Химическая формула 3]

(см. Непатентный документ 10, соединение номер 45).

[Патентный документ 1] WO 2002/018320

[Патентный документ 2] WO 2002/059108

[Непатентный документ 1] Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347:417-429(2002))

[Непатентный документ 2] Natalizumab for active Crohn's disease (N. Engl. J. Med., 348:24-32(2003))

[Непатентный документ 3] Granulocyte adsorption therapy in active period of ulcerative colitis (Japanese Journal of Apheresis 18:117-131(1999))

[Непатентный документ 4] A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51:i41-i44 (2002))

[Непатентный документ 5] Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol., 36:372-378(2004))

[Непатентный документ 6] Psoriasis (Lancet, 361:1197-1204(2003))

[Непатентный документ 7] New and emerging treatment options for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2:563-566(2003))

[Непатентный документ 8] The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma (J. Allergy Clin. Immunol., 111:450-463(2003)

[Непатентный документ 9] The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121:951-962(2003))

[Непатентный документ 10] Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction (J. Med. Chem., 47:3853-3864(2004))

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Задачей настоящего изобретения является разработка новых соединений, обладающих отличной ингибиторной активностью при клеточной адгезии и ингибиторной активностью при клеточной инфильтрации, которые применяются в качестве терапевтических или профилактических средств при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Средства решения задач

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что замещенные 1,2-ди(циклической группой) производные бензола, имеющие конкретную химическую структуру, проявляют отличную ингибиторную активность при клеточной адгезии или ингибиторную активность при клеточной инфильтрации, и они, в частности, применимы в качестве терапевтических и профилактических средств при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит, и настоящее изобретение было создано на основе этого открытия.

В частности, изобретением является соединение, соответствующее следующему соединению [1] или [2], его соли или гидрату.

[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (1), его соль или гидрат его соли:

[Химическая формула 4]

где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1, или 5-10-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1,

R³⁰, R³¹ и R³² независимо представляют собой водород, гидроксил, галоген, циано, карбоксил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_2-7 алкоксикарбонил, или

два из R³⁰, R³¹ и R³² вместе образуют оксо (=О) или метилен (-CH₂-), и другие представляют собой водород, гидроксил, галоген, циано, карбоксил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_2-7 алкоксикарбонил,

R⁴⁰ представляет собой C_1-10 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы E1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы E1, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы G1, моно(C_1-6 алкил)аминокарбонил, 4-8-членный гетероциклический карбонил, C_2-7 алкоксикарбонил или C_1-6 алкилсульфонил,

n равно целому числу 0, 1 или 2,

X¹ представляет собой CH или азот, и

R²⁰, R²¹, R²² и R²³ независимо представляют собой водород, гидроксил, галоген, нитро, циано, карбоксил, C_1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкоксикарбонил, фенокси, -SО₃H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы K1, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем выбранным из группы V1, 5-10-членную гетероарильную кольцевую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-10-членную арильную кольцевую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем выбранным из группы W1, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-8-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR^1XR^2X, -CO-R^1X, -CO-NR^1XR^2X, -NR^1X-CO-R^2X, -SO₂-R^3X или -O-SO₂-R^3X,

где R^1X и R^2X независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы U1, или 4-8-членную гетероциклическую группу, и

R^3X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или

(i) R²⁰ и R²¹, (ii) R²¹ и R²² или (iii) R²² и R²³ вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1,

где группа A1 состоит из гидроксила, галогена, циано, C_1-6 алкокси, фенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы C1, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_2-7 алкилена, где C_2-7 алкилен допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенным 5-10-членным циклоалкилом или замещенным 5-10-членным циклоалкенилом,

группа C1 состоит из циано, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси,

группа D1 состоит из гидроксила, галогена, циано, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонила, C_1-6 алкилсульфинила, моно(C_1-6 алкил)амино, ди(C_1-6 алкил)амино, C_2-7 алкилкарбониламино, 3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы H1, C_2-7 алкоксикарбонила, карбоксила, 4-8-членной гетероциклической группы, 5-10-членной гетероарильной кольцевой группы, 6-10-членной арильной кольцевой группы, C_2-7 алкилкарбонила, 6-10-членного арильного кольцевого карбонила, аминокарбонила, моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного галогеном, моно(3-8-членный циклоалкил)аминокарбонила, моно(C_2-7 алкоксиалкил)аминокарбонила, ди(C_1-6 алкил)аминокарбонила, моно(5-10-членное гетероарильное кольцо)аминокарбонила, 4-8-членного гетероциклического карбонила, необязательно замещенного C_1-6 алкилом, и карбонила 5-10-членного гетероарильного кольца,

группа E1 состоит из галогена, C_1-6 алкокси, оксо (=O) и C_1-6 алкила,

группа F1 состоит из галогена и C_1-6 алкокси,

группа G1 состоит из 3-8-членного циклоалкила,

группа H1 состоит из гидроксила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкила, C_2-7 алкоксиалкила, моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила, ди(C_1-6 алкил)аминокарбонила, C_2-7 алкоксикарбонила, карбоксила и C_2-7 цианоалкила,

группа W1 состоит из галогена, гидроксила, циано, карбоксила, C_1-6 алкила, C_2-7 алкоксиалкила, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы T1, фенокси, C_2-7 алкоксикарбонила, C_2-7 алкилкарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,

группа T1 состоит из C_1-6 алкокси, карбоксила, C_2-7 алкоксикарбонила и -CONR^4XR^5X, где R^4X и R^5X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,

группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси (-O-CH₂CH₂-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 4-8-членной гетероциклической группой,

группа K1 состоит из 4-8-членной гетероциклической группы,

группа U1 состоит из карбоксила, C_1-6 алкокси, C_2-7 алкоксикарбонила, галогена, 6-10-членной арильной кольцевой группы и -CO-NR^8XR^9X, где R^8X и R^9X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, и

группа Z1 состоит из

[Химическая формула 6]

где R^1Z представляет собой водород, C_1-6 алкил или бензил,

при условии, что соединение, представленное следующей формулой:

[Химическая формула 5]

исключается.

[2] Соединение, представленное следующей общей формулой (100), его соль или гидрат:

[Химическая формула 7]

где R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰ и n имеют, соответственно, те же значения, как и R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰ и n в [1] выше.

В качестве примеров 5-10-членного "циклоалкила" из "5-10-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы A1", для R¹⁰ могут быть упомянуты циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, среди которых циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил являются предпочтительными, и циклогексил является особенно предпочтительным.

"5-10-Членный циклоалкенил" из "5-10-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы A1", для R¹⁰ может иметь множество двойных связей, и в качестве примеров могут быть упомянуты циклопентенил (1-циклопентенил, 2-циклопентенил или 3-циклопентенил), циклогексенил (1-циклогексенил, 2-циклогексенил или 3-циклогексенил), циклогептенил (1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил или 4-циклогептенил), циклооктенил (1-циклооктенил, 2-циклооктенил, 3-циклооктенил или 4-циклооктенил), циклононенил (1-циклононенил, 2-циклононенил, 3-циклононенил, 4-циклононенил или 5-циклононенил) или циклодеценил (1-циклодеценил, 2-циклодеценил, 3-циклодеценил, 4-циклодеценил или 5-циклодеценил), среди которых циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил являются предпочтительными, циклогексенил является более предпочтительным, и 1-циклогексенил является наиболее предпочтительным.

В качестве примеров "галогена" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты фтор, хлор, бром, йод или другие подобные, среди которых бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

"C_1-6 алкилтио" из "C_1-6 алкилтио, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой тио-группу, имеющую присоединенный к ней описанный ниже "C_1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, карбонилбутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио или 2-этилбутилтио, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метилтио является особенно предпочтительным.

"C_2-7 алкоксикарбонил" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбонильную группу, имеющую присоединенную к ней описанную ниже "C_1-6 алкокси", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 4-метилпентоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил или 2,3-диметилбутоксикарбонил, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2,-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил или 1-этил-2-метилпропил, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, метил, этил или трет-бутил являются более предпочтительными, и метил является наиболее предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы K1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси, среди которых метокси, этокси, пропокси или изопропокси являются предпочтительными, метокси или этокси являются более предпочтительными, и метокси является наиболее предпочтительным.

"4-8-Членная гетероциклическая группа" из "4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой моновалентную группу, получаемую удалением одного водорода из любого требуемого положения "4-8-членного гетероцикла", описанного ниже.

"4-8-Членным гетероциклом" является неароматическое кольцо (или полностью насыщенное, или частично ненасыщенное кольцо), имеющее 4-8 атомов, образующих кольцо, и содержащее один или более гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, и в качестве примера могут быть упомянуты азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо, азокановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, тетрагидротиопирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, диазепановое кольцо, тиазолидиновое кольцо, изоксазолидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, диоксановое кольцо, 1,3-диоксолановое кольцо, оксатиановое кольцо, дитиановое кольцо, пирановое кольцо, дигидропирановое кольцо, пирролиновое кольцо, дигидропиридиновое кольцо, пиразолиновое кольцо, оксазолиновое кольцо, имидазолиновое кольцо или тиазолиновое кольцо. Предпочтительными "4-8-членными гетероциклическими группами" являются полностью насыщенные 4-8-членные гетероциклические группы, полностью насыщенная 4-8-членная гетероциклическая группа, полученная удалением одного водорода, связанного с азотом, входящим в состав кольца, является более предпочтительной, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил дополнительно являются предпочтительными, и пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил являются наиболее предпочтительными.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" из "4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы V1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, тиоморфолин-4-ил или 1,6-дигидропиридин-2-ил являются предпочтительными, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил являются более предпочтительными, и пиперидин-1-ил является наиболее предпочтительным.

"4-8-Членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы V1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ специально не ограничивают, при условии, что она является вышеупомянутой "4-8-членной гетероциклической группой", необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы V1, но предпочтительно, чтобы группа была представлена следующей формулой:

[Химическая формула 8]

"5-10-Членная гетероарильная кольцевая группа" из "5-10-членной гетероарильной кольцевой группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой моновалентную группу, полученную удалением одного водорода из любого требуемого положения "5-10-членного гетероарильного кольца", описанного ниже.

"5-10-Членным гетероарильным кольцом" является ароматическое кольцо, имеющее 5-10 атомов, образующих кольцо, и содержащее один или более гетероатомов среди атомов, образующих кольцо (в случае конденсированных колец, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим), и в качестве примеров могут быть упомянуты пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пирольное кольцо, оксазольное кольцо, изооксазольное кольцо, тиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиразольное кольцо, фуразанольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо, индольное кольцо, изоиндольное кольцо, индазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, нафтилидиновое кольцо, фталазиновое кольцо, пуриновое кольцо, птеридиновое кольцо, тиенофурановое кольцо, имидазотиазольное кольцо, бензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, бензоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензотиадиазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, имидазопиридиновое кольцо, пирролопиридиновое кольцо, пирролопиримидиновое кольцо, пиридопиримидиновое кольцо, кумарановое кольцо, хроменовое кольцо, хромановое кольцо, изохромановое кольцо, индолиновое кольцо или изоиндолиновое кольцо. Предпочтительным "5-10-членным гетероарильным кольцом" является 5-6-членное кольцо, изооксазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо являются более предпочтительными, и пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо, тиофеновое кольцо или тетразольное кольцо являются наиболее предпочтительными.

"6-10-Членная арильная кольцевая группа" из "6-10-членной арильной кольцевой группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой кольцевую группу из ароматического углеводорода, содержащую от 6 до 10 атомов углерода (в случае конденсированных колец, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим), и в качестве примеров могут быть упомянуты фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, инданил, азуленил или гепталенил, среди которых фенил является предпочтительным.

"C_2-7 алкенил" из "C_2-7 алкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 двойные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,6-гександиенил или 1-гептенил, среди которых C_2-5 группы, содержащие одну двойную связь, являются предпочтительными, и этенил является особенно предпочтительным.

"C_2-7 алкинил" из "C_2-7 алкинила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³, представляет собой линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 тройные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,6-гександиинил или 1-гептинил, среди которых C_2-5 группы, содержащие одну тройную связь, являются предпочтительными, и этинил или 1-пропинил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "3-8-членного циклоалкила" из "3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ могут быть упомянуты такие же циклоалкилы, как перечисленные выше, среди которых циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил являются предпочтительными, и циклопропил, циклопентил или циклогексил являются особенно предпочтительными.

"5-8-Членный циклоалкенил" из "5-8-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы W1", для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ может иметь множество двойных связей, и в качестве примеров могут быть упомянуты циклопентенил (1-циклопентенил, 2-циклопентенил или 3-циклопентенил), циклогексенил (1-циклогексенил, 2-циклогексенил или 3-циклогексенил), циклогептенил (1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил или 4-циклогептенил) и циклооктенил (1-циклооктенил, 2-циклооктенил, 3-циклооктенил или 4-циклооктенил), среди которых циклопентенил или циклогексенил являются предпочтительными, и 1-циклопентенил или 1-циклогексенил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы U1", для R^1X и R^2X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" для R^1X и R^2X могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых полностью насыщенные 4-8-членные гетероциклические группы являются предпочтительными, тетрагидропирановая кольцевая группа, морфолиновая кольцевая группа, пиперидиновая кольцевая группа или пирролидиновая кольцевая группа являются более предпочтительными, и тетрагидропиран-4-ил или морфолин-4-ил являются наиболее предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R^3X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил или этил являются особенно предпочтительными.

"-NR^1XR^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой аминогруппу (-NH₂), имеющую два водорода, замещенных R^1X и R^2X.

Когда ни R^1X, ни R^2X из "-NR^1XR^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ не являются 4-8-членной гетероциклической группой, тогда "-NR^1XR^2X" предпочтительно представляет собой метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, (метоксиэтил)амино, ди(метоксиэтил)амино или метил(метоксиэтил)амино.

"-CO-R^1X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбонильную группу, имеющую связанный с ней R^1X, и морфолин-4-илкарбонил, метоксиэтилкарбонил, этилкарбонил или ацетил являются предпочтительными.

"-CO-NR^1XR^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбонильную группу, имеющую связанный с ней -NR^1XR^2X.

"-NR^1X-CO-R^2X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой аминогруппу (-NH₂), имеющую два водорода, замещенных "карбонильной группой, имеющей связанные с ней R^2X" и R^1X.

"-SO₂-R^3X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой сульфонильную группу, имеющую связанный с ней R^3X.

"-O-SO₂-R^3X" для R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой сульфонилокси группу, имеющую связанный с ней R^3X.

В качестве примеров "галогена" для R³⁰, R³¹ и R³² могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R³⁰, R³¹ и R³² могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" для R³⁰, R³¹ и R³² могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительной.

"C_2-7 алкоксикарбонил" для R³⁰, R³¹ и R³² представляет собой карбонильную группу, имеющую связанную с ней вышеупомянутую" C_1-6 алкокси", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 4-метилпентоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил или 2,3-диметилбутоксикарбонил, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

Две из R³⁰, R³¹ и R³² "вместе образуют оксо(=O)", что означает, что две из R³⁰, R³¹ и R³² связаны с одним и тем же углеродным атомом с образованием оксо-группы.

Две из R³⁰, R³¹ и R³² "вместе образуют метилен (-CH₂-)", что означает, что две из R³⁰, R³¹ и R³² связаны с различными атомами углерода с образованием метиленовой группы.

В качестве примеров "C_1-10 алкила" из "C_1-10 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы D1", для R⁴⁰ могут быть упомянуты такие же примеры, как перечисленные выше для "C_1-6 алкила", также как и C_7-10 линейные или разветвленные алкильные группы, такие как гептил, 3-метилгексил, октил, нонил или децил, среди которых C_1-6 группы являются предпочтительными, и метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил или пентил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "3-8-членного циклоалкила" из "3-8-членного циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из группы E1", для R⁴⁰ могут быть упомянуты циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, среди которых циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил являются предпочтительными, и циклобутил, циклопентил или циклогексил являются особенно предпочтительным.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" из "4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы E1", для R⁴⁰ могут быть упомянуты такие гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых пирролидиновая кольцевая группа, пиперидиновая кольцевая группа, тетрагидротиопирановая кольцевая группа или тетрагидропирановая кольцевая группа являются предпочтительными.

"C_2-7 алкенил" из "C_2-7 алкенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R⁴⁰ представляет собой линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 двойные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,6-гександиенил или 1-гептенил, среди которых C_2-5 группы являются предпочтительными, и 2-пропенил или 2-метил-2-пропенил являются особенно предпочтительными.

"C_2-7 алкинилом" из "C_2-7 алкинила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы F1", для R⁴⁰ являются линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, которые могут включать 1 или 2 тройные связи, и в качестве примеров могут быть упомянуты этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,6-гександиинил или 1-гептинил, среди которых C_2-5 группы являются предпочтительными, и 2-бутинил или 2-пропинил являются особенно предпочтительными.

"C_2-7 алкилкарбонильная группа" из "C_2-7 алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы G1", для R⁴⁰ представляет собой карбонил, имеющий связанный с ним упомянутый выше "C_1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как ацетил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, 2-метилбутилкарбонил, неопентилкарбонил, 1-этилпропилкарбонил, гексилкарбонил, изогексилкарбонил, 4-метилпентилкарбонил, 3-метилпентилкарбонил, 2-метилпентилкарбонил, 1-метилпентилкарбонил, 3,3-диметилбутилкарбонил, 2,2-диметилбутилкарбонил, 1,1-диметилбутилкарбонил, 1,2-диметилбутилкарбонил, 1,3-диметилбутилкарбонил, 2,3-диметилбутилкарбонил, 1-этилбутилкарбонил или 2-этилбутилкарбонил, среди которых C_2-5 группы являются предпочтительными, и ацетил или пропилкарбонил являются особенно предпочтительными.

"Моно(C_1-6 алкил)аминокарбонилом" для R⁴⁰ является карбонильная группа, имеющая связанный с ней "моно(C_1-6 алкил)амино", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, 1-этилпропиламинокарбонил, гексиламинокарбонил, изогексиламинокарбонил, 4-метилпентиламинокарбонил, 3-метилпентиламинокарбонил, 2-метилпентиламинокарбонил, 1-метилпентиламинокарбонил, 3,3-диметилбутиламинокарбонил, 2,2-диметилбутиламинокарбонил, 1,1-диметилбутиламинокарбонил, 1,2-диметилбутиламинокарбонил, 1,3-диметилбутиламинокарбонил, 2,3-диметилбутиламинокарбонил, 1-этилбутиламинокарбонил или 2-этилбутиламинокарбонил, среди которых C_2-5 (суммарное число атомов углерода) группы являются предпочтительными, и этиламинокарбонил является особенно предпочтительным.

"4-8-Членным гетероциклическим карбонилом" для R⁴⁰ является карбонильная группа, имеющая связанную с ней вышеупомянутую "4-8-членную гетероциклическую группу", среди которых пиперидин-1-илкарбонил или морфолин-4-илкарбонил являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксикарбонила" для R⁴⁰ могут быть упомянуты такие же алкоксикарбонилы, как перечисленные выше, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

"C_1-6 алкилсульфонилом" для R⁴⁰ является сульфонильная группа, имеющая связанный с ней вышеупомянутый "C_1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, карбонилбутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, неопентилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутилсульфонил или 2-этилбутилсульфонил, среди которых пропилсульфонил является предпочтительным.

В качестве примеров "галогена" для группы A1 могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" группы A1 могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" группы A1 и группы A2 (приводимых ниже) могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил, этил, н-бутил или трет-бутил являются особенно предпочтительными.

"C_1-6 галогеналкилом" группы A1 и группа A2 (приводимых ниже) является вышеупомянутый "C_1-6 алкил", имеющий связанные с ним от 1 до 6 вышеупомянутого "галогена", в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил или 2-этилбутил, имеющие связанные с ними фтор или хлор, среди которых C_1-4 алкил, имеющий связанные с ним от 1 до 3 фтора или хлора, является предпочтительным, и трифторметил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_2-7 алкилена", где C_2-7 алкилен допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенным 5-10-членным циклоалкилом, или замещенным 5-10-членным циклоалкенилом, группы A1 и группа A2 (приводимые ниже) могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как 1,2-этилен, триметилeн, пропилен, этилэтилeн, тетраметилeн, пентаметилeн, гексаметилeн или гептаметилeн, среди которых 1,2-этилен, триметилeн, тетраметилeн или пентаметилeн являются предпочтительными, и 1,2-этилeн, тетраметилeн или пентаметилeн являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "галогена" группы W1 могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" группы W1 могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил или этил являются особенно предпочтительными.

"C_2-7 алкоксиалкилом" группы W1 является упомянутый выше "C_1-6 алкил", имеющий связанный с ним вышеупомянутый "C_1-6 алкокси", содержащий от 2 до 7 атомов углерода (суммарное число атомов углерода), и в качестве примеров могут быть упомянуты метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил или пропоксиэтил, среди которых метоксиметил является предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы T1", группы W1 могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси, этокси, изопропокси или пропокси являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксикарбонила" группы W1 могут быть упомянуты такие же алкоксикарбонилы, как перечисленные выше, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_2-7 алкилкарбонила" группы W1 могут быть упомянуты такие же алкилкарбонилы, как перечисленные выше, среди которых C_2-5 группы являются предпочтительными, и ацетил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R^6X и R^7X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "галогена" группы C1 могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" группы C1 могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" группы C1 могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси или этокси являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "галогена" группы D1 и группы D2 (приводимых ниже) могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" группы D1 и группы D2 (приводимых ниже) могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси или этокси являются особенно предпочтительными.

"C_1-6 алкилтио" группы D1 является тио-группа, имеющая связанный с ней вышеупомянутый "C_1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, карбонилбутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио или 2-этилбутилтио, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метилтио или этилтио являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкилсульфонила" группы D1 могут быть упомянуты такие же алкилсульфонилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метилсульфонил или этилсульфонил являются особенно предпочтительными.

"C_1-6 алкилсульфинилом" группы D1 является сульфинильная группа, имеющая связанный с ней упомянутый выше "C_1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, карбонилбутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, неопентилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, изогексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутилсульфинил или 2-этилбутилсульфинил, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метилсульфинил или этилсульфинил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "моно(C_1-6 алкил)амино" группы D1 могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, изопентиламино, 2-метилбутиламино, неопентиламино, 1-этилпропиламино, гексиламино, изогексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3,3-диметилбутиламино, 2,2-диметилбутиламино, 1,1-диметилбутиламино, 1,2-диметилбутиламино, 1,3-диметилбутиламино, 2,3-диметилбутиламино, 1-этилбутиламино или 2-этилбутиламино, среди которых метиламино или этиламино являются предпочтительными, и метиламино является особенно предпочтительным.

"Ди(C_1-6 алкил)амино" группы D1 может быть или симметричной или асимметричной, и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, этилпропиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди(втор-бутил)амино, ди(трет-бутил)амино, метилпентиламино, дипентиламино, диизопентиламино, ди(2-метилбутил)амино, ди(неопентил)амино, ди(1-этилпропил)амино, дигексиламино, метилизогексиламино, диизогексиламино, ди(4-метилпентил)амино, ди(3-метилпентил)амино, ди(2-метилпентил)амино, ди(1-метилпентил)амино, ди(3,3-диметилбутил)амино, ди(2,2-диметилбутил)амино, ди(1,1-диметилбутил)амино, ди(1,2-диметилбутил)амино, ди(1,3-диметилбутил)амино, ди(2,3-диметилбутил)амино, ди(1-этилбутил)амино или ди(2-этилбутил)амино, среди которых диметиламино, метилэтиламино или диэтиламино являются предпочтительными, и диметиламино является особенно предпочтительными.

"C_2-7 алкилкарбониламино" группы D1 является аминогруппа, имеющая связанный с ней вышеупомянутый "C_2-7 алкилкарбонил", и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как ацетиламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, пентилкарбониламино, изопентилкарбониламино, 2-метилбутилкарбониламино, неопентилкарбониламино, 1-этилпропилкарбониламино, гексилкарбониламино, изогексилкарбониламино, 4-метилпентилкарбониламино, 3-метилпентилкарбониламино, 2-метилпентилкарбониламино, 1-метилпентилкарбониламино, 3,3-диметилбутилкарбониламино, 2,2-диметилбутилкарбониламино, 1,1-диметилбутилкарбониламино, 1,2-диметилбутилкарбониламино, 1,3-диметилбутилкарбониламино, 2,3-диметилбутилкарбониламино, 1-этилбутилкарбониламино или 2-этилбутилкарбониламино, среди которых аминогруппы, имеющие связанный с ними C_2-5 алкилкарбонил, являются предпочтительными, и ацетиламино или этилкарбониламино являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "3-8-членного циклоалкила" из "3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы H1", группы D1 и "3-8-членного циклоалкила" группы D2 (приводимого ниже) упомянуты такие же циклоалкилы, как перечисленные выше, среди которых циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил являются предпочтительными, циклопропил или циклобутил являются более предпочтительными, и циклопропил является наиболее предпочтительным.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксикарбонила" группы D1 могут быть упомянуты такие же алкоксикарбонилы, как перечисленные выше, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" группы D1 и группы D2 (приводимых ниже) могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых тетрагидропирановая кольцевая группа или тетрагидрофурановая кольцевая группа являются предпочтительными, и тетрагидропиран-4-ил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "5-10-членной гетероарильной кольцевой группы" группы D1 могут быть упомянуты такие же гетероарильные кольцевые группы, как перечисленные выше, среди которых фурил, тиенил, пиридил, пиразил, пиримидинил или пиридазинил являются предпочтительными, и фурил, тиенил или пиридил являются особенно предпочтительными.

"6-10-Членной арильной кольцевой группой" группы D1 является ароматическая углеводородная кольцевая группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода (в случае конденсированных колец, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим), и в качестве примеров могут быть упомянуты фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, инданил, азуленил или гепталенил, среди которых фенил, 1-нафтил или 2-нафтил являются предпочтительными, и фенил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_2-7 алкилкарбонила" группы D1 и группы D2 (приводимых ниже) могут быть упомянуты такие же алкилкарбонилы, как перечисленные выше, среди которых C_2-5 группы являются предпочтительными, и ацетил или этилкарбонил являются особенно предпочтительными.

"6-10-Членной карбониларильной кольцевой группой" группы D1 является карбонильная группа, имеющая связанную с ней вышеупомянутую "6-10-членную арильную кольцевую группу", и в качестве примеров могут быть упомянуты бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, инденилкарбонил, инданилкарбонил, азуленилкарбонил или гепталенилкарбонил, среди которых бензоил, 1-нафтоил или 2-нафтоил являются предпочтительными, и бензоил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила" из "моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного галогеном", группы D1 и "моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила" группы D2 (приводимых ниже) могут быть упомянуты такие же моноалкиламинокарбонилы, как перечисленные выше, среди которых C_2-5 (суммарное число атомов углерода) группы являются предпочтительными, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил или бутиламинокарбонил являются более предпочтительными, и метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил или изопропиламинокарбонил являются наиболее предпочтительными.

В качестве примеров "моно(3-8-членный циклоалкил)аминокарбонила" группы D1 могут быть упомянуты циклопропиламинокарбонил, циклобутиламинокарбонил, циклопентиламинокарбонил, циклогексиламинокарбонил, циклогептиламинокарбонил или циклооктиламинокарбонил, среди которых циклопропиламинокарбонил, циклобутиламинокарбонил, циклопентиламинокарбонил или циклогексиламинокарбонил являются предпочтительными, и циклопропиламинокарбонил является особенно предпочтительным.

"Моно(C_2-7 алкоксиалкил)аминокарбонилом" группы D1 является аминокарбонильная группа, имеющая связанный с ней "C_2-7 алкоксиалкил", где "C_2-7 алкоксиалкилом" является вышеупомянутый "C_1-6 алкил", имеющий связанный с ним вышеупомянутый "C_1-6 алкокси", содержащая от 2 до 7 атомов углерода (суммарное число атомов углерода). В качестве примеров "моно(C_2-7 алкоксиалкил)аминокарбонила" могут быть упомянуты метоксиметиламинокарбонил, метоксиэтиламинокарбонил, этоксиэтиламинокарбонил, метоксипропиламинокарбонил или пропоксиэтиламинокарбонил, среди которых метоксиэтиламинокарбонил является предпочтительным.

"Ди(C_1-6 алкил)аминокарбонилом" группы D1 и группы D2 (приводимых ниже) является карбонильная группа, имеющая связанную с ней "ди(C_1-6 алкил)амино", и в качестве предпочтительных примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные группы, такие как диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, метилпропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, диизопропиламинокарбонил, дибутиламинокарбонил, диизобутиламинокарбонил, ди(втор-бутил)аминокарбонил, ди(трет-бутил)аминокарбонил, метилпентиламинокарбонил, дипентиламинокарбонил, диизопентиламинокарбонил, ди(2-метилбутил)аминокарбонил, ди(неопентил)аминокарбонил, ди(1-этилпропил)аминокарбонил, дигексиламинокарбонил, метилизогексиламинокарбонил, диизогексиламинокарбонил, ди(4-метилпентил)аминокарбонил, ди(3-метилпентил)аминокарбонил, ди(2-метилпентил)аминокарбонил, ди(1-метилпентил)аминокарбонил, ди(3,3-диметилбутил)аминокарбонил, ди(2,2-диметилбутил)аминокарбонил, ди(1,1-диметилбутил)аминокарбонил, ди(1,2-диметилбутил)аминокарбонил, ди(1,3-диметилбутил)аминокарбонил, ди(2,3-диметилбутил)аминокарбонил, ди(1-этилбутил)аминокарбонил или ди(2-этилбутил)аминокарбонил, среди которых диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил являются предпочтительными, и диметиламинокарбонил является особенно предпочтительным.

"Моно(5-10-членное гетероарильное кольцо)аминокарбонила" группы D1 является аминокарбонильная группа (карбамоил), имеющая один водород, замещенный вышеупомянутым "5-10-членным гетероарильным кольцом", и в качестве примеров "5-10-членного гетероарильного кольца" могут быть упомянуты пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пирольное кольцо, оксазольное кольцо, изооксазольное кольцо, тиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиразольное кольцо, фуразанольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо, индольное кольцо, изоиндольное кольцо, индазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, нафтилидиновое кольцо, фталазиновое кольцо, пуриновое кольцо, птеридиновое кольцо, тиенофурановое кольцо, имидазотиазольное кольцо, бензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, бензоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензотиадиазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, имидазопиридиновое кольцо, пирролопиридиновое кольцо, пирролопиримидиновое кольцо, пиридопиримидиновое кольцо, кумарановое кольцо, хроменовое кольцо, хромановое кольцо, изохромановое кольцо, индолиновое кольцо или изоиндолиновое кольцо. Предпочтительной моно(5-10-членное гетероарильное кольцо)аминокарбонильной группой является пиридин-2-иламинокарбонил.

В качестве примеров "4-8-членного гетероциклического карбонила" из "4-8-членного гетероциклического карбонила, необязательно замещенного C_1-6 алкилом", группы D1 и "4-8-членного гетероциклического карбонила" группы D2 (приводимых ниже) могут быть упомянуты такие же гетероциклические карбонилы, как перечисленные выше, среди которых пирролидин-1-илкарбонил, азепан-1-илкарбонил, азокан-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил или морфолин-4-илкарбонил являются предпочтительными, и пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил или морфолин-4-илкарбонил являются особенно предпочтительными.

"5-10-Членным карбонилгетероарильным кольцом" группы D1 является карбонильная группа, имеющая связанную с ней вышеупомянутую "5-10-членную гетероарильную кольцевую группу".

"5-Членной гетероарильной кольцевой группой" группы D2 (приводимой ниже) является группа, в которой число атомов, составляющих кольцо, составляет 5 в вышеупомянутой "5-10-членной гетероарильной кольцевой группе" группы D1, и в качестве примеров могут быть упомянуты тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, пиразолил, фуразанил или оксадиазолил, среди которых тиенил или фурил являются предпочтительными.

В качестве примеров "галогена" группы E1 могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" группы E1 могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" группы E1 могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "галогена" группы F1 могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше, среди которых фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" группы F1 могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "3-8-членного циклоалкила" группы G1 могут быть упомянуты такие же циклоалкилы, как перечисленные выше, среди которых циклогексил или циклопропил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 галогеналкила" группы H1 могут быть упомянуты такие же галогеналкилы, как перечисленные выше, среди которых хлорметил или фторметил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" группы H1 могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" группы H1 могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше, среди которых метоксиметил является предпочтительным.

В качестве примеров "моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила" группы H1 могут быть упомянуты такие же моноалкиламинокарбонилы, как перечисленные выше, среди которых метиламинокарбонил является предпочтительным.

В качестве примеров "ди(C_1-6 алкил)аминокарбонила" группы H1 могут быть упомянуты такие же диалкиламинокарбонилы, как перечисленные выше, среди которых диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил являются предпочтительными, и диметиламинокарбонил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксикарбонила" группы H1 могут быть упомянуты такие же алкоксикарбонилы, как перечисленные выше, среди которых метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

"C_2-7 цианоалкилом" группы H1 является вышеупомянутый "C_1-6 алкил", имеющий связанную с ним циано-группу, и в качестве примеров могут быть упомянуты линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил или 2-этилбутил, имеющие связанные с ними циано-группы, среди которых C_1-4 алкил, имеющий связанную с ним циано-группу, является предпочтительным, и цианометил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" группы T1 могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксикарбонила" группы T1 могут быть упомянуты такие же алкоксикарбонилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R^4X и R^5X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" группы K1 могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше, среди которых пиперидиновая кольцевая группа, тетрагидропирановая кольцевая группа или морфолиновая кольцевая группа являются предпочтительными, и тетрагидропиран-4-ил или морфолин-4-ил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C_1-6 алкокси" группы U1 могут быть упомянуты такие же алкокси, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксикарбонила" группы U1 могут быть упомянуты такие же алкоксикарбонилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "галогена" группы U1 могут быть упомянуты такие же галогены, как перечисленные выше.

В качестве примеров "6-10-членной арильной кольцевой группы" группы U1 могут быть упомянуты такие же арильные кольцевые группы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R^8X и R^9X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R^1Z могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше, среди которых C_1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

Применяемый здесь термин "необязательно замещенный заместителем" имеет такое же значение, как и "необязательно замещенный 1-6 заместителями в виде, 1 или 2, или более их разновидностей при любой требуемой комбинации в замещаемых положениях", при условии, что число и разновидность заместителей специально не ограничивается.

Для удобства, несколько структурных формул для соединений в настоящем описании представляют только одну изомерную форму, но изобретение охватывает любой и все из геометрических изомеров, также как и оптические изомеры на основе асимметрических атомов углерода, стереоизомеры и таутомеры, и смеси таких изомеров, которые являются следствием структур соединений, не будучи ограничением для любой из структурных формул, и они могут быть в форме одного из изомеров или его смеси. Поэтому соединения изобретения включают все соединения, имеющие асимметрические углеродные атомы в молекуле и существующие в оптически активной или рацемической форме. Некоторые из соединений могут существовать в полиморфных кристаллических формах, и соединения могут быть в одной кристаллической форме или в виде смеси различных кристаллических форм. Изобретение также охватывает ангидриды и гидраты соединений изобретения, и их соли. Кроме того, под объем изобретения подпадают метаболиты соединений общих формул (1) и (100) изобретения, образующиеся при разложении соединений in vivo. Кроме того, изобретение дополнительно охватывает соединения, которые подвергаются метаболизму in vivo в результате окисления, восстановления, гидролиза, слияния или других подобных реакций с образованием соединений общих формул (1) и (100) изобретения (то есть "пролекарства").

Используемый здесь термин "соль" конкретно не ограничивают, при условии, что соль образована соединением изобретения, и соль является фармакологически приемлемой, и в качестве примеров могут быть упомянуты соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли неорганических оснований, соли органических оснований и соли кислых или основных аминокислот.

В качестве предпочтительных примеров солей неорганических кислот могут быть упомянуты гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат, и в качестве предпочтительных примеров солей органических кислот могут быть упомянуты ацетат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, лактат, стеарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.

В качестве предпочтительных примеров солей неорганических оснований могут быть упомянуты соли щелочных металлов (натриевые соли и калиевые соли, и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальциевые и магниевые соли, и т.д.), соли алюминия и соли аммония, и в качестве предпочтительных примеров солей органических оснований могут быть упомянуты соли диэтиламина, соли диэтаноламина, соли меглумина и соли N,N'-дибензилэтилeндиамина.

В качестве предпочтительных примеров солей кислых аминокислот могут быть упомянуты аспартат и глутамат, и в качестве предпочтительных примеров солей основных аминокислот могут быть упомянуты соли аргинина, соли лизина и соли орнитина.

В качестве предпочтительных аспектов вышеприведенного соединения [1] или [2], его соли или гидрата могут быть упомянуты соединения, соответствующие следующим соединениям [2-2] и [3]-[23], также как и их соли и гидраты.

[2-2] Соединение согласно [1] или [2], его соль или гидрат, за исключением соединений, в которых R²⁰, R²¹, R²² и R²³ все представляют собой водород.

[3] Соединение согласно [1] или [2], его соль или гидрат, в котором R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем из группы A2, или 5-10-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем из группы A2,

где группа A2 состоит из гидроксила, фенила, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_2-7 алкилена, где C_2-7 алкилен допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенным 5-10-членным циклоалкилом или замещенным 5-10-членным циклоалкенилом.

[4] Соединение согласно [1] или [2], его соль или гидрат, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксилом, фенилом, C_1-6 алкилом, C_1-6 галогеналкилом, 1,2-этиленом, триметилeном, тетраметилeном или пентаметилeном, или 5-10-членный циклоалкенил, необязательно замещенный гидроксилом, фенилом, C_1-6 алкилом, C_1-6 галогеналкилом, 1,2-этилeном, триметилeном, тетраметилeном или пентаметилeном, где 1,2-этилeн, триметилeн, тетраметилeн или пентаметилeн допустимы только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с 5-10-членным циклоалкилом или 5-10-членным циклоалкенилом.

[5] Соединение согласно [1] или [2], его соль или гидрат, где R¹⁰ представляет собой циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 4,4-диэтилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил, 3,5-диметилциклогексил, 4-фенилциклогексил, 4-трифторметилциклогексил, 4-н-бутилциклогексил, циклопентил, 3,3,4,4-тетраметилциклопентил, циклогептил, циклооктил или группу, представленную следующей формулой:

[Химическая формула 9]

где s равно целому числу 0, 1, 2 или 3.

[6] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [5], его соль или гидрат, где R³⁰, R³¹ и R³² независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, или R³⁰ и R³¹ вместе образуют оксо (=O), и R³² представляет собой водород или C_1-6 алкил.

[7] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [5], его соль или гидрат, где R³⁰, R³¹ и R³² независимо представляют собой водород или метил, или R³⁰ и R³¹ вместе образуют оксо (=O), и R³² представляет собой водород или метил.

[8] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [5], его соль или гидрат, где R³⁰, R³¹ и R³² все представляют собой водород.

[9] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [8], его соль или гидрат, где R⁴⁰ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы E1, C_2-7 алкенил, C_2-7 алкинил или C_2-7 алкилкарбонил, где группа D1 и группа E1 имеют, соответственно, те же значения, как и группа D1 и группа E1 в [1].

[10] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [8], его соль или гидрат, где R⁴⁰ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D2,

где группа D2 состоит из гидроксила, галогена, циано, C_1-6 алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 4-8-членной гетероциклической группы, моно(C_1-6 алкил)аминокарбонила, ди(C_1-6 алкил)аминокарбонила, C_2-7 алкилкарбонила, 5-членной гетероарильной кольцевой группы, 4-8-членного гетероциклического карбонила и фенила.

[11] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [8], его соль или гидрат, где R⁴⁰ представляет собой н-пропил, н-бутил, н-пентил, изобутил, этилкарбонилметил, метоксиэтил, этоксиэтил, циклопропилметил или тетрагидропиран-4-илметил.

[12] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [11], его соль или гидрат, где n равно целому числу 1.

[13] Соединение, согласно любому одному из соединений [1] и от [3] до [12], его соль или гидрат, где X¹ представляет собой азот.

[14] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [13], его соль или гидрат, где (i) R²⁰ и R²¹, (ii) R²¹ и R²² или (iii) R²² и R²³ вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа Z1 имеет те же значения, как и группа Z1 в [1].

[15] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [13], его соль или гидрат, где (i) R²¹ и R²² или (ii) R²² и R₂₃ вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z2,

где группа Z2 состоит из

[Химическая формула 10]

где R^1Z представляет собой водород, C_1-6 алкил или бензил, и атом углерода, отмеченный "*", является атомом углерода в бензольном кольце, с которым связан R²².

[16] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [13], его соль или гидрат, где (i) R²¹ и R²² или (ii) R²² и R²³ вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z3,

где группа Z3 состоит из

[Химическая формула 11]

где атом углерода, отмеченный "*", является атомом углерода в бензольном кольце, с который связан R²².

[17] Соединение, согласно любому одному из соединений от [14] до [16], его соль или гидрат, где R²⁰ и R²³ представляют собой водород.

[18] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [13], его соль или гидрат, где, по меньшей мере, один из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбоксил, C_1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкоксикарбонил, фенокси, -SO₃H, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W2, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы K1, C_1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W2, 4-8-членную гетероциклическую группу, замещенную заместителем, выбранным из группы W3, 4-8-членную гетероциклическую группу, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, 5-10-членную гетероарильную кольцевую группу, замещенную заместителем, выбранным из группы W3, 6-10-членную арильную кольцевую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-8-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR^10XR^2X, -CO-R^11X, -CO-NR^1XR^2X, -NR^1X-CO-R^2X, -SO₂-R^3X или -O-SO₂-R^3X,

R^1X и R^2X независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы U1, или 4-8-членную гетероциклическую группу,

R^3X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1,

R^10X представляет собой C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы U1, или 4-8-членную гетероциклическую группу, и

R^11X представляет собой водород, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы U1, или 4-8-членную гетероциклическую группу,

где группа W2 состоит из гидроксила, циано, C_1-6 алкила, C_2-7 алкоксиалкила, C_1-6 алкокси, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы T1, фенокси, C_2-7 алкилкарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,

группа W3 состоит из гидроксила, карбоксила, C_2-7 алкоксиалкила, C_1-6 алкокси, замещенной заместителем, выбранным из группы T1, фенокси, C_2-7 алкоксикарбонила, C_2-7 алкилкарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, и

группа F1, группа G1, группа H1, группа W1, группа T1, группа V1, группа K1 и группа U1 определяются, соответственно, так же, как и группа F1, группа G1, группа H1, группа W1, группа T1, группа V1, группа K1 и группа U1 в [1].

[19] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [13], его соль или гидрат, где один из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы P, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы P, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы P, карбоксил, C_1-6 алкилсульфонилокси, необязательно имеющий 1-3 атома фтора, C_1-6 алкилтио, C_2-7 алкоксикарбонил, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси, C_2-7 алкоксиалкил, морфолин-4-ил-C_1-6 алкил, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы Q, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы Q, группу представленную следующей формулой:

[Химическая формула 12]

-NR⁸⁰R⁸¹, -CO-R⁸², -CO-NR⁸³R⁸⁴ или -NR⁸⁵CO-R⁸⁶,

где R⁸⁰ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_2-7 алкоксиалкил или тетрагидропиран-4-ил,

R⁸¹ представляет собой C_2-7 алкоксиалкил или тетрагидропиран-4-ил,

R⁸² представляет собой C_2-7 алкоксиалкил или морфолин-4-ил,

R⁸³ и R⁸⁴ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, тетрагидропиран-4-ил или C_2-7 алкоксиалкил,

R⁸⁵ представляет собой водород или C_1-6 алкил, и

R⁸⁶ представляет собой C_1-6 алкил,

где группа P состоит из карбоксила, C_2-7 алкоксикарбонила, C_2-7 алкоксиалкила, C_1-6 алкокси и циано, и

группа Q состоит из карбоксила, C_2-7 алкоксикарбонила, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси, карбоксил-C_1-6 алкокси, C_2-7 алкоксиалкила и гидроксила.

[20] Соединение, согласно любому одному из соединений от [1] до [13], его соль или гидрат, где один из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой фенил, C_2-7 алкоксикарбонил, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси, C_2-7 алкоксиалкил, морфолин-4-ил-C_1-6 алкил, пирролидин-1-ил, необязательно имеющий один заместитель, выбранный из группы R, пиперидин-1-ил, необязательно имеющий один заместитель, выбранный из группы R, группу, представленную следующей формулой:

[Химическая формула 13]

-NR⁹⁰R⁹¹, CO-R⁹² или -CO-NR⁹³R⁹⁴,

где R⁹⁰ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_2-7 алкоксиалкил или тетрагидропиран-4-ил,

R⁹¹ представляет собой C_2-7 алкоксиалкил или тетрагидропиран-4-ил,

R⁹² представляет собой C_2-7 алкоксиалкил, и

R⁹³ и R⁹⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,

где группа R состоит из C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси и C_2-7 алкоксиалкила.

[21] Соединение, согласно любому одному из соединений от [18] до [20], его соль или гидрат, где R²⁰ представляет собой водород.

[22] Соединение, согласно любому одному из соединений от [18] до [20], его соль или гидрат, где два из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляют собой водород, и один из других двух является водородом или C_1-6 алкокси.

[23] Соединение, согласно любому одному из соединений от [18] до [20], его соль или гидрат, где три из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляют собой водород.

"C_1-6 алкил" группы W2, "C_2-7 алкилкарбонил" группы W2 и группы W3, "C_2-7 алкоксикарбонил" группы W3, группы P и группы Q и "C_2-7 алкоксиалкил" группы W2, группы W3, группы P, группы Q и группы R все имеют те же значения, как и группа W1.

"C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы T1", группы W2, "C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы T1", группы W3, "C_1-6 алкокси" группы P, "C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси" и "карбоксил-C_1-6 алкокси" группы Q, и "C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси" группы R имеют те же значения, как и "C_1-6 алкокси" из "C_1-6 алкокси, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы T1", в группе W1.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы U1", для R^10X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" для R^10X могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" из "C_1-6 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы U1", для R^11X могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" для R^11X могут быть упомянуты такие же гетероциклические группы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R⁸⁰ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" для R⁸⁰ могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" для R⁸¹ могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" для R⁸² могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R⁸³ и R⁸⁴ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" для R⁸³ и R⁸⁴ могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R⁸⁵ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R⁸⁶ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R⁹⁰ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" для R⁹⁰ могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" для R⁹¹ могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_2-7 алкоксиалкила" для R⁹² могут быть упомянуты такие же алкоксиалкилы, как перечисленные выше.

В качестве примеров "C_1-6 алкила" для R⁹³ и R⁹⁴ могут быть упомянуты такие же алкилы, как перечисленные выше.

В качестве предпочтительных примеров соединений для изобретения могут быть упомянуты следующие: 1-[2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метоксифенил]-4-пентилпиперазин, 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил]пиперазин, 1-бутил-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин, 1-циклопропилметил-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин, 2-{4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)фенил]пиперазин-1-ил}-N-этилацетамид, цис-4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензонитрил, транс-4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензонитрил, 1-бутил-4-(2-циклогексилфенил)пиперазин, 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)фенил]пиперазин, 1-{4-[2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-ил}бутан-2-он, 4-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]морфолин, 1-[2-(4-трет-бутилциклогексил)фенил]-4-(2-метоксиэтил)пиперазин, 1-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил]-4-циклопропилметилпиперазин, 1-(тетрагидропиран-4-илметил)-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин, 4-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]морфолин, 1-{4-[2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)-4-морфолин-4-илфенил]пиперазин-1-ил}бутан-2-он, 1-пропил-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин, 1-бутил-4-[4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин, 1-бутил-4-[2-(3,5-диметилциклогексил)фенил]пиперазин, 1-[2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]-4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин, 4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]морфолин, 4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]морфолин, 1-[4-(4-этоксипиперидин-1-ил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазин, цис-4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(4,4-диметилциклогексил)фенил]-2,6-диметилморфолин, 4-{4-(4-пентилпиперазин-1-ил)-3-спиро[2.5]окт-6-илфенил}морфолин, 1-[3-фтор-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]-4-пропилпиперазин, 1-циклопропилметил-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1-бутил-4-{2-(3,3,4,4-тетраметилциклопентил)фенил}пиперазин, 1-бутил-4-[2-(4,4-диметилциклогексил)-4-(4-этоксипиперидин-1-ил)фенил]пиперазин, 1-бутил-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин, 1-циклопропилметил-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин, 1-{4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин-1-ил}бутан-2-он, 1-(2-метоксиэтил)-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин, 1-{4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-ил}бутан-2-он, 1-(2-метоксиэтил)-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин, 4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-5-(4,4-диэтилциклогексил)-2-метоксифенил]морфолин, 1-бутил-4-(2-спиро[4.5]дек-8-илфенил)пиперазин, 1-[2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-4-изобутилпиперазин, 1-циклопропилметил-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил]пиперазин, 4-[3-(4,4-диметилциклогексил)-4-(4-изобутилпиперазин-1-ил)фенил]морфолин, {4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-ил}ацетонитрил, 1-(2-этоксиэтил)-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин, (R)-1-бутил-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил]пиперазин, 1-[4-метил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазин, 1-[4-метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин, 1-бутил-4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперидин, 1-изобутил-4-[2-(3,3,4,4-тетраметилциклопент-1-енил)фенил]пиперазин и 1-[2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)фенил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол.

Соединения согласно вышеприведенным соединениям от [1] до [23] или их соли, или гидраты проявляют отличную ингибиторную активность при клеточной адгезии или ингибиторную активность при клеточной инфильтрации и могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Более конкретно, их могут применять в качестве терапевтических или профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, и, в частности, при различных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Другими словами, изобретение также предлагает следующие лекарственные средства от [24] до [29].

[24] Лекарственное средство, включающее соединение согласно любому одному из соединений от [1] до [23], его соль или гидрат.

[25] Ингибитор клеточной адгезии или клеточной инфильтрации, включающий соединение согласно любому одному из соединений от [1] до [23], его соль или гидрат.

[26] Терапевтическое или профилактическое средство при воспалительном заболевании или аутоиммунном заболевании, включающее соединение согласно любому одному из соединений от [1] до [23], его соль или гидрат.

[27] Терапевтическое или профилактическое средство при воспалительной болезни кишечника, синдроме раздраженной толстой кишки, ревматоидном артрите, псориазе, рассеянном склерозе, астме или атопическом дерматите, включающее соединение согласно любому одному из соединений от [1] до [23], его соль или гидрат.

[28] Терапевтическое или профилактическое средство при воспалительной болезни кишечника, включающее соединение согласно любому одному из соединений от [1] до [23], его соль или гидрат.

[29] Терапевтическое или профилактическое средство при неспецифическом язвенном колите или болезни Крона, включающее соединение согласно любому одному из соединений от [1] до [23], его соль или гидрат.

Осуществление изобретения

Соединения изобретения обладают отличной ингибиторной активностью при клеточной адгезии или ингибиторной активностью при клеточной инфильтрации и поэтому применяются в качестве терапевтических или профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, в частности, в качестве терапевтических или профилактических средств при различных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительная болезнь кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Наилучший вариант осуществления изобретения

(Общие способы получения)

Соединения (1) и (100) изобретения могут быть получены способами, описанными ниже. Однако следует понимать, что способы получения соединений изобретения в нем ограничиваются способами, описанными ниже.

Соединение (1) изобретения может быть получено следующими способом A, способом B, способом C, способом D, способом E, способом N, способом P или способом V.

Соединение (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) может быть получено следующими способом F, способом G, способом H, способом K, способом M, способом Q или способом R.

Соединение (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH) и соединение (100) изобретения могут быть получены следующими способом A, способом B, способом C, способом D, способом E, способом K, способом M, способом S, способом T или способом U.

Каждый из этих способов далее будет объяснен подробно.

(Способ A)

[Химическая формула 14]

Способ A является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (2) с алкилирующим агентом (3), карбонилирующим агентом (3) или сульфонилирующим агентом (3) в инертном растворителе, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, и необязательно путем удаления любых защитных групп в полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (200) подобным образом.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, X¹ и n имеют те же значения, как и выше, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как и соответствующие группы R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³¹, R³² и R⁴⁰, или являются соответствующими группами R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³² и R⁴⁰ с соответствующими заместителями на защищенных группах, и W¹ представляет собой уходящую группу, которая представляет собой хлор, бром или йод, алкилсульфонилокси, такой как метансульфонилокси или этансульфонилокси, галогеналкансульфонилокси, такой как трифторметансульфонилокси или нонафторбутансульфонилокси, или арилсульфонилокси, такой как бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, среди которых хлор, бром, йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси или трифторметансульфонилокси являются предпочтительными.

(Алкилирование)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, или сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, а также смеси этих растворителей, среди которых диметилформамид, ацетонитрил, толуол или тетрагидрофуран являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого основания, при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические основания, такие как триэтиламин и пиридин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия и карбонат цезия, среди которых карбонат калия или триэтиламин являются предпочтительными.

Йодид натрия или йодид калия используют в качестве добавки для ускорения реакции, если это необходимо.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -30°C до 180°C, и предпочтительно - от 0°С до 120°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 100 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 24 часов.

(Карбонилирование или сульфонилирование)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, органические основания, такие как пиридин, или вода, а также смеси этих растворителей, среди которых дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, пиридин, вода и их смеси являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого основания, при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические основания, такие как триэтиламин и пиридин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия и гидроксид натрия, среди которых карбонат калия или триэтиламин являются предпочтительными.

4-Диметиламинопиридин используют в качестве добавки для ускорения реакции, если это необходимо.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -70°С до 120°С, и предпочтительно - от -70°С до 60°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 48 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 12 часов.

Соединения (1) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси описанным ниже способом.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) или (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1) изобретения или соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH), где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда R¹⁰ полученного соединения (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH).

Гидрирование может быть осуществлено следующим образом.

В частности, реакция гидрирования может быть проведена с использованием металлического катализатора в инертном растворителе, в атмосфере водорода или в присутствии реагента, являющегося донором водорода, в присутствии или в отсутствие кислоты.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты вода, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат, амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир, или органические кислоты, такие как уксусная кислота, или смеси этих растворителей, среди которых метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, смешанный растворитель из метанола и тетрагидрофурана или смешанный растворитель из этанола и тетрагидрофурана является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для используемого металлического катализатора при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты гетерогенные катализаторы из редких металлов, таких как палладий, гидроксид палладия, платина, оксид платины, родий, рутений и никель, (предпочтительно, нанесенные на носитель, такой как активированный уголь, оксид алюминия, оксид кремния или цеолит), и гомогенные металлокомплексные катализаторы, такие как хлортрис(трифенилфосфин)родий(I) (комплекс Уилкинсона), среди которых гетерогенные катализаторы из редких металлов (в частности, от 5 до 10% палладия на активированном угле или оксид платины, необязательно смоченные водой) являются предпочтительными.

Число эквивалентов используемого металлического катализатора (включая носитель) будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но оно обычно составляет от 0,05 до 10, и предпочтительно - от 0,05 до 3 в виде массового отношения к исходному материалу.

Нет конкретных ограничений для используемой кислоты при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические кислоты, такие как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота, или неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -10°С до 80°С, и предпочтительно - от 0°С до 50°С.

Реакционное давление водорода будет также меняться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно оно составляет от 1 до 100 атмосфер, и предпочтительно - от 1 до 5 атмосфер.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 200 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 100 часов.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ B)

[Химическая формула 15]

Способ B является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (2) с ангидридом кислоты (4) в инертном растворителе, в присутствии или в отсутствие основания, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (200) подобным образом.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, X¹, n, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, R^40b представляет собой группу, включающую карбонил или сульфонил, которая подходит для получения R⁴⁰ и может образовывать ангидрид кислоты. Заместители на R^40b могут также быть защищены.

Этот способ может быть осуществлен аналогично вышеприведенной стадии карбонилирования или сульфонилирования способа A.

Соединения (1) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) или (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения или соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH), где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда R¹⁰ полученного соединения (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH).

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ C)

[Химическая формула 16]

Способ C является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (2) с альдегидом (5) или кетоном (5) в инертном растворителе, в присутствии восстановителя, в присутствии или в отсутствие кислоты, в присутствии или в отсутствие добавки, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (200) подобным образом.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, X¹, n, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, A¹ и A² представляют собой группы, подходящие для получения R⁴⁰. Заместители на A¹ или A² могут также быть защищены.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и хлорбензол, или спирты, такие как метанол и этанол, среди которых простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) и галогенированные углеводороды (в частности, дихлорэтан) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого восстановителя, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты борсодержащие восстановители, такие как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и боргидрид-пиридин, и металлический катализатор-газообразный водород, среди которых триацетоксиборгидрид натрия является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для используемой кислоты при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические кислоты, такие как уксусная кислота и трифторуксусная кислота, или кислоты Льюиса, такие как тетраизопропоксид титана и хлорид цинка, среди которых органические кислоты (в частности, уксусная кислота) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты молекулярное сито или сульфат магния, среди которых молекулярное сито 4Е является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -70°С до 120°С, и предпочтительно - от 0°С до 50°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 200 часов, и предпочтительно - от 0,1 до 24 часов.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, может быть упомянута, но этим не ограничивая, публикация Ahmed F. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 3849.

Соединения (1) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) или (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения или соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH), где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда R¹⁰ полученного соединения (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH).

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ D)

[Химическая формула 17]

Способ D является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (2) с сопряженным карбонильным соединением (6) по реакции Майкла в инертном растворителе, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (200) подобным образом.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, X¹, n, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, Z¹, Z², Z³ и Z⁴ представляют собой группы, подходящие для получения R⁴⁰. Заместители на Z¹, Z², Z³ и Z⁴ могут также быть защищены.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль и глицерин, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, среди которых галогенированные углеводороды (в частности, хлороформ) или простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) являются предпочтительными.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -30°С до 150°С, и предпочтительно - от 0°С до 120°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 48 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 24 часов.

Соединения (1) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) или (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения или соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH), где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда R¹⁰ полученного соединения (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH).

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ E)

[Химическая формула 18]

Способ E является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (2) с соединением изоцианата (7) или с соединением замещенного аминокарбонилхлорида (7) в инертном растворителе, в присутствии или в отсутствие основания, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (200) подобным образом.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, X¹, n, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, A³, A⁴ и A⁵ представляют собой группы, подходящие для получения R⁴⁰. Заместители на A³, A⁴ и A⁵ могут также быть защищены.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и хлорбензол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, среди которых дихлорметан или тетрагидрофуран являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого основания при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинoпиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), среди которых триэтиламин или пиридин являются предпочтительными.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -70°С до 100°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 24 часов.

Соединения (1) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) или (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения или соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH), где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда R¹⁰ полученного соединения (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH).

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ F)

[Химическая формула 19]

Способ F является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (8) с соединением (9) (аминирование или амидирование) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора или медного катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, в атмосфере инертного газа или без атмосферы инертного газа, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, W^1a представляет собой хлор, бром или йод, или трифторметансульфонилокси группу.

(Реакция в присутствии палладиевого(0) катализатора)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол, ксилол и мезитилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол и циклогексанол, нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил, или смеси этих растворителей, среди которых диметилформамид, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого палладиевого(0) катализатора при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий и палладиевая чернь, или палладиевые(0) катализаторы, полученные в реакционной системе путем комбинации комплексов палладия, которые могут быть предшественниками палладия(0), упоминаемых ниже, и различных лигандов, упоминаемых ниже.

Нет конкретных ограничений для различных комплексов палладия, которые могут быть использованы в качестве предшественников палладия(0), при условии, что они могут давать целевое соединение без образования каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты ацетат палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий, дихлорбис(трисциклогексилфосфин)палладий и другие подобные комплексы. Нет конкретных ограничений на используемые лиганды при условии, что они могут давать целевое соединение без образования каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (Xantphos), три-трет-бутилфосфин, три(4-метилфенил)фосфин, три-2-фурилфосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, трициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, тетрафторборат ди-трет-бутилфосфония и 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазол-2-илиден.

Нет конкретных ограничений для используемого основания при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты неорганические основания, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, трикалийфосфат, тринатрийфосфат, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат цезия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат цезия, фторид калия, фторид цезия, гидроксид натрия и гидроксид калия, или органические основания, такие как триэтиламин, 1,8-бис(диметиламино)нафталин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Нет конкретных ограничений для используемой добавки при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты фторид лития, фторид натрия, хлорид лития, хлорид натрия, бромид лития, бромид натрия, 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан(18-краун-6), 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан(15-краун-5), фторид тетрабутилaммония и бромид тетрабутиламмония.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 150°С, и предпочтительно - от 20°С до 110°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 100 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 48 часов.

Когда реакцию проводят в атмосфере инертного газа, инертный газ конкретно не ограничивают при условии, что он не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, он может быть газообразным аргоном или азотом.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, может быть упомянута, но этим не ограничивая, публикация: D. Prim et al., Tetrahedron (2002), 58, 2041; и L. Buchwald et al., J. Organomet. Chem. (1999), 576, 125.

(Реакция в присутствии медного катализатора)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол, ксилол, мезитилен и нитробензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв, или смеси этих растворителей, среди которых изопропанол, N-метилпирролидон, толуол и диметилформамид являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого медного катализатора при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты медь (порошок), хлорид меди(I), хлорид меди(II), йодид меди(I), оксид меди(I), оксид меди(II), ацетат меди(II), пентагидрат сульфата меди(II), ацетилацетонат меди(II), тиоционат меди(I) и другие подобные соединения, среди которых медь (порошок), йодид меди(I) и хлорид меди(I) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого лиганда при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты этиленгликоль, диэтиленгликоль, крезол, 2,6-диметилфенол, 1-нафтол, 2-нафтол, этилендиамин, N,N'-диметилэтилендиамин и диизопропиламин, среди которых этиленгликоль и этилендиамин являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого основания, при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты неорганические основания, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, трикалийфосфат, тринатрийфосфат, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрид натрия, или органические основания, такие как бис(триметилсилил)амид калия, среди которых карбонат калия и трикалийфосфат являются предпочтительными.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 250°С, и предпочтительно - от 80°С до 150°С

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 100 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 48 часов.

Когда реакцию проводят в атмосфере инертного газа, инертный газ конкретно не ограничивают, при условии, что он не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, он может быть газообразным аргоном или азотом.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, может быть упомянута, но этим не ограничивая, публикация L. Buchwald et al., Org. Lett. (2002), 4, 581.

Соединение (1A) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1A) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1A) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ G)

[Химическая формула 20]

Способ G является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (8) с соединением (10) в инертном растворителе в присутствии медного катализатора, в присутствии основания, в присутствии или в отсутствие кислорода, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. M^1a представляет собой группу, представленную формулой -B(OH)₂.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол, или простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, или смеси этих растворителей, среди которых галогенированные углеводороды (в частности, дихлорметан) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого медного катализатора, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты ацетат меди(II), ацетат меди(I), трифторметансульфонат меди(II) и изобутират меди(II), среди которых ацетат меди(II) является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для используемого основания, при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, N-метилморфолин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, среди которых триэтиламин или пиридин являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты молекулярное сито, пиридин-N-оксид и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинокси, среди которых молекулярное сито (в частности, 4Е) является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 80°С, и предпочтительно - от 10°С до 50°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 100 часов, и предпочтительно - от 24 до 48 часов.

Соединение (1A) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1A) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1A) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ H)

[Химическая формула 21]

Способ H является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (11) с соединением (12) в инертном растворителе или в отсутствие растворителя, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, W¹, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв, ароматические углеводороды, такие как бензол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, среди которых бутанол, 1,2-дихлорбензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или триамид гексаметилфосфора являются предпочтительными.

Когда используют растворитель, реакцию могут проводить с использованием микроволнового реактора или с оксидом алюминия, или силикагелем в качестве носителя.

Когда реакцию проводят в атмосфере инертного газа, нет конкретных ограничений для инертного газа, при условии, что он не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты газообразный аргон или азот.

Нет конкретных ограничений для используемого основания, при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, DBU и DABCO, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты йодиды щелочных металлов, такие как йодид натрия и йодид калия.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 270°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 100 часов.

Соединение (1A) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1A) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1A) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ K)

[Химическая формула 22]

Способ K является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (13) с борсодержащим реагентом (14) или оловосодержащим реагентом (14) (реакция Сузуки или реакция Стайлла) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора, в атмосфере инертного газа или в отсутствие атмосферы инертного газа, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (190) подобным образом.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, W^1а, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. R^10b представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, где заместитель имеет то же значение, как заместитель "необязательно замещенного 5-10-членного циклоалкенила" для R¹⁰, при условии, что этот заместитель может быть защищен.

Кроме того, M^1b представляет собой B(OE^10c)₂ или Sn(E^10b)₃, где E^10c представляет собой C_1-6 алкил, или два из E^10c вместе образуют C_2-3 алкилен, необязательно замещенный метилом, и E^10b представляет собой C_1-6 алкил.

Этот способ будет изменяться в зависимости от природы M^1b.

(Реакция сочетания Сузуки)

Этот способ является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (13) с соединением (14) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора, в присутствии основания, в присутствии или в отсутствие добавки, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (190) подобным образом.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол, ксилол и мезитилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв, нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, или вода, или смеси этих растворителей, среди которых диметилформамид, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или вода, или смеси этих растворителей являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого палладиевого(0) катализатора, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, палладиевая чернь и другие подобные соединения, или палладиевые(0) катализаторы, полученные в реакционной системе комбинацией комплексов палладия, которые могут быть вышеупомянутыми предшественниками палладия(0) и различными вышеупомянутыми лигандами.

Нет конкретных ограничений для различных комплексов палладия, которые могут быть использованы в качестве предшественника палладия(0), при условии, что они могут давать целевое соединение и не приводят к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты ацетат палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий, дихлорбис(трисциклогексилфосфин)палладий и другие подобные комплексы.

Нет конкретных ограничений для используемых лигандов, при условии, что они могут давать целевое соединение без образования каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, три(4-метилфенил)фосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и тетрафторборат ди-трет-бутилфосфония.

Нет конкретных ограничений для используемого основания, при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты неорганические основания, такие как трикалийфосфат, тринатрийфосфат, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат цезия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия, гидроксид бария, гидроксид калия, фторид калия и фторид цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и трет-бутоксид натрия, ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия или ацетат калия, или органические основания, такие как триэтиламин.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки, при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты хлорид лития, хлорид натрия, бромид лития, бромид натрия и бромид тетрабутиламмония.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 150°С, и предпочтительно - от 20°С до 120°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 100 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 48 часов.

Когда реакцию проводят в атмосфере инертного газа, нет конкретных ограничений для инертного газа, при условии, что он не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты газообразный аргон или азот.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, может быть упомянута, но этим не ограничивая, публикация: S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263; и N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457.

(Реакция сочетания Стайлла)

Этот способ является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (13) с соединением (14) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора, в присутствии или в отсутствие добавки, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (190) подобным образом.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и N-метилпирролидон, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол, ксилол и мезитилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, или смеси этих растворителей, среди которых диметилформамид, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого палладиевого(0) катализатора, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, палладиевая чернь и другие подобные соединения, или палладиевые(0) катализаторы, полученные в реакционной системе комбинацией комплексов палладия, которые могут быть вышеупомянутыми предшественниками палладия(0), с различными вышеупомянутыми лигандами.

Нет конкретных ограничений для различных комплексов палладия, которые могут быть использованы в качестве предшественника палладия(0), при условии, что они могут давать целевое соединение и не приводят к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты ацетат палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий, дихлорбис(ацетонитрил)палладий и дихлорбис(трисциклогексилфосфин)палладий. Нет конкретных ограничений для используемых лигандов, при условии, что они могут давать целевое соединение без образования каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, три(4-метилфенил)фосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, трициклогексилфосфин, три-2-фурилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, тетрафторборат ди-трет-бутил-фосфония и трифениларсин.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты фторид цезия, фторид калия, хлорид лития, бромид лития, бромид натрия, фторид тетрабутиламмония, йодид меди, оксид меди и хлорид цинка.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 150°С, и предпочтительно - от 20°С до 110°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 100 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 48 часов.

Когда реакцию проводят в атмосфере инертного газа, нет конкретных ограничений для инертного газа, при условии, что он не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты газообразный аргон или азот.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, может быть упомянута, но этим не ограничивая, публикация: S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263; и J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508.

Соединения (1A) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1A) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1A) изобретения или соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH), где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда R¹⁰ полученного соединения (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1B) изобретения (соединение (1) где X¹ представляет собой CH).

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ M)

[Химическая формула 23]

Способ M является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (16) с борсодержащим реагентом (15) или оловосодержащим реагентом (15) (реакция Сузуки или реакция Стайлла) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора, в атмосфере инертного газа или в отсутствие атмосферы инертного газа, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении, или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (180) подобным образом.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, W^1а, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. R^10b также имеет то же значение, как приведенное выше.

M¹ представляет собой B(OE^10a)₂ или Sn(E^10b)₃, где E^10a представляет собой водород, C_1-6 алкил, или два из E^10a вместе образуют C_2-3 алкилен, необязательно замещенный метилом, и E^10b представляет собой C_1-6 алкил.

Этот способ может быть осуществлен таким же образом, как и вышеприведенный способ K.

Соединения (1A) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1A) или (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1A) изобретения или соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH), где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда R¹⁰ полученного соединения (100) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкил, оно может быть подвергнуто гидрированию с получением соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH).

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ N)

[Химическая формула 24]

Способ N является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (17) с галогенирующим реагентом в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие добавки, в присутствии или в отсутствие инертного газа с получением соединения, галогенированного в бензольном кольце, с которым связан R^10a (стадия N-1-1), и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении. В качестве варианта, за стадией N-1-1 может следовать взаимодействие галогенированного соединения с соединением, которое может вводить требуемый заместитель, или с его реакционноспособной производной, в присутствии катализатора из переходного металла в инертном растворителе, в присутствии или в отсутствие добавки, в присутствии или в отсутствие инертного газа (стадия N-1-2), и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении с получением соединения (1) изобретения.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, X¹, R^10a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, по меньшей мере, один из R^20b, R^21b, R^22b и R^23b представляет собой водород, и каждая из оставшихся групп имеет такие же определения, как соответствующая группа R^20a, R^21a, R^22a и R^23a.

(Стадия N-1-1)

Эта стадия является стадией галогенирования.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв, алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир, простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, среди которых спирты (в частности, метанол) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого галогенирующего агента, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты хлор (Cl₂), бром (Br₂), йод (I₂), N-хлорсукцинимид, бромсукцинимид, N-йодсукцинимид, монохлорид йода и тионилхлорид, среди которых хлор, бром и йод являются предпочтительными.

В качестве используемых добавок может быть упомянут ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия и ацетат калия, среди которых ацетат натрия является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -20°С до 100°С, и предпочтительно - от 20°С до 50°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,25 до 48 часов, и предпочтительно - от 12 до 24 часов.

Соединение (1) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, гидрирование, описанное выше для способа A, может быть проведено путем выбора условий реакции, для того чтобы исключить восстановление введенного галогена, с получением соединения (1) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Стадия N-1-2)

На этой стадии галогенированное соединение, полученное на стадии N-1-1, превращают в соединение, имеющее требующийся заместитель, в присутствии катализатора из переходного металла, и защитные группы на полученном соединении необязательно удаляют способом, описываемым ниже, с получением соединения (1) изобретения.

Арилгалогенидное соединение, полученное на стадии N-1-1, может затем быть подвергнуто реакции кросс-сочетания с соединением, которое может вводить требуемый заместитель, или с его реакционноспособной производной, в присутствии переходного металла, такого как палладий, медь, никель, цинк или цирконий, или катализатора, полученного комбинацией любого из этих металлов с лигандом. Типом реакции образования связи может быть образование связи углерод-углерод, образование связи углерод-азот или образование связи углерод-кислород. Способ F и способ K являются примерами этих реакций.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этой стадии, могут быть упомянуты, но этим не ограничивая, публикации: John F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed., (1998), 37, 2046; Steven P. Nolan, et al., Org. Lett. (2001), 3, 10, 1511; Stephen L. Buchwald и Gregory С Fu, et al., Org. Lett. (2000), 2, 12, 1729; Stephen P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263; Karen, E. et al., J.A.С.S. (2001), 123, 10770; Stephen L. Buchwald, et al., J.A.С.S. (1999), 121, 4369; D. M. Tschaen и R. Desmond, et al., Synth. Comm. (1994), 24, 6, 887; John F. Hartwig, et al., J.A.С.S. (2001), 123, 8410; Gregory С Fu, et al., Org. Lett. (2001), 3, 26, 4295; и Damien Prim, et al., Tetrahedron (2002), 58, 2041.

Например, введение морфолина в качестве заместителя в реакцию образования связи углерод-азот может быть осуществлено следующим образом.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан и тетрагидрофуран, и амиды, такие как диметилформамид, среди которых ксилол является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и она может быть соответствующей комбинацией палладиевых катализаторов, таких как ацетат палладия(II), оснований, таких как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и карбонат цезия, и фосфинов, таких как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат, среди которых комбинация ацетат палладия(II), трет-бутоксида натрия и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония является предпочтительной.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 50°С до 200°С, и предпочтительно - от 70°С до 150°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 72 часов, и предпочтительно - от 2 до 24 часов.

Соединение (1) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси следующим способом.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ P)

[Химическая формула 25]

Способ P является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (18) с трифторметансульфонилирующим агентом в инертном растворителе с получением соединения, в котором фенольный гидроксил был трифторметансульфонилирован (стадия P-1-1), и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении. В качестве варианта, за стадией P-1-1 может следовать взаимодействие с соединением, которое может вводить требуемый заместитель в фенилтрифлатное соединение, или его реакционноспособной производной (стадия P-1-2), и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении с получением соединения (1) изобретения.

Этот способ может быть осуществлен, когда фенольная гидроксильная группа присутствует на бензольном кольце, к которому присоединен R^10a.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, X¹, R^10a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, один из R^20c, R^21c, R^22c и R^23c представляет собой фенольную гидроксильную группу, и каждая из оставшихся групп имеет те же значения, как соответствующая группа R^20a, R^21a, R^22a и R^23a.

(Стадия P-1-1)

Эта стадия может быть проведена так же, как сульфонилирование, описанное выше для способа A или способа B. Трифторметансульфонилирование может быть заменено нонафторбутансульфонилированием или толуолсульфонилированием.

Соединение (1) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Стадия P-1-2)

Эта стадия является стадией превращения трифторметансульфонилокси группы соединения, полученного на стадии P-1-1, в требуемый заместитель.

Эта стадия может быть осуществлена аналогично приведенному выше способу N-1-2. В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, может быть упомянута, но этим не ограничивая, монография Kurt Ritter, Synthesis, (1993), 735.

Соединение (1) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ Q)

[Химическая формула 26]

Способ Q является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (19) с соединением (20) в инертном растворителе, в присутствии восстановителя, в присутствии или в отсутствие кислоты, в присутствии добавки, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², n, W¹, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, E¹, E² и E³ представляют собой группы, подходящие для получения требуемой группы формулы:

[Химическая формула 27]

Заместители на E¹, E² и E³ могут необязательно быть защищены.

Этот способ может быть осуществлен так же, как вышеприведенный способ C.

Соединение (1A) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1A) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1A) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ R)

[Химическая формула 28]

Способ R является способом получения соединения (1A) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (21) с основанием в инертном растворителе, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, W¹, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, E⁴, E⁵ и E⁶ представляют собой группы, подходящие для получения требуемой группы формулы:

[Химическая формула 29]

Заместители на E⁴, E⁵ и E⁶ могут необязательно быть защищены.

Этот способ может быть осуществлен так же, как приведенный выше способ A.

Соединение (1A) изобретения может быть выделено или очищено из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1A) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1A) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ S)

[Химическая формула 30]

Способ S является способом получения соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH) путем взаимодействия соединения (22) с соединением (9) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора и затем гидрирования продукта, и необязательно удаления защитных групп на соединении (способ S-1), или способом получения соединения (100) изобретения взаимодействием соединения (22) с соединением (9) аналогичным образом и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении (способ S-2), и, если это необходимо, дополнительно превращения его в соединение (1B) изобретения путем гидрирования (способ S-3).

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, W^1a, M^1b, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как комбинация приведенного выше способа K и реакции гидрирования в приведенном выше способе A.

Соединения (1B) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда полученное соединение превращают в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования после взаимодействия между соединением (22) и соединением (9) могут быть осуществлены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ T)

[Химическая формула 31]

Способ T является способом получения соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH) путем взаимодействия соединения (24) с соединением (25) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора и затем гидрирования продукта, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении (способ T-1), или способом получения соединения (100) изобретения путем взаимодействия соединения (24) с соединением (25) аналогичным образом, и необязательно путем удаления любых защитных групп на полученном соединении (способ T-2), и, если это необходимо, дополнительно его превращения в соединение (1B) изобретения путем гидрирования (способ T-3).

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, W^1a, M¹, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как вышеприведенный способ K и реакция гидрирования в вышеприведенном способе A.

Соединения (1B) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда полученное соединение превращают в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования после взаимодействия между соединением (24) и соединением (25) могут быть осуществлены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ U)

[Химическая формула 32]

Способ U является способом получения соединения (1B) изобретения (соединение (1), где X¹ представляет собой CH) путем взаимодействия соединения (26) с соединением (27) (то есть литийсодержащим реагентом или реактивом Гриньяра) в инертном растворителе с получением аддукта (170) (стадия U-1-1) и затем восстановления гидроксила в положении бензила полученного аддукта (170) (стадия U-1-2), и дополнительно необязательно удаления защитных групп, или способом получения соединения (100) изобретения путем аналогичного взаимодействия с получением аддукта (170) (стадия U-1-1), затем дегидратации гидроксила аддукта (170) в присутствии или в отсутствие кислоты (стадия U-1-3), и необязательно удаления защитных групп.

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, n, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше. M² представляет собой галогенид лития или магния.

(Стадия U-1-1)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, среди которых тетрагидрофуран является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -80°С до 30°С

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,25 до 6 часов.

(Стадия U-1-2)

Эта стадия может быть осуществлена путем восстановления, аналогичного способу гидрирования, описанному для вышеприведенного способа A, или путем восстановления с использованием описываемого ниже гидрида триалкилсилила, хотя для этих способов нет ограничений.

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты, в случае реакции восстановления с использованием гидрида триалкилсилила, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод (в частности, дихлорметан).

Нет конкретных ограничений для используемых восстановителей, при условии, что они могут давать целевое соединение и не приводят к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты гидриды триалкилсилила, такие как гидрид триэтилсилила и гидрид триизопропилсилила, среди которых гидрид триэтилсилила является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки, при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты галогензамещенные уксусные кислоты, такие как трифторуксусная кислота, и кислоты Льюиса, такие как трифторид бора.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -70°С до 50°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 48 часов.

(Стадия U-1-3)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, вода, и смешанный растворитель из них, среди которых тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, хлороформ или вода являются предпочтительными. Эта стадия может быть осуществлена без растворителя.

Нет конкретных ограничений для используемой кислотной добавки, при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты галогензамещенные уксусные кислоты, такие как трифторуксусная кислота, кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, органические сульфокислоты, такие как толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота, и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и бромистый водород.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -80°С до 180°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,25 до 24 часов.

Соединения (1B) и (100) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1B) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

(Способ V)

[Химическая формула 33]

Способ V является способом получения соединения (1) изобретения путем взаимодействия соединения (53) с соединением (150) (то есть литийсодержащим реагентом или реактивом Гриньяра) в инертном растворителе с получением аддукта (140) (стадия V-1-1) и затем, если это необходимо, восстановления или дегидратации гидроксила в положении бензила полученного аддукта (140) (стадия V-1-2), необязательно удаления защитных групп, или способом получения соединение (2) путем аналогичного взаимодействия с получением аддукта (140) (стадия V-1-1), затем, если это необходимо, восстановления или дегидратации гидроксила в положении бензила полученного аддукта (140) (стадия V-1-3) и далее удаления защитных групп

В этой схеме R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, X¹, n, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a имеют те же значения, как приведенные выше. M² представляет собой галогенид лития или магния. R²⁰⁰ представляет собой заместитель в группе A1 или заместитель в группе A1, который является защищенным. u равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5. k равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5. PR^40a имеет то же значение, как приведенное выше R^40a, или представляет защитную группу для амино (предпочтительно, трет-бутоксикарбонил или бензил).

Этот способ может быть осуществлен аналогично вышеприведенному способу U и реакции гидрирования в вышеприведенном способе A.

Соединения (1) и (2) изобретения могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси способом, описанным ниже.

Когда R¹⁰ полученного соединения (1) представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный циклоалкенил, оно может быть подвергнуто гидрированию, описанному выше для способа A, с получением соединения (1) изобретения, где R¹⁰ представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный соответствующим заместителем.

Когда полученное соединение необходимо превратить в соль кислоты, это может быть осуществлено традиционным способом. Стадия получения соли и стадия гидрирования, описанная выше, могут быть проведены в различном порядке, когда это целесообразно.

Удаление защитной группы (групп) будет изменяться в зависимости от их типов, и оно может быть осуществлено следующим образом, в соответствии с общеизвестными в области органического синтеза методиками, такими как методика, описанная, например, в монографиях: T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis) John Wiley & Sons; или J. F. W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.

Когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная силильная группа, такая как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил, ее обычно удаляют путем обработки соединением, генерирующим фторид-ион, таким как фторид тетрабутиламмония, бромистоводородная кислота, бромистоводородная кислота-пиридин или фторид калия.

Используемый в реакции инертный растворитель конкретно не ограничивают, при условии, что он не препятствует протеканию реакции, и, например, предпочтительными являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля.

Нет конкретных ограничений для температуры реакции и времени реакции, но обычно температура реакции составляет от 0°С до 50°С, и время реакции составляет от 10 до 18 часов.

Когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная алифатическая ацильная группа, необязательно замещенная ароматическая ацильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильная группа или замещенная метилeновая группа, которая образует шиффово основание, она может быть удалена путем обработки кислотой или основанием в присутствии водного растворителя.

Используемую в этой реакции кислоту конкретно не ограничивают, при условии, что она является кислотой, которую обычно используют для удаления амино-защищающей группы, и например, она может быть неорганической кислотой, такой как бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, среди которых хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота являются предпочтительными.

Используемое в этой реакции основание конкретно не ограничивают, при условии, что оно является основанием, которое обычно используют для удаления амино-защищающей группы, но предпочтительно использовать соли щелочных металлов с угольной кислотой, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксиды металлов, такие как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; и смеси аммиака, такие как аммиачная вода и концентрированный аммиак-метанол.

Используемым для этой реакции растворителем может быть, например, спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; вода; или смесь воды и любого из вышеупомянутых растворителей, среди которых спирты (наиболее предпочтительно этанол) являются предпочтительными.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от используемых исходных соединений, растворителя и кислоты или основания, и они конкретно не ограничиваются, но для того, чтобы не образовывались побочные продукты, температура реакции обычно составляет от 0°С до 150°С, и время реакции составляет от 1 до 10 часов.

Когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная аралкильная группа или необязательно замещенная аралкилоксикарбонильная группа, предпочтительным обычно является способ контактирования с восстановителем в инертном растворителе (предпочтительно каталитическое восстановление при обыкновенной температуре в присутствии катализатора) или способ удаления путем окисления.

Инертный растворитель, используемый для удаления путем каталитического восстановления, конкретно не ограничивают, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, и например, он может являться алифатическим углеводородом, таким как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматическим углеводородом, таким как толуол, бензол или ксилол; сложным эфиром, таким как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простым эфиром, таким как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спиртом, таким как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; органической кислотой, такой как уксусная кислота; водой; или смесью любого из этих растворителей с водой, среди которых спирты, простые эфиры, органические кислоты и вода (наиболее предпочтительно спирты и органические кислоты) являются предпочтительными.

Предпочтительно, чтобы катализатором, используемым для удаления путем каталитического восстановления, являлся палладий-углерод, никель Ренея, оксид платины, платиновая чернь, родий-оксид алюминия, трифенилфосфинродийхлорид или палладий-сульфат бария.

Нет конкретных ограничений для давления, но обычно оно составляет от 1 до 10 атмосфер.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от исходных материалов, катализатора и применяемого растворителя, но обычно температура реакции составляет от 0°С до 100°С, и время реакции составляет от 5 минут до 72 часов.

Инертный растворитель, используемый для удаления путем окисления, конкретно не ограничивают, при условии, что он не участвует в реакции, но водосодержащие органические растворители являются предпочтительными. Такие органические растворители включают, например, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; нитрилы, такие как ацетонитрил; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, среди которых галогенированные углеводороды, простые эфиры или сульфоксиды (наиболее предпочтительно - галогенированные углеводороды и сульфоксиды) являются предпочтительными.

Окислитель, используемый для этой реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что он является окислителем, используемым для удаления амино-защищающей группы, но предпочтительно, чтобы он являлся персульфатом калия, персульфатом натрия, аммонийцерийнитратом (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохиноном (DDQ).

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от исходных соединений, окислителя и растворителя, но обычно температура реакции составляет от 0°С до 150°С, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

Когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная аралкильная группа, защитная группа может быть удалена с использованием кислоты или основания.

Кислоту, используемую для этой реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что она является кислотой, используемой для удаления необязательно замещенной аралкильной группы в качестве амино-защищающей группы, и, например, она может являться кислотой Брэнстеда, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота; кислотой Льюиса, такой как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора; или кислотной ионообменной смолой, среди которых неорганические кислоты и органические кислоты (наиболее предпочтительно - хлористоводородная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота) являются предпочтительными.

Основание, используемое для этой реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что оно является основанием, используемым для удаления необязательно замещенной аралкильной группы в качестве амино-защищающей группы, но предпочтительно, чтобы оно являлось карбонатом щелочного металла, такого как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; алкоксидом металла, таким как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия; или смесью аммиака, такой как водный аммиак или концентрированный аммиак-метанол.

Инертный растворитель, используемый для первой стадии реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора; вода; и смеси вышеупомянутых растворителей, среди которых простые эфиры, спирты и вода (наиболее предпочтительно - диоксан, тетрагидрофуран, этанол или вода) являются предпочтительными.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от используемых исходных соединений и кислоты, и растворителя, но обычно она составляет от -20°С до температуры кипения (предпочтительно - от 0°С до 100°С).

Время реакции будет изменяться в зависимости от используемых исходных соединений, кислоты и инертного растворителя, и температуры реакции, но обычно оно составляет от 15 минут до 48 часов (предпочтительно - от 30 минут до 20 часов).

Когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная алкенилоксикарбонильная группа, обычно удаление может быть осуществлено путем обработки кислотой или основанием при тех же самых условиях, что и для реакции удаления, когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная алифатическая ацильная группа, необязательно замещенная ароматическая ацильная группа, необязательно замещенная алкоксикарбонильная группа или замещенная метилeновая группа, которая образует шиффово основание.

В случае аллилоксикарбонильной группы удобно, в частности, применять способ удаления с использованием палладия и трифенилфосфина или тетракарбонила никеля, так как удаление может быть проведено с малым количеством побочных реакций.

Когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная алкильная группа, необязательно замещенная алкенильная группа или необязательно замещенная сульфонильная группа, обычно удаление может быть осуществлено путем обработки кислотой или основанием, при тех же самых условиях, что и для реакции удаления, когда амино-защищающей группой является алифатическая ацильная группа, ароматическая ацильная группа, алкоксикарбонильная группа или замещенная метилeновая группа, которая образует шиффово основание.

Когда гидроксил-защищающей группой является, например, необязательно замещенная силильная группа, такая как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил, ее обычно удаляют путем обработки соединением, генерирующим фторид-анион, таким как фторид тетрабутиламмония, фтористоводородная кислота, фтористоводородная кислота-пиридин или фторид калия, или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота.

Для удаления с использованием фторид-аниона, для ускорения реакции может быть добавлена органическая кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота.

Инертный растворитель, используемый для реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но предпочтительно, чтобы он являлся простым эфиром, таким как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилом, таким как ацетонитрил или изобутиронитрил; органической кислотой, такой как уксусная кислота; водой; или смесью этих растворителей.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от используемых исходных соединений, катализатора и инертного растворителя, но обычно температура реакции составляет от 0°С до 100°С (предпочтительно - от 10°С до 50°С), и время реакции составляет от 1 до 24 часов.

Когда амино-защищающей группой является необязательно замещенная аралкильная группа или необязательно замещенная аралкилоксикарбонильная группа, предпочтительным обычно является способ контактирования с восстановителем в инертном растворителе (предпочтительно каталитическое восстановление при обыкновенной температуре в присутствии катализатора) или способ удаления с использованием окислителя.

Инертный растворитель, используемый для удаления путем каталитического восстановления, конкретно не ограничивают, при условии, что он не участвует в реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и триамид гексаметилфосфора; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; вода; и смеси этих растворителей, среди которых спирты (наиболее предпочтительно - метанол и этанол) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для катализатора, используемого для удаления каталитическим восстановлением, при условии, что он является катализатором, который обычно используют для удаления гидроксил-защищающей группы каталитическим восстановлением, и в качестве примеров могут быть упомянуты палладий-углерод, палладиевая чернь, никель Ренея, оксид платины, платиновая чернь, родий-оксид алюминия, хлорид трифенилфосфин-родия или палладий-сульфат бария, среди которых палладий-углерод является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для давления, но оно обычно составляет от 1 до 10 атмосфер.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от исходных соединений, катализатора и используемого растворителя, но обычно температура реакции составляет от 0°С до 100°С (предпочтительно - от 20°С до 70°С), и время реакции составляет от 5 минут до 48 часов (предпочтительно - от 1 часа до 24 часов).

Инертный растворитель, используемый для удаления путем окисления, конкретно не ограничивают, при условии, что он не участвует в реакции, но предпочтительно, чтобы он являлся водосодержащим растворителем, и в качестве примеров могут быть упомянуты кетоны, такие как ацетон; галогенированные углеводороды, такие как метилeнхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; нитрилы, такие как ацетонитрил; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Окислитель, используемый для этой реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что он является окислителем, используемым для удаления гидроксил-защищающей группы, но предпочтительно, чтобы он являлся персульфатом калия, персульфатом натрия, аммонийцерийнитратом (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохиноном (DDQ).

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от исходных соединений, окислителя и инертного растворителя, но обычно температура реакции составляет от 0°С до 150°С, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

Удаление может также быть осуществлено путем реакции с щелочным металлом, таким как металлический литий или металлический натрий в жидком аммиаке или спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв, при температуре от -78°С до 0°С.

Удаление может также быть осуществлено с использованием хлорида алюминия-йодида натрия или алкилсилилйодида, такого как триметилсилилйодид, в инертном растворителе.

Инертный растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что он не участвует в реакции, но предпочтительно, чтобы он являлся галогенированным углеводородом, таким как метилeнхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрилом, таким как ацетонитрил; или смесью этих растворителей.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от исходных соединений и инертного растворителя, но обычно температура реакции составляет от 0°С до 50°С, и время реакции составляет от 5 минут до 72 часов.

Когда гидроксил-защищающей группой является алифатическая ацильная группа, ароматическая ацильная группа или необязательно замещенная алкоксикарбонильная группа, она может быть удалена путем обработки основанием в инертном растворителе.

Нет конкретных ограничений для основания, используемого для этой реакции, при условии, что оно является основанием, которое обычно используют для удаления гидроксил-защищающей группы, и, например, оно может быть солью угольной кислоты щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; гидрокарбонатом щелочного металла, таким как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия; гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; алкоксидом металла, таким как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия; или смесью аммиака, такой как водный аммиак или концентрированный аммиак-метанол, среди которых гидроксиды щелочных металлов, алкоксиды металлов и смеси аммиака (наиболее предпочтительно гидроксиды щелочных металлов и алкоксиды металлов) являются предпочтительными.

Инертный растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что его обычно используют для реакции гидролиза, но предпочтительно, чтобы он являлся простым эфиром, таким как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спиртом, таким как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; водой; или смесью этих растворителей.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от используемых исходных соединений и основания, и инертного растворителя, но для того, чтобы предотвратить образование побочных продуктов, температура реакции составляет от -20°С до 150°С, и время реакции составляет 1-10 часов.

Когда гидроксил-защищающей группой является необязательно замещенный алкоксиметил, необязательно замещенный алкилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил или необязательно замещенный этил, такой как 1-этоксиэтил, ее обычно удаляют путем обработки кислотой в инертном растворителе.

Нет конкретных ограничений для кислоты, используемой для этой реакции, при условии, что она является кислотой, используемой для удаления гидроксил-защищающей группы, но, как правило, могут быть упомянуты обычно используемые соединения, такие как кислоты Брэнстеда или кислоты Льюиса, и предпочтительными являются кислоты Брэнстеда, включающие хлористый водород; неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; или кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, и в то же время могут также быть использованы сильно кислые катионнообменные смолы, такие как DOWEX 50W.

Нет конкретных ограничений для инертного растворителя, используемого для этой реакции, при условии, что он является инертным к реакции, и, например, могут быть упомянуты алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метилeнхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; вода; и смеси этих растворителей, среди которых простые эфиры и спирты (наиболее предпочтительно - тетрагидрофуран и метанол) являются предпочтительными.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от используемых исходных соединений и кислоты, и инертного растворителя, но обычно температура реакции составляет от -10°С до 200°С (предпочтительно - от 0°С до 150°С), и время реакции составляет от 5 минут до 48 часов (предпочтительно - от 30 минут до 10 часов).

Когда гидроксил-защищающей группой является необязательно замещенная алкенилоксикарбонильная группа или необязательно замещенная сульфонильная группа, обычно удаление может быть осуществлено путем обработки основанием при тех же самых условиях, что и для реакции удаления, когда гидроксил-защищающей группой является вышеупомянутая необязательно замещенная алифатическая ацильная группа, необязательно замещенная ароматическсая ацильная группа или необязательно замещенная алкоксикарбонильная группа.

В случае аллилоксикарбонильной группы удобно, в частности, применять способ удаления с использованием палладия и трифенилфосфина или бис(метилдифенилфосфин)(1,5-циклооктадиен)иридий(I)гексафторфосфата, так как удаление может быть осуществлено при малом количестве побочных реакций.

Когда карбоксил-защищающей группой является низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа или низшая алкинильная группа или необязательно замещенная силильная группа, или когда соединение с целью защиты было превращено в ортоэфир, является предпочтительным способ удаления путем обработки кислотой или основанием, или с использованием фермента.

Нет конкретных ограничений для кислоты, используемой в этой реакции, при условии, что ее используют для удаления карбоксил-защищающей группы, и, например, она может быть хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или бромистоводородной кислотой.

Нет конкретных ограничений для основания, используемого для этой реакции, при условии, что его используют для удаления карбоксил-защищающей группы, и, например, оно может быть карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия или карбонат калия; гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия; или концентрированным раствором аммиак-метанол, среди которых гидроксид натрия является предпочтительным.

При гидролизе с использованием основания может происходить изомеризация.

Нет конкретных ограничений для фермента, используемого для этой реакции, при условии, что он является ферментом, который используют для удаления карбоксил-защищающей группы, и, например, он может быть липазой или эстеразой.

Растворителем, используемым для этой реакции, может являться, например, вода, спирт, такой как метанол, этанол или н-пропанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан; или смесь любых этих растворителей с водой, среди которых спирт (наиболее предпочтительно - метанол) является предпочтительным.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от используемых исходных соединений, растворителя и реагентов, и их конкретно не ограничивают, но для того чтобы предотвратить образование побочных продуктов, температура реакции составляет от 0°С до 220°С, и время реакции составляет от 30 минут до 10 часов.

Когда карбоксил-защищающей группой является необязательно замещенная аралкильная группа или галогенированная низшая алкильная группа, ее обычно удаляют путем восстановления в растворителе.

Предпочтительно, чтобы способом восстановления являлся способ химического восстановления с помощью восстановителя цинк-уксусная кислота, когда карбоксил-защищающей группой является галогенированная низшая алкильная группа, и когда она является необязательно замещенной аралкильной группой, способом может являться один из способов каталитического восстановления с использованием катализатора, такого как палладий-углерод или платина, или способом химического восстановления с использованием сульфида металла, такого как сульфид калия или сульфид натрия.

Используемый растворитель конкретно не ограничивают при условии, что он не принимает участие в реакции, но предпочтительными являются спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота; и смеси этих растворителей с водой.

Температура реакции и время реакции будут изменяться в зависимости от исходных соединений, растворителя и способа восстановления, но обычно температура реакции составляет от 0°С и до около комнатной температуры, и время реакции составляет от 5 минут до 12 часов.

Если карбонильная группа была защищена путем превращения в циклический или ациклический кеталь, образованный с использованием, например, спирта, такого как метанол, изопропанол или диэтиленгликоль, или тиола, такого как метантиол, этантиол или пропандитиол, для обратного превращения в карбонильную группу может быть использована кислота.

Кислоту, используемую в этой реакции, конкретно не ограничивают при условии, что она является кислотой, которую обычно используют для обратного превращения в карбонильную группу из циклического или ациклического кеталя, образованного с целью защиты карбонильной группы, и, например, она может являться кислотой Брэнстеда, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота; кислотой Льюиса, такой как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора; или кислотной ионообенной смолой, среди которых неорганические кислоты и органические кислоты (наиболее предпочтительно - хлористоводородная кислота и п-толуолсульфоновая кислота) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для инертного растворителя, используемого для первой стадии, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора; вода; и смеси этих растворителей, среди которых простые эфиры, спирты и вода (наиболее предпочтительно - ацетон, тетрагидрофуран и вода) являются предпочтительными.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от используемых исходных соединений и кислоты, и растворителя, но обычно она составляет от -20°С до температуры кипения (предпочтительно - от 0°С до 100°С).

Время реакции будет изменяться в зависимости от используемых исходных соединений, кислоты и инертного растворителя, и температуры реакции, но обычно оно составляет от 5 минут до 48 часов (предпочтительно - от 10 минут до 24 часов).

В случае циклического или ациклического кеталя, образованного с использованием тиола, удобно, в частности, применять способ удаления с использованием вещества, такого как никель Ренея или нитрат серебра.

В случае превращения в циклический кеталь с использованием, например, формалина или ацетона в качестве защиты диола, для обратного превращения в диол может быть использована кислота.

Кислоту, используемую в этой реакции, конкретно не ограничивают, при условии, что она является кислотой, которую обычно используют для обратного превращения в диол из циклического или ациклического кеталя, образованного с целью защиты диола, и, например, она может являться кислотой Брэнстеда, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота; кислотой Льюиса, такой как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора; или кислотной ионообенной смолой, среди которых неорганические кислоты и органические кислоты (наиболее предпочтительно хлористоводородная кислота и п-толуолсульфоновая кислота) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для инертного растворителя, используемого для первой стадии, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, и в качестве примеров могут быть упомянуты алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора; вода; и смеси этих растворителей, среди которых простые эфиры, спирты и вода (наиболее предпочтительно ацетон, тетрагидрофуран и вода) являются предпочтительными.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от используемых исходных соединений, кислоты, и растворителя, но обычно она составляет от -20°С до температуры кипения (предпочтительно - от 0°С до 100°С).

Время реакции будет изменяться в зависимости от используемых исходных соединений, кислоты, инертного растворителя и температуры реакции, но обычно оно составляет от 5 минут до 48 часов (предпочтительно - от 10 минут до 24 часов).

Удаление защитных групп для амино, гидроксильных, карбонильных или карбоксильных групп или диола может быть осуществлено в соответствующем порядке.

После завершения реакций каждого из вышеописанных способов и стадий, целевое соединение каждой стадии может быть извлечено из реакционной смеси в соответствии с традиционными методиками.

Например, когда реакционная смесь полностью является жидкостью, ее температуру доводят до комнатной температуры, если это необходимо, или охлаждают на льду, затем нейтрализуют кислоту, щелочь, окислитель или восстановитель, если это необходимо, и затем может быть добавлена вода и органический растворитель, такой как этилацетат, который не смешивается с водой и который не взаимодействует с целевым соединением, и слой, содержащий целевое соединение, отделяют. Далее, может быть добавлен растворитель, который не смешивается с полученным слоем и который не взаимодействует с целевым соединением, и слой, содержащий целевое соединение, может быть промыт и отделен. Если слоем является органический слой, он может быть высушен с использованием обезвоживающего вещества, такого как безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия, растворитель может быть отогнан для извлечения целевого соединения. Если слоем является водный слой, он может быть обессолен электрическими методами и затем лиофилизирован с извлечением целевого соединения.

Когда реакционная смесь полностью является жидкостью, в некоторых случаях вещества, не являющиеся целевым соединением (например, растворители, реагенты, и т.д.), могут быть просто отогнаны при атмосферном давлении или при пониженном давлении с извлечением целевого соединения.

Когда только одно целевое соединение осаждается в виде твердого вещества, или когда реакционная смесь полностью является жидкостью и только одно целевое соединение осаждается в виде твердого вещества в процессе извлечения, целевое соединение может быть сначала отфильтровано с помощью фильтрации, и отфильтрованное целевое соединение может быть промыто соответствующим органическим или неорганическим растворителем и высушено, с обработкой маточного раствора для извлечения целевого соединения таким же образом, как и в случае, когда реакционная смесь полностью является жидкостью.

Когда только реагент или катализатор присутствуют в твердой форме, или когда реакционная смесь полностью является жидкостью и только один реагент или катализатор осаждаются в виде твердого вещества в процессе извлечения с целевым соединением, растворенным в растворе, реагент или катализатор могут быть сначала отфильтрованы способом фильтрации, и отфильтрованный реагент или катализатор промывают соответствующим органическим или неорганическим растворителем, и затем полученные промывные жидкости объединяют в виде маточного раствора, и для извлечения целевого соединения полученную смесь подвергают обработке таким же образом, как в случае, когда реакционная смесь полностью является жидкостью.

В частности, когда вещества в реакционной смеси, не являющиеся целевым соединением, не препятствуют протеканию реакции на последующей стадии, реакционная смесь может быть использована непосредственно для последующей стадии без выделения целевого соединения.

Чистота целевого соединения, извлекаемого способом, описанным выше, может быть повышена путем соответственно применения способа рекристаллизации, способа хроматографии или способа отгонки.

Когда извлекаемое целевое соединение является твердым веществом, обычно можно повысить чистоту целевого соединения путем рекристаллизации. Для рекристаллизации может быть использован один растворитель, который не взаимодействует с целевым соединением, или смесь нескольких растворителей, которые не взаимодействуют с целевым соединением. В частности, целевое соединение сначала растворяют в одном или нескольких растворителях, которые не взаимодействуют с ним, или при комнатной температуре, или при нагревании. Полученный раствор или охлаждают на льду, или выдерживают при комнатной температуре для кристаллизации целевого соединения из раствора.

Когда извлекаемое целевое соединение является жидкостью или твердым веществом, чистота целевого соединения может быть повышена с помощью любого из различных хроматографических методов. В большинстве случаев могут быть использованы слабокислый силикагель, такой как Silica Gel 60 (340-400 меш) фирмы Merck Co. или BW-300 (300 меш) фирмы Fuji Silysia Chemical Ltd. Когда целевое соединение является основным, и оно слишком сильно адсорбируется на вышеупомянутых силикагелях, может быть использован силикагель, покрытый пропиламином, (200-300 меш) фирмы Fuji Silysia Chemical Ltd. или другие подобные силикагели. Когда целевое соединение является биполярным или должно быть элюировано с помощью полярного растворителя, такого как метанол, могут быть использованы NAM-200H или NAM-300H фирмы Nam Research Co. Эти силикагели могут быть использованы при элюировании целевого соединения с помощью одного растворителя или нескольких растворителей, которые не взаимодействуют с целевым соединением, с последующей отгонкой растворителя, с получением целевого соединения с повышенной чистотой.

Когда извлекаемое целевое соединение является жидкостью, его чистота может быть повышена с помощью способа отгонки. Для отгонки целевое соединение подвергают действию пониженного давления при комнатной температуре или при нагревании для отгонки целевого соединения.

Типичные примеры способов получения соединений (1) и (100) согласно настоящему изобретению были описаны выше, но исходные соединения и реагенты, используемые для получения соединений изобретения, могут также образовывать соли или сольваты (гидраты, и т.д.), которые будет изменяться в зависимости от используемых исходных материалов и растворителей, и которые конкретно не ограничивают, при условии, что они не препятствуют протеканию реакции. Используемые растворители будут также различаться в зависимости от исходных материалов и реагентов, но, разумеется, их конкретно не ограничивают, при условии, что они растворяют исходные материалы в определенной степени и не препятствуют протеканию реакции

Когда соединение (1) или (100) изобретения получают в свободной форме, может быть осуществлена традиционная методика для превращения его в соль или гидрат, которые могут образовать соединение (1) или (100).

Когда соединение (1) или (100) изобретения получают в виде соли соединения (1) или (100) или гидрата соединения (1) или (100), оно может быть превращено в свободную форму соединения (1) или (100) в соответствии с традиционной методикой.

Кроме того, различные изомеры, получаемые для соединения (1) или (100) согласно изобретению (например, геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричных атомов углерода, поворотные изомеры, стереоизомеры и таутомеры, и т.д.), могут быть очищены и выделены с использованием обычных методов разделения, таких как рекристаллизация, способы диастереоизомерной соли, способы ферментного фракционирования и различные виды хроматографии (например, тонкослойная хроматография, колонная хроматография, газовая хроматография и другие подобные методы).

Исходные соединения для описанных выше способа A, способа B, способа C, способа D, способа E, способа F, способа G, способа H, способа K, способа M, способа N, способа P, способа Q, способа R, способа S, способа T, способа U и способа V могут быть соединениями, производимыми промышленностью, или они могут быть легко получены из производимых промышленностью соединений с помощью способов, которые хорошо известны в этой области. Они могут также быть получены следующими способами.

(Способ получения соединения (2A)) (Способ 1-1)

[Химическая формула 34]

Этот способ является способом получения соединения (2A) (соединение (2), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (28) с соединением (9) (аминирование или амидирование) в инертном растворителе, в присутствии палладиевого(0) катализатора или медного катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, и затем удаления защитной группы Pro¹.

В этой схеме n, W^1a, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, Pro¹ представляет собой амино-защищающую группу, и, например, она может являться необязательно замещенной силильной группой, такой как триметилсилил, триэтилсилил или трет-бутилдифенилсилил, необязательно замещенной алифатической ацильной группой, такой как формил или ацетил, необязательно замещенной ароматической ацильной группой, такой как бензоил, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой, такой как этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, замещенной метилeновой группой, которая образует шиффово основание, необязательно замещенной аралкильной группой, такой как бензил, 4-метоксибензил или 4-нитробензил, необязательно замещенной аралкилоксикарбонильной группой, такой как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил или 4-нитробензилоксикарбонил, необязательно замещенной алкенилоксикарбонильной группой, такой как винилоксикарбонил или аллилоксикарбонил, необязательно замещенной алкильной группой, необязательно замещенной алкенильной группой или необязательно замещенной сульфонильной группой, предпочтительно - низшей алкоксикарбонильной группой, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил, низшей алкоксикарбонильной группой, замещенной галогеном или тринизшим алкилсилилом, таким как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-триметилсилилэтокси-карбонил, алкенилоксикарбонильной группой, такой как винилоксикарбонил или аллилоксикарбонил, необязательно замещенной аралкилоксикарбонильной группой, такой как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил или 4-нитробензилоксикарбонил, или необязательно замещенной аралкильной группой, такой как бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2-нитробензил или 4-нитробензил, и более предпочтительно - бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.

Способ может быть осуществлен так же, как приведенный выше способ F.

(Способ получения соединения (2A)) (Способ 1-2)

[Химическая формула 35]

Этот способ является способом получения соединения (2A) (соединение (2), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (29) с соединением (12) в инертном растворителе или без растворителя, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки с получением соединения (2A) и затем удаления защитной группы Pro¹.

В этой схеме n, W¹, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

HPro¹ представляет собой водород или имеет то же значение, как приведенная выше Pro¹.

Этот способ может быть осуществлен так же, как приведенный выше способ H.

(Способ получения соединения (2C)) (Способ 1-3)

[Химическая формула 36]

Этот способ является способом получения соединения (2C) (соединение (2), где R^10a представляет собой R^10b) путем взаимодействия соединения (30) с соединением (14) в инертном растворителе, в присутствии палладиевого(0) катализатора, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки и затем удаления защитной группы Pro¹.

В этой схеме X¹, n, W^1a, M^1b, Pro¹, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как приведенный выше способ K.

(Способ получения соединения (2C)) (Способ 1-4)

[Химическая формула 37]

Этот способ является способом получения соединения (2c) (соединение (2), где R^10a представляет собой R^10b) путем взаимодействия соединения (31) с соединением (16) в инертном растворителе, в присутствии палладиевого(0) катализатора, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки и затем удаления защитной группы Pro¹.

В этой схеме X¹, n, W^1a, M¹, Pro¹, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как приведенный выше способ K.

(Способ получения соединения (2A)) (Способ 1-5)

[Химическая формула 38]

Этот способ является способом получения соединения (2A) (соединение (2), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия соединения (19) с соединением (33) в инертном растворителе, в присутствии восстановителя, в присутствии или в отсутствие кислоты, в присутствии или в отсутствие добавки, с получением соединения (2A) и затем удаления защитной группы Pro^1a описанным выше способом.

В этой схеме n, W¹, E¹, E², E³, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

Кроме того, HPro^1a представляет собой водород или группу, представляемую Pro^1a ниже.

Группа Pro^1a представляет собой необязательно замещенную аралкильную группу, такую как бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2-нитробензил или 4-нитробензил, и предпочтительно, чтобы она являлась бензилом.

Этот способ может быть осуществлен так же, как приведенный выше способ C.

(Способ получения соединения (2A)) (Способ 1-6)

[Химическая формула 39]

Этот способ является способом получения соединения (2A) (соединение (2), где X¹ представляет собой азот) путем взаимодействия основания с соединением (34) в инертном растворителе и затем удаления защитной группы Pro¹ описанным выше способом.

В этой схеме n, W¹, Pro¹, E⁴, E⁵, E⁶, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как описанный выше способ А.

(Способ получения соединений (2B) и (200)) (Способ 1-7)

[Химическая формула 40]

Этот способ является способом получения соединения (2B) (соединение (2), где X¹ представляет собой CH) путем взаимодействия соединения (35) с соединением (9) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора, осуществления реакции гидрирования и затем удаления защитной группы Pro¹ (способ 1-7-1), или способом получения соединения (200) путем взаимодействия соединения (35) с соединением (9) аналогичным образом, затем удаления защитной группы Pro¹ (способ 1-7-2).

В этой схеме n, W^1a, M¹, Pro¹, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как описанный выше способ K, и реакция гидрирования, как в приведенном выше способе A.

(Способ получения соединений (2B) и (200C)) (Способ 1-8)

[Химическая формула 41]

Этот способ является способом получения соединения (2B) (соединение (2), где X¹ представляет собой CH) путем взаимодействия соединения (36) с соединением (25) в инертном растворителе, в присутствии палладиевого(0) катализатора, осуществления реакции гидрирования и затем удаления защитной группы Pro¹ (способ 1-8-1), или способом получения соединения (200C) (соединение (200), где R^10a представляет собой R^10b) путем взаимодействия соединения (36) с соединением (25) аналогичным образом, затем удаления защитной группы Pro¹ (способ 1-8-2).

В этой схеме n, W^1a, M¹, Pro¹, R^10a, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как описанный выше способ K, и реакция гидрирования, как в приведенном выше способе A.

(Способ получения соединений (2B) и (200C)) (Способ 1-9)

[Химическая формула 42]

Этот способ является способом получения соединения (2B) (соединение (2), где X¹ представляет собой CH) путем взаимодействия соединения (37) с соединением (27) (то есть литийсодержащим реагентом или реактивом Гриньяра) в инертном растворителе, в присутствии инертного газа с получением аддукта (160) (стадия 1-9-1) и затем восстановления гидроксила в бензильном положении полученного аддукта (160) (стадия 1-9-2), и удаления защитной группы Pro¹, или способом получения соединения (200C) (соединение (200), где R^10a представляет собой R^10b) путем взаимодействия аналогичным образом с получением аддукта (160) (стадия 1-9-1), затем дегидратирования гидроксила в бензильном положении полученного аддукта (160) в присутствии или в отсутствие кислоты (стадия 1-9-3) и последующего удаления защитной группы Pro¹.

В этой схеме n, M², Pro¹, R^10a, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a и R^32a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как описанный выше способ U.

(Способ получения соединения (19)) (Способ 2)

[Химическая формула 43]

Этот способ является способом получения соединения (19) путем взаимодействия N-алкилирующего агента с соединением (12) в инертном растворителе с получением соединения (38) (стадия 2-1) и затем взаимодействия N-алкилирующего агента или N-карбонилирующего агента с соединением (38) с получением соединения (39) (стадия 2-2), и взаимодействия окислителя с соединением (39) в присутствии или в отсутствие добавки (стадия 2-3).

В этой схеме W¹, E¹, E², E³, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a и R^23a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, E⁷ представляет собой группу, подходящую для получения требуемой группы формулы E²(CO)E¹-.

Стадия 2-1 и стадия 2-2 могут быть проведены аналогично описанному выше способу A.

(Стадия 2-3)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, и нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил, среди которых галогенированные углеводороды (в частности, дихлорметан) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого окислителя, при условии, что он может давать целевое соединение и не образует любые неразделяемые побочные продукты, и, в частности, могут быть упомянуты хромовые кислоты, такие как хлорохромат пиридиния (PCC) и дихромат пиридиния (PDC), реагент Десс-Мартина (Dess D. B., Martin J. С, J. Am. Chem. Soс. (1991), 113, 7277), или каталитические количества диметилсульфоксидных окислителей, таких как перрутенат(VII)тетрапропиламмония (TPAP; Ley S. V. et al., Synthesis (1994), 639) и диметилсульфоксид-оксалилхлорид (окислитель Сверна; D. Swern et al., Synthesis (1981), 165), в присутствии N-метилморфолин-N-оксида (NMO) в качестве вспомогательного окислителя, среди которых диметилсульфоксид-оксалилхлорид (окислитель Сверна) является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для используемой добавки, при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты целит и молекулярное сито, среди которых молекулярное сито является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -80°С до 60°С, и предпочтительно - от -80°С до 40°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 100 часов, и предпочтительно - от 1 до 12 часов.

Соединения (38), (39) или (19) могут быть выделены или очищены из полученных выше реакционных смесей вышеописанными способами.

(Способ получения соединений (21) и (34)) (Способ 3)

[Химическая формула 44]

Этот способ является способом получения соединения (21) или (34) путем взаимодействия N-алкилирующего агента или N-карбонилирующего агента с соединением (40) в инертном растворителе с получением соединения (41) (стадия 3-1) и затем окисления соединения (41) с получением соединения (42) (стадия 3-2), и взаимодействия соединения (42) с соединением (12) (стадия 3-3).

В этой схеме W¹, E⁴, E⁵, E⁶, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a и R^23a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, E⁸ представляет собой группу, подходящую для получения требуемой группы формулы E⁴(CO)E⁵-. PR^40a имеет то же значение, как вышеприведенное R^40a, или является амино-защищающей группой (предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензил).

Стадия 3-1 в этом способе может быть осуществлена так же, как и в вышеприведенном способе A, стадия 3-2 может быть осуществлена так же, как и в вышеприведенном способе 2 (стадия 2-3), и стадия 3-3 может быть осуществлена так же, как и в вышеприведенном способе C.

(Способ получения соединений (24A), (36A), (22), (35), (24B) и (36B)) (Способ 4)

[Химическая формула 45]

Этот способ является способом введения трифторметансульфонильной группы в соединение (43) в инертном растворителе в атмосфере инертного газа с получением соединения (24A) или (36A) (стадия 4-1) и затем взаимодействия соединения (24A) или (36A) с борсодержащим реагентом или оловосодержащим реагентом в присутствии палладиевого(0) катализатора с получением соединения (22) или (35) (стадия 4-2), и взаимодействия соединения (22) или (35) с галогенирующим реагентом, в присутствии или в отсутствие основания, с получением соединения (24B) или (36B) (стадия 4-3). Соединение (43) может также быть подвергнуто непосредственному взаимодействию с галогенирующим реагентом с получением соединения (24B) или (36B) (стадия 4-4).

В этой схеме n, R^30a, R^31a, R^32a и PR^40a имеют те же значения, как приведенные выше.

Кроме того, Hal представляет хлор, бром или йод.

M^1b представляет группу формул B(OE^10c)₂ или Sn(E^10b)₃ (где E^10c представляет C_1-6 алкил, или две из E^10c вместе образуют C_2-3 алкилен, необязательно замещенный метилом, и E^10b представляет собой C_1-6 алкил).

Tf представляет собой трифторметансульфонил.

(Стадия 4-1)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, среди которых тетрагидрофуран является предпочтительным.

Эту стадию предпочтительно проводить в атмосфере осушенного инертного газа. Предпочтительно, чтобы инертным газом являлся аргон или азот.

Нет конкретных ограничений для используемого основания, при условии, что оно может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты амиды щелочных металлов, такие как бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и диизопропиламид лития, среди которых бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого трифторметансульфонилирующего реагента, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, но предпочтительно, чтобы им являлся N-фенил-бис(трифторметансульфонимид).

Температура реакции енолизации будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но она обычно составляет от -100 до 20°С, и предпочтительно - от -80 до -30°С.

Температура реакции превращения в уходящую группу будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но она обычно составляет от -100°С до 50°С, и предпочтительно - от -80°С до 30°С.

Время реакции енолизации будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 5 часов, и предпочтительно - от 0,1 до 3 часов.

Время реакции превращения в уходящую группу будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 24 часов, и предпочтительно - от 0,5 до 12 часов.

В дополнение к описанному выше способу соединение (44) может быть получено путем взаимодействия кетонового соединения (43) с трифторметансульфоновым ангидридом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, как описано, например, в публикации David Crich et al., Synthesis (2001), 2, 323.

(Стадия 4-2)

(Способ получения соединений (22) и (35) в виде боронатных производных)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, среди которых диметилсульфоксид и диоксан являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого металлического катализатора, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты соединения двухвалентного палладия, такие как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), и соединения 0-валентного палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий, среди которых [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) является предпочтительным.

В качестве используемых оснований могут быть упомянуты феноксид калия, триэтиламин, фосфат калия, карбонат калия и ацетат калия, среди которых ацетат калия является предпочтительным.

Используемым катализатором может являться трифениларсин.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 50°С до 80°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 6 часов, и предпочтительно - от 2 до 3 часов.

(Способ получения соединений (22) и (35) в виде производных олова)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, среди которых простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого металлического катализатора, при условии, что он дает целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты соединения 0-валентного палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).

В качестве используемых оловосодержащих реагентов могут быть упомянуты гексаметилдиолово(IV), гексабутилдиолово(IV) и гексафенилдиолово(IV), среди которых гексаметилдиолово(IV) является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -70°С до 80°С, и предпочтительно - от 50°С до 80°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 8 часов, и предпочтительно - от 2 до 4 часов.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, может быть упомянута монография Kurt Ritter et al., Synthesis 1993; 735-762.

(Стадия 4-3)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, среди которых дихлорметан, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого галогенирующего реагента, при условии, что он дает целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты хлор, бром, йод, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид и хлорид меди, среди которых хлор, бром и йод являются предпочтительными.

В качестве используемых оснований могут быть упомянуты гидроксид натрия, пиридин и метоксид натрия.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -78°С до 25°С, и предпочтительно - от 0°С до 25°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 24 часов, и предпочтительно - от 1 до 6 часов.

(Стадия 4-4)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет исходные соединения в определенной степени и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод, и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, среди которых хлороформ, дихлорметан и четыреххлористый углерод являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого галогенирующего реагента, при условии, что он дает целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты галогенирующие агенты, такие как хлор, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, бром, оксалилбромид, тионилбромид, трибромид фосфора, 2,2,2-трибром-1,3,2-бензодиоксафосфол, йод и трийодид фосфора, среди которых трихлорид фосфора, трибромид фосфора, 2,2,2-трибром-1,3,2-бензодиоксафосфол и трийодид фосфора являются предпочтительными.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 70°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 24 часов.

Способ получения соединений (25), (27) и (9A)) (Способ 5)

[Химическая формула 46]

В этом способе соединение (45) взаимодействует с соединением (14) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора с получением соединения (9A) (стадия 5-1), и затем соединение (9A) взаимодействует с литиирующим агентом или агентом, приводящим к получению реактива Гриньяра, с получением соединения (27) (стадия 5-2), и соединение (27) взаимодействует с борсодержащим реагентом или оловосодержащим реагентом с получением соединения (25) (стадия 5-3).

В этой схеме M¹, M^1b, M², R^10b, R^20a, R^21a, R^22a и R^23a имеют те же значения, как приведенные выше.

Hal¹ представляет собой хлор или бром, и Hal² представляет собой йод, когда Hal¹ представляет собой бром, и бром или йод, когда Hal¹ представляет собой хлор.

Стадия 5-1 этого способа может быть осуществлена так же, как и в вышеприведенном способе K.

(Стадия 5-2)

Эта стадия будет изменяться в зависимости от природы M².

(Стадия получения реактива Гриньяра)

На этой стадии соединение (9A) непосредственно взаимодействует с металлическим магнием в инертном растворителе (прямой способ), или проводят реакцию обмена магний-галоген между соединением (9A) и другим реактивом Гриньяра (косвенный способ) с получением соединения (27) (то есть реактива Гриньяра).

(1) Прямой способ

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и фосфорные амиды, такие как триамид гексаметилфосфора, среди которых простые эфиры (в частности, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) являются предпочтительными.

Реакционный способ может быть проведен в соответствии с обычной методикой, и, в частности, металлический магний суспендируют в растворителе в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон, в присутствии или в отсутствие каталитического количества йода или дибромэтана в качестве активатора, и к реакционной системе медленно добавляют соединение (9A). По завершении реакции соединение (27) получают в жидкости, находящейся над осадком, и его обычно используют для следующей стадии без выделения.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -20°С до 150°С, и предпочтительно - от 0°С до 100°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 10 часов.

(2) Косвенный способ

Используемый растворитель, температура реакции и время реакции являются такими же, как и для прямого способа.

Реакционный способ может быть проведен в соответствии с обычной методикой, но соединение (27) (то есть магнийорганическое соединение) может также быть получено путем взаимодействия соединения галогена (9A) с изопропилмагнийбромидом или другим подобным соединением в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Полученное соединение (27) обычно используют для следующей стадии без выделения.

(Стадия литиирования)

На этой стадии проводят реакцию обмена литий-галоген между соединением галогена (9A) и другим алкиллитиевым реагентом в инертном растворителе, в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон, с получением ариллитиевого реагента (27).

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и фосфорные амиды, такие как триамид гексаметилфосфора, среди которых простые эфиры (в частности, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого алкиллитиевого реагента, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты алкиллитиевые соединения, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий, среди которых н-бутиллитий является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -100°С до 0°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 10 минут до 2 часов.

Полученное соединение (27) обычно используют для следующей стадии без выделения.

(Стадия 5-3)

Эта стадия будет изменяться в зависимости от природы M¹.

(Стадия получения реагента бороновой кислоты)

На этой стадии литиевый агент или реактив Гриньяра (27), полученный на стадии 5-2, взаимодействует с боратовым реагентом, упоминаемым ниже, с получением соединения реагента бороновой кислоты (25).

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и фосфорные амиды, такие как триамид гексаметилфосфора, среди которых простые эфиры (в частности, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого боратового реагента, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты триалкилбораты, такие как триизопропилборат и триметилборат, среди которых триизопропилборат является предпочтительным.

Получаемый триалкилборат может быть легко гидролизован в воде или водном хлориде аммония с получением соединения реагента бороновой кислоты (25).

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -80°С до 50°С, и предпочтительно - от -80°С до 30°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 10 часов, и предпочтительно - от 2 до 6 часов.

(Стадия получения реагента олова)

На этой стадии литиевый агент или реактив Гриньяра (27), полученный на стадии 5-2, взаимодействует с галогенированным реагентом триалкилолова, упоминаемым ниже, с получением соединения реагента олова (25).

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и фосфорные амиды, такие как триамид гексаметилфосфора, среди которых простые эфиры (в частности, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого галогенированного реагента триалкилолова, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты галогенированные соединения триалкилолова, такие как хлорид трибутилолова и хлорид триметилолова, среди которых хлорид трибутилолова является предпочтительным.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -80°С до 50°С, и предпочтительно - от -80°С до 30°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 1 до 10 часов, и предпочтительно - от 1 до 6 часов.

(Способ получения соединения (9B)) (Способ 6)

[Химическая формула 47]

На этой стадии соединение (46) взаимодействует с соединением (14) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора с получением соединения (47) (стадия 6-1), и затем соединение (47) взаимодействует с деалкилирующим агентом или деаралкилирующим агентом с получением соединения (48) (стадия 6-2), и трифторметансульфонильную группу вводят в фенольную гидроксильную группу соединения (48) с получением соединения (9B) (стадия 6-3).

В этой схеме Tf, M^1b, Hal, R^10a, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a и R^23a имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, R¹⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или необязательно замещенный аралкил, и предпочтительно, чтобы он являлся метилом или бензилом.

Стадия 6-1 этого способа может быть осуществлена так же, как и в вышеприведенном способе K.

(Стадия 6-2)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходное соединение и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, органические кислоты, такие как сероуглерод, уксусная кислота и бромистый водород в растворе уксусной кислоты, органические основания, такие как хинолин и пиридин, и вода. Их можно выбирать, исходя из того, чтобы они подходили к используемому деалкилирующему агенту или деаралкилирующему агенту.

Нет конкретных ограничений для используемого деалкилирующего агента или деаралкилирующего агента, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты кислоты Льюиса, такие как трибромид бора, трихлорид бора, трийодид бора и хлорид алюминия, кислоты Брэнстеда, такие как бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота и бромистый водород в растворе уксусной кислоты, соли металлов, такие как йодид лития, и галогенированные силаны, такие как йодид триметилсилана.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -80°С и 250°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,1 до 100 часов.

Когда R¹⁰⁰ представляет собой необязательно замещенную аралкильную группу, стадия деаралкилирования может быть проведена в соответствии со способом гидрирования, описанным для вышеприведенного способа A.

Условия могут быть выбраны с точки зрения того, как они подходят для исходных материалов, для того, чтобы могло проходить селективное снятие защитных групп.

В качестве дополнительной литературы, которая может быть использована в качестве рекомендации для осуществления этого способа, могут быть упомянуты монографии: M. Vivekananda Bhatt, Surendra U. Kulkarni et al., "Cleavage of Ethers" Synthesis (1983), 249; T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons; и J. F. W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.

Стадия 6-3 может быть осуществлена так же, как и в вышеприведенном способе A или способе B.

(Способ получения соединения (25A)) (Способ 7)

[Химическая формула 48]

В этом способе соединение (9C) взаимодействует с борсодержащим реагентом или оловосодержащим реагентом в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора, с получением соединения (25A).

В этой схеме M^1b, Hal, R^10a, R^20a, R^21a, R^22a и R^23a имеют те же значения, как приведенные выше.

Этот способ может быть осуществлен так же, как и стадия 4-2 способа 4.

(Способ получения соединения (13A)) (Способ 8)

[Химическая формула 49]

В этом способе соединение (49) взаимодействует с соединением (8) (аминирование или амидирование) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора или медного катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, с получением соединения (50) (стадия 8-1), и затем соединение (50) взаимодействует с деалкилирующим агентом или деаралкилирующим агентом с получением соединения (51) (стадия 8-2), и трифторметансульфонильную группу вводят в фенольный гидроксил соединения (51) с получением соединения (13A) (стадия 8-3).

В этой схеме Tf, n, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a, R^40a и R¹⁰⁰ имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, MW^1a имеет то же значение, как приведенные выше M^1a или W^1a.

Стадия 8-1 этого способа может быть осуществлена так же, как и описанные выше способ F или способ G, стадия 8-2 может быть осуществлена так же, как и описанная выше стадия 6-2, и стадия 8-3 может быть осуществлена так же, как и описанные выше способ A или способ B.

(Способ получения соединений (15) и (13B)) (Способ 9)

[Химическая формула 50]

В этом способе соединение (77) взаимодействует с соединением (8) в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора или медного катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, с получением соединения (13B) (стадия 9-1), и затем соединение (13B) взаимодействует с металлическим реагентом с получением соединения (15) (стадия 9-2).

В этой схеме n, M¹, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a, R^30a, R^31a, R^32a и R^40a имеют те же значения, как приведенные выше.

Hal⁴ представляет собой хлор или бром, и Hal³ представляет собой йод, когда Hal⁴ представляет собой бром, и бром или йод, когда Hal⁴ представляет собой хлор.

Стадия 9-1 этого способа может быть осуществлена так же, как и приведенный выше способ F, и стадия 9-2 может быть осуществлена так же, как и вышеприведенные стадия 5-2 и стадия 5-3, или способ 7.

(Способ получения соединений (16A), (14) и (16B)) (Способ 10)

[Химическая формула 51]

В этом способе вводят уходящую группу в соединение (53) в инертном растворителе, в атмосфере инертного газа или без атмосферы инертного газа, с получением соединение (16A) (стадия 10-1), и затем соединение (16A) взаимодействует с борсодержащим реагентом или оловосодержащим реагентом в присутствии палладиевого(0) катализатора с получением соединения (14) (стадия 10-2), и соединение (14) взаимодействует с галогенирующим реагентом с получением соединения (16B) (стадия 10-3).

В качестве варианта соединение (53) взаимодействует непосредственно с галогенирующим агентом с получением соединения (16B) (стадия 10-4).

В этой схеме Tf, R^10b, M^1b и Hal имеют те же значения, как приведенные выше. Кроме того, R²⁰⁰ представляет собой заместитель в группе A¹ или заместитель в группе A¹, который является защищенным. u равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5. k равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Стадия 10-1 этого способа может быть осуществлена так же, как и вышеприведенный способ 4-1, стадия 10-2 может быть осуществлена так же, как и вышеприведенный способ 4-2, и стадия 10-3 может быть осуществлена так же, как и вышеприведенная стадия 4-3. Стадия 10-4 может быть осуществлена так же, как и вышеприведенная стадия 4-4.

(Способ получения соединения (12)) (Способ 11)

[Химическая формула 52]

На этой стадии соединение (54) взаимодействует с нитрующим реагентом с получением соединения (55) (стадия 11-1), и затем используют металл или соль металла в присутствии кислоты для восстановления соединения (55) с получением соединения (12) (стадия 11-2).

В этой схеме R^10a, R^20a, R^21a, R^22a и ^R23a имеют те же значения, как приведенные выше.

(Стадия 11-1)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходные соединения и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты смесь серной кислоты и азотной кислоты или смесь уксусной кислоты и азотной кислоты, где растворитель в виде азотной кислоты действует как нитрующий агент.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от -20°С до 150°С, и предпочтительно - от 0°С до 80°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 48 часов, и предпочтительно - от 1 до 12 часов.

(Стадия 11-2)

Нет конкретных ограничений для используемого растворителя, при условии, что он растворяет в определенной степени исходные соединения и не препятствует протеканию реакции на этой стадии, и, в частности, могут быть упомянуты спирты, такие как метанол и этанол, амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфора, органические кислоты, такие как уксусная кислота, вода, и смеси этих растворителей, среди которых смешанный растворитель из этанола и воды, смешанный растворитель этанола, диметилформамида и воды, или уксусная кислота являются предпочтительными.

Нет конкретных ограничений для используемого металла или соли металла, при условии, что он может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты такие металлы, как порошок железа, порошок олова и порошок цинка, и такие соли металлов, как хлорид олова(II), среди которых металл (в частности, порошок железа) является предпочтительным.

Нет конкретных ограничений для используемой кислоты, при условии, что она может давать целевое соединение и не приводит к получению каких-либо неразделяемых побочных продуктов, и, в частности, могут быть упомянуты органические кислоты, такие как уксусная кислота, и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и хлорид аммония, среди которых хлорид аммония является предпочтительным.

Эквиваленты используемого металла или соли металла будут изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно отношение составляет 2-15, и предпочтительно - 3-6, в виде их молярного отношения к исходному материалу.

Температура реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя и реагентов, но обычно она составляет от 0°С до 150°С, и предпочтительно - от 0°С до 100°С.

Время реакции будет изменяться в зависимости от исходных материалов, растворителя, реагентов и температуры реакции, но обычно оно составляет от 0,5 до 48 часов, и предпочтительно - от 1 до 12 часов.

Соединение (55) или (12) могут быть выделены или очищены из полученной выше реакционной смеси описанным выше способом.

(Способ получения соединения (55A)) (Способ 12)

[Химическая формула 53]

В этом способе соединение (56) взаимодействует с вышеприведенным соединением (16) с получением соединения (55A) (способ 12-1), или соединение (57) взаимодействует с вышеприведенным соединением (14) с получением соединения (55A) (способ 12-2), в инертном растворителе в присутствии палладиевого(0) катализатора, в атмосфере инертного газа или при отсутствии атмосферы инертного газа, в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие добавки.

В этой схеме W^1a, M¹, M^1b, R^10b, R^20a, R^21a, R^22a и R^23a имеют те же значения, как приведенные выше.

Способ 12-1 этого способа может быть осуществлен так же, как и приведенный выше способ K, и способ 12-2 может быть осуществлен так же, как и описанный выше способ K.

Исходные соединения или промежуточные соединения для каждой из стадий в описанных выше основных способах получения соединения (1) или (100) могут быть поставлены в качестве промышленных продуктов или могут быть получены в качестве исходных соединений или промежуточных соединений, имеющих различные заместители, вводимые в положения от R²⁰ до R²³ из выпускаемых промышленностью соединений хорошо известными способами (превращение заместителя, введение заместителя, введение защитной группы, снятие защитной группы, и т.д.), которые обычно применяются специалистами в этой области.

Путем использования таких исходных соединений или промежуточных соединений с различными заместителями, вводимыми в положения от R²⁰ до R²³, для описанных выше основных способов получения можно получать соединение (1) или (100), имеющие различные заместители, вводимые в группы от R²⁰ до R²³.

Когда соединение настоящего изобретения применяют в качестве лекарственного средства, его обычно смешивают с соответствующими добавками для использования в качестве лекарственной формы. Однако это не исключает применение самого по себе соединения изобретения в качестве лекарственного средства.

Такие добавки могут включать наполнители, связующие, скользящие вещества, дезинтеграторы, окрашивающие вещества, средства, корригирующие вкус, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, средства, способствующие растворению, суспендирующие средства, изотонирующие средства, буферы, антисептики, антиоксиданты, стабилизаторы, ускоритель впитывания и другие подобные добавки, которые обычно применяют в фармацевтике, и они могут быть добавлены в соответствующих комбинациях, если это требуется.

В качестве примеров таких наполнителей могут быть упомянуты лактоза, белый мягкий сахар, глюкоза, кукурузный крахмал, маннит, сорбит, крахмал, альфа крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, мягкая двуокись кремния, силикат алюминия, силикат кальция, алюмометасиликат магния, гидрофосфат кальция и другие подобные наполнители.

В качестве примеров связующих могут быть упомянуты поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и другие подобные связующие.

В качестве примеров скользящих веществ могут быть упомянуты стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, полиэтиленгликоль, коллоидный оксид кремния и другие подобные вещества.

В качестве примеров дезинтеграторов могут быть упомянуты кристаллическая целлюлоза, агар, желатин, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, карбоксиметил крахмал, карбоксиметил крахмал натрия и другие подобные вещества.

В качестве окрашивающих веществ могут быть упомянуты те, которые разрешены для добавления к фармацевтическим препаратам, такие как окись железа, желтая окись железа, красный пигмент, жженый сахар, β-каротин, оксид титана, тальк, рибофлавина натрия фосфат, желтый алюминиевый лак и другие подобные вещества.

В качестве средств, корригирующих вкус, могут быть упомянуты порошок какао, ментол, душистые порошки, мятное масло, борнеол, измельченная кора коричного дерева и другие подобные средства.

В качестве эмульгаторов или поверхностно-активных веществ могут быть упомянуты стеарил триэтаноламин, лаурил сульфат натрия, лаурил аминопропионовая кислота, лецитин, моностеарат глицерина, сложные эфиры сахарозы с жирной кислотой, сложные эфиры глицерина с жирной кислотой и другие подобные вещества.

В качестве средств, способствующих растворению, могут быть упомянуты полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80, никотинамид и другие подобные средства.

В качестве суспендирующих средств могут быть упомянуты поверхностно-активные вещества, относящиеся к вышеприведенным, а также гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и другие подобные средства.

В качестве изотонирующих средств могут быть упомянуты глюкоза, хлорид натрия, маннит, сорбит и другие подобные средства.

В качестве буферов могут быть упомянуты фосфатные, ацетатные, карбонатные, цитратные буферные растворы и другие подобные буферы.

В качестве антисептиков могут быть упомянуты метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусная кислота, сорбиновая кислота и другие подобные антисептики.

В качестве антиоксидантов могут быть упомянуты сульфит, аскорбиновая кислота, α-токоферол и другие подобные антиоксиданты.

В качестве стабилизаторов могут быть упомянуты те, которые обычно применяют в фармацевтических препаратах.

В качестве ускорителей впитывания могут также быть упомянуты те, которые обычно применяют в фармацевтических препаратах.

Лекарственной формой может являться пероральная форма, такая как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, сиропы, пастилки или аэрозоль, форма для наружного применения, такая как суппозиторий, мазь, глазная мазь, липкая лента, глазные капли, капли в нос, ушные капли, паста или лосьон, или форма инъекции.

Пероральную форму готовят с использованием соответствующей комбинации добавок, из тех, которые были упомянуты выше. На ее поверхность может также быть нанесено покрытие, если это необходимо.

Форму для наружного применения готовят с использованием соответствующей комбинации добавок, из тех, которые были упомянуты выше, и, в частности, наполнителей, связующих, средств, корригирующих вкус, эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, средств, способствующих растворению, суспендирующих средств, изотонизирующих средств, антисептиков, антиоксидантов, стабилизаторов и ускорителей впитывания.

Форму инъекции готовят с использованием соответствующей комбинации добавок, из тех, которые были упомянуты выше, и, в частности, эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, средств, способствующих растворению, суспендирующих средств, изотонизирующих средств, буферов, антисептиков, антиоксидантов, стабилизаторов и ускорителей впитывания.

Когда соединение изобретения предполагается применять в качестве лекарственного средства, его доза будет изменяться в зависимости от симптомов и возраста пациента, но обычно она составляет от 0,15 до 5000 мг (предпочтительно - от 0,5 до 1500 мг) в случае пероральной формы, от 0,5 до 1500 мг (предпочтительно - от 1,5 до 500 мг) в случае формы для наружного применения, и от 0,3 до 5000 мг (предпочтительно - от 1 до 500 мг) в случае формы для инъекции в день, при одноразовом введении или разделенном введении от 2 до 6 раз. Для пероральной формы или формы для инъекции эта величина представляет фактически введенную дозу, в то время как при наружном применении это величина представляет фактически поглощенную дозу.

ПРИМЕРЫ

Соединения (1) и (100) согласно изобретению могут быть получены, например, способом, описанным в следующих примерах. Однако следует понимать, что эти примеры служат только в качестве иллюстрации, и их не следует рассматривать ни при каких обстоятельствах в качестве ограничения соединений изобретения.

Кроме того, если не указано иначе, силикагель, упоминаемый в примерах, является силикагелем марки Silica Gel 60 фирмы Merck & Co. или марки BW300 фирмы Fuji Silysia Chemical Ltd., и NH силикагелем является покрытый слоем пропиламина силикагель марки Chromatorex-NH фирмы Fuji Silysia Chemical Ltd.

При проведении анализа с помощью тонкослойной хроматографии ТСХ, если не указано иначе, силикагелем также является силикагель марки Silica Gel 60 фирмы Merck & Co. и NH силикагелем является покрытый слоем пропиламина силикагель марки Chromatorex-NH фирмы Fuji Silysia Chemical Ltd.

Пример получения 1A

4,4-Диметилциклогекс-1-ениловый эфир трифторметан-сульфоновой кислоты

[Химическая формула 54]

Перемешивали смесь бис(триметилсилил)амида лития (1M раствор в тетрагидрофуране, 172 мл, 172 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (400 мл) и затем охлаждали до температуры ниже -70°С в бане со смесью сухой лед-ацетон в атмосфере азота. К раствору добавляли по каплям раствор 4,4-диметилциклогексанона (18 г, 143 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в течение 30 минут. После перемешивания в течение 2 часов и 10 минут при таких же условиях добавляли к реакционной смеси N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (54 г, 150 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 16 часов при медленном нагревании до комнатной температуры.

Для прерывания реакции добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония. К смеси добавляли гексан и воду, и органический слой и водный слой разделяли. Органический слой промывали рассолом, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Водный слой повторно экстрагировали гексаном и обрабатывали аналогичным образом как органический слой. Два органических слоя объединяли, обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 26,8 г названного соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0,97 (с, 6H), 1,54 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,96-1,98 (м, 2H), 2,31-2,36 (м, 2H), 5,66-5,69 (м, 1H).

Пример получения 1B

1-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-2-нитробензол

[Химическая формула 55]

К раствору 2-нитрофенилбороновой кислоты (14,2 г, 85,19 ммоль) в смеси толуол (250 мл) - этанол (125 мл) добавляли 4,4-диметилциклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (20 г, 77,44 ммоль), полученный в примере (1a), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,5 г, 3,87 ммоль) и 2Н водный раствор карбоната натрия (128 мл, 256 ммоль). Смесь перемешивали при наружной температуре 100°С в течение 1 часа и 45 минут в атмосфере азота.

После охлаждения реакционной смеси на воздухе до комнатной температуры ее пропускали через целит, и нерастворимые вещества отфильтровывали. К полученному фильтрату добавляли этилацетат и воду, и фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 16,3 г названного соединения в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,00 (с, 6H), 1,51 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,92-1,94 (м, 2H), 2,24-2,29 (м, 2H), 5,55-5,57 (м, 1H), 7,27 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=7,6, 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (ддд, J=7,6, 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H).

Пример получения 1C

2-(4,4-Диметилциклогексил)фениламин

[Химическая формула 56]

Смесь 1-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-2-нитробензола (16,3 г, 70,5 ммоль), 10% палладия на угле (1 г, влажный) и этилацетата (100 мл) перемешивали в течение 14 часов и 30 минут в атмосфере водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, 10% палладия на угле (3 г, влажный) и этилового спирта (200 мл) перемешивали в течение 30 часов и 30 минут в атмосфере водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре.

После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 11,79 г названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,97 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,36 (тд, J=13,2, 4,0 Гц, 2H), 1,47-1,73 (м, 6H), 2,38 (тт, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 3,63 (ушир.с, 2H), 6,68 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,77 (ддд, J=7,6, 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,01 (ддд, J=7,6, 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H).

Пример получения 1D

1-[2-(4,4-Дметилциклогексил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 57]

К раствору 2-(4,4-диметилциклогексил)фениламина (11,79 г, 57,98 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (30 мл) добавляли гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (12,42 г, 69,58 ммоль), и смесь перемешивали при наружной температуре 200°С в течение 2 часов и 30 минут в атмосфере азота. Во время проведения реакции через реактор несколько раз пропускали азот для удаления газообразного хлористого водорода.

После охлаждения на воздухе реакционной смеси до комнатной температуры добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 12,15 г названного соединения в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,97 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,34 (тд, J=12,8, 4,4 Гц, 2H), 1,48-1,68 (м, 6H), 2,82-2,84 (м, 4H), 2,95-3,03 (м, 5H), 7,05-7,27 (м, 4H).

1H в NH не мог быть идентифицирован.

Пример получения 1E

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 58]

Смесь 1-[2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазина (11 г, 40,4 ммоль), триэтиламина (6,2 мл, 44,4 ммоль), 4-диметиламинопиридина (247 мг, 2,02 ммоль) и дихлорметана (180 мл) перемешивали при наружной температуре 0°С в атмосфере азота. Добавляли к ней смесь ди-трет-бутилдикарбоната (9,7 г, 44,4 ммоль) и дихлорметана (20 мл).

После перемешивания в течение 2 часов и 50 минут при таких же условиях, добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь подвергали экстракции дихлорметаном. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 14,89 г названного соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,96 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,31 (тд, J=12,8, 4,4 Гц, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,49-1,69 (м, 6H), 2,81 (ушир.с, 4H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,57 (ушир.с, 4H), 7,06 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,10 (ддд, J=7,6, 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,16 (ддд, J=7,6, 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H).

Пример получения 1F

трет-Бутиловый эфир 4-[4-бром-2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 59]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (8 г, 21,5 ммоль), ацетата натрия (17,6 г, 215 ммоль) и метанола (300 мл) перемешивали при наружной комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли к ней по каплям бром (1,1 мл, 21,5 ммоль) в течение 20 минут, и смесь перемешивали в течение 17 часов при таких же условиях. Добавляли к ней ацетат натрия (8,8 г, 107,5 ммоль) и затем добавляли по каплям бром (0,4 мл, 7,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа при таких же условиях.

Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор сульфита натрия, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 7,97 г названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,96 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,24-1,34 (м, 2H), 1,41-1,64 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,77 (ушир.с, 4H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,55 (ушир.с, 4H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример получения 2A

3,3,5,5-Тетраметилциклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[Химическая формула 60]

Раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (12,8 г, 82,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до температуры ниже -70°С в бане со смесью сухой лед-ацетон в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору постепенно добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1M раствор в тетрагидрофуране, 100 мл, 100 ммоль) в течение 15 минут. После перемешивания в течение 40 минут при таких же условиях, к реакционной смеси добавляли раствор N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (32,51 г, 91 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл), и перемешивание продолжали в течение 13 часов и 30 минут при медленном нагревании до комнатной температуры.

Добавляли к реакционной смеси этилацетат и рассол, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 23,65 г названного соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,04 (с, 6H), 1,09 (с, 6H), 1,35 (с, 2H), 2,08 (с, 2H), 5,51 (с, 1H).

Пример получения 2B

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-[1,3,2]диоксаборолан

[Химическая формула 61]

К раствору 3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (45,94 г, 0,16 моль) в диоксане (500 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (44,9 г, 0,177 моль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)дихлорметановый комплекс (4 г, 4,9 ммоль) и ацетат калия (47,3 г, 0,482 моль), и смесь перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 16 часов и 30 минут.

Добавляли к реакционной смеси этилацетат, воду и рассол, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 39,27 г названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 6H), 1,01 (с, 6H), 1,27 (с, 12H), 1,31 (с, 2H), 1,84 (д, J=1,6 Гц, 2H), 6,26 (т, J=1,6 Гц, 1H).

Пример получения 2C

трет-Бутиловый эфир 4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 62]

Суспензию 2-(1-пиперазинo)фенола (3,56 г, 20 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли к ней раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,8 г, 22 ммоль) в ацетонитриле (15 мл).

После перемешивания в течение 1 часа нерастворимые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Перед обработкой ультразвуком к остатку добавляли гексан. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта названного соединения (5,35 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,49 (с, 9H), 2,82 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,59 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,87 (тд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,07-7,14 (м, 2H).

1H в OH не мог быть идентифицирован.

Пример получения 2D

трет-Бутиловый эфир 4-(2-трифторметансульфонилоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 63]

Смесь трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,61 г, 16,56 ммоль), триэтиламина (11,5 мл, 82,5 ммоль) и дихлорметана (100 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Постепенно добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (4 мл, 23,78 ммоль) в течение 40 минут при перемешивании смеси.

После перемешивания в течение 17 минут при таких же условиях к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и воду, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали дважды насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем промывали один раз рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 5,54 г названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,48 (с, 9H), 2,95 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,62 (т, J=4,8 Гц, 4H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,33 (ддд, J=7,2, 7,2, 1,6 Гц, 1H).

Пример получения 2E

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 64]

Смесь трет-бутилового эфира 4-(2-трифторметансульфонилоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (6,16 г, 15 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-[1,3,2]диоксаборолана (4,6 г, 17,41 ммоль), трикалийфосфата (3,2 г, 15 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (60 мл) и воды (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли в смесь тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,74 г, 1,5 ммоль). Смесь затем перемешивали при наружной температуре 85°С в течение 2 часов и 20 минут.

Добавляли к реакционной смеси этилацетат и воду и затем пропускали через целит, и фильтровали. Органический экстракт, полученный из фильтрата, сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 5,78 г названного соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,02 (с, 6H), 1,07 (с, 6H), 1,40 (с, 2H), 1,48 (с, 9H), 2,16 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,91 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,51 (т, J=5,2 Гц, 4H), 5,50 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,01 (ддд, J=8,0, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,0, 8,0, 1,6 Гц, 1H).

Пример получения 3A

4,4-Диэтилциклогексанон

[Химическая формула 65]

Смесь 4,4-диэтил-2-циклогексенона (1 г, 6,57 ммоль) (ссылка: Michael E. Flaugh, Thomas A. Crowell и Diane S. Farlow, J. Org. Chem., 1980, 45, 5399), 10% палладия на угле (60 мг, влажный) и этилацетата (15 мл) перемешивали в течение 26 часов в атмосфере водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта названного соединения (720 мг) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,85 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,43 (кв, J=7,6 Гц, 4H), 1,65 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 4H), 2,31 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 4H).

Пример получения 3B

4,4-Диэтилциклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[Химическая формула 66]

Раствор 4,4-диэтилциклогексанона (720 мг, 4,67 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до температуры ниже -70°С в бане со смесью сухой лед-ацетон в атмосфере азота и затем перемешивали. К этому раствору постепенно добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1M раствор в тетрагидрофуране, 5,6 мл, 5,6 ммоль). После перемешивания в течение 60 минут при таких же условиях, к реакционной смеси добавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (1,75 г, 4,9 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 27 часов с медленным нагреванием до комнатной температуры.

Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и рассол, и органический слой отделяли. После промывки органического слоя разбавленной хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия в указанном порядке, его сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 710 мг названного соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,80 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,21-1,40 (м, 4H), 1,55 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,95 (дт, J=4,0, 2,8 Гц, 2H), 2,25-2,30 (м, 2H), 5,63-5,66 (м, 1H).

Пример получения 3C

2-(4,4-Диэтилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан

[Химическая формула 67]

К раствору 4,4-диэтилциклогекс-1-енилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (5,11 г, 17,8 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (5,2 г, 20,5 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)дихлорметановый комплекс (580 мг, 0,71 ммоль) и ацетат калия (5,3 г, 53,5 ммоль), и смесь перемешивали при наружной температуре 90°С в течение 4 часов.

Реакционную смесь охлаждали на воздухе до комнатной температуры, и нерастворимые вещества отфильтровывали. К полученному фильтрату добавляли этилацетат и воду, и органический слой отделяли. Органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 4,16 г названного соединения в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,76 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,13-1,37 (м, 18H), 1,84-1,86 (м, 2H), 2,05-2,10 (м, 2H), 6,48-6,50 (м, 1H).

Пример получения 3D

1-(4,4-Диэтилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-нитробензол

[Химическая формула 68]

Смесь 4-бром-3-нитроанизола (2 г, 8,62 ммоль), 2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (2,7 г, 10,3 ммоль), трикалийфосфата (2,7 г, 13,0 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,5 г, 0,43 ммоль). Смесь затем перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 26 часов.

После охлаждения реакционной смеси добавляли рассол, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 2,4 г названного соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,82 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,22-1,54 (м, 6H), 1,87-1,94 (м, 2H), 2,14-2,20 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,48-5,54 (м, 1H), 7,04 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,8 Гц, 1H).

Пример получения 3E

2-(4,4-Диэтилциклогекс-1-енил)-5-метоксифениламин

[Химическая формула 69]

К раствору 1-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)-4-метокси-2-нитробензола (2,4 г, 8,3 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли водный раствор (5 мл) хлорида аммония (2,2 г, 41 ммоль) и порошок железа (1,2 г, 20,7 ммоль), и смесь перемешивали при наружной температуре 90°С в течение 1 часа.

Реакционную смесь пропускали через целит с целью фильтрации, и затем к фильтрату добавляли рассол, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, обезвоживающее вещество отфильтровывали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,6 г названного соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,82 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,21-1,56 (м, 6H), 1,92-1,96 (м, 2H), 2,16-2,22 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 5,61-5,65 (м, 1H), 6,24 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H).

2H в NH₂ не мог быть идентифицирован.

Пример получения 3F

1-[2-(4,4-Диэтилциклогекс-1-енил)-5-метоксифенил]пиперазин

[Химическая формула 70]

Раствор 2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)-5-метоксифениламина (2,6 г, 10 ммоль) и гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина (2,2 г, 12 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) перемешивали при наружной температуре 210°С. Во время проведения реакции реактор продували несколько раз газообразным азотом для удаления избытка газообразного хлористого водорода из реактора.

После 1 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан), с получением 1,4 г названного соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,82 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,22-1,52 (м, 6H), 1,90-1,96 (м, 2H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,78-3,04 (м, 8H), 3,79 (с, 3H), 5,61-5,66 (м, 1H), 6,50 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H).

1H в NH не мог быть идентифицирован.

MС m/e (ESI) 329(MH⁺).

Пример получения 4A

Гидрохлорид 4-метоксипиперидина

[Химическая формула 71]

трет-Бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (25,5 г, 127 ммоль) добавляли к смешанному раствору безводного тетрагидрофурана (100 мл) и диметилформамида (40 мл). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане при перемешивании. Постепенно добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 7,6 г, 190 ммоль) в течение 3 минут. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 70 минут и охлаждали опять до 0°С. Постепенно добавляли к реакционной смеси раствор метилйодида (9,5 мл, 152 ммоль) в смеси безводный тетрагидрофуран (20 мл) - диметилформамид (5 мл) в течение 20 минут. Удаляли ледяную баню, и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа.

После окончания реакции добавляли к реакционной смеси воду и диэтиловый эфир, и органический слой отделяли. Органический слой промывали 3 раза водой и затем один раз рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (200 мл), и смесь охлаждали до 0°С и перемешивали. Затем постепенно добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате (100 мл) в течение 10 минут, и затем температуру медленно повышали до комнатной температуры.

После перемешивания в течение 13 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в небольшом количестве дихлорметана. Затем добавляли избыток этилацетата, и осажденное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением 17,0 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,95-2,02 (м, 2H), 2,05-2,15 (м, 2H), 3,14-3,30 (м, 4H), 3,32 (с, 3H), 3,52-3,57 (м, 1H).

1H в NH не мог быть идентифицирован.

Пример получения 4B

5-(4-Метоксипиперидин-1-ил)-2-нитрофенол

[Химическая формула 72]

Смесь гидрохлорида 4-метоксипиперидина (9,10 г, 60,01 ммоль), 5-фтор-2-нитрофенола (6,91 г, 43,98 ммоль) и диметилформамида (12 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли к реакционной смеси триэтиламин (15,24 мл, 109,95 ммоль), и смесь перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 3 часов и 30 минут.

После окончания реакции к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смешанный растворитель этилацетат-диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, и водный слой подвергали экстракции диэтиловым эфиром. Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 37,36 г названного соединения в виде оранжевых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,60-1,68 (м, 2H), 1,83-1,90 (м, 2H), 3,26 (ддд, J=13,2, 8,0, 3,6 Гц, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,42-3,47 (м, 1H), 3,62 (ддд, J=13,2, 7,6, 3,6 Гц, 2H), 6,24 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=10,0, 2,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=10,0 Гц, 1H).

1H в OH не мог быть идентифицирован.

Пример получения 4C

5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитрофениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[Химическая формула 73]

Смесь 5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитрофенола (2,35 г, 8,16 ммоль), триэтиламина (5,7 мл, 40,9 ммоль) и дихлорметана (50 мл) перемешивали при охлаждении на бане с ледяной водой, и затем постепенно добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (2 мл, 12,24 ммоль) в течение 15 минут, и смесь перемешивали в течение 10 минут при таких же условиях.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем добавляли этилацетат и воду, и органический слой отделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 3,276 г названного соединения в виде оранжевого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,66-1,74 (м, 2H), 1,84-1,92 (м, 2H), 3,27 (ддд, J=13,2, 7,6, 3,6 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,47 (м, 1H), 3,58 (ддд, J=12, 8,0, 3,6 Гц, 2H), 6,54 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 1H).

Пример получения 4D

4-трет-бутилциклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[Химическая формула 74]

Раствор диизопропиламина (22 мл, 0,157 моль) в безводном тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до температуры ниже -70°С в бане со смесью сухой лед-ацетон в атмосфере азота. Медленно добавляли по каплям к перемешиваемому раствору н-бутиллитий (1,56 M раствор в гексане, 100 мл, 0,156 моль) в течение 15 минут. Реакционную смесь затем подогревали до -10°С и затем опять охлаждали до температуры ниже -70°С. После перемешивания в течение 10 минут к реакционной смеси постепенно добавляли по каплям раствор 4-трет-бутилциклогексанона (20,05 г, 0,13 моль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в течение 15 минут. После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси постепенно добавляли по каплям раствор N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (51,09 г, 0,143 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) в течение 15 минут, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем баню с сухим льдом заменяли баней со льдом, и продолжали перемешивание в течение 30 минут и затем в течение еще 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и рассол, и смесь подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 33,1 г названного соединения в виде светло-желтого масла в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,90 (с, 9H), 1,24-1,44 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,16-2,25 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 2H), 5,72-5,76 (м, 1H).

Пример получения 4E

2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан

[Химическая формула 75]

К 4-трет-бутилциклогекс-1-ениловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (55,0 г, 192,1 ммоль) добавляли бис(пинаколато)дибор (56,1 г, 220,9 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)дихлорметановый комплекс (4,88 г, 5,98 ммоль), ацетат калия (56,6 г, 576,3 ммоль) и диоксан (400 мл), и смесь перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 16 часов.

После окончания реакции реакционную смесь охлаждали на воздухе до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и органический слой отделяли. Полученный органический слой опять промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 38,97 г названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,85 (с, 9H), 1,00-1,43 (м, 14H), 1,78-1,90 (м, 2H), 1,98-2,17 (м, 2H), 2,24-2,32 (м, 1H), 6,59 (дд, J=2,0 Гц, 1H).

Пример получения 5

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 76]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,87 г, 9,71 ммоль), 10% палладия на угле (2,3 г, влажный), метанола (25 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) перемешивали в течение 22 часов и 30 минут в атмосфере водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре.

После фильтрации реакционной смеси фильтрат концентрировали. Добавляли к остатку этилацетат, опять фильтровали смесь, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта названного соединения (3,83 г) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 6H), 1,12 (с, 6H), 1,12-1,47 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,83 (ушир.с, 4H), 3,59 (тт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (тд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H).

4H в пиперазиновом кольце не могли быть идентифицированы.

МС m/e (ESI) 401(MH⁺).

Пример получения 6A

4-Метокси-2-нитро-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензол

[Химическая формула 77]

Для реакции использовали 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-[1,3,2]диоксаборолан (2,7 г, 10,3 ммоль) вместо 2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана таким же образом, как и в примере получения 3D, и обрабатывали подобным образом

с получением 2,5 г названного соединения в виде желтого масла.

Пример получения 6B

5-Метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фениламин

[Химическая формула 78]

4-Метокси-2-нитро-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензол (2,5 г, 8,6 ммоль) реагировал, и его обрабатывали так же, как в примере получения 3E, с получением 2,2 г названного соединения в виде желтого масла.

Пример получения 6C

1-[5-Метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 79]

5-Метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фениламин (2,2 г, 8,6 ммоль) реагировал, и его обрабатывали так же, как в примере получения 3F, с получением 2,0 г названного соединения в виде желтого твердого вещества.

Пример получения 7A

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 80]

В качестве исходного материала использовали трет-бутиловый эфир 4-(2-трифторметансульфонилоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,71 г, 11,5 ммоль). Для реакции использовали 2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (3,7 г, 14,0 ммоль) вместо 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)[1,3,2]диоксаборолана таким же образом, как и в примере получения 2Е, и обрабатывали подобным образом с получением 3,94 г названного соединения в виде коричневого масла.

Пример получения 7B

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 81]

В качестве исходного материала использовали трет-бутиловый эфир 4-[2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,96 г, 9,93 ммоль). В качестве растворителя для реакции использовали метанол вместо смешанного растворителя тетрагидрофуран-метанол таким же образом, как и в примере получения 5, и обрабатывали подобным образом. Полученный неочищенный продукт подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 3,79 г названного соединения в виде желтого масла.

Пример получения 7C

трет-Бутиловый эфир 4-[4-бром-2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 82]

В качестве исходного материала использовали трет-бутиловый эфир 4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновую кислоту (3,79 г, 9,46 ммоль). Его подвергали взаимодействию и обрабатывали так же, как в примере получения 1F, с получением 2,75 г названного соединения в виде белого твердого вещества.

Пример получения 8A

1-[4-Бром-2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 83]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-бром-2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,32 ммоль), трифторуксусной кислоты (3 мл, 38,7 ммоль) и дихлорметана (6 мл) перемешивали в течение 2 часов и 30 минут при комнатной температуре.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили при пониженном давлении с получением 1,21 г неочищенного продукта названного соединения в виде коричневого масла.

Пример получения 8B

1-[4-Бром-2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]-4-бутилпиперазин

[Химическая формула 84]

К смеси неочищенного продукта 1-[4-бром-2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазина (1,21 г), масляного альдегида (0,35 мл, 3,98 ммоль), уксусной кислоты (0,1 мл, 3,32 ммоль) и тетрагидрофурана (8 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,1 г, 4,98 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 часов и 10 минут при комнатной температуре.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводили экстракцию этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 901 мг названного соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,24-1,60 (м, 12H), 2,38-2,44 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 4H), 2,82-2,97 (м, 5H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Пример получения 9A

3-Пиперазин-1-ил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенол

[Химическая формула 85]

В качестве исходного материала использовали 1-[5-метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин для N-бутилоксикарбонилирования и гидрирования традиционными способами. Смесь полученного реакцией трет-бутилового эфира 4-[5-метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,41 г, 7,92 ммоль), уксусной кислоты (18 мл, 314 ммоль) и 48% бромистоводородной кислоты (36 мл, 318 ммоль) перемешивали в течение 8 часов и 20 минут при наружной температуре 130°С.

Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой и перемешивали, и затем добавляли к ней по каплям 5Н водный гидроксид натрия для доведения рН смеси до 8-9. Полученное твердое вещество фильтровали с получением 2,98 г неочищенного продукта названного соединения в виде светло-красного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CD₃OD) δ: 0,94 (с, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,17-1,40 (м, 6H), 3,05 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,42 (тт, J=12,8, 2,8 Гц, 1H), 6,55-6,61 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H).

4H в пиперазиновом кольце и 2H в NH и в OH не могли быть идентифицированы.

Пример получения 10A

4-Метокси-1-нитро-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензол

[Химическая формула 86]

К раствору 3-йод-4-нитроанизола (4,21 г, 15,1 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)[1,3,2]диоксаборолан (4,78 г, 18,1 ммоль), трикалийфосфат (4,81 г, 22,7 ммоль) и воду (3 мл). Затем добавляли к смеси при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (870 мг, 0,755 ммоль). Смесь затем дополнительно перемешивали в течение 13 часов при наружной температуре 70°С. К реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (870 мг, 0,755 ммоль) и воду (3 мл) и затем перемешивали в течение 26 часов при наружной температуре 100°С.

Реакционную смесь охлаждали, и затем добавляли этилацетат, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который подвергали экстракции этилацетатом, и органический слой промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 1,5 г названного соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,05 (с, 6H), 1,07 (с, 6H), 1,41 (с, 2H), 1,99 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 5,35 (м, 1H), 6,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=9,2 Гц, 1H).

Пример получения 10B

4-Метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фениламин

[Химическая формула 87]

Смесь 4-метокси-1-нитро-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензола (1,0 г, 3,46 ммоль), 10% палладия на угле (500 мг, влажный), метанола (8 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и атмосферном давлении в атмосфере водорода.

Смесь фильтровали через целит для удаления катализатора, и фильтрат концентрировали. Получали неочищенный продукт названного соединения в виде коричневого масла. Неочищенный продукт использовали без очистки для следующей реакции.

Пример получения 10C

1-[4-Метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 88]

Смесь неочищенного продукта 4-метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фениламина, гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина (770 мг, 4,33 ммоль) и 1,2-дихлорбензола (10 мл) перемешивали в течение 2 часов при наружной температуре 220°С. Во время проведения реакции несколько раз удаляли избыток газообразного хлористого водорода в реакторе с помощью газообразного азота. Затем дополнительно добавляли гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (180 мг, 1,01 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа при таких же условиях.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводили экстракцию хлороформом. Водный слой опять подвергали экстракции хлороформом, и органические слои объединяли, промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан), с получением 660 мг названного соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 6H), 1,12 (с, 6H), 1,15-1,34 (м, 4H), 1,42-1,45 (м, 2H), 2,78-2,81 (м, 4H), 2,99-3,02 (м, 4H), 3,63 (тт, J=13, 2,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 6,69 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 1

Гидрохлорид 1-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 89]

(1а)

Гидрохлорид 4-метоксиметилпиперидина

[Химическая формула 90]

После добавления смешанного растворителя из безводного тетрагидрофурана (6,2 мл) и диметилформамида (2,5 мл) к гидриду натрия (60% дисперсия в масле, 83,6 мг, 2,09 ммоль), смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане в атмосфере азота и перемешивали в течение 20 минут. Далее, добавляли к реакционной смеси трет-бутиловый эфир 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 1,39 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 65 минут и затем опять охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли метилйодид (0,13 мл, 2,09 ммоль). Далее, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов и 25 минут.

После окончания реакции к реакционной смеси добавляли лед и диэтиловый эфир, затем хлорид натрия и проводили экстракцию диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта трет-бутилового эфира 4-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

К неочищенному продукту добавляли этилацетат (2 мл), и смесь охлаждали до 0°С и перемешивали. Далее, постепенно добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате (10,4 мл, 41,7 ммоль), и смесь подогревали до комнатной температуры. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 часов ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в небольшом количестве дихлорметана. Затем добавляли избыток этилацетата, и осажденное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением 206 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,61-1,76 (м, 2H), 1,80-2,02 (м, 3H), 2,79-2,97 (м, 2H), 3,26 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,42-3,60 (м, 2H).

1H в NH не мог быть идентифицирован.

(1b)

1-[4-Бром-2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 91]

трет-Бутиловый эфир 4-[4-бром-2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (221 мг, 0,461 ммоль), полученный в примере получения 7C, растворяли в смешанном растворителе дихлорметан (3 мл)-вода (0,3 мл). К реакционной смеси добавляли по каплям 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате (0,710 мл, 9,22 ммоль), затем перемешивали в течение 5 часов и 30 минут при таких же условиях.

После окончания реакции к реакционной смеси добавляли водный раствор карбоната калия, для того чтобы сделать реакционную смесь щелочной. Реакционную смесь подвергали экстракции 3 раза этилацетатом. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 153 мг названного соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,79 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,81 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,14-1,28 (м, 4H), 1,45-1,65 (м, 8H), 2,78-2,80 (м, 4H), 2,83-3,03 (м, 5H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1H).

1H в NH не мог быть идентифицирован.

(1c)

1-[4-Бром-2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазин

[Химическая формула 92]

К раствору 1-[4-бром-2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]пиперазина (153 мг, 0,403 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли пропионовый альдегид (0,038 мл, 0,524 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (111 мг, 0,524 ммоль) и уксусную кислоту (0,0438 мл, 0,766 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов.

После окончания реакции к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию 3 раза этилацетатом. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 155 мг названного соединения в виде белого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,79 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,81 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,13-1,28 (м, 4H), 1,43-1,64 (м, 10H), 2,35-2,40 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 4H), 2,84-2,94 (м, 5H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1H).

(1d)

Гидрохлорид 1-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 93]

Смесь 1-[4-бром-2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазина (155 мг, 0,368 ммоль), гидрохлорида 4-метоксиметилпиперидина (73,2 мг, 0,442 ммоль), трет-бутоксида натрия (184 мг, 1,91 ммоль), ацетата палладия(II) (16,5 мг, 0,0736 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (64,1 мг, 0,221 ммоль) и ксилола (4 мл) перемешивали при наружной температуре 100°С в течение 19 часов и 30 минут в атмосфере азота.

После охлаждения на воздухе реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 43 мг 1-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)фенил]-4-пропилпиперазина в виде оранжевого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,79 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,81 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,14-1,88 (м, 19H), 2,35-2,39 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 4H), 2,65 (ддд, J=12,0, 12,0, 2,4 Гц, 2H), 2,82-2,88 (м, 4H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,27 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,56-3,62 (м, 2H), 6,73 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Это соединение растворяли в дихлорметане (1 мл), и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате (0,0458 мл, 0,183 ммоль). Раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и полученный осадок измельчали в порошок с помощью ультразвуковой обработки. После фильтрования проводили сушку при пониженном давлении с получением 47 мг названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 470(MH⁺).

Пример 2

Гидрохлорид [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(4,4-диметилциклогексил)фенил]бис(2-метоксиэтил)амина

[Химическая формула 94]

Смесь 1-[4-бром-2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]-4-бутилпиперазина (50 мг, 0,123 ммоль), синтезированного в примере получения 8B, бис(2-метоксиэтил)амина (25 мг, 0,185 ммоль), трет-бутоксида натрия (30 мг, 0,308 ммоль), ацетата палладия(II) (3 мг, 0,0123 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (11 мг, 0,0369 ммоль) и ксилола (1 мл) перемешивали при наружной температуре 100°С в течение 1 часа.

Реакционную смесь подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 34 мг [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(4,4-диметилциклогексил)фенил]бис(2-метоксиэтил)амина в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 1,30-1,70 (м, 12H), 2,38-2,42 (м, 2H), 2,58 (ушир.с, 4H), 2,34-2,38 (м, 2H), 2,84 (ушир.с, 4H), 2,90-3,00 (м, 1H), 3,36 (с, 6H), 3,50-3,60 (м, 8H), 6,52 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 6,63 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Это соединение растворяли в этилацетате, и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан, и полученный осадок измельчали в порошок с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости, осадок сушили с получением 33 мг названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 460(MH⁺).

Пример 3

Гидрохлорид 1-{4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-ил}этанона

[Химическая формула 95]

Смесь 1-[4-бром-2-(4,4-диметилциклогексил)фенил]-4-бутилпиперазина (50 мг, 0,123 ммоль), синтезированного в примере получения 8B, 1-ацетилпиперазина (24 мг, 0,185 ммоль), трет-бутоксида натрия (30 мг, 0,308 ммоль), ацетата палладия(II) (3 мг, 0,0123 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (11 мг, 0,0369 ммоль) и ксилола (1 мл) перемешивали при наружной температуре 100°С в течение 1 часа.

Реакционную смесь подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 32 мг 1-{4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(4,4-диметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-ил}этанона в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,28-1,65 (м, 12H), 2,14 (с, 3H), 2,38-2,43 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 4H), 2,78-2,91 (м, 1H), 2,92-3,01 (м, 1H), 3,09 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,12 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,61 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,72 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Это соединение растворяли в этилацетате, и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 31 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

MС m/e (ESI) 455(MH⁺).

Пример 4

Гидрохлорид [4-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]метил-(тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 96]

(4a)

1-Бутил-4-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин

[Химическая формула 97]

К раствору 1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазина (3,08 г, 13 ммоль) и масляного альдегида (1,4 мл, 15,73 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,3 г, 15,57 ммоль) и уксусную кислоту (0,75 мл, 13,09 ммоль) в указанном порядке, затем перемешивали при комнатной температуре.

После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 3,88 г названного соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,42 (м, 2H), 1,48-1,56 (м, 2H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,66 (ушир.с, 4H), 3,15 (ушир.с, 4H), 3,97 (с, 3H), 6,87 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H).

(4b)

2-(4-Бутилпиперазин-1-ил)-4-нитрофенол

[Химическая формула 98]

Смесь 1-бутил-4-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазина (3,61 г, 12,3 ммоль) и 48% бромистоводородной кислоты (50 мл) нагревали с обратным холодильником. После 134 часов и 30 минут реакционную смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали 5Н водным раствором гидроксида натрия.

Далее, к смешанному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, для того чтобы сделать его слабокислым, и проводили экстракцию смешанным растворителем из этилацетата и тетрагидрофурана. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,58 г неочищенного продукта названного соединения в виде красновато-коричневого масла. Его использовали без очистки для следующей реакции.

(4c)

2-(4-Бутилпиперазин-1-ил)-4-нитрофениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[Химическая формула 99]

Смесь неочищенного продукта 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-нитрофенола (2,58 г), триэтиламина (6,5 мл, 46,64 ммоль) и безводного дихлорметана (50 мл) охлаждали в атмосфере азота на бане из смеси лед-метанол. Постепенно добавляли к раствору трифторметансульфоновый ангидрид (2,3 мл, 13,67 ммоль) в течение 15 минут.

После перемешивания в течение 20 минут к реакционной смеси добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 3,01 г названного соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30-1,42 (м, 2H), 1,46-1,56 (м, 2H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,66 (ушир.с, 4H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,8 Гц, 1H).

(4d)

1-Бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-5-нитрофенил]пиперазин

[Химическая формула 100]

Смесь 2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (2,9 г, 10,98 ммоль), синтезированного в примере получения 4E, 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-нитрофенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (3 г, 7,29 ммоль), трикалийфосфата (1,55 г, 7,30 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (40 мл) и воды (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (840 мг, 0,73 ммоль). Далее, смесь перемешивали при наружной температуре 85°С в течение 3 часов.

К реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь затем фильтровали. К фильтрату добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 2,88 г названного соединения в виде красновато-желтого масла в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,93 (с, 9H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,22-1,40 (м, 4H), 1,48-1,56 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,20-2,42 (м, 4H), 2,52-2,68 (м, 5H), 3,02-3,16 (м, 4H), 5,88 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H).

(4e)

4-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламин

[Химическая формула 101]

К раствору 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-5-нитрофенил]пиперазина (1,2 г, 3 ммоль) в этаноле (18 мл) добавляли водный раствор (6 мл) хлорида аммония (54 мг, 1 ммоль) и порошок железа (590 мг, 10,56 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 90°С в течение 3 часов.

Реакционную смесь фильтровали, нерастворимые вещества промывали тетрагидрофураном, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1,04 г названного соединения в виде светло-коричневых кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 9H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,15-1,40 (м, 4H), 1,46-1,55 (м, 2H), 1,86-1,97 (м, 2H), 2,11-2,40 (м, 4H), 2,53 (ушир.с, 4H), 2,66-2,75 (м, 1H), 2,96 (ушир.с, 2H), 3,07 (ушир.с, 2H), 3,57 (ушир.с, 2H), 5,68 (т, J=2,8 Гц, 1H), 6,26-6,32 (м, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H).

(4f)

[4-(4-трет-Бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил](тетрагидропиран-4-ил)амин

[Химическая формула 102]

К смеси 4-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламина (80 мг, 0,216 ммоль), тетрагидропиран-4-она (0,022 мл, 0,238 ммоль), уксусной кислоты (13 мг, 0,216 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (69 мг, 0,325 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и 30 минут.

Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 98 мг названного соединения виде желтых кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 9H), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,15-1,60 (м, 10H), 1,87-1,98 (м, 2H), 1,98-2,05 (м, 1H), 2,11-2,43 (м, 4H), 2,54 (ушир.с, 4H), 2,66-2,76 (м, 1H), 2,96 (ушир.с, 2H), 3,07 (ушир.с, 2H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,51 (ддд, J=11,6, 11,6, 2,0 Гц, 2H), 3,90 (ддд, J=11,6, 3,2, 3,2 Гц, 2H), 5,66-5,70 (м, J=2,4 Гц, 1H), 6,15-6,25 (м, 2H), 6,89 (д, J=7,2 Гц, 1H).

(4g)

Гидрохлорид [4-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]метил(тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 103]

К смеси [4-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил](тетрагидропиран-4-ил)амина (15 мг, 0,0331 ммоль), 36% формальдегида (3,2 мг, 0,0397 ммоль), уксусной кислоты (2,9 мг, 0,0331 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (11 мг, 0,0497 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и 40 минут.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением [4-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]метил(тетрагидропиран-4-ил)амина в рацемической форме в положении трет-бутила.

Это соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, и образующийся осадок измельчали в порошок путем ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 15,3 мг названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 468(MH⁺).

Пример 5

Гидрохлорид [3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил](тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 104]

(5a)

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 105]

Смесь 1,2-дихлор-3-нитробензола (2 г, 10,4 ммоль), трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,91 г, 15,6 ммоль), карбоната калия (2,16 г, 15,6 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивали при наружной температуре 120°С в течение 10 часов и 30 минут.

К реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 2,97 г названного соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,48 (с, 9H), 3,06 (ушир.с, 4H), 7,14 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H).

4H пиперазинового кольца не могли быть индентифицированы.

(5b)

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-нитрофенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 106]

Смесь трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (370 мг, 1,08 ммоль), 2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана, синтезированного в примере получения 4E (428 мг, 1,62 ммоль), ацетата палладия(II) (12 мг, 0,054 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (76 мг, 0,216 ммоль), трикалийфосфата (459 мг, 2,16 ммоль), ксилола (4 мл) и воды (0,3 мл) перемешивали при наружной температуре 120°С в течение 13 часов в атмосфере азота.

К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, которую фильтровали через целит. Фильтрат затем подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), с получением 275 мг названного соединения в виде желтых кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 9H), 1,26-1,42 (м, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,87-2,01 (м, 2H), 2,14-2,37 (м, 1H), 2,39-2,43 (м, 2H), 3,00 (с, 4H), 3,45 (с, 4H), 5,62-5,69 (м, 1H), 7,11 (дд, J=8,0, 7,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H).

(5c)

1-[2-(4-трет-Бутилциклогекс-1-енил)-6-нитрофенил]пиперазин

[Химическая формула 107]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-нитрофенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (275 мг, 0,62 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл, 51,6 ммоль) и дихлорметана (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час и 30 минут.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 225 мг неочищенного продукта названного соединения.

(5d)

1-Бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-нитрофенил]пиперазин

[Химическая формула 108]

К смеси неочищенного продукта 1-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-нитрофенил]пиперазина (225 мг), масляного альдегида (0,061 мл, 0,682 ммоль), уксусной кислоты (37 мг, 0,620 ммоль) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (25 мг, 0,120 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 226 мг названного соединения в виде желтого масла в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,89-0,96 (м, 12H), 1,24-1,33 (м, 6H), 1,88-2,00 (м, 2H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,31-2,39 (м, 4H), 2,42-2,50 (м, 4H), 3,01-3,16 (м, 4H), 5,61-5,67 (м, 1H), 7,03 (дд, J=8,0, 7,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H).

(5e)

3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламин

[Химическая формула 109]

Смесь 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-нитрофенил]пиперазина (226 мг, 0,566 ммоль), 10% палладия на угле (30 мг, влажный) и метанола (3 мл) перемешивали при обычной температуре и атмосферном давлении в течение 12 часов в атмосфере водорода.

Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 204 мг неочищенного продукта названного соединения в виде красного масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 9H), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,28-1,42 (м, 4H), 1,46-1,58 (м, 2H), 1,85-2,00 (м, 2H), 2,08-2,44 (м, 7H), 2,78-3,00 (м, 4H), 3,10-3,24 (м, 2H), 4,07 (ушир.с, 2H), 5,50-5,57 (м, 1H), 6,42 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,0, 7,6 Гц, 1H).

(5f)

Гидрохлорид [3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил](тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 110]

К смеси 3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламина (56 мг, 0,152 ммоль), тетрагидропиран-4-она (0,015 мл, 0,167 ммоль), уксусной кислоты (9 мг, 0,152 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (48 мг, 0,228 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов и 20 минут.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 43 мг [3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил](тетрагидропиран-4-ил)амина в рацемической форме в положении трет-бутила.

Соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 45 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

MС m/e (ESI) 454(MH⁺).

Пример 6

6-(4-трет-Бутилциклогексил)-7-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-метил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он

[Химическая формула 111]

(6a)

6-Хлор-7-нитро-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он

[Химическая формула 112]

Смесь 6-хлор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (5 г, 27,2 ммоль) и концентрированной серной кислоты (60 мл) охлаждали на ледяной бане и перемешивали. Постепенно добавляли к смеси нитрат калия (2,89 г, 28,6 ммоль) в течение 20 минут, затем дополнительно перемешивали в течение 10 минут.

Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и осажденное твердое вещество фильтровали. К полученному твердому веществу добавляли небольшое количество ацетона, и после измельчения до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки его фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 4,92 г названного соединения в виде желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ: 4,71 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 11,28 (с, 1H).

(6b)

6-Хлор-4-метил-7-нитро-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он

[Химическая формула 113]

Смесь 6-хлор-7-нитро-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (1 г, 4,37 ммоль), карбоната калия (1,21 г, 8,74 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли к смеси метилйодид (0,33 мл, 5,25 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и 30 минут.

К реакционной смеси добавляли воду, и осажденное твердое вещество фильтровали с получением 905 мг названного соединения в виде светло-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 3,40 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,65 (с, 1H).

(6c)

6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-нитро-4H-бензо[1,4]-оксазин-3-он

[Химическая формула 114]

К раствору 6-хлор-4-метил-7-нитро-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (905 мг, 3,73 ммоль) в 1,2-диметоксиэтана (20 мл) добавляли 2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1,48 г, 5,60 ммоль), синтезированный в примере получения 4E, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (216 мг, 0,187 ммоль) и трикалийфосфат (1,58 г, 7,46 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 85°С в течение 7 часов в атмосфере азота.

К реакционной смеси добавляли рассол и этилацетат, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат затем подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1,02 г названного соединения в виде желтых кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 9H), 1,32-1,46 (м, 2H), 1,86-1,99 (м, 2H), 2,14-2,24 (м, 2H), 2,25-2,40 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 5,58-5,66 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 7,57 (с, 1H).

(6d)

7-Амино-6-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метил-4H-бензо[1,4]-оксазин-3-он

[Химическая формула 115]

Смесь 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-нитро-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (300 мг, 0,871 ммоль), 10% палладия на угле (300 мг, влажный), тетрагидрофурана (3 мл) и метанола (3 мл) перемешивали при обыкновенной температуре и атмосферном давлении в течение 4 часов в атмосфере водорода.

Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 260 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества в виде смеси диастереомеров в положении трет-бутилциклогексила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,87 (с, 9H×0,6), 0,88 (с, 9H×0,4), 1,09-2,10 (м, 9H), 2,34-2,48 (м, 1H×0,4), 2,92 (ушир.с, 1H×0,6), 3,32 (с, 3H×0,4), 3,33 (с, 3H×0,6), 4,53 (с, 2H×0,4), 4,55 (с, 2H×0,6), 6,30-6,40 (м, 1H), 6,68 (с, 1H×0,4), 6,96 (с, 1H×0,6).

(6e)

6-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метил-7-пиперазин-1-ил-4H-бензо-[1,4]оксазин-3-он

[Химическая формула 116]

К раствору 7-амино-6-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (260 мг, 0,822 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (2,6 мл) добавляли гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (183 мг, 1,03 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 200°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Во время проведения реакции через реактор пропускали несколько раз газообразный азот для удаления газообразного хлористого водорода.

После охлаждения на воздухе реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 182 мг названного соединения в виде оранжевого твердого вещества в виде смеси диастереомеров в положении трет-бутилциклогексила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,895 (с, 9H×0,6), 0,902 (с, 9H×0,4), 1,09-1,96 (м, 9H), 2,72-3,06 (м, 8H+1H×0,4), 3,35 (ушир.с, 1H), 3,38-3,46 (с, 1H×0,6), 4,58 (с, 2H×0,4), 4,59 (с, 2H×0,6), 6,76 (с, 1H×0,4), 6,78 (с, 1H×0,4), 6,80 (с, 1H×0,6), 7,06 (с, 1H×0,6).

(6f)

6-(4-трет-бутилциклогексил)-7-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-метил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он

[Химическая формула 117]

К смеси 6-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метил-7-пиперазин-1-ил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (100 мг, 0,259 ммоль), масляного альдегида (0,035 мл, 0,389 ммоль), уксусной кислоты (0,015 мг, 0,259 ммоль) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (82 мг, 0,389 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.

К реакционной смеси добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия и затем проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 101 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов в виде смеси диастереомеров в положении трет-бутилциклогексила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,89 (с, 9H×0,6), 0,90 (с, 9H×0,4), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H×0,6), 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3H×0,4), 1,08-1,96 (м, 13H), 2,30-2,94 (м, 10H), 2,98 (тт, J=12,0, 3,6 Гц, 1H×0,4), 3,34 (с, 3H), 3,36-3,44 (м, 1H×0,6), 4,57 (с, 2H×0,4), 4,58 (с, 2H×0,6), 6,75-6,78 (м, 2H×0,4), 6,81 (с, 1H×0,6), 7,04 (с, 1H×0,6).

MС m/e (ESI) 442(MH⁺).

Пример 7

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогексил)-7-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин

[Химическая формула 118]

К смеси 6-(4-трет-бутилциклогексил)-7-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-метил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (71 мг, 0,161 ммоль), хлорида алюминия (47 мг, 0,354 ммоль) и тетрагидрофурана (3 мл) добавляли алюмогидрид лития (7 мг, 0,177 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 10 минут.

Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь фильтровали через целит. Затем полученный фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 73 мг 6-(4-трет-бутилциклогексил)-7-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина в виде бесцветного масла в виде смеси диастереомеров в положении трет-бутилциклогексила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,89 (с, 9H×0,6), 0,90 (с, 9H×0,4), 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H×0,6), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H×0,4), 1,07-1,94 (м, 13H), 2,30-2,84 (м, 10H), 2,85 (с, 3H×0,4), 2,86 (с, 3H×0,6), 2,96 (тт, J=12,0, 2,8 Гц, 1H×0,4), 3,18-3,23 (м, 2H), 3,36-3,43 (м, 1H×0,6), 4,24-4,30 (с, 2H), 6,51 (с, 1H×0,4), 6,61 (с, 1H×0,4), 6,65 (с, 1H×0,6), 6,79 (с, 1H×0,6).

Это соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан, и полученный осадок измельчали до состояния порошка путем ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 75 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов в виде смеси диастереомеров в положении трет-бутилциклогексила.

MС m/e (ESI) 428 (MH⁺).

Пример 8

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 119]

(8а)

7-Амино-6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он

[Химическая формула 120]

Смесь 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-нитро-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (1,14 г, 3,30 ммоль), порошка железа (553 мг, 9,91 ммоль), хлорида аммония (707 мг, 13,2 ммоль), этанола (15 мл), воды (5 мл) и диметилформамида (3 мл) перемешивали при наружной температуре 90°С в течение 7 часов и 30 минут в атмосфере азота.

Добавляли к реакционной смеси этилацетат и воду и фильтровали смесь через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 940 мг названного соединения в виде светло-желтого масла в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 9H), 1,28-1,46 (м, 2H), 1,88-2,03 (м, 2H), 2,15-2,36 (м, 3H), 3,30 (с, 3H), 4,54 (с, 2H), 5,70-5,80 (м, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,57 (с, 1H).

2H из NH₂ не могли быть идентифицированы.

(8b)

6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-пиперазин-1-ил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он

[Химическая формула 121]

К раствору 7-амино-6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (940 мг, 2,99 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (3 мл) добавляли гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (694 мг, 3,89 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 220°С в течение 2 часов и 30 минут в атмосфере азота. Во время проведения реакции через реактор несколько раз пропускали газообразный азот для удаления газообразного хлористого водорода.

После охлаждения на воздухе реакционной смеси до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 604 мг названного соединения в виде светло-желтых кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 9H), 1,20-1,41 (м, 2H), 1,86-2,01 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 1H), 2,31-2,44 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 2,79-3,06 (м, 8H), 3,34 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 5,65-5,80 (м, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,70 (с, 1H).

(8c)

6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин

[Химическая формула 122]

К смеси 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-пиперазин-1-ил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (604 мг, 1,57 ммоль), хлорида алюминия (840 мг, 6,30 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли алюмогидрид лития (120 мг, 3,15 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и 30 минут.

К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, воду и 5Н водный раствор гидроксида натрия, и смесь фильтровали через целит. Полученный фильтрат затем подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 283 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 9H), 1,18-1,40 (м, 2H), 1,86-1,98 (м, 2H), 2,13-2,23 (м, 1H), 2,31-2,47 (м, 1H), 2,66-3,00 (м, 12H), 3,15-3,25 (м, 2H), 4,25-4,35 (м, 2H), 5,65-5,70 (м, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,48 (с, 1H).

(8d)

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 123]

К смеси 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина (10 мг, 0,0284 ммоль), пропионового альдегида (5 мг, 0,0852 ммоль) и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (30 мг, 0,142 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и 30 минут.

Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и затем фильтровали через целит. Удаляли растворитель путем продувки газообразного азота через фильтрат. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-оксазин в рацемической форме в положении трет-бутила.

Это соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Растворитель удаляли путем продувки газообразного азота через этот раствор. К полученному остатку добавляли гексан, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 2,4 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества в рацемической форме в положении трет-бутила.

MС m/e (ESI) 412(MH⁺).

Пример 9

Дигидрохлорид 5-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метилбензотиазола

[Химическая формула 124]

(9a)

5-Хлор-2-метил-6-нитро-бензотиазол

[Химическая формула 125]

Смесь 5-хлор-2-метилбензотиазола (2,5 г, 13,61 ммоль) и концентрированной серной кислоты (50 мл) охлаждали на ледяной бане и перемешивали. Постепенно добавляли к смеси нитрат калия (1,38 г, 13,61 ммоль) и давали возможность смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов и 30 минут.

Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли к ней 5Н водный раствор гидроксида натрия и доводили pH реакционной смеси до 7. Затем смесь подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (толуол) с получением 1,67 г названного соединения в виде светло-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ: 2,88 (с, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,96 (с, 1H).

(9b)

5-(4-трет-Бутилциклогекс-1-енил)-2-метил-6-нитробензотиазол

[Химическая формула 126]

К смеси 5-хлор-2-метил-6-нитробензотиазола (1 г, 4,37 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (30 мл) и воды (5 мл) добавляли 2-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1,73 г, 6,56 ммоль), синтезированный в примере получения 4E, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (253 мг, 0,219 ммоль) и трикалийфосфат (1,86 г, 8,74 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 14 часов и 45 минут в атмосфере азота.

К реакционной смеси добавляли рассол и проводили экстракцию этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 634 мг названного соединения в виде фиолетовых кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 9H), 1,32-1,52 (м, 2H), 1,86-2,46 (м, 6H), 2,89 (с, 3H), 5,68-5,72 (м, 1H), 7,79 (с, 1H), 8,34 (с, 1H).

(9c)

5-(4-трет-Бутилциклогекс-1-енил)-2-метилбензотиазол-6-илaмин

[Химическая формула 127]

Смесь 5-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-метил-6-нитробензотиазола (634 мг, 2,34 ммоль), 10% палладия на угле (200 мг, влажный) и метанола (30 мл) перемешивали при обыкновенной температуре и атмосферном давлении в течение 12 часов в атмосфере водорода.

Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 10% палладий на угле (200 мг, влажный) и метанол (30 мл), затем перемешивали при обыкновенной температуре и атмосферном давлении в течение 8 часов и 30 минут в атмосфере водорода.

Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при пониженном давлении с получением 542 мг неочищенного продукта названного соединения в виде бесцветного твердого вещества в рацемической форме в положении трет-бутила.

(9d)

5-(4-трет-Бутилциклогекс-1-енил)-2-метил-6-пиперазин-1-илбензотиазол

[Химическая формула 128]

К раствору неочищенного продукта 5-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-метилбензотиазол-6-иламина (542 мг) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) добавляли гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (386 мг, 2,16 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 200°С в течение 2 часов и 30 минут в атмосфере азота. Во время проведения реакции через реактор несколько раз пропускали газообразный азот для удаления газообразного хлористого водорода.

После охлаждения на воздухе реакционной смеси до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 188 мг названного соединения в виде коричневых кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,93 (с, 9H), 1,26-1,45 (м, 2H), 1,88-2,03 (м, 2H), 2,18-2,29 (м, 1H), 2,39-2,53 (м, 1H), 2,64-2,75 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,88-3,08 (м, 8H), 5,79-5,85 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,63 (с, 1H).

(9e)

Дигидрохлорид 5-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метилбензотиазола

[Химическая формула 129]

К смеси 5-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-метил-6-пиперазин-1-илбензотиазола (20 мг, 0,0666 ммоль), масляного альдегида (5,2 мг, 0,0732 ммоль), уксусной кислоты (4 мг, 0,0666 ммоль) и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (21 мг, 0,100 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 20 мг 5-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-6-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метилбензотиазола в виде бесцветного масла в рацемической форме в положении трет-бутила.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (с, 9H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,18-1,60 (м, 6H), 1,88-2,03 (м, 2H), 2,16-2,29 (м, 1H), 2,32-2,76 (м, 8H), 2,78 (с, 3H), 2,90-3,20 (м, 4H), 5,80-5,85 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,62 (с, 1H).

Это соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 23 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов в рацемической форме в положении трет-бутила.

MС m/e (ESI) 426 (MH⁺).

Пример 10

Гидрохлорид 1-бутил-4-[5-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 130]

(10a)

3-пиперазин-1-ил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенол

[Химическая формула 131]

1-[5-Метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин, синтезированный в примере получения 6C, использовали в качестве исходного материала для реакции N-трет-бутилоксикарбонилирования и гидрирования традиционными способами. Смесь трет-бутилового эфира 4-[5-метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,41 г, 7,92 ммоль), полученного реакцией, уксусной кислоты (18 мл, 314 ммоль) и 48% бромистоводородной кислоты (36 мл, 318 ммоль) перемешивали при наружной температуре 130°С в течение 8 часов и 20 минут.

Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой и перемешивали, и затем добавляли к ней по каплям 5Н водный раствор гидроксида натрия для доведения рН реакционной смеси до 8-9. Полученное твердое вещество фильтровали с получением 2,98 г неочищенного продукта в виде светло-красного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CD₃OD) δ: 0,94 (с, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,17-1,40 (м, 6H), 3,05 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,42 (тт, J=12,8, 2,8 Гц, 1H), 6,55-6,61 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H).

4H в пиперазиновом кольце и 2H в NH и OH не могли быть идентифицированы.

(10b)

трет-Бутиловый эфир 4-[5-гидрокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 132]

Смесь неочищенного продукта 3-пиперазин-1-ил-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенола (2.98 г), синтезированного в примере получения 9A, и смешанного растворителя (100 мл) хлороформ-метанол перемешивали при наружной температуре 0°С. К смеси добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,81 г, 8,32 ммоль) в хлороформе.

После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов и 30 минут реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и этилацетат и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 2,95 г названного соединения в виде светло-красного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 6H), 1,10 (с, 6H), 1,11-1,43 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,80 (ушир.с, 4H), 3,43 (тт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 3,52 (ушир.с, 4H), 6,55-6,57 (м, 2H), 7,06 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1H).

1H в OH не мог быть идентифицирован.

(10c)

трет-Бутиловый эфир 4-[5-(2-Метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 133]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[5-гидрокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,480 ммоль), диметилформамида (2 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 28,8 мг, 0,720 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут в атмосфере азота. Далее, к смеси по каплям добавляли 2-бромэтилметил простой эфир (0,052 мл, 0,528 ммоль), затем перемешивали в течение 2 часов и 40 минут.

К реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 232 мг названного соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 6H), 1,10 (с, 6H), 1,11-1,45 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,79 (ушир.с, 4H), 3,38-3,49 (м, 4H), 3,55 (ушир.с, 4H), 3,73 (д, J=4,8, 2H), 4,08 (д, J=4,8, 2H), 6,64 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H).

(10d)

1-[5-(2-Метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 134]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[5-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (232 мг, 0,489 ммоль), трифторуксусной кислоты (1 мл, 12,9 ммоль) и дихлорметана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 158 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 6H), 1,11 (с, 6H), 1,13-1,46 (м, 6H), 2,82 (ушир.с, 4H), 2,94-3,06 (м, 4H), 3,37-3,51 (м, 4H), 3,74 (д, J=4,8, 2H), 4,09 (д, J=4,8, 2H), 6,63 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H).

1H в NH пиперазинового кольца не мог быть идентифицирован.

(10e)

Гидрохлорид 1-бутил-4-[5-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 135]

К смеси 1-[5-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина (15 мг, 0,0400 ммоль), масляного альдегида (0,0107 мл, 0,120 ммоль) и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (25 мг, 0,120 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Растворитель удаляли путем продувания газообразного азота через собранный органический слой. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-бутил-4-[5-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 (с, 6H), 1,12-1,57 (м, 10H), 2,34-2,42 (м, 2H), 2,58 (ушир.с, 4H), 2,90 (т, J=4,4 Гц, 4H), 3,36-3,47 (м, 4H), 3,70-3,76 (м, 2H), 4,04-4,11 (м, 2H), 6,61 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Это соединение растворяли в дихлорметане и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Растворитель удаляли путем продувания через него газообразного азота. К полученному остатку добавляли гептан, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 17,7 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

MС m/e (ESI) 431(MH⁺).

Пример 11

Гидрохлорид (S)-1-бутил-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 136]

(11a)

трет-Бутиловый эфир (S)-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 137]

трет-Бутиловый эфир 4-[4-бром-2-(4,4-диэтилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,0 ммоль), синтезированный в примере получения 7C, растворяли в толуоле (10 мл). К смеси добавляли (S)-2-(метоксиметил)пирролидин (170 мг, 1,5 ммоль), трет-бутоксид натрия (240 мг, 2,5 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (180 мг, 0,625 ммоль) и ацетат палладия(II) (56 мг, 0,25 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 15 часов и 30 минут в атмосфере азота.

После охлаждения на воздухе реакционной смеси до комнатной температуры отфильтровывали через целит нерастворимые вещества, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 240 мг названного соединения в виде черного масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) ТСХ Rf=0,28 (гексан/AcOEt=5/1, УФ 254 нм)

(11b)

(S)-1-[2-(4,4-Диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 138]

Смесь трет-бутилового эфира (S)-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (240 мг, 0,467 ммоль), трифторуксусной кислоты (1 мл, 13,0 ммоль) и дихлорметана (2 мл) перемешивали при 0°С в течение 4 часов.

Реакционную смесь подщелачивали путем добавления карбоната калия при охлаждении на льду и затем добавляли дихлорметан и воду, и проводили экстракцию дихлорметаном. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 145 мг названного соединения в виде черного масла.

ТСХ(NH) Rf=0-0,30 (размытие задних фонов) (гексан/AcOEt=2/1, УФ 254 нм)

(11c)

Гидрохлорид (S)-1-бутил-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 139]

К раствору (S)-1-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазина (20 мг, 0,048 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли масляный альдегид (5,2 мг, 0,073 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (20 мг, 0,097 ммоль) и уксусную кислоту (2,9 мг, 0,048 ммоль) в указанном порядке, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем проводили экстракцию этилацетатом, и органический слой концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением (S)-1-бутил-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазина.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,76-0,96 (м, 8H), 1,15-1,72 (м, 17H), 1,91-2,04 (м, 4H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,57 (ушир, 4H), 2,84 (ушир, 4H), 2,97 (тт, J=12, 3,6 Гц, 1H), 3,06-3,12 (м, 11H), 3,18 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,41-3,45 (м, 1H), 3,51 (дд, J=9,2, 3,2 Гц, 1H), 3,83 (тд, J=8,0, 3,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Полученное таким образом соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли гексан, и образующийся осадок измельчали до состояния порошка путем ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости, осадок сушили с получением 22,3 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 470(MH⁺).

Пример 12

Гидрохлорид 1-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 140]

(12a)

4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенол

[Химическая формула 141]

Смесь 1-[4-метокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина (450 мг, 1,36 ммоль), синтезированного в примере получения 10C, 48% бромистоводородной кислоты (4 мл) и уксусной кислоты (2 мл) перемешивали при наружной температуре 130°С в течение 7 часов и 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждали на бане с ледяной водой и перемешивали.

Доводили рН реакционной смеси до 8-9 путем добавления 5Н водного раствора гидроксида натрия. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой, и затем добавляли к твердому веществу смешанный растворитель из метанола, этилацетата и дихлорметана. Нерастворимые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир для загустения, затем подвергали осадок измельчению до состояния порошка путем ультразвуковой обработки. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали гептаном и диэтиловым эфиром и подвергали сушке в сквозном потоке с получением 460 мг названного соединения в виде светло-красного твердого вещества. Полученный таким образом продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

(12b)

трет-Бутиловый эфир 4-[4-Гидрокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 142]

К раствору 4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенола (460 мг, 1,45 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (188 мг, 1,36 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (20 мг, 0,164 ммоль), затем перемешивали. К смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг, 1,85 ммоль) на ледяной бане при предотвращении загустения раствора.

После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 19 часов и 30 минут к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 340 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,86-1,56 (м, 6H), 0,91 (с, 6H), 1,10 (с, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,75 (ушир, 4H), 3,05 (ушир, 2H), 3,58 (т, J=12,0 Гц, 1H), 4,03 (ушир, 2H), 5,64 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H).

(12c)

трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-Метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 143]

К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-гидрокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (290 мг, 0,696 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 100 мг, 2,5 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. После окончания образования пузырьков к реакционной смеси затем добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,15 мл, 1,48 ммоль).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 10 минут, и затем к реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Получали неочищенный продукт названного соединения (340 мг). Неочищенный продукт использовали для следующей реакции без очистки.

(12d)

1-[4-(2-Метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин

[Химическая формула 144]

Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (400 мг, 0,82 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при охлаждении на ледяной бане, затем постепенно добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (2 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут.

Реакционную смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при охлаждении в ледяной воде и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 296 мг названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

(12e)

Гидрохлорид 1-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 145]

К раствору 1-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина (10 мг, 0,027 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пропионовый альдегид (2,3 мг, 0,040 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (11 мг, 0,053 ммоль) и уксусную кислоту (1,6 мг, 0,027 ммоль) в указанном порядке, затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, проводили экстракцию этилацетатом, и органический слой концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 1-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазина.

¹H-ЯМР (400 MГц, CD₃OD) δ: 0,96 (с, 6H), 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,18 (с, 6H), 1,18-1,43 (м, 7H), 1,77-1,87 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 8H), 3,42 (с, 3H), 3,57 (тт, J=12, 2,8 Гц, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,72-3,74 (м, 2H), 4,07-4,09 (м, 2H), 6,77 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Полученное таким образом соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли гексан, и образующийся остаток измельчали до состояния порошка путем ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 6,3 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 417(MH⁺).

Пример 13

Гидрохлорид 1-бутил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина

[Химическая формула 146]

(13a)

5-Бром-6-нитробензо[1,3]диоксол

[Химическая формула 147]

Раствор 4-бром-1,2-метилeндиоксибензола (3 г, 14,9 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) охлаждали до 10°С, и затем к смеси постепенно добавляли концентрированную азотную кислоту (20 мл) при перемешивании. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли ледяную воду при перемешивании.

Добавляли к реакционной смеси диэтиловый эфир и воду и собирали органический слой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и карбоната калия и затем промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт названного соединения (3,35 г) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 6,15 (с, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,45 (с, 1H).

(13b)

5-Нитро-6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]-диоксол

[Химическая формула 148]

К раствору 5-бром-6-нитробензо[1,3]диоксола (1,5 г, 6,1 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-[1,3,2]диоксаборолан (1,93 г, 7,3 ммоль), синтезированный в примере получения 2B, трикалийфосфат (1,94 г, 9,14 ммоль) и воду (1,5 мл).

К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (352 мг, 0,305 ммоль) в атмосфере азота, затем перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 4 часов. Затем, после дополнительного введения в реакционную смесь тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (350 мг, 0,305 ммоль) и воды (1,5 мл), продолжали перемешивание в течение 2 часов и 55 минут. Далее, к реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (250 мг, 0,305 ммоль), воду (2 мл) и трикалийфосфат (820 мг, 3,9 ммоль), затем повышали температуру до внешней температуры 100°С и перемешивали в течение 2 часов и 30 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 18 часов и 30 минут.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и фильтровали ее через целит. Фильтрат затем концентрировали, проводили экстракцию этилацетатом, и органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 1,35 г названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,04 (с, 12H), 1,39 (с, 2H), 1,97 (д, J=1,6 Гц, 2H), 5,300-5,304 (м, 1H), 6,08 (с, 2H), 6,63 (с, 11H), 7,35 (с, 11H).

(13c)

6-(3,3,5,5-Тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-иламин

[Химическая формула 149]

Смесь 5-нитро-6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксола (900 мг, 2,97 ммоль), 10% палладия на угле (450 мг, влажный), метанола (8 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) перемешивали при обыкновенной температуре и атмосферном давлении в течение ночи в атмосфере водорода.

Смесь фильтровали через целит для удаления катализатора, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт названного соединения (834 мг) получали в виде желтого масла.

(13d)

1-[6-(3,3,5,5-Тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазин

[Химическая формула 150]

Раствор 6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]-диоксол-5-иламина (834 мг, 3,05 ммоль) и гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина (680 мг, 3,81 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) перемешивали при наружной температуре 220°С в течение 7 часов и 35 минут. Избыток газообразного хлористого водорода удаляли из реактора несколько раз с помощью газообразного азота.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию хлороформом. Водный слой повторно экстрагировали хлороформом, и органические слои объединяли и промывали рассолом, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 280 мг названного соединения в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,01 (с, 6H), 1,05 (с, 6H), 1,37 (с, 2H), 2,13 (с, 2H), 2,81 (ушир, 4H), 2,93 (ушир, 4H), 5,37 (с, 1H), 5,89 (с, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,65 (с, 1H).

(13e)

Гидрохлорид 1-бутил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина

[Химическая формула 151]

К раствору 1-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина (30 мг, 0,088 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли масляный альдегид (9,5 мг, 0,13 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (37 мг, 0,18 ммоль) и уксусную кислоту (5,3 мг, 0,088 ммоль) в указанном порядке, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут.

К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводили экстракцию этилацетатом, и органический слой концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 1-бутил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,86-0,95 (м, 3H), 1,02 (с, 6H), 1,05 (с, 6H), 1,26-1,37 (м, 4H), 1,43-1,53 (м, 2H), 2,13 (с, 2H), 2,33-2,37 (м, 2H), 2,52 (ушир, 4H), 2,89 (ушир, 4H), 5,38 (с, 1H), 5,89 (с, 2H), 6,59 (с, 1H), 6,67 (с, 1H).

Полученное таким образом соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли гексан, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 33 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 399(MH⁺).

Пример 14

Гидрохлорид 1-бутил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина

[Химическая формула 152]

Смесь гидрохлорида 1-бутил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина (16 мг, 0,037 ммоль), 10% палладия на угле (94 мг, влажный), метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов и 20 минут в атмосфере водорода при 3 атмосферах.

Смесь фильтровали через целит для удаления катализатора, и фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли гексан, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 10 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 401(MH⁺).

Пример 15

Гидрохлорид 1-бутил-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина

[Химическая формула 153]

(15a)

6-Бром-7-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин

[Химическая формула 154]

Раствор 3,4-этилeндиоксибромбензола (785 мг, 3,54 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) охлаждали до 10°С, и затем к реакционной смеси постепенно добавляли концентрированную азотную кислоту (10 мл) при перемешивании. Реакционную смесь затем дополнительно перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре. Далее, реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли при перемешивании ледяную воду.

К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду и собирали органический слой. Органический слой промывали карбонатом калия и 1Н водным раствором гидроксида натрия и затем промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт названного соединения (870 мг) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 4,29-4,35 (м, 4H), 7,21 (с, 1H), 7,59 (с, 1H).

(15b)

6-Нитро-7-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин

[Химическая формула 155]

К раствору 6-бром-7-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (870 мг, 3,35 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-[1,3,2]диоксаборолан (1,06 г, 4,02 ммоль), синтезированный в примере получения 2B, трикалийфосфат (1,07 г, 5,03 ммоль) и воду (1 мл).

К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (194 мг, 0,168 ммоль) в атмосфере азота, затем перемешивали при наружной температуре 80°С в течение 2 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (220 мг, 0,20 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 90°С в течение 4 часов и 30 минут. В реакционную смесь дополнительно вводили водный раствор (1,5 мл) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (195 мг, 0,168 ммоль) и трикалийфосфат (1 г, 5,0 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 75°С в течение 10 часов и 30 минут.

После добавления этилацетата реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и затем проводили экстракцию этилацетатом, и органический слой промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 986 мг названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,03 (с, 6H), 1,05 (с, 6H), 1,39 (с, 2H), 1,95 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,28-4,34 (м, 4H), 5,30 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 7,48 (с, 1H).

(15c)

7-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламин

[Химическая формула 156]

Смесь 6-нитро-7-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (986 мг, 3,11 ммоль), 10% палладия на угле (1 г, влажный), метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и 30 минут в атмосфере водорода при 3 атмосферах.

Смесь фильтровали через целит для удаления катализатора, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт названного соединения (880 мг) получали в виде светло-желтого масла. Полученный таким образом продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

(15d)

1-[7-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазин

[Химическая формула 157]

Раствор 7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-иламина (880 мг, 3,04 ммоль) и гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (678 мг, 3,8 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) перемешивали при наружной температуре 220°С в течение 6 часов и 20 минут. Удаляли несколько раз из реактора избыток газообразного хлористого водорода с помощью газообразного азота.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию хлороформом. Водный слой повторно экстрагировали хлороформом, и органические слои объединяли и промывали рассолом, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 511 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,99 (с, 6H), 1,11 (с, 6H), 1,13-1,18 (м, 2H), 1,24-1,32 (м, 2H), 1,39-1,43 (м, 2H), 2,77 (ушир, 4H), 2,99 (дд, J=4,8, 4,4 Гц, 4H), 3,45 (тт, J=13, 2,8 Гц, 1H), 4,22 (с, 4H), 6,65 (с, 1H), 6,70 (с, 1H).

(15e)

Гидрохлорид 1-бутил-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина

[Химическая формула 158]

К раствору 1-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина (10 мг, 0,028 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли масляный альдегид (3,0 мг, 0,042 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (12 мг, 0,056 ммоль) и уксусную кислоту (2 мг, 0,028 ммоль) в указанном порядке, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.

Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем проводили экстракцию этилацетатом, и органический слой концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 1-бутил-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 6H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10 (с, 6H), 1,25-1,55 (м, 9H), 1,70 (ушир, 1H), 2,35-2,40 (м, 2H), 2,56 (ушир, 4H), 2,85 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,47 (тт, J=13, 2,8 Гц, 1H), 4,21 (с, 4H), 6,67 (с, 1H), 6,70 (с, 1H).

Полученное таким образом соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли гексан, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 12,6 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 415(MH⁺).

Пример 16

Гидрохлорид метилового эфира 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты

[Химическая формула 159]

(16a)

трет-Бутиловый эфир 4-(2-бром-4-метоксикарбонилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 160]

Смесь метилового эфира 3-бром-4-фторбензойной кислоты (5,1 г, 21,9 ммоль), трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,3 г, 28,5 ммоль), карбоната калия (6,05 г, 43,8 ммоль) и диметилсульфоксида (80 мл) перемешивали при наружной температуре 130°С.

После перемешивания реакционной смеси в течение 5 часов и 30 минут к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали дважды водой, один раз промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 3,12 г названного соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,49 (с, 9H), 3,07 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,62 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,90 (с, 3H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1H).

(16b)

трет-Бутиловый эфир 4-[4-метоксикарбонил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 161]

Смесь трет-бутилового эфира 4-(2-бром-4-метоксикарбонилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,12 г, 7,81 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)[1,3,2]диоксоборолана (3,1 г, 11,73 ммоль), синтезированного в примере получения 2B, трикалийфосфата (3,3 г, 15,55 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли к смеси тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (905 мг, 0,783 ммоль). Далее, реакционную смесь перемешивали при наружной температуре 85°С в течение 18 часов и 10 минут.

Добавляли к реакционной смеси этилацетат и воду и затем фильтровали через целит. Полученный из фильтрата органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 3,11 г названного соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,02 (с, 6H), 1,09 (с, 6H), 1,40 (с, 2H), 1,48 (с, 9H), 2,13 (д, J=1,2 Гц, 2H), 3,01 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,53 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,89 (с, 3H), 5,60 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H).

(16c)

трет-Бутиловый эфир 4-[4-метоксикарбонил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 162]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-метоксикарбонил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (800 мг, 1,75 ммоль), 10% палладия на угле (400 мг, влажный), метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при обыкновенной температуре и атмосферном давлении в течение 40 часов в атмосфере водорода.

Реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат концентрировали. К остатку добавляли этилацетат, и после фильтрации концентрировали фильтрат. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 740 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (с, 6H), 1,10 (с, 6H), 1,15-1,46 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,87 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,48 (тт, J=12,4, 3,2 Гц, 1H), 3,58 (ушир.с, 4H), 3,89 (с, 3H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1H).

(16d)

Метиловый эфир 4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты

[Химическая формула 163]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-метоксикарбонил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (738 мг, 1,61 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл, 25,96 ммоль) и дихлорметана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов.

Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для подщелачивания смеси. Далее, добавляли к смеси этилацетат, тетрагидрофуран и воду и собирали органический слой. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 538 мг неочищенного продукта названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (с, 6H), 1,12 (с, 6H), 1,16-1,46 (м, 6H), 2,98 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,13 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,46 (тт, J=12,4, 3,2 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1H).

(16e)

Гидрохлорид метилового эфира 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты

[Химическая формула 164]

К смеси метилового эфира 4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты (178 мг, 0,496 ммоль), пропионового альдегида (0,07 мл, 0,97 ммоль) и тетрагидрофурана (7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (260 мг, 1,227 ммоль) и уксусную кислоту (0,03 мл, 0,524 ммоль) в указанном порядке при комнатной температуре.

После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа добавляли к реакционной смеси этилацетат, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 168 мг метилового эфира 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,92 (с, 6H), 1,11 (с, 6H), 1,17-1,46 (м, 6H), 1,51-1,63 (м, 2H), 2,39 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,63 (ушир.с, 4H), 2,98 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,45 (тт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H).

Это соединение растворяли в этилацетате и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали, и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и гексан. Полученный осадок фильтровали и сушили под вакуумом с получением 124 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

MС m/e (ESI) 355(MH⁺).

Пример 17

Дигидрохлорид 4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолина

[Химическая формула 165]

(17a)

Метиловый эфир 4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты

[Химическая формула 166]

К смеси метилового эфира 4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты (180 мг, 0,502 ммоль), масляного альдегида (0,09 мл, 1,01 ммоль) и тетрагидрофурана (7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (265 мг, 1,25 ммоль) и уксусную кислоту (0,03 мл, 0,524 ммоль) в указанном порядке при комнатной температуре.

После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 190 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,94 (с, 6H), 1,11 (с, 6H), 1,16-1,57 (м, 10H), 2,37-2,43 (м, 2H), 2,61 (ушир.с, 4H), 2,96 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,45 (тт, J=12,4, 3,2 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,4 Гц, 1H).

(17b)

4-(4-Бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойная кислота

[Химическая формула 167]

Смесь метилового эфира 4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты (158 мг, 0,381 ммоль), 1Н водного раствора гидроксида натрия (0,8 мл) и метанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и 40 минут.

Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и воду, и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 145 мг неочищенного продукта названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,89 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,09 (с, 6H), 1,09-1,42 (м, 8H), 1,56-1,66 (м, 2H), 2,51-2,60 (м, 2H), 2,80 (ушир, 4H), 3,01 (ушир.с, 4H), 3,40 (тт, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H).

(17c)

[4-(4-Бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]морфолин-4-илметанон

[Химическая формула 168]

К смеси 4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты (131 мг, 0,327 ммоль) и диметилформамида (7 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (137 мг, 1,01 ммоль), морфолин (0,059 мл, 0,677 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (194 мг, 1,01 ммоль) и триэтиламин (0,159 мл, 1,14 ммоль) в указанном порядке при комнатной температуре.

После перемешивания реакционной смеси в течение 67 часов и 45 минут добавляли к реакционной смеси этилацетат, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали дважды водой, промывали один раз рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 132 мг названного соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 (с, 6H), 1,15-1,56 (м, 10H), 2,36-2,43 (м, 2H), 2,60 (ушир.с, 4H), 2,93 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,51 (тт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 3,69 (ушир.с, 8H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,0 Гц, 1H).

(17d)

4-[4-(4-Бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолин и [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]метанол

[Химическая формула 169]

Алюмогидрид лития (31 мг, 0,817 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (5 мл). К суспензии добавляли раствор [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]морфолин-4-илметанона (97 мг, 0,206 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Далее, реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов и 40 минут, и затем добавляли алюмогидрид лития (31 мг, 0,817 ммоль), и смесь дополнительно перемешивали в течение 4 часов при нагревании с обратным холодильником.

Добавляли к реакционной смеси фторид натрия (600 мг) и постепенно добавляли воду (0,24 мл) при продувке газообразным азотом. После перемешивания реакционной смеси в течение 50 минут отфильтровывали нерастворимые вещества, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 23 мг 4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолина в виде бесцветного масла и 53 мг [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]метанола в виде бесцветных кристаллов.

4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолин:

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,93 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,09 (с, 6H), 1,13-1,57 (м, 10H), 2,35-2,46 (м, 6H), 2,59 (ушир.с, 4H), 2,91 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,51 (тт, J=12,4, 3,2 Гц, 1H), 3,71 (т, J=4,8 Гц, 4H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-7,12 (м, 2H).

[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]метанол:

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,93 (с, 6H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,12 (с, 6H), 1,12-1,57 (м, 10H), 2,35-2,43 (м, 2H), 2,60 (ушир.с, 4H), 2,90 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,56 (тт, J=12,8, 3,2 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=1,6 Гц, 1H).

(17e)

Дигидрохлорид 4-[4-(4-Бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолина

[Химическая формула 170]

После растворения 4-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолина (23 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (2 мл) к нему добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате (0,04 мл). Смесь концентрировали путем продувания газообразного азота, и затем к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 31 мг названного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

MС m/e (ESI) 442(MH⁺).

Пример 18

Гидрохлорид 1-бутил-4-[4-метоксиметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 171]

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 8 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в диметилформамиде (1 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли к суспензии раствор [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]метанола (51 мг, 0,132 ммоль) в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, и затем реакционную смесь охлаждали в ледяной воде и добавляли йодметан (0,013 мл, 0,2 ммоль). Далее, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов.

Охлаждали реакционную смесь в ледяной воде и затем добавляли воду. Далее, добавляли этилацетат, и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали дважды водой, промывали один раз рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 30 мг 1-бутил-4-[4-метоксиметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,12 (с, 6H), 1,12-1,57 (м, 10H), 2,35-2,42 (м, 2H), 2,60 (ушир.с, 4H), 2,91 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,37 (с, 3H), 3,55 (тт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 7,08 (ушир.с, 2H), 7,17 (ушир.с, 1H).

Это соединение растворяли в дихлорметане и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали путем продувки газообразного азота, и затем к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 33 мг названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 401(MH⁺).

Пример 19

Гидрохлорид 1-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-3-метоксипропан-1-она

[Химическая формула 172]

(19a)

трет-Бутиловый эфир 4-[4-Бром-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 173]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,93 г, 7,31 ммоль), синтезированного в примере получения 5, ацетата натрия (6 г, 73,14 ммоль) и метанола (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли бром (0,37 мл, 7,22 ммоль).

После перемешивания реакционной смеси в течение 20 минут к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, этилацетат и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 2,67 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,93 (с, 6H), 1,10 (с, 6H), 1,12-1,45 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,79 (ушир.с, 4H), 3,48 (ушир, 4H), 3,54 (тт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1H).

(19b)

трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-Метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

[Химическая формула 174]

К смеси трет-бутилового эфира 4-[4-бром-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,313 ммоль), метилпропаргилового эфира (0,08 мл, 0,947 ммоль), йодида меди(I) (5 мг, 0,026 ммоль) и триэтиламина (3 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (11 мг, 0,016 ммоль), затем перемешивали при наружной температуре 80°С в атмосфере азота.

После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов и 30 минут, дополнительно вводили метилпропаргиловый эфир (0,12 мл, 1,42 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (15 мг, 0,021 ммоль), затем перемешивали в течение 2 часов и 30 минут при таких же условиях.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и затем смесь фильтровали. К фильтрату добавляли 5% водный раствор гидросульфата калия и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 106 мг названного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,93 (с, 6H), 1,10 (с, 6H), 1,12-1,45 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,82 (ушир.с, 4H), 3,45 (с, 3H), 3,49 (тт, J=12,8, 2,8 Гц, 1H), 3,56 (ушир, 4H), 4,31 (с, 2H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,6 Гц, 1H).

(19c)

1-[4-(3-Метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин и 3-метокси-1-[4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пропан-1-он

[Химическая формула 175]

Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (104 мг, 0,222 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 3,89 ммоль) и дихлорметана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут.

Реакционную смесь охлаждали в ледяной воде и подщелачивали путем добавления 5Н водного раствора гидроксида натрия. Далее, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающее вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 26 мг 1-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина в виде светло-коричневого масла и 31 мг 3-метокси-1-[4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пропан-1-она в виде светло-желтого масла.

1-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазин:

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 6H), 1,11 (с, 6H), 1,12-1,46 (м, 6H), 2,84 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,03 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,45 (с, 3H), 3,50 (тт, J=12,8, 2,8 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H).

3-метокси-1-[4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пропан-1-он:

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,94 (с, 6H), 1,12 (с, 6H), 1,14-1,45 (м, 6H), 2,91 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,05 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,23 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,47 (тт, J=12,8, 3,2 Гц, 1H), 3,82 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H).

(19d)

Гидрохлорид 1-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-3-метоксипропан-1-она

[Химическая формула 176]

К смеси 3-метокси-1-[4-пиперазин-1-ил-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пропан-1-она (10 мг, 0,026 ммоль), масляного альдегида (0,006 мл, 0,067 ммоль) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14 мг, 0,066 ммоль) и уксусную кислоту (0,002 мл, 0,035 ммоль) в указанном порядке при комнатной температуре.

После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой концентрировали путем продувания газообразного азота. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-[4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-3-метоксипропан-1-она.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,93 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 (с, 6H), 1,15-1,56 (м, 10H), 2,36-2,44 (м, 2H), 2,62 (ушир.с, 4H), 2,98 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,44 (тт, J=12,8, 3,2 Гц, 1H), 3,82 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H).

Это соединение растворяли в дихлорметане и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали путем продувания газообразного азота и затем к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 9 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 443(MH⁺).

Пример 20

Гидрохлорид 1-бутил-4-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 177]

К смеси 1-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина (8,7 мг, 0,024 ммоль), масляного альдегида (0,005 мл, 0,056 ммоль) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (13 мг, 0,061 ммоль) и уксусную кислоту (0,002 мл, 0,035 ммоль) в указанном порядке при комнатной температуре.

После перемешивания в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и проводили экстракцию этилацетатом. Собранный органический слой концентрировали путем продувания газообразного азота. Полученный остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-бутил-4-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,92 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 (с, 6H), 1,13-1,56 (м, 10H), 2,36-2,43 (м, 2H), 2,60 (ушир.с, 4H), 2,92 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,45 (с, 3H), 3,44 (тт, J=12,4, 3,2 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H).

Это соединение растворяли в дихлорметане и добавляли 4Н раствор хлористого водорода в этилацетате. Раствор концентрировали путем продувания газообразного азота, и затем к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и полученный осадок измельчали до состояния порошка с помощью ультразвуковой обработки. После удаления надосадочной жидкости осадок сушили с получением 8 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.

MС m/e (ESI) 425(MH⁺).

Следующие соединения синтезировали с помощью описанных выше основных способов получения, способов, описанных в примерах получения и примерах, или комбинаций этих способов с широко известными способами.

Пример 21

Гидрохлорид {3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил}метил-(тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 178]

MС m/e (ESI) 468 (MH⁺).

Пример 22

Гидрохлорид {3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил}-метил-(тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 179]

MС m/e (ESI) 470 (MH⁺).

Пример 23

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-{2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)фенил}пиперазина

[Химическая формула 180]

MС m/e (ESI) 482(MH⁺).

Пример 24

1-{3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил}пиперидин-4-илоксиуксусная кислота

[Химическая формула 181]

MС m/e (ESI) 514 (MH⁺).

Пример 25

Гидрохлорид 1-бутил-4-{4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил}пиперазина

[Химическая формула 182]

MС m/e (ESI) 484(MH⁺).

Пример 26

Гидрохлорид 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил]пиперазина

[Химическая формула 183]

MС m/e (ESI) 431 (MH⁺).

Пример 27

Гидрохлорид [4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]метил(тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 184]

MС m/e (ESI) 470 (MH⁺).

Пример 28

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метил-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 185]

MС m/e (ESI) 414(MH⁺).

Пример 29

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-7-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 186]

MС m/e (ESI) 424(MH⁺).

Пример 30

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-[4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 187]

MС m/e (ESI) 468(MH⁺).

Пример 31

Гидрохлорид [3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил](тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 188]

MС m/e (ESI) 456(MH⁺).

Пример 32

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогексил)-7-(4-изобутилпиперазин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 189]

MС m/e (ESI) 428(MH⁺).

Пример 33

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогексил)-7-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 190]

MС m/e (ESI) 426(MH⁺).

Пример 34

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метил-7-[4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-оксазина

[Химическая формула 191]

MС m/e (ESI) 470 (MH⁺).

Пример 35

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метил-7-[4-(3-метилбутил)пиперазин-1-ил]-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 192]

MС m/e (ESI) 442 (MH⁺).

Пример 36

Гидрохлорид 4-бензил-6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-7-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она

[Химическая формула 193]

MС m/e (ESI) 516 (MH⁺).

Пример 37

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-7-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 194]

MС m/e (ESI) 426 (MH⁺).

Пример 38

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-(4-пентилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 195]

MС m/e (ESI) 440 (MH⁺).

Пример 39

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-7-(4-изобутилпиперазин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 196]

MС m/e (ESI) 426 (MH⁺).

Пример 40

Гидрохлорид 6-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-метил-7-[4-(3-метилбутил)пиперазин-1-ил]-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина

[Химическая формула 197]

MС m/e (ESI) 440(MH⁺).

Пример 41

Гидрохлорид (2-метоксиэтил)метил[3-(4-пропилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]амина

[Химическая формула 198]

MС m/e (ESI) 430 (MH⁺).

Пример 42

Гидрохлорид [3-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил](2-метоксиэтил)метиламина

[Химическая формула 199]

MС m/e (ESI) 442 (MH⁺).

Пример 43

Гидрохлорид 1-[5-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 200]

MС m/e (ESI) 417 (MH⁺).

Пример 44

Гидрохлорид (S)-1-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 201]

MС m/e (ESI) 456(MH⁺).

Пример 45

Гидрохлорид (S)-1-циклопропилметил-4-[2-(4,4-диэтилциклогексил)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 202]

MС m/e (ESI) 468 (MH⁺).

Пример 46

Гидрохлорид 1-бутил-4-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 203]

MС m/e (ESI) 431 (MH⁺).

Пример 47

Гидрохлорид 1-изобутил-4-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 204]

MС m/e (ESI) 431 (MH⁺).

Пример 48

Гидрохлорид 1-[4-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазина

[Химическая формула 205]

MС m/e (ESI) 473 (MH⁺).

Пример 49

Гидрохлорид 1-пропил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина

[Химическая формула 206]

MС m/e (ESI) 385 (MH⁺).

Пример 50

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина

[Химическая формула 207]

MС m/e (ESI) 397 (MH⁺).

Пример 51

Гидрохлорид 1-пропил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина

[Химическая формула 208]

MС m/e (ESI) 387 (MH⁺).

Пример 52

Гидрохлорид 1-пропил-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина

[Химическая формула 209]

MС m/e (ESI) 401 (MH⁺).

Пример 53

Гидрохлорид 1-пентил-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина

[Химическая формула 210]

MС m/e (ESI) 429 (MH⁺).

Пример 54

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина

[Химическая формула 211]

MС m/e (ESI) 413 (MH⁺).

Пример 55

Гидрохлорид 1-(тетрагидропиран-4-илметил)-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина

[Химическая формула 212]

MС m/e (ESI) 457 (MH⁺).

Пример 56

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[6-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензо[1,3]диоксол-5-ил]пиперазина

[Химическая формула 213]

MС m/e (ESI) 399(MH⁺).

Пример 57

Гидрохлорид метилового эфира 4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты

[Химическая формула 214]

MС m/e (ESI) 413 (MH⁺).

Пример 58

Гидрохлорид 3-метокси-1-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пропан-1-она

[Химическая формула 215]

MС m/e (ESI) 429 (MH⁺).

Пример 59

Дигидрохлорид 4-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолина

[Химическая формула 216]

MС m/e (ESI) 442 (MH⁺).

Пример 60

Дигидрохлорид 4-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензил]морфолина

[Химическая формула 217]

MС m/e (ESI) 454 (MH⁺).

Пример 61

Гидрохлорид 1-[4-метоксиметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 218]

MС m/e (ESI) 387 (MH⁺).

Пример 62

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[4-метоксиметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 219]

MС m/e (ESI) 399 (MH⁺).

Пример 63

Гидрохлорид метилового эфира 4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бензойной кислоты

[Химическая формула 220]

MС m/e (ESI) 415 (MH⁺).

Пример 64

Гидрохлорид 1-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 221]

MС m/e (ESI) 411 (MH⁺).

Пример 65

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[4-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 222]

MС m/e (ESI) 423 (MH⁺).

Пример 66

Гидрохлорид метилового эфира 4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты

[Химическая формула 223]

MС m/e (ESI) 415 (MH⁺).

Пример 67

4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

[Химическая формула 224]

MС m/e (ESI) 401 (MH⁺).

Пример 68

Гидрохлорид 1-[5-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]пиперидин-4-ола

[Химическая формула 225]

MС m/e (ESI) 486 (MH⁺).

Пример 69

Гидрохлорид этилового эфира 3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты

[Химическая формула 226]

MС m/e (ESI) 429 (MH⁺).

Пример 70

Гидрохлорид 3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-N-изопропилбензамида

[Химическая формула 227]

MС m/e (ESI) 442 (MH⁺).

Пример 71

Гидрохлорид этилового эфира 3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты

[Химическая формула 228]

MС m/e (ESI) 427 (MH⁺).

Пример 72

Гидрохлорид этилового эфира 3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты

[Химическая формула 229]

MС m/e (ESI) 429 (MH⁺).

Пример 73

Гидрохлорид 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)нафталин-1-ил]пиперазина

[Химическая формула 230]

MС m/e (ESI) 407 (MH⁺).

Пример 74

1-Бутил-4-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)нафталин-2-ил]пиперазин

[Химическая формула 231]

MС m/e (ESI) 405 (MH⁺).

Пример 75

1-Бутил-4-[3-(4-трет-бутилциклогексил)нафталин-2-ил]пиперазин

[Химическая формула 232]

MС m/e (ESI) 407 (MH⁺).

Пример 76

Гидрохлорид 3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-N-этилбензамида

[Химическая формула 233]

MС m/e (ESI) 428 (MH⁺).

Пример 77

Гидрохлорид 3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-N,N-диметилбензамида

[Химическая формула 234]

MС m/e (ESI) 428 (MH⁺).

Пример 78

Гидрохлорид [3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]морфолин-4-илметанона

[Химическая формула 235]

MС m/e (ESI) 470 (MH⁺).

Пример 79

Гидрохлорид 3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензамида

[Химическая формула 236]

MС m/e (ESI) 400 (MH⁺).

Пример 80

Гидрохлорид 3-(4-трет-бутилциклогексил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-N-(тетрагидропиран-4-ил)бензамида

[Химическая формула 237]

MС m/e (ESI) 484 (MH⁺).

Пример 81

Гидрохлорид 2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]-N-этилацетамида

[Химическая формула 238]

MС m/e (ESI) 442 (MH⁺).

Пример 82

Гидрохлорид 4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)бензамида

[Химическая формула 239]

MС m/e (ESI) 400 (MH⁺).

Пример 83

Гидрохлорид 4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)-N,N-диметилбензамида

[Химическая формула 240]

MС m/e (ESI) 428 (MH⁺).

Пример 84

Гидрохлорид 4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамида

[Химическая формула 241]

MС m/e (ESI) 458 (MH⁺).

Пример 85

Гидрохлорид [4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]морфолин-4-илметанона

[Химическая формула 242]

MС m/e (ESI) 470 (MH⁺).

Пример 86

Гидрохлорид N-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамида

[Химическая формула 243]

MС m/e (ESI) 412 (MH⁺).

Пример 87

Гидрохлорид [3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]-(тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 244]

MС m/e (ESI) 454 (MH⁺).

Пример 88

Гидрохлорид 2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенокси]-N-этилацетамида

[Химическая формула 245]

MС m/e (ESI) 458 (MH⁺).

Пример 89

Гидрохлорид 2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенокси]-N,N-диметилацетамида

[Химическая формула 246]

MС m/e (ESI) 458 (MH⁺).

Пример 90

Гидрохлорид метилового эфира [3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламино]уксусной кислоты

[Химическая формула 247]

MС m/e (ESI) 442 (MH⁺).

Пример 91

Гидрохлорид 2-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламино]-N-этилацетамида

[Химическая формула 248]

MС m/e (ESI) 455 (MH⁺).

Пример 92

Гидрохлорид 2-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламино]-N,N-диметилацетамида

[Химическая формула 249]

MС m/e (ESI) 455 (MH⁺).

Пример 93

Гидрохлорид 1-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-2-она

[Химическая формула 250]

MС m/e (ESI) 452 (MH⁺).

Пример 94

Гидрохлорид 1-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-2,6-диона

[Химическая формула 251]

MС m/e (ESI) 466 (MH⁺).

Пример 95

Гидрохлорид 3-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамида

[Химическая формула 252]

MС m/e (ESI) 428 (MH⁺).

Пример 96

Гидрохлорид 3-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]-N-этилпропионамида

[Химическая формула 253]

MС m/e (ESI) 456 (MH⁺).

Пример 97

Гидрохлорид 3-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]-N,N-диэтилпропионамида

[Химическая формула 254]

MС m/e (ESI) 484 (MH⁺).

Пример 98

Дигидрохлорид [2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенокси]этил]диэтиламина

[Химическая формула 255]

MС m/e (ESI) 472 (MH⁺).

Пример 99

Гидрохлорид 8-[5-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]-1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декана

[Химическая формула 256]

MС m/e (ESI) 528 (MH⁺).

Пример 100

Гидрохлорид 1-[5-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]пиперидин-4-она

[Химическая формула 257]

MС m/e (ESI) 484 (MH⁺).

Пример 101

Гидрохлорид этилового эфира [1-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты

[Химическая формула 258]

MС m/e (ESI) 542 (MH⁺).

Пример 102

Гидрохлорид 5-(4-трет-бутилциклогексил)-6-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метилбензоксазола

[Химическая формула 259]

MС m/e (ESI) 412 (MH⁺).

Пример 103

Гидрохлорид [4-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]-(тетрагидропиран-4-ил)амина

[Химическая формула 260]

MС m/e (ESI) 454 (MH⁺).

Пример 104

Гидрохлорид 2-[1-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-илoкси]-N,N-диметилацетамида

[Химическая формула 261]

MС m/e (ESI) 541(MH⁺).

Пример 105

Гидрохлорид [3-(4-пропилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенокси]ацетонитрила

[Химическая формула 262]

MС m/e (ESI) 398 (MH⁺).

Пример 106

Гидрохлорид [3-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенокси]ацетонитрила

[Химическая формула 263]

MС m/e (ESI) 412 (MH⁺).

Пример 107

Гидрохлорид 3-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенилового эфира метансульфоновой кислоты

[Химическая формула 264]

MС m/e (ESI) 451 (MH⁺).

Пример 108

3-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[Химическая формула 265]

MС m/e (ESI) 503 (MH⁺).

Пример 109

Гидрохлорид 1-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-3-метоксипропан-1-она

[Химическая формула 266]

MС m/e (ESI) 441 (MH⁺).

Пример 110

Гидрохлорид [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты

[Химическая формула 267]

MС m/e (ESI) 485 (MH⁺).

Пример 111

Гидрохлорид [4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]метиламида морфолин-4-карбоновой кислоты

[Химическая формула 268]

MС m/e (ESI) 499 (MH⁺).

Пример 112

Гидрохлорид 1-изобутил-4-[7-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пиперазина

[Химическая формула 269]

MС m/e (ESI) 415 (MH⁺).

Пример 113

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[3'-метокси-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бифенил-3-ил]пиперазина

[Химическая формула 270]

MС m/e (ESI) 461 (MH⁺).

Пример 114

Гидрохлорид 3'-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4'-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бифенил-3-карбонитрила

[Химическая формула 271]

MС m/e (ESI) 456 (MH⁺).

Пример 115

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[5-(2-метоксиэтокси)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 272]

MС m/e (ESI) 429 (MH⁺).

Пример 116

Гидрохлорид 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)-5-(2-феноксиэтокси)фенил]пиперазина

[Химическая формула 273]

MС m/e (ESI) 493 (MH⁺).

Пример 117

Гидрохлорид 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)-5-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил]пиперазина

[Химическая формула 274]

MС m/e (ESI) 475 (MH⁺).

Пример 118

Гидрохлорид 2-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-2-ола

[Химическая формула 275]

MС m/e (ESI) 415 (MH⁺).

Пример 119

Дигидрохлорид [1-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-ил]диметиламина

[Химическая формула 276]

MС m/e (ESI) 483 (MH⁺).

Пример 120

Гидрохлорид 4-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]тиоморфолин-1-оксида

[Химическая формула 277]

MС m/e (ESI) 474 (MH⁺).

Пример 121

Гидрохлорид 4-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]тиоморфолин-1,1-диоксида

[Химическая формула 278]

MС m/e (ESI) 490 (MH⁺).

Пример 122

Гидрохлорид 4-[5-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]тиоморфолин-1,1-диоксида

[Химическая формула 279]

MС m/e (ESI) 520 (MH⁺)

Пример 123

Гидрохлорид 6-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-1H-пиридин-2-она

[Химическая формула 280]

MС m/e (ESI) 448 (MH⁺).

Пример 124

Гидрохлорид 1-[2,4-бис(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]-4-бутилпиперазина

[Химическая формула 281]

MС m/e (ESI) 495 (MH⁺).

Пример 125

Гидрохлорид 1-пропил-4-[4-(3,3,5,5-тетраметилциклогекс-1-енил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 282]

MС m/e (ESI) 479 (MH⁺)

Пример 126

Гидрохлорид 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метансульфонилфенил]пиперазина

[Химическая формула 283]

MС m/e (ESI) 435 (MH⁺).

Пример 127

Гидрохлорид бензил-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]метиламина

[Химическая формула 284]

MС m/e (ESI) 476 (MH⁺).

Пример 128

Гидрохлорид 2-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламино]ацетамида

[Химическая формула 285]

MС m/e (ESI) 427 (MH⁺).

Пример 129

[3-(4-трет-Бутилциклогекс-1-енил)-2-(4-бутилпиперазин-1-ил)фениламино]уксусная кислота

[Химическая формула 286]

MС m/e (ESI) 428 (MH⁺).

Пример 130

Гидрохлорид 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)-4-{4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1-ил}фенил]пиперазина

[Химическая формула 287]

MС m/e (ESI) 514 (MH⁺).

Пример 131

Гидрохлорид [3-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенокси]ацетонитрила

[Химическая формула 288]

MС m/e (ESI) 410 (MH⁺).

Пример 132

Гидрохлорид 1-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диона

[Химическая формула 289]

MС m/e (ESI) 452 (MH⁺).

Пример 133

Гидрохлорид 1-циклопропилметил-4-[5-фенокси-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил]пиперазина

[Химическая формула 290]

MС m/e (ESI) 447 (MH⁺).

Пример 134

Гидрохлорид 8-{3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил}-1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декана

[Химическая формула 291]

MС m/e (ESI) 498 (MH⁺).

Пример 135

1-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-он

[Химическая формула 292]

MС m/e (ESI) 454 (MH⁺).

Пример 136

Гидрохлорид 1-[3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-ола

[Химическая формула 293]

MС m/e (ESI) 456 (MH⁺).

Пример 137

Гидрохлорид этилового эфира 1-{3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты

[Химическая формула 294]

MС m/e (ESI) 512 (MH⁺).

Пример 138

1-{3-(4-трет-бутилциклогексил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота

[Химическая формула 295]

MС m/e (ESI) 484 (MH⁺).

Пример 139

Гидрохлорид [3-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенил](2-метоксиэтил)метиламина

[Химическая формула 296]

Свободная форма названного соединения:

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,91 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10 (с, 6H), 1,12-1,5 (м, 10H), 2,34-2,43 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 4H), 2,93 (т, J=4,0 Гц, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,36-3,48 (м, 3H), 3,50-3,56 (м, 2H), 6,45 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Названное соединение, то есть форма гидрохлорида:

МС m/e (ESI) 444 (MH⁺).

Пример 140

Гидрохлорид 1-[3-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)-4-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]пирролидин-2-она

[Химическая формула 297]

MС m/e (ESI) 438 (MH⁺).

Пример 141

Гидрохлорид 1-бутил-4-[1-(4-трет-бутилциклогекс-1-енил)нафталин-2-ил]пиперазина

[Химическая формула 298]

MС m/e (ESI) 405 (MH⁺).

Пример 142

Гидрохлорид 1-бутил-4-[2-(4-трет-бутилциклогексил)-4-метилсульфанилфенил]пиперазина

[Химическая формула 299]

MС m/e (ESI) 403 (MH⁺).

Пример 143

Гидрохлорид 1-бутил-4-[4-(4-трет-бутилциклогексил)бифенил-3-ил]пиперазина

[Химическая формула 300]

MС m/e (ESI) 433 (MH⁺).

Пример 144

Гидрохлорид 1-[3'-метокси-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бифенил-3-ил]-4-пропилпиперазина

[Химическая формула 301]

MС m/e (ESI) 449 (MH⁺).

Пример 145

Гидрохлорид 3'-(4-пропилпиперазин-1-ил)-4'-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бифенил-3-карбонитрила

[Химическая формула 302]

MС m/e (ESI) 444 (MH⁺).

Пример 146

Гидрохлорид этилового эфира 3-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]акриловой кислоты

[Химическая формула 303]

MС m/e (ESI) 455 (MH⁺).

Пример 147

3-[4-(4-трет-бутилциклогексил)-3-(4-бутилпиперазин-1-ил)фенил]акриловая кислота

[Химическая формула 304]

MС m/e (ESI) 427 (MH⁺).

Тестовый пример 1: Оценка соединений в адгезионной системе клеток Jurkat

Иммобилизация человеческого фибронектина в 96-луночном планшете

Человеческий фибронектин (Becton Dickinson Biosciences) разбавляли фосфатно-солевым буфером (далее обозначаемый сокращенно как PBS; Sigma) до 0,1-0,01 мкг/мл, и разбавленный раствор добавляли в 96-луночный планшет (Becton Dickinson) по 50 мкл/на лунку и выдерживали в течение ночи при 4°С. На следующий день удаляли из планшета надосадочную жидкость и затем добавляли в него PBS, содержащий 1% альбумин бычьей сыворотки (далее обозначаемый сокращенно как BSA; Sigma) по 100 мкл/на лунку, и инкубировали при 37°С в течение 2 часов в CO₂ инкубаторе (Hirasawa).

Адгезионный анализ

Из каждого планшета удаляли надосадочную жидкость и добавляли клетки Jurkat, суспендированные в RPMI-1640 (Sigma), содержащей 1 мг/мл BSA, по 80 мкл/на лунку до концентрации 2,5·10⁵ клеток/на лунку. Немедленно добавляли соединение, разведенное до различных концентраций с помощью RPMI-1640, содержащей 1 мг/мл BSA, по 10 мкл/на лунку, и затем добавляли 100 нM форбол-миристат-ацетат (далее обозначаемый сокращенно как PMA; Sigma) в RPMI-1640, содержащей 1 мг/мл BSA, по 10 мкл/на лунку, и планшет инкубировали в CO₂ инкубаторе при 37°С в течение 45-60 минут. Надосадочную жидкость удаляли из планшета, и каждую лунку отмывали несколько раз с помощью RPMI-1640 в количестве 100 мкл/на лунку, после чего добавляли 50 мM цитратного буфера (pH 5.0), содержащего 3,75 мM п-нитрофенол-N-ацетил-β-D-глюкозаминида (Sigma), и 0,25% Triton X-100 (Sigma) по 60 мкл/на лунку, и смесь помещали в CO₂ инкубатор и инкубировали при 37°С в течение 45 минут. После инкубации добавляли 50 мM глицинового буфера (pH 10,4), содержащего 5 мM EDTA, по 90 мкл/на лунку, и измеряли поглощение при 405 нм на микропланшетном фотометре EL340 Automated Microplate Reader (BIO-TEK) для определения числа адгезированных клеток. Концентрация каждого соединения, при которой происходило ингибирование увеличения числа адгезированных клеток в результате PMA-стимуляции на 50%, приведена в виде IC50 (мкM) ниже в таблице.

ТАБЛИЦА 1 Пример № IC50 (мкM) 1 6,0 2 16,7 4 3,4 5 2,9 6 2,9 7 4,9 8 3,4 10 3,3 12 14,7 13 3,8 14 7,1 15 4,7 16 5,6 17 1,3 18 2,3 19 4,7 134 4,0 44 2,8

Тестовый пример 2: Оценка соединений в адгезионной системе нейтрофилов периферической крови человека

Приготовление нейтрофилов периферической крови человека

В пластмассовую пробирку для центрифугирования, содержащую 100 единиц гепарина натрия (Shimizu Pharmaceutical), добавляли 25 мл свежей крови, взятой у здорового человека. После добавления и перемешивания с 8 мл физиологического раствора (Otsuka Pharmaceutical), содержащего 6% декстрана (Nacalai), смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 45 минут для оседания эритроцитов. Полученную надосадочную жидкость переносили в другую пластмассовую пробирку для центрифугирования и объединяли с эквивалентным объемом фосфатно-солевого буфера (далее обозначаемого сокращенно как PBS; Sigma), и затем центрифугировали при 1600 об/мин в течение 7 минут при комнатной температуре. Полученную фракцию клеток крови суспендировали в 4 мл PBS, и суспензию накладывали на 4 мл среды Ficoll-Paque^TM PLUS (Amersham Biosciences). Полученную двухслойную жидкость центрифугировали при 2000 об/мин в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего удаляли надосадочную жидкость, и осадок суспендировали в 10 мл PBS и центрифугировали при 1200 об/мин в течение 7 минут, и надосадочную жидкость удаляли. Полученный осадок опять суспендировали в 0,5 мл PBS, и затем добавляли 10 мл дистиллированной воды (Otsuka Pharmaceutical), немедленно добавляли 0,5 мл водного раствора, содержащего 3 M NaCl, для восстановления изотоничности, смесь центрифугировали при 1200 об/мин в течение 7 минут, и полученный осадок опять суспендировали в PBS, содержащем 1 мг/мл альбумина бычьей сыворотки (далее обозначаемый сокращенно как BSA; Sigma), и хранили на льду до тех пор, пока не использовали для эксперимента.

Введение флуоресцентной метки в нейтрофилы периферической крови человека

Полученные нейтрофилы суспендировали в PBS, содержащем 1 мг/мл BSA, до содержания 2·10⁷ клеток/мл. Добавляли BCECF-AM (Dojin) до конечной концентрации 5 мкM, и смесь инкубировали при 37°С в течение 45 минут. Затем ее дважды промывали с помощью PBS, содержащего 1 мг/мл BSA, путем центрифугирования, опять суспендировали в PBS, содержащем 1 мг/мл BSA, до 5·10⁷ клеток/мл, и хранили на льду до момента использования.

Приготовление планшета с иммобилизованными HUVEC

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (далее обозначаемые сокращенно как HUVEC) суспендировали в среде MCDB131 (Chlorella Industries), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки и 30 мкг/мл факторов роста эндотелиальных клеток (Becton Dickinson Bioscience). Суспензию добавляли до концентрации 7,5·10³ клеток/лунка в 96-луночный планшет (Iwaki), иммобилизованный коллагеном типа 1, и культивировали в течение 3 дней в CO₂ инкубаторе (Hirasawa). При подтверждении слияния клеток надосадочную жидкость удаляли, планшет дважды промывали PBS, и затем добавляли PBS, содержащий 0,1% глутаральдегида (Kanto Kagaku), по 100 мкл/на лунку, и иммобилизировали HUVECs в течение 5 минут. Надосадочную жидкость удаляли, и планшет промывали дважды PBS, и затем добавляли PBS по 100 мкл/на лунку, и смесь хранили при 4°С до момента использования.

Адгезионный анализ

К 6,5 мл среды RPMI-1640 (Sigma), содержащей 1 мг/мл BSA, добавляли 0,5 мл хранившейся на льду суспензии BCECF-AM меченых нейтрофилов до концентрации 5·10⁷/мл, которую перемешивали, и смесь добавляли по 80 мкл/на лунку планшета с иммобилизованными HUVEC. В этот планшет сразу добавляли 10 мкл/на лунку раствора соединения, разведенного в различных концентрациях RPMI-1640, содержащей 1 мг/мл BSA, и 10 мкл/на лунку 100 нM форбол-миристат-ацетата (далее обозначаемый сокращенно как PMA; Sigma) в RPMI-1640, содержащей 1 мг/мл BSA, и смесь инкубировали в CO₂ инкубаторе при 37°С в течение 45 минут. Надосадочную жидкость удаляли из планшета, который затем промывали несколько раз RPMI-1640 по 100 мкл/на лунку, и затем добавляли к нему PBS, содержащий 0,1% NP-40 (Calbiochem), по 100 мкл/на лунку, и измеряли интенсивность флуоресценции с помощью многофункционального счетчика ARVO^TMSX 1420 (Wallac) для определения числа адгезированных клеток. Концентрация каждого соединения, при которой происходило ингибирование увеличения числа адгезированных клеток в результате PMA-стимуляции на 50%, приведена в виде IC50 (мкM) ниже в таблице.

ТАБЛИЦА 2 Пример № IC50 (мкM) 1 10,1 2 16,9 4 33,4 5 11,0 6 11,7 7 17,4 8 16,7 10 7,8 12 12,5 13 21,7 14 22,4 15 11,8 16 18,5 17 11,4 18 7,3 19 16,0 134 6,0 44 19,2

Тестовый пример 3: Оценка соединений при смоделированной инфильтрации нейтрофилов толстой кишки, индуцированной оксазолоном

Сенсибилизация оксазолоном

Самцам мышей линии Balb/c в возрасте от пяти до шести недель (Charles River Japan) выбривали на брюхе кусочек площадью 2 см². На брюхо каждой мыши наносили 150 мкл раствора 100% этанола, содержащего 3% 4-этоксиметилeн-2-фенил-2-оксазолин-5-она (далее обозначаемого сокращенно как "оксазолон"; Sigma).

Приготовление эмульсии, содержащей оксазолон

Дистиллированную воду (Otsuka Pharmaceutical) добавляли в эквивалентный объем 100% арахисового масла (Kanto Kagaku), содержащего 1% оксазолона, и компоненты тщательно перемешивали c помощью стеклянного шприца (Top Co.), с получением эмульсии, содержащей 0,5% оксазолона.

Индуцирование оксазолоном

Мышей переставали кормить на 3-й день после сенсибилизации оксазолоном, и на 4-й день подвергали воздействию 100 мкл приготовленной вышеописанным способом эмульсии, содержащей 0,5% оксазолона, интраректально в месте около 3 см от ануса под эфирной анестезией.

Анализ инфильтрации нейтрофилов толстой кишки

Каждое соединение суспендировали или растворяли в водном растворе, содержащем 0,5% метилцеллюлозы (Wako), и перорально вводили при дозе 30 мг/кг за 30 минут до интраректального воздействия эмульсии оксазолона.

Через четыре часа после интраректального воздействия оксазолона мышей умерщвляли путем цервикальной дислокации, и толстые кишки удаляли, рассекали в продольном направлении, промывали физиологическим раствором и переносили в охлаждаемые льдом пластмассовые пробирки для центрифугирования. После добавления в пробирку 1 мл 50 мM буфера из фосфата калия (далее обозначаемого сокращенно как KPB) (pH 6,0) ткани гомогенизировали с помощью гомогенизатора PHYSCOTRON (Microtec Nition Co., Ltd.), добавляли 2 мл 50 мM KPB (pH 6,0) и смесь центрифугировали при 3000 об/мин при 4°С в течение 10 минут, и надосадочную жидкость удаляли. К полученному осадку добавляли 1 мл 50 мM KPB (pH 6,0), содержащего 0,5% бромида гексадецилтриметиламмония (Sigma), и замораживали-размораживали от 3 до 5 раз с использованием жидкого азота и горячей воды, центрифугировали при 3000 об/мин при 4°С в течение 10 минут с получением надосадочной жидкости.

Активность фермента миелопероксидазы в надосадочной жидкости анализировали следующим образом. В частности, к 10 мкл полученной надосадочной жидкости добавляли 200 мкл 50 мM KPB (pH 6,0), содержащего 0,017% o-дианизидина (Sigma) и 0,0005% пероксида водорода (Wako), инкубировали при 37°С и непрерывно измеряли изменение поглощения при 450 нм (степень изменения поглощения в минуту (mO.D./мин)) в течение 1 минуты с использованием автоматического ридера для микропланшет EL340 (BIO-TEK) в кинетическом режиме. Степень ингибирования активности фермента миелопероксидазы (%) в каждой из групп вводимых соединений по отношению к контрольной группе с оксазолоном (интраректально обработанная эмульсией оксазолона/группа, не содержащая соединение) приведена ниже в таблице.

ТАБЛИЦА 3 Пример № Степень ингибирования (%) 1 69,0 5 3,0 6 48,0 7 24,0 134 18,0 44 38,0

Тестовый пример 4: Оценка соединений при смоделированном колите, индуцированном DSS

1-3% раствор декстрана сульфата натрия (далее обозначаемого сокращенно как DSS; ICN) в очищенной воде (Otsuka Pharmaceutical) обильно вводили самцам мышей линии Balb/c в возрасте от 6 до 7 недель (Charles River Japan) в течение 5-7 дней для индуцирования колита. Индекс активности болезни (далее обозначаемый сокращенно как DAI), рассчитываемый на основе твердости экскрементов, содержания крови в экскрементах и изменения массы тела, числа нейтрофилов, инфильтрирующих толстую кишку, и длины толстой кишки, используют в качестве индексов для оценки соединений. Каждое соединение суспендируют или растворяют в водном растворе, содержащем 0,5% метилцеллюлозы (Wako), и перорально вводят при дозе 30 мг/кг один раз в день в течение 5-7 следующих один за другим дней.

ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Соединения изобретения обладают отличным ингибиторным действием по отношению к клеточной адгезии или ингибиторным действием по отношению к клеточной инфильтрации и поэтому могут применяться в качестве лекарственных средств, которые используют в качестве терапевтических или профилактических средств при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительные заболевания кишечника (в частности, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям:

где R¹⁰ представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R³⁰, R³¹ и R³² представляют собой водород, R⁴⁰ представляет собой С_1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X¹ представляет собой азот, и R²⁰, R²¹, R²² и R²³ независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R²⁰, R²¹, R²² и R²³ все представляют собой водород, С_1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкоксикарбонил, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C_1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR^1XR^2X, -CO-R^1X, -CO-NR^1XR^2X, -NR^1X-CO-R^2X, -SO₂-R^3X или -O-SO₂-R^3X,

где R^1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R^2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R^3X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R²¹ и R²² вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С_1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C_2-7 алкоксиалкила, фенокси, С_2-7 алкоксикарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или С_1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН₂СН₂-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C_1-6 алкокси, фенила и -CO-NR^8XR^9X, где R^8X и R^9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из

и

где R^1Z представляет собой C_1-6 алкил или бензил.

Изобретение также относится к лекарственному средству, к ингибитору клеточной адгезии или клеточной инфильтрации, а также к терапевтическим или профилактическим средствам. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации.

7 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль:

где R¹⁰ представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1,
R³⁰, R³¹ и R³² представляют собой водород,
R⁴⁰ представляет собой C_1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1,
n равно целому числу 0 или 1,
X¹ представляет собой азот, и
R²⁰, R²¹, R²² и R²³ независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R²⁰, R²¹, R²² и R²³ все представляют собой водород, С_1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкоксикарбонил, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C_1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR^1XR^2X, -CO-R^1X, -CO-NR^1XR^2X, -NR^1X-CO-R^2X, -SO₂-R^3X или -O-SO₂-R^3X, где R^1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О,
R^2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и
R^3X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или
R²¹ и R²² вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1,
где группа А1 состоит из С_1-6 алкила,
группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила,
группа F1 состоит из галогена,
группа W1 состоит из гидроксила, C_2-7 алкоксиалкила, фенокси, C_2-7 алкоксикарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,
группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-О-СН₂СН₂-О-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой,
группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О,
группа U1 состоит из карбоксила, C_1-6 алкокси, фенила и -CO-NR^8XR^9X, где R^8X и R^9X представляют собой водород, и
группа Z1 состоит из

и
где R^1Z представляет собой C_1-6 алкил или бензил.

2. Соединение по п.1 или его соль, в котором R¹⁰ представляет собой циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 4,4-диэтилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил, 3,5-диметилциклогексил, 4-н-бутилциклогексил или группу, представленную следующей формулой:


или

3. Соединение по п.1 или его соль, в котором R⁴⁰ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, где группа D1 имеет те же значения, как и группа D1 в п.1.

4. Соединение по п.1 или его соль, в котором R⁴⁰ представляет собой н-пропил, н-бутил, н-пентил, изобутил, циклопропилметил или тетрагидропиран-4-илметил.

5. Соединение по п.1 или его соль, в котором n равно целому числу 1.

6. Соединение по п.1 или его соль, в котором R²¹ и R²² вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа Z1 имеет то же значение, как и группа Z1 в п.1.

7. Соединение по п.1 или его соль, в котором R²¹ и R²² вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z2,
где группа Z2 состоит из

и
где R^1Z представляет собой C_1-6алкил или бензил, и атом углерода, отмеченный "*", является атомом углерода в бензольном кольце, с которым связан R²².

8. Соединение по п.1 или его соль, в котором R²¹ и R²² вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z3,
где группа Z3 состоит из

и
где атом углерода, обозначенный "*", является атомом углерода в бензольном кольце, с которым связан R²².

9. Соединение по п.6 или его соль, в котором R²⁰ и R²³ представляют собой водород.

10. Соединение по п.1 или его соль, в котором, по меньшей мере, одна из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой карбоксил, C_1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C_2-7 алкоксикарбонил, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W2, C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C_1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W2, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W3, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W3, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, С_2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, С_2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR^10XR^2X, -СО-R^11X, -CO-NR^1XR^2X, -NR^1X-CO-R^2X, -SO₂-R^3X или -O-SO₂-R^3X,
R^1X представляет собой 4-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О,
R^2X представляет собой 4-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О,
R^3X представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1,
R^10X представляет собой 4-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и
R^11X представляет собой водород или 4-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О,
где группа W2 состоит из гидроксила, С_2-7 алкоксиалкила, фенокси, С_2-7 алкилкарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или C_1-6алкил,
группа W3 состоит из гидроксила, С_2-7 алкоксиалкила, фенокси, C_2-7 алкилкарбонила, -NR^6XR^7X и -CO-NR^6XR^7X, где R^6X и R^7X независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, и
группа F1, группа W1, группа V1, группа К1 и группа U1 имеют соответственно те же значения, как и группа F1, группа W1, группа V1, группа К1 и группа U1 в п.1.

11. Соединение по п.1 или его соль, в котором одна из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы Р, C_2-7 алкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы Р, C_2-7 алкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы Р, карбоксил, C_1-6 алкилсульфонилокси, необязательно имеющий 1-3 фтора, C_1-6 алкилтио, С_2-7 алкоксикарбонил, морфолин-4-ил-С_1-6 алкил, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы Q, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы Q, группу, представленную следующей формулой:

или
-NR⁸⁰R⁸¹, -CO-R⁸² или -CO-NR⁸³R⁸⁴,
где R⁸⁰ представляет собой водород или тетрагидропиран-4-ил,
R⁸¹ представляет собой тетрагидропиран-4-ил,
R⁸² представляет собой морфолин-4-ил,
R⁸³ представляет собой водород или тетрагидропиран-4-ил, и
R⁸⁴ представляет собой тетрагидропиран-4-ил,
где группа Р состоит из С_2-7 алкоксиалкила, и
группа Q состоит из С_2-7 алкоксиалкила и гидроксила.

12. Соединение по п.1 или его соль, в котором одна из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляет собой фенил, С_2-7 алкоксикарбонил, морфолин-4-ил-С_1-6 алкил, пирролидин-1-ил, имеющий один заместитель, выбранный из группы R, пиперидин-1-ил, имеющий один заместитель, выбранный из группы R, группу, представленную следующей формулой:

или -NR⁹⁰R⁹¹,
где R⁹⁰ представляет собой водород или тетрагидропиран-4-ил,
R⁹¹ представляет собой тетрагидропиран-4-ил,
где группа R состоит из С_2-7 алкоксиалкила.

13. Соединение по п.10 или его соль, в котором R²⁰ представляет собой водород.

14. Соединение по п.10 или его соль, в котором три из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ представляют собой водород.

15. Лекарственное средство, обладающее активностью в качестве ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации, включающее соединение по п.1 или его соль.

16. Ингибитор клеточной адгезии или клеточной инфильтрации, включающий соединение по п.1 или его соль.

17. Терапевтическое или профилактическое средство при воспалительном заболевании или аутоиммунном заболевании, включающее соединение п.1 или его соль.

18. Терапевтическое или профилактическое средство при воспалительной болезни кишечника, синдроме раздраженной толстой кишки, ревматоидном артрите, псориазе, рассеянном склерозе, астме или атопическом дерматите, включающее соединение по п.1 или его соль.

19. Терапевтическое или профилактическое средство при воспалительной болезни кишечника, включающее соединение по п.1 или его соль.

20. Терапевтическое или профилактическое средство при неспецифическом язвенном колите или болезни Крона, включающее соединение по п.1 или его соль.