ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ Российский патент 2012 года по МПК C07C51/41 C07C57/42 C07C59/42 C07C69/60 C07C215/74 C07C219/02 C07C279/08 C07D207/02 C07D233/02 C07D241/08 A61K31/194 A61K31/341 A61K31/495 A61K45/08 A61K47/08 A61P31/04 

Предпосылки к созданию изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, включающему соединение малеиновой кислоты в качестве эффективного ингредиента, и, более конкретно, оно относится к фармацевтической композиции для улучшения эффективности против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками для терапии бактериальной инфекции у животного или человека, и к способу лечения бактериальных инфекций.

Уровень техники

β-Лактамаза играет важную роль в приобретении резистентности к β-лактамовым антибиотикам у бактерий. В частности, это относится к металло-β-лактамазам, которые содержат цинк в активном центре и демонстрируют широкие диапазоны специфичностей к субстратам, вследствие того, что металло-β-лактамазы также гидролизуют карбапенемовые антибиотики, которые являются относительно устойчивыми к серин-β-лактамазе. Фактически бактерии, продуцирующие металло-β-лактамазу, представляют собой угрозу клинически важным фармацевтическим β-лактамовым препаратам вследствие приобретения резистентности к таким фармацевтическим препаратам. Металло-β-лактамазы были подтверждены в различных бактериальных штаммах, таких как Bacillus cereus, Bacteriocides fragilis, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Shigella flexneri, Alcaligenes xylosoxidans, Legionella gormanii, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologenes, Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii и Enterobacter cloacae. В частности, Pseudomonas aeruginosa вызывает серьезную проблему из-за выраженной множественной лекарственной резистентности. Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, которые используются в настоящее время как ингибиторы β-лактамазы, эффективны против серин-β-лактамазы, имеющей серин в качестве активного центра, но эти лекарственные средства не оказывают ингибирующего действия на металло-β-лактамазы.

Поэтому ингибиторы металло-β-лактамазы все более и более востребованы, чтобы восстановить эффективность β-лактамовых антибиотиков, таких как имипенем, против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу.

С тех пор как металло-β-лактамаза, кодируемая трансмиссивной плазмидой, была впервые упомянута в Pseudomonas aeruginosa, о многих соединениях сообщилось как об имеющих металло-β-лактамаза-ингибирующую активность. В WО 98/17639, WO 97/30027, WO 98/40056, WО 98/39311 и WO 97/10225 были описаны некоторые β-тиопропионил-аминокислотные производные вместе с их применениями в качестве ингибитора против металло-β-лактамазы. Кроме того, в нескольких источниках раскрыты тиолы и тиоэфиры как ингибиторы металло-β-лактамазы (Biol. Pharm. Bull. 1997, 20, 1136; FEMS Microbiology Letters 1997, 157, 171; Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 135; Chem. Commun. 1998, 1609; Biochem. J. 1998, 331, 703; WO 00/076962). Кроме того, раскрыты соединения янтарной кислоты как ингибиторы металло-β-лактамазы в WO 01/030148 и WO 01/030149. Кроме того, имеются литературные источники, в которых описаны общие ситуации на различных соединениях-ингибиторах металло-β-лактамазы и бактериях, продуцирующих металло-β-лактамазу (Clin. Microbiol. Rev. 2005, 18, 306). Однако ни в одном из документов, описанных выше, не раскрыты и не предлагаются производные малеиновой кислоты как соединения согласно настоящему изобретению.

Для получения эффекта используемых в клинической практике ингибиторов металло-β-лактамазы против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, основным является восстановление эффективности в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками. Однако до настоящего времени не был описан такой комбинированный эффект против видов бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, которые являются важными в медицинской области. В настоящее время не существует ингибитора металло-β-лактамазы, который был бы эффективным в отношении инфекций человека и животных.

Относительно производных малеиновой кислоты, диметилмалеат был раскрыт в выложенной публикации патента Японии 57-207245, диметилмалеат и диэтилмалеат, то есть соединения, имеющие общую формулу (I), в которой M¹ обозначает атом водорода, и т.п., были раскрыты в Acta Chem. Scand., 1964, 18, 1276, и 3-метил-2-тетрадеканилмалеат был раскрыт в патентной публикации Японии 7-91213. Однако соли или сложные эфиры, имеющие группу этих производных, которая может быть гидролизована in vivo, не были описаны.

Кроме того, в Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571, раскрыт 2-гидроксиметил-3-тетрадеканилмалеат, но не другой 2-гидроксиметил-3-(низший)алкилмалеат. Кроме того, в J. Chem. Soc., 1955, 77, 6702, раскрыта дикарбоновая кислота, имеющая циклическую алкильную группу в боковой цепи, которые являются монозамещенными производными фумарата, но не производными малеата. В J. Org. Chem., 1984, 49, 1985, раскрыты производные малеиновой кислоты, одно из которых имеет алкилтио заместитель, а другое имеет алкенильную группу. В WO 91/08775 и Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3869, описаны сложные эфиры малеиновой кислоты, монозамещенные алкоксигруппой, но соответствующая карбоновая кислота, то есть соединение, имеющее общую формулу (I), в которой M¹ обозначает атом водорода, или ее соль не была раскрыта в этих источниках. В дополнение, соединение, имеющее дигидрофуранильную группу, было описано в Nord. Pulp Pap. Res. J., 1994, 9, 84, а соединение, имеющее пиридиниевую группу, было описано в Angew. Chem., 1990, 102, 1164, однако металло-β-лактамаза-ингибирующая активность там не указана.

Сущность изобретения

Соответственно объектом настоящего изобретения является новый ингибитор металло-β-лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации β-лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что малеатные производные и их фармакологически приемлемые соли имеют ингибирующее действие против металло-β-лактамазы. Кроме того, было обнаружено, что эти соединения эффективны для восстановления активностей β-лактамовых антибиотиков против бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу. Настоящее изобретение основано на таких открытиях.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, который включает соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль, или сольват:

в которой

R¹ обозначает C_2-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкиленгетероцикл, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

R² обозначает C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкиленгетероцикл, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

каждый M¹ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

β-Лактамовые антибиотики обычно вводят совместно или последовательно с соединением, представленным общей формулой (I), или его солью, или сольватом.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор металло-β-лактамазы, β-лактамовый антибиотик и, в случае необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций, который включает совместное введение β-лактамового антибиотика и ингибитора металло-β-лактамазы, определенного выше.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (II), или к его соли, или сольвату:

в которой

R³ обозначает C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены, при условии, что когда R³ обозначает прямой C_1-2-алкил, он имеет по меньшей мере один заместитель,

R⁴ обозначает C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены,

каждый M² независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (III), или к его соли, или сольвату:

в которой

R⁵ обозначает этил,

R⁶ обозначает прямой C_1-3-алкил,

каждый M³ независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (IV), или к его соли, или сольвату:

в которой

R⁷ обозначает C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, -C_1-3-алкиленфенил, -C₁-алкилен-кольцо A, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

R⁸ обозначает -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкилен-кольцо A, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

кольцо A обозначает пяти-десятичленное моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы,

каждый M⁴ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo, при условии, что, когда R⁷ обозначает C_1-6-алкил, R⁸ исключает дигидрофуран.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (V), или к его соли, или сольвату:

в которой

R⁹ обозначает C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкилен-кольцо B, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

R¹⁰ обозначает -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкилен-кольцо B, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

кольцо B обозначает пиридин, пиперидин или тетрагидропиран,

каждый M⁵ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo, при условии, что случай, когда R⁹ обозначает пиридиний, исключен.

Подробное описание изобретения

Определения

Если не указано иное, термины "C_1-6", "C_2-6", "C_3-7", "C_1-3", "C_0-1", "C_2-3", "C₁" и т.п. обозначают число атомов углерода, и, например, "C_1-6-алкил" обозначает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Также C₀ обозначает связь. «Низший» предпочтительно обозначает C_1-6, и в случае циклической группы это предпочтительно означает C_3-7.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин "гетероатом" обозначает атом азота, атом кислорода или атом серы.

В рамках изобретения термины "алкильная группа" или "алкоксигруппа" как группа или как часть группы предпочтительно означают прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода. Примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п. Примеры "алкокси" включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, нeoпентилокси, изопентилокси, трет-пентилокси, н-гексилокси, изогексилокси и т.п. Кроме того, термин «низший алкил» предпочтительно означает C_1-6-алкил, как определено выше.

В рамках изобретения термин "циклоалкильная группа" как группа или как часть группы предпочтительно означает моноциклическую алкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода. Примеры "циклоалкила" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Кроме того, термин «низший циклоалкил» предпочтительно означает C_3-7-циклоалкил, как определено выше.

В рамках изобретения термин "алкилен" как группа или часть группы предпочтительно означает алкилен, имеющий 1-3 атома углерода. Примеры "алкилена" включают метилен, этилен, пропилен и т.п.

В рамках изобретения термин "гетероциклическое кольцо" включает пяти-четырнадцатичленное моно- - трициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, более предпочтительно пяти-десятичленное моно- - бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Предпочтительные примеры включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п.

Термин "арил" означает предпочтительно ароматические кольца, такие как фенил, замещенный фенил и т.п., а также конденсированные кольца, такие как нафтил, фенантренил, флуоренил, антрил и т.п. Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и флуоренил.

В рамках изобретения термин "который может быть замещен" обозначает тот, который может быть замещен предпочтительно 1-6 заместителями, более предпочтительно 1-3 заместителя, и термин "заместители" включает гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, S-C_1-6-алкил, амино, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, амидную группу, гуанидильную группу, N-замещенную амидную группу, N,N-дизамещенную амидную группу, атом галогена, карбоксильную группу, фенил, замещенный фенил, C_1-6-алкилкарбонил, гетероцикл, гетероциклическую карбонильную группу и т.п., и фенильные группы могут быть конденсированы. Предпочтительные замещенные группы включают гидроксильную группу, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, амидную группу, гуанидильную группу, N-замещенную амидную группу, N,N-дизамещенную амидную группу, атом галогена, карбоксильную группу, фенил, который может быть конденсирован, замещенный фенил, C_1-6-алкилкарбонил, гетероцикл и гетероциклическую карбонильную группу.

"Заместители", описанные выше, включая C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, S-C_1-6-алкил и C_1-6-алкилкарбонил, а также алкильная группа и алкоксигруппа как часть группы имеют те же самые значения, как описано выше. Кроме того, атом галогена имеет то же самое значение, как описано выше. C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, S-C_1-6-алкил и C_1-6-алкилкарбонил могут быть дополнительно замещены "заместителями", описанными выше. Прежде всего, C_1-6-алкил и C_1-6-алкокси могут быть замещены гидроксильной группой, аминогруппой, монозамещенной аминогруппой, дизамещенной аминогруппой, амидной группой, гуанидильной группой, N-замещенной амидной группой, N,N-дизамещенной амидной группой, карбоксильной группой, гетероциклом, фенильной группой, замещенной фенильной группой и т.п.

Когда "заместители", описанные выше, представляют собой карбоксильную группу или группу, имеющую карбоксильную группу как часть группы, карбоксильная группа может быть фармацевтически приемлемым катионом или фармацевтически приемлемой группой, которая может быть гидролизована in vivo, и предпочтительно включает соль натрия или соль калия.

Термин "замещенный" в монозамещенной аминогруппе, дизамещенной аминогруппе, амидной группе, N-замещенной амидной группе, N,N-дизамещенной амидной группе, замещенной фенильной группе и подобных "заместителях", описанных выше, означает, что эти группы предпочтительно имеют "заместители", описанные выше.

Гетероцикл и гетероцикл в гетероциклической карбонильной группе "заместителей" имеют те же самые значения, как "гетероцикл", описанный выше.

Предпочтительные примеры гетероциклической карбонильной группы включают морфолилкарбонил, пиперазилкарбонил, пиперидилкарбонил и т.п., предпочтительно морфолил-4-илкарбонил, пиперазин-4-илкарбонил, (4-гидроксипиперазин)-1-илкарбонил и т.п.

Ингибитор металло-β-лактамазы, включающий соединение, представленное общей формулой (I)

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, включающему соединение, представленное общей формулой (I), или к его соли, или сольвату.

Соединение, представленное общей формулой (I), имеет металло-β-лактамаза-ингибирующее действие, и это соединение также может использоваться как ингибитор металло-β-лактамазы.

Как описано выше, металло-β-лактамаза гидролизует многие β-лактамовые антибиотики и инактивирует их эффективность. Следовательно, активности β-лактамовых антибиотиков могут быть восстановлены комбинацией соединения, представленного общей формулой (I), с этими антибиотиками.

Соединение, представленное общей формулой (I), может использоваться как таковое в качестве ингибитора металло-β-лактамазы или может предпочтительно использоваться в форме фармацевтической композиции, описанной ниже, в комбинации с носителем и, кроме того, с β-лактамовыми антибиотиками.

Термин "C_2-6-алкил", представленный R¹, может быть прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C_2-4-алкильной группой, такой как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п., более предпочтительно этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкил может быть замещен, и заместитель включает "заместители", описанные выше, и более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу и атом галогена.

Термин "C_1-6-алкил", представленный R², может быть прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C_1-4-алкильной группой, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п., более предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Эти алкильные группы могут быть замещены, и заместитель включает "заместители", описанные выше, и более предпочтительно тиоловую группу, аминогруппу и атом галогена.

Термин "С_3-7-циклоалкил", представленный R¹ или R², предпочтительно включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., более предпочтительно циклопентил, циклогексил и циклогептил. С_3-7-циклоалкил может быть замещен, и заместитель включает "заместитель", описанный выше, и более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкильную группу, аминогруппу и атом галогена.

Кроме того, С_3-7-циклоалкил может быть конденсирован с другими кольцами, такими как арил, предпочтительно фенил.

-C_1-3-алкиленфенил, представленный R¹ или R², включает бензил, фенетил, фенилпропил и т.п. Фенильная группа -C_1-3-алкиленфенила может быть замещена, и заместитель включает "заместитель", описанный выше, и более предпочтительно гидроксильную группу; C_1-6-алкильную группу; -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион; -СО-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно C_1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ соединены, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или C_1-6-алканоилоксигруппой; -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алкил может быть замещен, и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, C_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол; пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин; и гидроксиметил.

Термин "-C_0-1-алкиленгетероцикл", представленный R¹ или R², означает -связь-гетероцикл или -метилен-гетероцикл, и "гетероцикл" имеет то же самое значение, как описано выше, и предпочтительно включает пяти-десятичленное моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, более предпочтительно пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий один атом азота или кислорода. Частные примеры "гетероцикла" включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п. Связь или метиленовая группа могут быть связаны с любыми атомами на гетероцикле. Один или более атомов водорода на гетероцикле -C_0-1-алкиленгетероцикла могут быть замещены, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкильную группу, аминогруппу и атом галогена.

Термин "-O-C_1-6-алкил", представленный R¹ или R², означает прямой, разветвленный или циклический C_1-6-алкокси, предпочтительно -O-C_1-4-алкил, включая метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п., более предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трет-бутокси и т.п. Часть этой алкильной группы может быть замещена, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкил, аминогруппу, атом галогена и фенил.

Термин "-S-C_1-6-алкил", представленный R¹ или R², подразумевает прямую, разветвленную или циклическую C_1-6-алкилтиогруппу, предпочтительно -S-C_1-4-алкил, включая метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п., более предпочтительно метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, трет-бутилтио и т.п. Часть этой алкильной группы может быть замещена, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкил, аминогруппу, атом галогена и фенил.

M¹ обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

Термин "фармацевтически приемлемый катион" обозначает катион, который может образовывать соль с одним или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I), и включает, например, щелочные металлы, щелочноземельные металлы, аммоний, органические основания и т.п., предпочтительно литий, натрий, калий, магний, кальций, аммоний, этаноламин, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин и т.п.

Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I) и обозначает группу, которая может метаболизироваться in vivo, гидролизована и удалена с образованием карбоксильной группы.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" в соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно представляет собой сложноэфирную группу и включает обычно используемые группы, например низший алкил, низший алкенил, низший алкилкарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилкарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилметилкарбонилокси-низший алкил, низший алкенилкарбонилокси-низший алкил, арилкарбонилокси-низший алкил, тетрагидрофуранилкарбонилоксиметил, низший алкокси-низший алкил, низший алкокси низший алкокси-низший алкил, арилметилокси-низший алкил, арилметилокси низший алкокси-низший алкил, низший алкоксикарбонилокси-низший алкил, низший алкоксикарбонилокси-низший алкокси, низший циклоалкоксикарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилметоксикарбонилокси-низший алкил, арилокискарбонилокси-низший алкил, 3-фталидил, который может иметь заместители на ароматическом кольце, 2-(3-фталидилиден)этил, который может иметь заместители на ароматическом кольце, 2-оксотетрагидрофуран-5-ил, моно(низший алкил)аминокарбонилоксиметил, ди(низший алкил)аминокарбонилоксиметил, 2-оксо-5-(низший алкил)-1,3-диоксолен-4-илметил, пиперидинилкарбонилокси-низший алкил, который может быть замещен, низший алкил-низший циклоалкиламинокарбонилокси-низший алкил и т.п.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" предпочтительно включает метил, этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, ацетоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-ил, изобутилоксикарбонилоксиметил, изопропилоксикарбонилоксиметил, изобутирилоксиметил, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, изопентилоксикарбонилоксиметил, (пропан-1-ил)оксиметил, этоксикарбонилоксиметил, неопентилоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, фталидил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметил, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этил, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, аллил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, (N,N-ди-н-пропиламино)карбонилоксиметил, фенилоксикарбонилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, N,N-ди-(бутан-1-ил)аминокарбонилоксиметил, гексан-1-ил, N-(гексан-1-ил)-N-метиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизобутиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизопропиламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-метиламинокарбонилоксиметил, N-пентан-1-иламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-этиламинокарбонилоксиметил, N-изобутил-N-изопропиламинокарбонилоксиметил, N-трет-бутил-N-этиламинокарбонилоксиметил, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этил, 1-(N,N-диизопропиламинокарбонилокси)этил, N-этил-N-изоамиламинокарбонилоксиметил и т.п.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в общей формуле (I) R¹ обозначает C_2-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, бензил, фенетил, -C_0-1-алкилен-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетрагидропиран, пиридин или пиперидин, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены, R² обозначает C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, бензил, фенетил, -C_0-1-алкилен-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетрагидропиран, пиридин или пиперидин, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены, M¹, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

В этом варианте осуществления "заместитель" имеет то же самое значение, как описано выше, и более предпочтительно включает гидроксильную группу, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, карбоксильную группу, амидную группу, фенил, который может быть конденсирован с кольцом, гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, например пиперидинeкарбонильную группу, ацилоксипиперидинкарбонильную группу, гидроксипиперидинкарбонильную группу, пиперазинкарбонильную группу, морфолинкарбонильную группу и т.п., гетероцикл-С_1-6-алкокси, такой как имидазолил-С_1-6-алкокси, гетероциклокси, такой как пирролидинокси, аминоксо-С_1-6-алкилкарбамоил, карбоксильную группу, амино-С_1-6-алкоксигруппу, гуанидильную группу, гуанидил-С_1-6-алкил, гуанидил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкоксиоксо-С_1-6-алкокси и т.п.

M¹ могут быть одинаковыми или разными и обозначают атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

"Фармацевтически приемлемый катион" предпочтительно включает литий, натрий, калий, магний, кальций, аммоний, этаноламин, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин и т.п.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I) и представляет собой группу, которая может быть метаболизирована in vivo, гидролизована и удалена с образованием карбоксильной группы.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" в соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно представляет собой метил, этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, ацетоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-ил, изобутилоксикарбонилоксиметил, изопропилоксикарбонилоксиметил, изобутирилоксиметил, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, изопентилоксикарбонилоксиметил, (пропан-1-ил)оксиметил, этоксикарбонилоксиметил, неопентилоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, фталидил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметил, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этил, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, аллил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, (N,N-ди-н-пропиламино)карбонилоксиметил, фенилоксикарбонилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, N,N-ди-(бутан-1-ил)аминокарбонилоксиметил, гексан-1-ил, N-(гексан-1-ил)-N-метиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизобутиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизопропиламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-метиламинокарбонилоксиметил, N-пентан-1-иламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-этиламинокарбонилоксиметил, N-изобутил-N-изопропиламинокарбонилоксиметил, N-трет-бутил-N-этиламинокарбонилоксиметил, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этил, 1-(N,N-диизопропиламинокарбонилокси)этил, N-этил-N-изоамиламинокарбонилоксиметил и т.п.

Предпочтительная группа соединений согласно настоящему изобретению включает группу соединений, в которых R¹ обозначает

С_2-6-алкил;

С_3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксилом и может быть конденсирован с арилом, предпочтительно фенилом;

гидроксиметил;

C_1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена и заместитель включает гидроксильную группу, C_1-6-алкил, гидроксиметил, -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно С_1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксилом или C_1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -СООМ, где М обозначает атом водорода, C_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин;

-С_0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл обозначает пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;

-O-С_1-6-алкил; или

-S-С_1-6-алкил, и

R² обозначает С_1-6-алкил;

С_3-7-циклоалкил, в котором кольцо может быть замещено гидроксильной группой и конденсировано с арилом, предпочтительно фенилом;

гидроксиметил;

-С_1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена и заместитель включает гидроксильную группу, С_1-6-алкил, гидроксиметил, -COOM, где М обозначают атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно C_1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С_1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин; -С_0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой; -O-С_1-6-алкил; или -S-С_1-6-алкил.

Более предпочтительная группа соединений формулы (I) включает группу соединений, в которых

R¹ обозначает

C_2-6-алкил,

С_3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксильной группой и может быть конденсирован с арилом, предпочтительно фенилом;

гидроксиметил;

-С_1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С_1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой, -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно C_1-2-алкил, причем алкильная группа может быть дополнительно замещена аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С_1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин;

С_0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл обозначает пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;

-O-С_1-6-алкил; или

-S-С_1-6-алкил, и

R² обозначает

С_1-6-алкил;

С_3-7-циклоалкил, в котором кольцо может быть замещено гидроксильной группой и конденсировано с арилом, предпочтительно фенилом; или

-C_1-2-алкиленфенил.

Более предпочтительная группа соединений включает группу соединений, в которых

R¹ обозначает

C_2-6-алкил;

С_3-7-циклоалкил, в котором кольцо может быть замещено гидроксильной группой и конденсировано с фенилом;

гидроксиметил;

С_1-2-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С_1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой, -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно C_1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ связаны, образуют пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, включающий 1-2 атома кислорода или атома азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, причем гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С_1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R²⁴, где R²⁴ может быть замещен С_1-6-алкильной группой, предпочтительно C_1-4-алкильной группой, которая может быть замещена такими заместителями, как -COOM, где М обозначает атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, включающий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, или пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, включающий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин;

C_0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл обозначает пиридин, тетрагидрооксазин, пиперидин или тетрагидропиран и может быть замещен гидроксильной группой;

-O-C_1-6-алкил, или

-S-C_1-6-алкил,

R² обозначает

С_1-6-алкил, или

С_3-7-циклоалкил.

Более предпочтительная группа соединений включает группу соединений, в которых

R¹ обозначает

C_2-4-алкил; или

С_3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксильной группой и конденсирован с фенилом;

R² обозначает

C_1-4-алкил; или

С_3-7-циклоалкил.

Предпочтительные примеры R¹ или R² предпочтительно включают этил, н-пропил, изопропил, циклопентил, 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, циклогексил, 2-(транс-4-гидроксициклогексил), 2-(цис-4-гидроксициклогексил), 2-(тетрагидропиран-4-ил), 2-[(пиперидин-1-ил)метил], (пиридин-3-ил)метил, (4-гидроксипиперидин-1-ил)метил, гидроксиметил, (2-метилфенил)метил, метокси, метилтио, изопропилтио, бензил, 2-(4-гидроксибензил), 4-метоксибензил, 4-карбоксибензил, 4-карбамоилбензил, 4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил), 4-гидроксибензил, 4-оксидобензил (натриевая соль), 4-(карбоксилатометокси)бензил, 4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-аминоэтокси)бензил, 4-(морфолин-1-карбонил)бензил, 4-(пиперазин-1-карбонил)бензил, 4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил, 4-(2-гуанидиноэтокси)бензил, 4-(пирролидин-3-илокси)бензил, фенетил и т.п., при условии, что R¹ не обозначает метил.

В общей формуле (I) более предпочтительная группа соединений включает группу соединений, в которых R¹ обозначает этил, н-пропил, изопропил, циклопентил, 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, циклогексил, 2-(транс-4-гидроксициклогексил), 2-(цис-4-гидроксициклогексил), 2-(тетрагидропиран-4-ил), 2-[(пиперидин-1-ил)метил], (4-гидроксипиперидин-1-ил)метил, гидроксиметил, метокси, метилтио, изопропилтио, бензил, 2-(4-гидроксибензил), 4-карбоксибензил, 4-карбамоилбензил, 4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил, 4-гидроксибензил, 4-оксидобензил (натриевая соль), 4-(карбоксилатометокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил, 4-(2-аминоэтокси)бензил, 4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил, 4-(2-гуанидиноэтокси)бензил, фенетил и т.п., R² обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопентил, бензил, фенетил, (2-метилфенил)метил, (пиридин-3-ил)метил, 4-(морфолин-1-карбонил)бензил, 4-(пиперазин-1-карбонил)бензил, 4-метоксибензил, 4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил, 4-(пирролидин-3-илокси)бензил и т.п.

Кроме того, частные примеры соединений, представленных общей формулой (I), включают:

диметиловый эфир 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты,

диэтиловый эфир 2,3-диэтилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты,

двукалиевую соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты,

диэтиловый эфир 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-этил-2-(4-гидроксибензил)малеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2,3-дибензилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты,

диэтиловый эфир 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты,

диметиловый эфир 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил) метил]малеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

тринатриевую соль 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,

гирохлорид диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-[4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

тринатриевую соль 2-(4-оксидобензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]малеиновой кислоты,

тринатриевую соль 2-[4-(карбоксилатометокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты,

двунатриевую соль 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты,

диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновый кислоты,

двунатриевую соль 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты,

гирохлорид диметилового эфира 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты и

двунатриевую соль 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты.

Соединение общей формулы (I) предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль, которая включает соль присоединения с кислотой. Таким образом, соединение общей формулы (I) может использоваться в форме соли, полученной из неорганических кислот или органических солей, которые включают соль уксусной кислоты, соль адипиновой кислоты, соль альгиновой кислоты, соль аспарагиновой кислоты, соль бензойной кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, гидросульфатную соль, соль масляной кислоты, соль лимонной кислоты, соль камфорной кислоты, соль камфорсульфоновой кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль диглюконовой кислоты, соль додецилсерной кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль глюкогептановой кислоты, соль глицерофосфорной кислоты, соль гемисерной кислоты, соль гептановой кислоты, соль гексановой кислоты, гидрохлоридную соль, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль молочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, соль никотиновой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль памовой кислоты, соль пектиновой кислоты, соль персерной кислоты, соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль пикриновой кислоты, соль пивалевой кислоты, соль пропионовой кислоты, соль янтарной кислоты, соль винной кислоты, соль тиоциановой кислоты, соль тозиловой кислоты и соль ундекановой кислоты.

Соединение общей формулы (I) может быть в форме сольвата.

Растворитель сольвата включает воду, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, ацетон, этилацетат, хлороформ и т.п.

Соединение общей формулы (I) или его соль могут содержать асимметрический углерод в молекуле, и каждый из изомеров или все смеси изомеров включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединение общей формулы (I) может использоваться в форме пролекарства. Пролекарства могут быть гидролизованы in vivo и, таким образом, предпочтительно используются для перорального введения из-за их хорошей абсорбции через слизистую оболочку желудка или слизистую оболочку кишечника, резистентности к кислоте и других факторов.

Фармацевтические применения и фармацевтические композиции

Соединение общей формулы (I) имеет, как описано выше, металло-β-лактамаза-ингибирующее действие и, таким образом, может быть использовано для ингибирования металло-β-лактамазы. Как один из частных вариантов осуществления его применений, соединение согласно настоящему изобретению может использоваться в комбинации с антибиотиками, которые инактивируются действием металло-β-лактамазы, среди других β-лактамовых антибиотиков, для восстановления активности этих антибиотиков для терапии инфекций.

Поэтому согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы и фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы (I) в качестве эффективного ингредиента, который используется в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками. Таким образом, ингибитор металло-β-лактамазы и фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят совместно или последовательно с β-лактамовыми антибиотиками.

β-Лактамовые антибиотики включают карбапенемы, пенициллины, цефемы или их пролекарства.

Частные примеры карбапенемов включают имипенем, меропенем, биапенем, дорипенем, эртапенем, тебипенем (пивалоилоксиметил(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-3-{[1-(1,3-тиазолин-2-ил)азетидин-3-ил]тио})-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилат), CS-023 ((-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(S)-3-(2-гуанидиноацетиламино)пирролидин-1-илкарбонил]-1-метилпирролидин-3-ил]тио]-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота) и ME1036 ((1S,5R,6S)-2-[7-(1-карбамоилметилпиридиний-3-ил)карбонилимидазо[5,1-b]тиазол-2-ил]-6-((1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат) и т.п. В частности, карбапенемом, который предпочтительно используется в комбинации с соединением общей формулы (I), является имипенем, меропенем, биапенем и дорипенем.

Примеры пенициллинов включают бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, азидоциллин, пропициллин, ампициллин, амоксициллин, эпициллин, тикарциллин, циклациллин, пирбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, сульбенициллин, пиперациллин и другие известные пенициллины. Эти пенициллины могут использоваться в форме их пролекарств, например как in vivo гидролизуемые сложные эфиры, такие как ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый и фталидиловый сложные эфиры ампициллина, бензилпенициллины и амоксициллин, как продукты присоединения альдегида или кетона и пенициллинов, имеющих 6-α-аминоацетамидную боковую цепь, включая, например, подобные производные гетациллина, метампициллина и амоксициллина, и также в форме сложных эфиров, таких как фениловый или инданиловый сложные эфиры пенициллинов, имеющих 6-α-карбоксиацетамидную боковую цепь, таких как карбенициллин и тикарциллин. Особенно предпочтительными пенициллинами, используемыми в комбинации с соединением общей формулы (I), являются ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин и тикарциллин. Эти пенициллины могут использоваться в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как натриевая соль. Как другая форма ампициллин или амоксициллин могут использоваться в форме суспензии для инъекции или амфотерных гранул для суспензии для инъекции (тригидрат ампициллина или тригидрат амоксициллина) в комбинации с соединением общей формулы (I).

Цефемы включают, например, цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефацетрил, цефапилин, цефандол нафат, цефрадин, 4-гидроксицефалексин, цефоперазон, латамоксеф, цефминокс, фломоксеф, цефсулодин, цефтадизим, цефуроксим, цефдиторен, цефметазол, цефотаксим, цефтриаксон, цефепим, цефпиром, цефозопран, а также другие известные цефемы, и эти цефемы могут также использоваться в форме их пролекарств. Особенно предпочтительными цефемами, используемыми в комбинации с соединением общей формулы (I), являются цефотаксим, цефтриаксон, цефтадизим и цефепим, которые могут использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как натриевая соль.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения также предпочтительно комбинировать соединение общей формулы (I) и карбапенемовые антибиотики в присутствии ингибитора дегидропептидазы (DHP), потому что многие карбапенемы имеют тенденцию гидролизоваться под действием DHP. Предпочтительный ингибитор DHP включает циластатин или его соль.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предпочтительно комбинировать также другой ингибитор серин-β-лактамазы в дополнение к соединению общей формулы (I), и предпочтительные примеры другого ингибитора серин-β-лактамазы включают клавулановую кислоту, сульбактам или тазобактам.

Штамм, продуцирующий металло-β-лактамазу, который предпочтительно используется в комбинации с антибиотиками и соединением общей формулы (I), включает, например, Bacillus cereus, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Shigella flexneri, Alcaligenes xylosoxidans, Legionella gormanii, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologenes, Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii и Enterobacter cloacae и т.п.

Дозы соединения общей формулы (I) и антибиотика могут варьировать в широких пределах, например обычно в соотношении 1:0,5-20 по весу, предпочтительно 1:1-8.

Соединение общей формулы (I) и β-лактамовый антибиотик могут также вводиться индивидуально или в форме единой композиции, содержащей оба эффективных ингредиента. В любом из вариантов осуществления соединение общей формулы (I) и/или антибиотик предпочтительно комбинируют с фармацевтически приемлемым носителем, то есть добавкой для препарата, получая фармацевтическую композицию.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально. Можно использовать пути парентерального введения, включая внутриносовой, внутриглазной, внутриушной, чрескожный, эндотрахеальный, внутриректальный, внутриуретральный, подкожный, внутримышечный и внутривенный пути. Примеры препарата, подходящего для перорального введения, включают, например, таблетки, частицы, гранулы, порошки, сиропы, растворы, капсулы, жевательные формы или суспензии. Примеры препарата, подходящего для парентерального введения, включают, например, инъекции, капельки, ингаляционные препараты, распыляемые формы, суппозитории, вагинальные суппозитории, чрескожный абсорбент, чресслизистый абсорбент, глазные капли, ушные капли, капли для носа или пластыри. Жидкие препараты, такие как инъекции или капли, можно использовать, например, как фармацевтические композиции в форме лиофилизированного порошка, который может быть растворен или суспендирован в воде или других подходящих растворителях, таких как физиологический солевой раствор или раствор глюкозы для инфузии в момент использования.

Носители, то есть добавки для препаратов, могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии с формой фармацевтической композиции и включают, но не ограничены ими, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, мягчители, лубриканты, солюбилизирующие средства, буферные средства, подсластители, основы, адсорбирующие вещества, вкусовые агенты, связующие, суспендирующие агенты, осветляющие агенты, средства покрытия, ароматизаторы, отдушки, увлажнители, модификаторы влажности, наполнители, противопенные агенты, средства для образования жевательных форм, хладагенты, красители, средства для создания сахарного покрытия, средства для придания изотоничности, модификаторы, пластификаторы, эмульгаторы, адгезивы, усилители адгезии, вязкие средства, загущающие агенты, пенообразователи, эксципиенты, диспергаторы, пропелленты, дезинтеграторы, ускорители разложения, ароматизаторы, антиувлажнители, асептические средства, консерванты, анальгезирующие средства, растворители, разжижающие средства, ускорители растворения, псевдоожижающие средства и т.п., и две или более из этих добавок могут быть скомбинированы. Частные примеры этих добавок к препаратам описаны, например, в "The Dictionary of Pharmaceutical Additives" (Ed. by Japan Pharmaceutical Excipients Council, Yakuji Nippo Limited); специалист может выбрать подходящую добавку к препарату в соответствии с формой фармацевтической композиции, чтобы получить желаемую форму фармацевтической композиции согласно способу, широко используемому в данной области. В целом фармацевтическая композиция может быть получена таким образом, чтобы вещество, используемое как эффективный ингредиент, находилось в диапазоне 1,0-100% (вес./вес.), предпочтительно 1,0-60% (вес./вес.).

Частные примеры носителя предпочтительно включают желатин, лактозу, очищенный сахар, оксид титана, крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, микрокристаллический воск, белый вазелин, алюминометасиликат магния, безводный фосфат кальция, лимонную кислоту, тринатрийцитрат, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана, полиизобат, сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, светлую безводную кремневую кислоту, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, гуммиарабик, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин и гидроксипропилциклодекстрин. Однако добавки к фармацевтическим препаратам не ограничены этими примерами.

Дозы и частота введения лекарственных средств согласно настоящему изобретению особенно не ограничены, и подходящие дозы и частота введения могут быть определены в зависимости от различных факторов, таких как цель введения, тип заболевания, возраст, масса тела и симптомы пациента и т.п. В случае перорального введения лекарственное средство может вводиться от одного до нескольких раз в сутки в количестве 1-100 мг/кг в расчете на массу соединения общей формулы (I) как суточная доза для взрослого. В случае парентерального введения лекарственное средство может предпочтительно вводиться от одного до нескольких раз в сутки в количестве 0,1-100 мг/кг в расчете на массу соединения общей формулы (I) как суточная доза для взрослого.

Кроме того, согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к терапевтическому способу в отношении инфекции, включающему совместное или последовательное введение соединения общей формулы (I), β-лактамового антибиотика и в случае необходимости дополнительно ингибитора β-лактамазы или ингибитора дегидропептидазы (DHP) животным, включая человека.

Кроме того, согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) для получения фармацевтической композиции, особенно терапевтического средства для лечения инфекций, включающего β-лактамовый антибиотик, и в случае необходимости дополнительно ингибитор β-лактамазы или ингибитор дегидропептидазы (DHP).

Получение соединения

Соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть предпочтительно получено способами, показанными в схемах А-Н или подобными способами.

В рамках изобретения Ме обозначает метил, Et обозначает этил, TBS обозначает трет-бутилдиметилсилил, TBDPS обозначает трет-бутилдифенилсилил группу, Ac обозначает ацетил и Bn обозначает бензил.

Схема А

Схема В

Схема С

Схема D

Схема Е

Схема F

Схема F'

Схема G

Схема Н

В указанных схемах А-Н R¹, R² и M¹ имеют те же самые значения, что и R¹, R² и M¹ в общей формуле (I). Соединения (I-a), (I-b) и (I-с) представляют собой соединения общей формулы (I), в которой M¹ обозначает фармацевтически приемлемый катион. Кроме того, R¹¹ обозначает гидроксильную группу, тиоловую группу, -O-С_1-6-алкил, -S-C_1-6-алкил, аминогруппу, N-моно-замещенную аминогруппу, N,N-ди-замещенную аминогруппу, гетероцикл, содержащий один атом азота. X¹ обозначает атом галогена, P¹ и P² обозначают защитные группы карбоксильной группы.

В схемах А-Н можно при необходимости осуществить стадию отделения защитной группы, в случае, когда желаемый заместитель не соответствуют условию реакции используемого синтеза, причем сначала заместитель вводят в форме защищенного производного и после реакции отделяют защитную группу. Также при необходимости возможно преобразовать заместитель непосредственно через стадию отделения защитной группы.

Защитная группа может быть соответствующим образом определена со ссылкой на Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)) и т.п.

В настоящем изобретении нужной защитной группой является главным образом защитная группа гидроксильной группы, защитная группа аминогруппы или защитная группа карбоксильной группы.

Примеры защитной группы гидроксильной группы включают ацетильную группу, пивалоильную группу, силильные группы, такие как триэтилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная (TBS) группа и трет-бутилдифенилсилильная (TBDPS) группа, бензильная группа, тритильная группа, o-нитробензилоксикарбонильная группа, п-нитробензилоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная группа, трет-бутилоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонильная группа и т.п.

Примеры защитной группы аминогруппы включают ацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензолсульфонильную группу, о-нитробензолсульфонильную группу, п-нитробензолсульфонильную группу и т.п.

Примеры защитной группы карбоксильной группы включают метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензгидрильную группу, 2-нафтилметильную группу, бензильную группу, силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная (TBS) группа, фенацильную группу, п-метоксибензильную группу, o-нитробензильную группу, п-метоксифенильную группу, п-нитробензильную группу, 4-пиридилметильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, ацетоксиметильную группу, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, циклогексилоксикарбонилоксиметильную группу и т.п.

Схема A

Эта схема иллюстрирует предпочтительный процесс в случае, если этот малеиновокислый диэфир, сырье А1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получен различными способами, известными в уровне техники.

Преобразование соединения А1 в соединение (I-a) осуществляют, заменяя в случае необходимости M¹ катионом металла, вводя в реакцию соединение А1 с двумя или более эквивалентами водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при 0°C-90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем концентрируя реакционную смесь при пониженном давлении и высушивая концентрат в вакууме. Таким образом может быть получено соединение (I-a).

Схема B

Эта схема иллюстрирует предпочтительный процесс в случае, если этот малеиновый ангидрид, сырье В1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получен различными способами, известными в уровне техники.

Соединение (I-a) получают реакцией размыкания кольца ангидрида кислоты, соединения В1, согласно обычным способам. В случае необходимости, после замены M¹ катионом металла соединение В1 вводят в реакцию с двумя или более эквивалентами водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксида лития, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при 0°C-90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и концентрат высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).

Схема C

Преобразование соединения С1 в соединение C2 в этой схеме может быть выполнено на основе известного способа, описанного в литературе (E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296), согласно следующим стадиям.

Эфир ацетилендикарбоновой кислоты, сырье С1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получен различными способами, известными в уровне техники.

Соединение С1 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком алкилгалогенида магния R¹ (или R²) MgX¹ в присутствии одного эквивалента или избытка бром(диметилсульфида)меди (I) в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -80°C до 0°C в течение от 5 минут до 5 часов. Затем полученный анионный продукт в положении 2 вводят в реакцию с триамидом гексаметилфосфорной кислоты и алкилгалогенидом R¹ (или R²) X¹ при температуре от -80°C до 50°C в течение от 5 минут до 5 часов, получая соединение C2 после обычной обработки.

R¹ (или R²) MgX¹ включает, например, бензилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид, н-пропилмагнийхлорид, трет-бутилмагнийхлорид, втор-бутилмагнийбромид, втор-гексилмагнийбромид, втор-пентилмагнийбромид, этилмагнийбромид, этилмагнийхлорид, н-гептилмагнийбромид, н-гексилмагнийбромид, изопропилмагнийбромид, изопропилмагнийхлорид, метилмагнийбромид, метилмагниййодид, н-октилмагнийбромид, н-пентадецилмагнийбромид, н-пентилмагнийбромид, фенилмагнийбромид, фенилмагнийхлорид, фенилмагниййодид, н-пропилмагнийбромид, н-тетрадецилмагнийхлорид, o-трилмагнийбромид, м-трилмагнийбромид, п-трилмагнийбромид и винилмагнийбромид.

Кроме того, R¹ (или R²) X¹ включает, например, метилйодид, этилйодид, н-пропилйодид, изопропилйодид, н-бутилйодид, втор-бутилйодид, изобутилйодид, метилбромид, этилбромид, н-пропилбромид, изопропилбромид, н-бутилбромид, втор-бутилбромид и изобутилбромид.

Затем преобразование соединения C2 в соединение (I-a) может быть выполнено согласно следующим стадиям. В этом случае после замены M¹ катионом металла соединение C2 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или более водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и концентрат высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).

Схема D

Эта схема иллюстрирует предпочтительный процесс в случае, если производное янтарной кислоты, сырье D1, является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники (например, патентная публикация Японии № 2003-513890). Преобразование соединения D1 в соединение D3 может быть выполнено на основе известного способа, описанного в литературе (M. J. Kates et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 4164). Таким образом, соединение D1 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком галогенированного эфира муравьиной кислоты, такого как метилхлорформиат или этилхлорформиат, в присутствии одного эквивалента или избытка основания в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -80°C до 80°C в течение от 5 минут до 8 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая соединение D2. Указанное основание включает, например, органические основания, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 2,6-диметилпиридин, пиридин, N-метилморфолин и т.п., и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.

Затем преобразование соединения D2 в соединение D3 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение D2 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком триметилсилил трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -80°C до 100°C в течение от 5 минут до 5 часов, затем с каталитическим количеством или большим количеством тетрабутиламмоний бромида и одним эквивалентом или избытком брома при температуре от -80°C до 100°C в течение от 5 минут до 8 часов и затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение D3. Указанное основание включает, например, органические основания, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, 2,6-диметилпиридин, пиридин, N-метилморфолин и т.п., и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.

Затем соединение (I-a) получают реакцией размыкания кольца соединения D3, ангидрида кислоты, согласно обычному способу. В случае необходимости, после замены M¹ катионом металла соединение D3 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).

Схема E

Преобразование соединения Е1 в соединение E2 может быть выполнено следующим способом на основе известного способа, описанного в литературе (H. Hagiwara et al., Synthetic Commun. 1984, 14, 1193). α-Галогенированное производное Е1 карбоновой кислоты коммерчески доступно из коммерческого источника или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники. Соединение Е1 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком сильного основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан калия, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., и каталитическим количеством или большим количеством галогенида меди (I), такого как хлорид меди (I), бромид меди (I) и йодид меди (I), в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -90°C до 20°C в течение от 5 минут до 5 часов, затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение E2. Кроме того, эта схема основана на реакции димерного типа и, таким образом, является наиболее подходящей для синтеза симметрично 2,3-дизамещенных малеиновых кислот.

Затем преобразование соединения E2 в соединение (I-a) может быть выполнено следующим способом. После замены M¹ катионом металла соединение E2 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).

Схема F

Преобразование соединений F1 и F2 в соединение F5 может быть выполнено следующим способом на основе известного способа, описанного в литературе (S. B. Singh et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 571). Производное пировиноградной кислоты F1 и соединение F2 коммерчески доступны из коммерческого источника или могут быть легко получены различными способами, известными в уровне техники. Таким образом, один эквивалент или избыток соединения F2 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком сильного основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан калия, гидрид натрия или гидрид калия, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей при температуре от -90°C до 20°C в течение от 5 минут до 5 часов. Полученный таким образом энолат вводят в реакцию с соединением F1 при температуре от -90°C до 20°C в течение от 5 минут до 5 часов, реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F3.

Затем преобразование соединения F3 в соединение F4 может быть выполнено следующим способом. Соединение F3 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 70°C до 100°C в течение от 1 часа до 48 часов, затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F4.

Когда P¹ в соединении F3 является защитной группой, такой как бензил, которая может быть удалена реакцией гидрирования, преобразование F3 в соединение F4 может быть выполнено следующим образом. Таким образом, соединение F3 гидрируют в условиях энергичного перемешивания в присутствии каталитического количества металлического катализатора, такого как никель или палладий, в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, гексане, толуоле, воде или смеси этих растворителей в токе водорода при температуре от 0°C до 50°C в течение от 1 часа до 48 часов, затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F4.

Затем преобразование соединения F4 в соединение F5 может быть выполнено следующим способом. Соединение F4 вводят в реакцию с избытком уксусного ангидрида при температуре от 70°C до 140°C в течение от 1 часа до 48 часов и затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом, получая соединение F5.

Соединение (I-a) получают реакцией размыкания кольца соединения F5, ангидрида кислоты, получая соединение (I-a) согласно стандартному методу. После замены в случае необходимости M¹ катионом металла соединение F4 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).

Схема F'

Преобразование соединений F1 и F2 в соединение F5 может быть выполнено способом, описанным в схеме F. R^1' и R^2' имеют те же самые значения, что и R¹ и R², или R^2' или оба обозначают заместитель, отличный от R¹ или R².

Затем преобразование соединения F5 в соединение F6 может быть выполнено следующим способом. Соединение F5 вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком триметилсилилдиазометана или подобного соединения в спирте, таком как метанол, при температуре от 0°C до 20°C в течение от 5 минут до 8 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение F6.

Преобразование соединения F6 в соединение F7 может быть выполнено различными способами, известными в уровне техники, в которых R¹ и R² в соединении F6 заменяют другими R^1' и R^2'.

Затем преобразование соединения F7 в соединение (I-a) может быть выполнено следующим способом. В этом случае после замены M¹ катионом металла соединение F7 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-a).

Схема G

Преобразование соединения G1 в соединение G2 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение G1, которое является легко коммерчески доступным из коммерческого источника или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники (например, E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296), вводят в реакцию с одним эквивалентом или избытком N-галогенированного сукцинимида, такого как N-бромсукцинимид или N-хлорсукцинимид, и каталитическим количеством или большим количеством радикального инициатора, такого как 2,2'-азо-бисизобутиронитрил, перекись бензоила и т.п., в тетрахлорметане при температуре от 0°C до 80°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение G2.

Затем преобразование соединения G2 в соединение G3 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение G2 вводят в реакцию с водой, сероводородом, спиртом, тиолом и т.п. в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде, дихлорметане, дихлорэтане, гексане или смеси этих растворителей в присутствии первичного амина, вторичного амина, включая циклический амин, или основания при температуре от -80°C до 100°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение G3.

Затем преобразование соединения G3 в соединение (I-b) может быть выполнено следующим способом. В этом случае после замены M¹ катионом металла соединение G3 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-b).

Схема Н

Соединение Н1 в этой схеме легко коммерчески доступно из коммерческих источников или может быть легко получено различными способами, известными в уровне техники (например, A. M. Despande et al., Synthesis, 2001, 5, 702). Преобразование соединения Н1 в соединение H2 может быть выполнено следующим способом. Таким образом, соединение Н1 вводят в реакцию с избытком воды в присутствии основания в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамиде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 100°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь подвергают обычной последующей обработке, получая соединение H2.

Затем преобразование соединения H2 в соединение (I-с) может быть выполнено следующим способом. В этом случае после замены M¹ катионом металла соединение H2 вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством водного раствора щелочного гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соединение (I-с).

Как описано выше, соединения (I-a), (I-b) и (I-с), полученные в схемах А-Н, могут быть в случае необходимости очищены хроматографией с неионной пористой смолой, гель-фильтрацией с Sephadex, хроматографией с нормальной фазой или обратной фазой, кристаллизацией и другими способами.

Преобразование M ¹ в общей формуле (I)

Соединение (I-a), (I-b) или (I-c) в форме соли щелочного металла, такой как натриевая соль или калиевая соль, вводят в реакцию с двумя эквивалентами или большим количеством гидрохлорида амина, такого как аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин или триэтиламин, в тетрагидрофуране, диоксане, простом диэтиловом эфире, ацетонитриле, диметилформамиде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, воде или смеси этих растворителей при температуре от 0°C до 90°C в течение от 5 минут до 48 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая соль аммония общей формулы (I).

Полученная таким образом соль аммония общей формулы (I) может также в случае необходимости быть очищена хроматографией с неионной пористой смолой, гель-фильтрацией с Sephadex, хроматографией с нормальной фазой или обратной фазой, кристаллизацией и другими способами.

Кроме того, соединение общей формулы (I), в которой M¹ является in vivo гидролизуемой группой, может быть получено следующим способом.

Соединение, описанное выше, получают вводя в реакцию вышеописанное (I-a), (I-b) или (I-c) в форме соли щелочного металла, такой как натриевая соль или калиевая соль, в которой M¹ обозначает катион металла, с галогенидом in vivo гидролизуемой группы M⁶-X².

M⁶ имеет то же самое значение, как in vivo гидролизуемая группа общей формулы (I), описанной выше, X² обозначает удаляемую группу, такую как хлор, бром, йод, -OSO₂CF₃, -OSO₂CH₃, -OSO₂PhCH₃ и т.п. Соединение общей формулы (I) может быть получено введением в реакцию (I-a), (I-b) или (I-c), в зависимости от случая, с двумя эквивалентами или большим количеством алкилгалогенида (M⁶-X²:) в присутствии каталитического количества или избытка основания при температуре от -70°C до 50°C, предпочтительно от -30°C до 30°C, в течение от 10 минут до 24 часов, с получением, таким образом, соединения общей формулы (I), в которой M¹ является in vivo гидролизуемой группой. Основание, описанное выше, включает органические основания, такие как диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, 2,6-диметилпиридин и т.п., и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п. Алкилгалогенид, описанный выше, представлен M⁶-X², где X² обозначает атом галогена или удаляемую группу и включает предпочтительно йод, бром или хлор. Примеры включают метилйодид, этилйодид, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этилйодид, уксусную кислоту, бромметил-1-(изопропилоксикарбонилокси)этилйодид, 1-(этоксикарбонилокси)этилйодид, йодометилпивалат, циклогексилоксикарбонилоксиметилйодид, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этилйодид, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-илйодид, изобутилоксикарбонилоксиметилйодид, изопропилоксикарбонилоксиметилйодид, изобутирилоксиметилйодид, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, изопентилоксикарбонилоксиметилйодид, (пропан-1-ил)оксиметилйодид, этоксикарбонилоксиметилйодид, неопентилоксикарбонилоксиметилйодид, метоксикарбонилоксиметилйодид, циклопентилоксикарбонилоксиметилйодид, трет-бутоксикарбонилоксиметилйодид, 3-бромфталид, 1-(метоксикарбонилокси)этилйодид, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этилйодид, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметилйодид, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этилйодид, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметилйодид, аллилйодид, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этилйодид, N,N-ди(пропан-1-ил)аминокарбонилоксиметилйодид, фенилоксикарбонилоксиметилйодид, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилбромид, (Z)-2-(3-фталидилиден)этилбромид, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметилхлорид, хлорметил-N,N-ди-н-бутилкарбамат, 1-йодогексан, хлорметил-N-н-гексил-N-метилкарбамат, хлорметил-N,N-диизобутилкарбамат, хлорметил-N,N-диизопропилкарбамат, хлорметил-N-циклогексил-N-метилкарбамат, хлорметил-N-пентан-1-илкарбамат, хлорметил-N-циклогексил-N-этилкарбамат, хлорметил-N-изобутил-N-изопропилкарбамат, хлорметил-N-трет-бутил-N-этилкарбамат, 1-хлорэтил-N,N-диизопропилкарбамат, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этилхлорид, хлорметил-N-этил-N-изоамилкарбамат и т.п. В единственном или смешанном инертном растворителе (например, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, N,N-диэтилформамиде, N,N-диэтилацетамиде, N-метилпирролидиноне, N,N-диметилимидазолидиноне, диметилсульфоксиде, сульфолане, ацетонитриле, ацетоне, этилацетате, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, простом диэтиловом эфире, анизоле, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, хлороформе, толуоле, бензоле, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, метаноле, этаноле и т.п.). Также возможно получить соединение общей формулы (I) предварительно вводя in vivo гидролизуемую группу в соответствующую часть к M¹ в начальной стадии схем А-Н и проводя обработку согласно каждой из схем.

Полученное таким образом сложноэфирное соединение (I) может быть выделено и очищено осаждением, гель-фильтрацией с Sephadex, хроматографией с нормальной фазой или обратной фазой и т.п.

Новые соединения, представленные общими формулами (II),(III), (IV) и (V)

Группа соединений, представленных общей формулой (I), включает новые соединения. Таким образом, согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к новым 2,3-дизамещенным производным малеиновой кислоты, в частности к новым соединениям, представленным общими формулами (II), (III), (IV) и (V).

Соединение общей формулы (II)

В формуле (II) R³ обозначает C_2-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или гидроксиметил, которые могут быть замещены, и R⁴ обозначает С_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены. В рамках изобретения термины "С_1-6-алкил" или "C_2-6-алкил", обозначаемые R³ или R⁴, могут иметь прямую или разветвленную цепь и предпочтительно представляют собой C_1-4-алкил или C_2-4-алкил, включая, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п. Термин, обозначаемый "C_3-7-циклоалкил", представленный R³ или R⁴, включает предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., более предпочтительно циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Все эти группы могут быть замещены, как описано в отношении общей формулы (I), и их предпочтительные примеры такие же, как в общей формуле (I).

M² обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

Термин "фармацевтически приемлемый катион", представленный M², имеет то же самое значение, как в общей формуле (I).

Соединение общей формулы (III)

R⁵ обозначает этил, и R⁶ обозначает прямой C_1-3-алкил, т.е. метил, этил и пропил.

M³ могут быть одинаковыми или разными и обозначают "фармацевтически приемлемый катион" и "фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo". Иными словами, они обозначают соль или сложный эфир, который имеет in vivo гидролизуемую группу.

Термин "фармацевтически приемлемый катион", представленный M³, имеет те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II).

Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", представленный M³, обозначает удаляемую группу, связанную с одной или обеими карбоксильными группами общей формулы (III), которая представляет собой группу, метаболизируемую, гидролизуемую и удаляемую in vivo с получением карбоксильной группы, и имеет те же самые значения, как в общей формуле (II).

Соединение общей формулы (IV)

Термины "С_1-6-алкил", представленный R⁷, и "C_3-7-циклоалкил", представленный R⁷, имеют те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II), и их предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Термин "-C_1-3-алкиленфенил", представленный R⁷ или R⁸, имеет те же самые значения, как в общей формуле (I), и его предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Термины "-C₁-алкилен-кольцо А", представленное R⁷, или "-C_0-1-алкилен-кольцо А", представленное R⁸, означают, что алкилен связан с кольцом А через метилен или метилен/связь и кольцо A представляет собой пяти-десятичленное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, кислорода или серы, более предпочтительно пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или атом кислорода. Частные примеры "гетероцикла" включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п. Связь или метиленовая группа могут быть связаны с любым положением гетероцикла. Однако, если R⁷ является С_1-6-алкилом, R⁸ не обозначает дигидрофуран.

Термины "-O-С_1-6-алкил", представленный R⁷ или R⁸, и "-S-С_1-6-алкил", представленный R₇ или R₈, имеют то же самое значение, как в общей формуле (I), и их предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Эти группы могут быть замещены, как описано выше.

M⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, "фармацевтически приемлемый катион" или "фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo".

Термин "фармацевтически приемлемый катион", обозначенный M⁴, имеет те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", представленная M⁴, обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими карбоксильными группами общей формулы (IV), которая представляет собой группу, метаболизируемую, гидролизуемую и удаляемую in vivo с получением карбоксильной группы, и имеет те же самые значения, как в общей формуле (II).

Соединение общей формулы (V)

Термины "С_1-6-алкил", представленный R⁹, и "С_3-7-циклоалкил", представленный R⁹, имеют те же самые значения, как в общей формуле (I) и (II), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Термин "-C_1-3-алкиленфенил", представленный R⁹ или R¹⁰, имеет те же самые значения, как в общей формуле (I), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Термин "-C_0-1-алкилен-кольцо B", представленное R⁹ или R¹⁰, означает, что алкилен связан с кольцом B через связь или метилен и кольцо B представляет собой пиридин, пиперидин или тетрагидропиран. Однако R⁹ и R¹⁰ не обозначают пиридиний, который является солью четвертичного основания, образованной в результате присоединения к атому азота на кольце пиридина.

Термины "-O-С_1-6-алкил" или "-S-C_1-6-алкил", представленные R⁹ или R¹⁰, имеют те же самые значения, как в общей формуле (I), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Эти группы могут быть замещены, как описано выше.

Заместители M⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, "фармацевтически приемлемый катион" или "фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo".

Термин "фармацевтически приемлемый катион", представленный M⁴, имеет те же самые значения, как в общих формулах (I) и (II), и предпочтительные примеры также имеют те же самые значения, как в общей формуле (I).

Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", представленная M⁴, обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими карбоксильными группами общей формулы (V), которая представляет собой группу, метаболизируемую, гидролизуемую и удаляемую in vivo с получением карбоксильной группы, и имеет те же самые значения, как в общей формуле (II).

Соединения общих формул (II)-(V) могут быть получены согласно вышеописанным способам получения соединения общей формулы (I).

Кроме того, соединения общих формул (II)-(V) могут быть также получены подобно соединению общей формулы (I) известными способами, или способами, описанными в схемах А-Н, или им подобными.

Примеры

Настоящее изобретение далее объясняется посредством нижеследующих примеров, но не ограничено этими примерами. Кроме того, структуры соединений, полученных в примерах, показаны в таблицах 1-1-5.

Пример 1

Диметиловый эфир 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты

К суспензии бром(диметилсульфида)меди (I) (1,08 г, 5,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (24 мл) добавляют по каплям при энергичном перемешивании при -50°C 1,06М раствор этилмагнийхлорид-тетрагидрофурана (4,8 мл, 5,1 ммоль). Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 2 часов и далее перемешивают при -78°C в течение 5 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор диметилацетилендикарбоксилата (563 мг, 3,96 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Через 40 минут по каплям добавляют раствор 4 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты в тетрагидрофуране (4 мл) и далее добавляют по каплям метилйодид (1,44 г, 10,1 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. При -20°C добавляют водный раствор насыщенного хлорида аммония (10 мл, рН 8, установленный водным аммиаком) и температуру снова повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и добавляют диэтиловый эфир и воду, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют три раза простым диэтиловым эфиром и объединенный органический слой промывают водным раствором насыщенного хлорида аммония, водой и солевым раствором. Остаток, полученный при концентрации органического слоя при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 98,2 мг целевого соединения в форме сиропа (выход: 14%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,95 (с, 3H), 2,37 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,78 (с, 3H).

Пример 2

Двунатриевая соль 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты

Диметиловый эфир 2-этил-3-метилмалеиновой кислоты (86,5 мг, 0,465 ммоль) растворяют в (1,0 мл) 1,4-диоксане, добавляют при комнатной температуре 1М водный раствор гидроксида натрия (0,93 мл, 0,93 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и полученный таким образом остаток высушивают в вакууме, получая 93,8 мг (количественный выход) целевого соединения в форме твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,81 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,64 (с, 3H), 2,08 (кв, J=7,6 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 203 [(М+H)⁺].

Пример 3

Диэтиловый эфир 2,3-диэтилмалеиновый кислоты

К раствору диизопропиламина (654 мг, 6,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (3,9 мл, 6,4 ммоль) при перемешивании при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и при температуре -90°C в течение 5 мин. К смеси по каплям добавляют раствор этил-2-бром-н-бутирата (1,00 г, 5,13 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (9,5 мл) при температуре -90°C, и смесь перемешивают в течение 30 мин. При той же самой температуре добавляют йодид меди (I) (489 мг, 2,56 ммоль) и смесь энергично перемешивают еще 5 мин. Температуру повышают до 0°C при перемешивании и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл). Реакционную смесь непосредственно фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют дважды этилацетатом и объединенный органический слой промывают последовательно водой и солевым раствором и концентрируют. Полученный таким образом остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 368,4 мг целевого соединения в форме масла (выход: 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,07 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 6Н), 2,37 (кв, J=7,5 Гц, 4Н), 4,22 (кв, J=7,1 Гц, 4Н); МС (ESI+) m/z 229 [(М+Н)⁺].

Пример 4

Двунатриевая соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты

К раствору диэтилового эфира 2,3-диэтилмалеиновой кислоты (368 мг, 1,61 ммоль) в 1,4-диоксане (3,2 мл) при комнатной температуре добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (3,2 мл, 3,2 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток высушивают в вакууме, получая 346 мг целевого соединения в форме бесцветного твердого вещества (количественный выход).

¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,83 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 2,11 (кв, J=7,5 Гц, 4Н); МС (FAB+) m/z 217 [(М+Н)⁺].

Пример 5

Двукалиевая соль 2,3-диэтилмалеиновой кислоты

Диэтиловый эфир 2,3-диэтилмалеиновой кислоты вводят в реакцию с 1М водным раствором гидроксида калия таким же образом, как в примере 4, получая целевое соединение в форме твердого вещества (количественный выход).

МС (FAB+) m/z 249 [(М+Н)⁺].

Пример 6

Диэтиловый эфир 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты

Целевое соединение было получено в форме масла (выход: 85%) из этила-2-бром-н-валерата таким же образом, как в примере 3.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,47 (м, 4H), 2,33 (м, 4H), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 4H).

Пример 7

Двунатриевая соль 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты

Целевое соединение было получено в форме твердого вещества (количественный выход) из диэтилового эфира 2,3-ди-н-пропилмалеиновой кислоты таким же образом, как в примере 2.

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,74 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,20 (ткв, J=7,5, 7,8 Гц, 4H), 2,07 (т, J=7,8 Гц, 4H); MС (FAB+) m/z 245 [(М+Н)⁺].

Пример 8

Диметиловый эфир 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты

Диметилацетилендикарбоксилат вводят в реакцию с бензилмагнийхлоридом и метилйодидом таким же образом, как в примере 1, получая целевое соединение в форме масла (выход: 24%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,04 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,72 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 7,15-7,32 (м, 5H).

Пример 9

Двунатриевая соль 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты

Целевое соединение было получено в форме твердого вещества (количественный выход) из диметилового эфира 2-бензил-3-метилмалеиновой кислоты таким же образом, как в примере 2.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,75 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 7,09-7,23 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 265 [(M+H)⁺].

Пример 10 (пример синтеза)

Ангидрид 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты

a) К безводному тетрагидрофурану (5 мл) в токе азота добавляют диизопропиламин (759 мг, 7,5 ммоль) и раствор охлаждают до -78°C. К этому раствору добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (4,3 мл, 6,8 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 5 минут и при 0°C в течение 15 мин. Полученный таким образом раствор литийдиизопропиламид тетрагидрофуран охлаждают до -78°C. К этому раствору по каплям добавляют за 1 час раствор этилового эфира 3-фенилпропионовой кислоты (891 мг, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь далее перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Полученный таким образом холодный раствор энолата по каплям добавляют через канюлю к раствору этил-2-кетобутирата (781 мг, 6,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакционную смесь гасят 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1М соляной кислоты, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 1,12 г диэтилового эфира 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты в форме масла в форме диастереомерной смеси (выход: 73%).

b) Полученный таким образом диэтиловый эфир 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), добавляли воду (5 мл) и 5М водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и перемешивали при 100°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 1 с использованием 1М соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой, промытый 1М соляной кислотой и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая 1,0 г (количественный выход) 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты в форме твердого вещества.

c) Полученную 3-бензил-2-этил-2-гидроксиянтарную кислоту растворяют в уксусном ангидриде (35 мл) и перемешивают при 110°C в течение 15 часов. Остаток, полученный выпариванием уксусного ангидрида из реакционной смеси при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-толуол-этилацетат 8:3:1), получая 619 мг целевого соединения в форме масла (выход: 79%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,13 (т, J=7,8 Гц, 3H), 2,49 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 7,18-7,49 (м, 5H); MС (EI) m/z 216 (М⁺).

Пример 11

Двунатриевая соль 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты

К раствору ангидрида 2-бензил-3-этилмалеиновой кислоты (619 мг, 2,86 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (5,73 мл, 5,73 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток высушивают в вакууме, получая 800 мг (количественный выход) целевого соединения в форме бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,20 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 7,08-7,31 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 279 [(М+Н)⁺].

Пример 12 (пример синтеза)

Этил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)пропионат

К раствору этил-3-(4-гидроксифенил)пропионата (940 мг, 4,84 ммоль) в безводном диметилформамиде (9,4 мл) при комнатной температуре добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,0 г, 6,6 ммоль) и имидазол (490 мг, 1,5 ммоль) и смесь оставляют при этой температуре на 14 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют и подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 25:1 → 20:1), получая 1,49 г (количественный выход) целевого соединения в форме твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,18 (с, 6H), 0,97 (с, 9H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,57 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,57 (м, 2H), 6,87 (м, 2H).

Пример 13 (пример синтеза)

Ангидрид 2-(4-ацетоксибензил)-3-этилмалеиновой кислоты

a) В атмосфере аргона к раствору диизопропиламина (572 мг, 5,65 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) добавляют 1,54М раствор н-бутиллитий-гексана (3,5 мл, 5,4 ммоль) при перемешивании и при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. К смеси при этой температуре за 6 минут по каплям добавляют раствор этил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)пропионата (1,47 г, 4,78 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) и реакционную смесь далее перемешивают 20 мин. Холодный раствор энолата, полученного таким образом, по каплям добавляют через канюлю в раствор этил-2-кетобутирата (518 мг, 3,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденный до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь гасят и доводят до рН 4 уксусной кислотой и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы. Органический слой, промытый солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1 → 5:1), получая диэтил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилoксибензил)-2-этил-2-гидроксисукцинат в форме масла в количестве 433 мг (низкополярный диастереомер, выход: 25%) и 290 мг (высокополярный диастереомер, выход: 17%) соответственно.

b) К раствору диэтил-3-(4-трет-бутилдиметилсилилoксибензил)-2-этил-2-гидроксисукцината 425 мг (0,968 ммоль) в 1,4-диоксане (3,9 мл) при комнатной температуре добавляют водный 1М раствор гидроксида лития (3,9 мл, 3,9 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 22 часов. Реакционную смесь доводят до рН 1 с помощью 1М соляной кислоты при перемешивании и при охлаждении на льду. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, растворяют в этилацетате и промывают водой и солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая 343 мг (сырой продукт) 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоты в форме твердого вещества.

c) К сырой 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)-2-этил-2-гидроксиянтарной кислоте, полученной таким образом, добавляют уксусный ангидрид (5 мл) и смесь перемешивают в 115°C в течение 3 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (толуол-этилацетат 19:1 → 16:1), получая целевое соединение в форме масла в количестве 210 мг (выход за 2 стадии: 79%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,51 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,78 (с, 2H), 7,05 (м, 2H), 7,50 (м, 2H).

Пример 14

Двунатриевая соль 3-этил-2-(4-гидроксибензил)малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(4-ацетоксибензил)-3-этилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,83 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,18 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,40 (с, 2H), 6,66 (м, 2H), 6,99 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 295 [(М+Н)⁺].

Пример 15 (пример синтеза)

Ангидрид 2,3-дибензилмалеиновой кислоты

a) К раствору (2S,3S)-2,3-дибензилянтарной кислоты (252 мг, 0,845 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют N-метилморфолин (90 мг, 0,89 ммоль) и этилхлорформиат (97 мг, 0,89 ммоль) при перемешивании и при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 340 мг ангидрида (2S,3S)-2,3-дибензилянтарной кислоты (сырой продукт) в форме твердого вещества.

b) К суспензии ангидрида (2S,3S)-2,3-дибензилянтарной кислоты, полученной таким образом, в безводном толуоле (3,5 мл) добавляют триэтиламин (361 мг, 2,54 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфоновую кислоту (565 мг, 2,54 ммоль) при перемешивании и при охлаждении на льду и смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси при перемешивании и при охлаждении на льду по каплям добавляют раствор тетрабутиламмонийбромида (2,7 мг, 0,00845 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и бром (140 мг, 0,876 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре 30 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 8:1), получая 59 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход за 2 стадии: 25%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,80 (с, 4H), 7,14 (м, 4H), 7,28 (м, 6H).

Пример 16

Двунатриевая соль 2,3-дибензилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2,3-дибензилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 3,59 (с, 4H), 7,10-7,21 (м, 10Н); MС (FAB+) m/z 341 [(М+Н)⁺].

Пример 17 (пример синтеза)

Ангидрид 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты

a) Диизопропиламин (1,44 г, 14,3 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона и добавляют при перемешивании при охлаждении на льду 1,54М раствор н-бутиллитий-гексана (8,8 мл, 13,6 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. К смеси добавляют при той же самой температуре за 6 минут раствор этил-3-фенилпропионата (2,14 г, 12,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь далее перемешивают 20 мин. Холодный раствор энолата, полученного таким образом, по каплям добавляют через канюлю в раствор этил-2-оксо-4-фенилбутирата (2,05 г, 10 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), охлажденный до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 уксусной кислотой и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы. Органический слой, промытый солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1), получая диэтил-3-бензил-2-фенетил-2-гидроксисукцинат в форме масла в количестве 806 мг (низкополярный диастереомер, выход: 21%) и 412 мг (высокополярный диастереомер, выход: 13%) соответственно.

b) К диэтил-3-бензил-2-гидрокси-2-фенетилсукцинату (806 мг, 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) при комнатной температуре добавляют водный 1М раствор гидроксида лития (8,4 мл, 8,4 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 48 часов. Реакционную смесь гасят и доводят до рН 1 1М соляной кислотой при перемешивании и при охлаждении на льду. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, растворяют в этилацетате и промывают водой и солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и высушивают в вакууме, получая 651 мг (сырой продукт) 3-бензил-2-гидрокси-2-фенетилянтарной кислоты.

c) К полученной сырой 3-бензил-2-гидрокси-2-фенетилянтарной кислоте добавляют уксусный ангидрид (2,5 мл) и смесь перемешивают при 115°C в течение 3 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1), получая 180 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход за 2 стадии: 81%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,73 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 7,09 (м, 4H), 7,22-7,32 (м, 6H).

Пример 18

Двунатриевая соль 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-бензил-3-фенетилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 2,44 (м, 2H), 2,53 (м, 2H), 3,44 (с, 2H), 7,07-7,23 (м, 10Н); MС (FAB+) m/z 355 [(М+Н)⁺].

Пример 19

Диэтиловый эфир 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 3, целевое соединение было получено из этил-2-бром-4-фенилбутирата в форме твердого вещества (выход: 70%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,32 (т, J=7,2 Гц, 6H), 2,51-2,67 (м, 8H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 7,14-7,30 (м, 10Н).

Пример 20

Двунатриевая соль 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диэтилового эфира 2,3-дифенетилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 2,30 (м, 4H), 2,49 (м, 4H), 7,08-7,23 (м, 10Н); MС (FAB+) m/z 369 [(М+Н)⁺].

Пример 21 (пример синтеза)

Ангидрид 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты

a) К безводному тетрагидрофурану (5 мл) в токе азота добавляют диизопропиламин (759 мг, 7,5 ммоль) и смесь охлаждают до -78°C. К раствору добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (4,3 мл, 6,8 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 5 минут и затем при 0°C в течение 15 мин. Раствор литий диизопропиламид тетрагидрофуран охлаждают до -78°C и по каплям за 1 час добавляют раствор бензилпропионата (821 мг, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь далее перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Энолат, полученный таким образом, добавляют через канюлю к раствору бензил-3-метил-2-кетобутирата (1,24 г, 6,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакционную смесь разбавляют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1М соляной кислотой, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 1,22 г дибензил-2-изопропил-2-гидрокси-3-метилсукцината в форме масла (выход: 66%) в форме диастереомерной смеси.

b) Дибензил-2-изопропил-2-гидрокси-3-метилсукцинат, полученный таким образом, растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и раствор перемешивают в присутствии 10% палладий/уголь (120 мг) в токе водорода при комнатной температуре в течение 15 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 748 мг 2-гидрокси-2-изопропил-3-метилянтарной кислоты в форме масла (количественный выход).

c) 2-Гидрокси-2-изопропил-3-метилянтарную кислоту, полученную таким образом, растворяют в уксусном ангидриде (30 мл) и перемешивают при 110°C в течение 15 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 19:1), получая 203 мг целевого соединения в форме масла (выход: 40%).

¹H (CDCl₃) δ 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,10 (с, 3H), 2,92-3,03 (м, 1Н); MС (EI) m/z 154 (М⁺).

Пример 22

Двунатриевая соль 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,91 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,63 (с, 3H), 2,55-2,65 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 217 [(М+Н)⁺].

Пример 23 (пример синтеза)

Ангидрид 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 10, целевое соединение было получено из этилбутирата и этил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 50%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,54 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,93-3,04 (м, 1Н); MС (EI) m/z 169 [(М+Н)⁺].

Пример 24

Двунатриевая соль 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 6H), 2,09 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,57-2,68 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 231 [(М+Н)⁺].

Пример 25 (пример синтеза)

Ангидрид 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-3-метилбутирата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме твердого вещества (выход: 68%).

ЯМР (CDCl₃) δ 1,30 (д, J=6,9 Гц, 12Н), 2,98-3,09 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 183 [(М+Н)⁺].

Пример 26

Двунатриевая соль 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2,3-диизопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,68 (д, J=6,8 Гц, 12Н), 2,32-2,42 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 245 [(М+Н)⁺].

Пример 27 (пример синтеза)

Ангидрид 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 10, целевое соединение было получено из этилфенилпропионата и этил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 27%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 2H), 7,20-7,35 (м, 5H); MС (EI) m/z 231 [(М+Н)⁺].

Пример 28

Двунатриевая соль 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-бензил-2-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,91 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,65-2,76 (м, 1Н), 3,53 (с, 2H), 7,06-7,23 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 293 [(М+H)⁺].

Пример 29 (пример синтеза)

Ангидрид 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-3-(2-метил)фенилпропионата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (д, J=6,1 Гц, 6H), 2,35 (с, 3H), 2,83-2,94 (м, 1Н), 3,79 (с, 2H), 7,00 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,12-7,20 (м, 3H); MС (EI) m/z 244 (М⁺).

Пример 30

Двунатриевая соль 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-(2-метилфенил)метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,89 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,19 (с, 3H), 2,54-2,65 (м, 1Н), 3,47 (с, 2H), 7,00-7,15 (м, 4H); MС (FAB+) m/z 307 [(М+Н)⁺].

Пример 31 (пример синтеза)

Ангидрид 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклопентилацетата и бензил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 63%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,65-1,95 (м, 8H), 2,49 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,92-3,03 (м, 1Н); MС (EI) m/z 195 [(М+Н)⁺].

Пример 32

Двунатриевая соль 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-циклопентил-3-этилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,80 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,24-1,68 (м, 8H), 2,10 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,57-2,67 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 257 [(М+Н)⁺].

Пример 33 (пример синтеза)

Ангидрид 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклопентилацетата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 79%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,65-1,95 (м, 8H), 2,96-3,08 (м, 2H); MС (EI) m/z 208 (М⁺).

Пример 34

Двунатриевая соль 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-циклопентил-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,92 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,26-1,70 (м, 8H), 2,56-2,68 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 271 [(М+Н)⁺].

Пример 35 (пример синтеза)

Бензил-2-кето-2-циклопентилацетат

a) 0,5М раствор бистриметилсилиламид калия-толуол (67,2 мл, 33,6 ммоль) добавляют к безводному тетрагидрофурану (30 мл) и смесь охлаждают до -78°C в токе азота. К этой смеси за 1 час по каплям добавляют раствор бензилциклопентилацетата (6,11 г, 28 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). После перемешивания смеси при -78°C в течение 30 минут по каплям за 1 час добавляют раствор оксазиридинового реагента Дэвиса (8,78 г, 33,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и органический растворитель в фильтрате выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 6,157 г бензил-2-циклопентил-2-гидроксиацетата (выход: 94%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,36-1,74 (м, 8H), 2,19-2,3 (м, 1Н), 2,70 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,17 (дд, J=4,9, 6,5 Гц, 1Н), 5,19 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5H).

b) К раствору бензил-2-циклопентил-2-гидроксиацетата (1,76 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют реактив Десса-Мартина (5 г, 11,8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют 10%-ным тиосульфатом натрия и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и органический растворитель в фильтрате выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 9:1), получая 1,383 г целевого соединения в форме масла (выход: 79%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,58-1,92 (м, 8H), 3,44-3,53 (м, 1Н), 5,28 (с, 2H), 7,34-7,42 (м, 5H); MС (EI) m/z 232 (М⁺).

Пример 36 (пример синтеза)

Ангидрид 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-3-фенилпропионата и бензил-2-циклопентил-2-кетоацетата в форме масла (выход: 42%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,60-1,95 (м, 8H), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 2H), 7,18-7,34 (м, 5H); MС (EI) m/z 256 (М⁺).

Пример 37

Двунатриевая соль 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-бензил-2-циклопентилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,28-1,66 (м, 8H), 2,64-2,74 (м, 1Н), 3,54 (с, 2H), 7,06-7,22 (м, 5H); MС (FAB+) m/z 319 [(М+Н)⁺].

Пример 38 (пример синтеза)

Ангидрид 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклопентилацетата и бензил-2-циклопентил-2-кетоацетата в форме твердого вещества (выход: 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,60-1,90 (м, 16Н), 2,97-3,07 (м, 2H); MС (EI) m/z 234 (М⁺).

Пример 39

Двунатриевая соль 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2,3-дициклопентилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,26-1,68 (м, 16Н), 2,57-2,67 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 297 [(М+Н)⁺].

Пример 40 (пример синтеза)

Ангидрид 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензил-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 62%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,30 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,98-3,08 (м, 1Н), 3,14 (дд, J=8,6, 15,1 Гц, 2H), 3,33 (дд, J=10,0, 15,1 Гц, 2H), 3,65-3,75 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 4H); MС (EI) m/z 256 (М⁺).

Пример 41

Двунатриевая соль 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,95 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,62-2,73 (м, 1Н), 2,84-2,96 (м, 4H), 3,26-3,37 (м, 1Н), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,12-7,16 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 319 [(М+Н)⁺].

Пример 42 (пример синтеза)

Ангидрид 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 21, целевое соединение было получено из бензилциклогексилацетата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла (выход: 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,30 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,60-1,90 (м, 10Н), 2,62-2,72 (м, 1Н), 3,00-3,12 (м, 1Н); MС (EI) m/z 222 (М⁺).

Пример 43

Двунатриевая соль 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-циклогексил-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,96-1,28 (м, 5H), 1,47-1,59 (м, 5H), 2,15-2,26 (м, 1Н), 2,56-2,64 (м, 1Н); MС 35 (FAB+) m/z 285 [(М+Н)⁺].

Пример 44 (пример синтеза)

Транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексан и цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексан

a) К раствору 1,4-циклогександионмоноэтиленацеталя (5,02 г, 32,1 ммоль) в толуоле (150 мл) при комнатной температуре добавляют бензил(трифенилфосфоланилиден)ацетат (23,7 г, 57,8 ммоль) и бензойную кислоту (832,5 мг, 6,82 ммоль) и смесь энергично перемешивают при 95°C в течение 2 дней. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют гексаном (300 мл) и простым диэтиловым эфиром (150 мл) и энергично перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 6:1 → 4:1), получая 8,53 г 4-бензилоксикарбонилметилиденциклогексан-этиленацеталя в форме масла (выход: 92%).

b) К раствору 4-бензилоксикарбонилметилиденциклогексан-этиленацеталя (8,19 г, 28,4 ммоль) в метаноле добавляют дифенилсульфид (52 мг, 0,28 ммоль) и 10%-ный палладий/уголь (1,74 г) и смесь энергично перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1), получая 7,62 г 4-бензилоксикарбонилметилциклогексанон-этиленацеталя в форме масла (выход: 92%).

c) К раствору 4-бензилоксикарбонилметилциклогексанон-этиленацеталя (7,62 г, 26,2 ммоль) в ацетоне (235 мл)-воде (10 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (221 мг, 1,16 ммоль) и смесь перемешивают при 55°C в течение 10 часов. Реакционную смесь доводят до рН 5 с помощью гидрокарбоната натрия при перемешивании и при охлаждении на льду и концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный азеотропной дистилляцией с добавлением толуола, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 4:1), получая 5,57 г бензил-2-(4-оксоциклогексил)ацетата в форме масла (выход: 86%).

d) К раствору бензил-2-(4-оксоциклогексил)ацетата (2,64 г, 10,7 ммоль) в метаноле (50 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют боргидрид натрия (393 мг, 10,4 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 2 часов реакционную смесь доводят до рН 4 уксусной кислотой (1 мл). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, разбавляют этилацетатом и водой, чтобы отделить слои. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1 → 2:1 → 1:1), получая 2,20 г транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана (выход: 82%) и 540 мг цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана (выход: 20%) в форме масла.

e) К раствору транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана (2,20 г, 8,86 ммоль) в диметилформамиде (31 мл) при комнатной температуре добавляют имидазол (953 мг, 14,0 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,60 г, 10,6 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (70 мл) и гексаном (200 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова гексаном и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 50:1), получая 2,96 г транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексана в форме масла (выход: 92%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,04 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 1,01 (м, 2H), 1,31 (м, 2H), 1,57-1,84 (м, 5H), 2,23 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,50 (м, 1Н), 5,11 (с, 2H), 7,30-7,38 (м, 5H).

f) Таким же образом, как на стадии e), получают цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексан в форме масла (выход: 89%) из цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-гидроксициклогексана.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,02 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 1,44-1,49 (м, 6H), 1,52-1,62 (м, 2H), 1,85 (м, 1Н), 2,28 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,92 (м, 1Н), 5,11 (с, 2H), 7,30-7,38 (м, 5H).

Пример 45 (пример синтеза)

Ангидрид 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

a) К раствору диизопропиламина (418 мг, 4,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере аргона при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексан (2,5 мл, 5,4 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. При этой температуре за 7 минут по каплям добавляют раствор транс-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексана (1,36 г, 3,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) и реакционную смесь далее перемешивают в течение 15 мин. Холодный раствор энолата, полученный таким образом, по каплям добавляют через полую иглу к раствору бензил-3-метил-2-кетобутирата (776 мг, 3,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью уксусной кислоты и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы для экстракции. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 20:1), получая дибензил-3-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-2-гидрокси-2-изопропилсукцинат в форме масла в количестве 629 мг (низкополярный диастереомер, выход: 29%) и 801 мг (высокополярный диастереомер, выход: 37%) соответственно.

b) К раствору дибензил-3-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-2-гидрокси-2-изопропилсукцината (801 мг, 1,41 ммоль) в этаноле (13 мл) добавляют 10%-ный палладий/уголь (251 мг, 50% воды, содержащей продукт) и смесь перемешивают в токе водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 514 мг 3-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилокси)-2-гидрокси-2-изопропилянтарной кислоты в форме масла (выход: 94%).

c) 3-(Транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-2-гидрокси-2-изопропилянтарную кислоту (510 мг, 1,31 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (5,5 мл) и раствор перемешивают при 120°C в течение 18 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 50:1), получая 293 мг ангидрида 2-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме масла (выход: 63%).

d) К раствору ангидрида 2-(транс-4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (263 мг, 0,745 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (83 мг, 0,84 ммоль) и смесь оставляют при 50°C на 30 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:1), получая 179 мг (количественный выход) целевого соединения в форме твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,38 (м, 2H), 1,55 (ушир.с, 1Н), 1,70 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,63 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н).

Пример 46

Двунатриевая соль 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,93 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,18 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 2,21 (м, 1Н), 2,60 (септет, J=7,1 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 301 [(M+H)⁺].

Пример 47 (пример синтеза)

Ангидрид 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 45, целевое соединение было полученно из цис-4-бензилоксикарбонилметил-1-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексана в форме твердого вещества (выход: 42%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,40 (ушир.с, 1Н), 1,48 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,70 (м, 1Н), 3,11 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н).

Пример 48

Двунатриевая соль 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,92 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,32 (м, 2H), 1,42-1,60 (м, 4H), 1,65 (м, 2H), 2,28 (м, 1Н), 2,61 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,88 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 301 [(M+H)⁺].

Пример 49 (пример синтеза)

Бензил-2-(тетрагидропиран-4-ил)ацетат

К раствору 2-(тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты (325 мг, 2,26 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют бензиловый спирт (439 мг, 2,94 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламмонийпропил)карбодиимид гидрохлорид (564 мг, 2,94 ммоль) и триэтиламин (297 мг, 2,94 ммоль) и смесь перемешивают 12 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (1 мл), чтобы разделить фазы, и органический слой далее промывают водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 7:1), получая 172 мг целевого соединения в форме масла (выход: 32%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,34 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 2,02 (м, 1Н), 2,30 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,93 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 7,31-7,40 (м, 5H).

Пример 50 (пример синтеза)

Ангидрид 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты

a) К раствору диизопропиламина (122 мг, 1,21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду в атмосфере аргона добавляют 1,58М раствор н-бутиллитий-гексана (703 мкл, 1,11 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. При этой температуре по каплям за 6 минут добавляют раствор бензил-2-(тетрагидропиран-4-ил)ацетата (250 мг, 1,07 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) и реакционную смесь далее перемешивают в течение 15 мин. Холодный раствор энолата, полученный таким образом, по каплям добавляют через канюлю к раствору бензил-3-метил-2-кетобутирата (191 мг, 0,928 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью уксусной кислоты и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы для экстракции. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 7:1), получая дибензил-2-гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сукцинат в форме масла в количестве 115 мг (низкополярный диастереомер, выход: 29%) и 158 мг (высокополярный диастереомер, выход: 39%) соответственно.

b) К раствору дибензил-2-гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сукцината (112 мг, 0,255 ммоль) в этаноле (2,8 мл) добавляют 10%-ный палладий/уголь (44 мг, 50% влажный) и смесь перемешивают в токе водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 72 мг (количественный выход) 2-гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидропиран-4-ил)янтарной кислоты в форме пены.

c) 2-Гидрокси-2-изопропил-3-(тетрагидропиран-4-ил)янтарную кислоту (70 мг, 0,27 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (1 мл) и раствор оставляют при 120°C на 10 часов. Уксусный ангидрид выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1), получая 38 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход: 67%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,32 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,54 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,94 (м, 1Н), 3,10 (септет, J=7,1 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2H), 4,08 (м, 2H).

Пример 51

Двунатриевая соль 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,93 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,42 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 2,55 (м, 1Н), 2,62 (септет, J=7,1 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2H), 3,84 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 287 [(M+H)⁺].

Пример 52 (пример синтеза)

Бензил-3-(3-пиридил)пропионат

К суспензии гидрохлорида 3-(3-пиридил)пропионовой кислоты (1,51 г, 10,0 ммоль) в бензиловом спирте (3,1 мл, 30 ммоль) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (181,8 мг, 0,96 ммоль) и смесь перемешивают при 130°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и добавляют насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:1 → 1:3), получая 1,69 г целевого соединения в форме масла (выход: 70%).

Пример 53 (пример синтеза)

Ангидрид 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 50, целевое соединение было получено из бензил-3-(3-пиридил)пропионата и бензил-3-метил-2-кетобутирата в форме масла в количестве 122 мг (выход: 38%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,07 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2H), 7,28 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 8,53 (м, 2H).

Пример 54

Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-[(пиридин-3-ил)метил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,90 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,68 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,55 (с, 2H), 7,24 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,26 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 294 [(М+Н)⁺].

Пример 55

Диметил 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеат

a) К раствору диметил 2,3-диметилмалеата (500 мг, 2,90 ммоль) в тетрахлорметане (11 мл) при комнатной температуре добавляют N-бромсукцинимид (803 мг, 4,51 ммоль) и 2,2'-азо-бисизобутиронитрил (3,2 мг, 0,019 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов. Реакционную смесь непосредственно фильтруют и фильтрат промывают водой и солевым раствором. Остаток, полученный при концентрации органического слоя при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 20:1 → 8:1), получая 191 мг диметил 2-бромметил-3-метилмалеата (выход: 26%).

b) К раствору диметил-2-бромметил-3-метилмалеата (32 мг, 0,13 ммоль) в безводном диметилформамиде (450 мкл) при комнатной температуре добавляют пиперидин (21 мг, 0,25 ммоль) и смесь оставляют при 50°C на 4 часа. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:2), получая 3 мг целевого соединения в форме масла (выход: 39%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (м, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 2,37 (м, 4H), 3,23 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,76 (с, 3H).

Пример 56

Двунатриевая соль 3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметил-3-метил-2-[(пиперидин-1-ил)метил]малеата в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,26 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,74 (с, 3H), 2,33 (м, 4H), 3,10 (с, 2H); MС (FAB+) m/z 272 [(М+Н)⁺].

Пример 57

Диметиловый эфир 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 55, целевое соединение было получено из диметил-2,3-диметилмалеата и 4-гидроксипиперидина в форме масла (выход: 43%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (ушир.с, 1Н), 1,55 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 2,17 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 3,27 (с, 2H), 3,68 (м, 1Н), 3,76 (с, 3H), 3,78 (с, 3H).

Пример 58

Двунатриевая соль 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-3-метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,34 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,72 (с, 3H), 2,13 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 3,54 (м, 1Н); MС (FAB+) m/z 288 [(М+Н)⁺].

Пример 59 (пример синтеза)

Ангидрид 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты

К ангидриду 2-бромметил-3-метилмалеиновой кислоты (1,25 г, 6,10 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5М водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивают 12 часов.

Реакционную смесь доводят до рН 1 5М соляной кислотой (5 мл), добавляют хлорид натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1), получая 227 мг целевого соединения в форме масла (выход: 26%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,21 (т, J=1,1 Гц, 3H), 4,63 (кв, J=1,1 Гц, 2H).

Пример 60

Двунатриевая соль 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-гидроксиметил-3-метилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,75 (с, 3H), 4,65 (с, 2H); MС (FAB+) m/z 205 [(М+Н)⁺].

Пример 61 (пример синтеза)

Ангидрид 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 17, целевое соединение было получено из этил-2-кетобутирата и метилметоксиацетата в форме масла (выход: 37%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,45 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,25 (с, 3H).

Пример 62

Двунатриевая соль 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-метоксималеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,82 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,13 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H); MС (FAB+) m/z 219 [(М+Н)⁺].

Пример 63 (пример синтеза)

Ангидрид 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 17, целевое соединение было получено из этил-2-кетобутирата и метилтиоэтилацетата в форме масла (выход: 18%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,49 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,77 (с, 3H).

Пример 64

Двунатриевая соль 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-метилтиомалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,81 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,22 (кв, J=7,5 Гц, 2H); MС (ESI +) m/z 235 [(М+Н)⁺].

Пример 65 (пример синтеза)

Ангидрид 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 17, целевое соединение было получено из этил-2-кетобутирата и изопропилтиоэтилацетата в форме масла (выход: 26%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,49 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,38 (септет, J=6,8 Гц, 1Н).

Пример 66

Двунатриевая соль 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 3-этил-2-изопропилтиомалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,49 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,38 (септет, J=6,8 Гц, 1Н); MС (FAB+) m/z 263 [(М+Н)⁺].

Пример 67 (пример синтеза)

Этил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}пропионат

a) К раствору 4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)бензальдегида (3,26 г, 8,71 ммоль) в бензоле (80 мл) при комнатной температуре добавляют этил(трифенилфосфоланилиден)ацетат (3,19 г, 9,14 ммоль) и бензойную кислоту (116,0 мг, 0,950 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, разбавляют гексаном (80 мл) и простым диэтиловым эфиром (40 мл) и перемешивают 8 часов. Осажденные твердые частицы отфильтровывают и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 25:1), получая 13,47 г этил-(E)-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]фенил}акрилата в форме масла (выход: 90%).

b) К раствору этил-(E)-3-{[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]фенил}акрилата (3,47 г, 7,80 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляют дифенилсульфид (14 мг, 0,078 ммоль) и 10%-ный палладий/уголь (1,06 г) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 25:1 → 10:1), получая 3,21 г целевого соединения в форме масла (выход: 92%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,09 (с, 9H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,62 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,43 (м, 6H), 7,69 (м, 4H).

Пример 68 (пример синтеза)

Ангидрид 2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

a) К диизопропиламину (1,06 г, 0,763 ммоль), растворенному в безводном тетрагидрофуране (15 мл), при перемешивании и при охлаждении на льду в атмосфере аргона добавляют 1,60М раствор н-бутиллитий-гексана (4,5 мл, 7,16 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут и затем при -78°C в течение 5 мин. К смеси при этой температуре за 15 минут по каплям добавляют этил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}пропионат (3,20 г, 7,16 ммоль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (20 мл), реакционную смесь далее перемешивают 20 мин. Холодный раствор энолата, полученный таким образом, по каплям добавляют через канюлю к раствору этил-3-метил-2-кетобутирата (1,14 г, 7,88 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5,5 мл), охлажденному до -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью уксусной кислоты и температуру повышают до комнатной температуры. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и водой, чтобы разделить фазы. После того как органический слой промывают солевым раствором, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1), получая диэтил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}-2-изопропил-2-гидроксисукцинат в форме масла в количестве 962 мг (низкополярный диастереомер, выход: 23%) и 999 мг (высокополярный диастереомер, выход: 24%) соответственно.

b) К раствору диэтил-3-{4-[(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]}-2-изопропил-2-гидроксисукцината (1,32 г, 1,59 ммоль) в тетрагидрофуране (26 мл) при комнатной температуре добавляют 1М раствор тетрабутиламмонийфторид-тетрагидрофурана (2,45 мл, 2,45 ммоль) и смесь оставляют при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1 → 1:1), получая 700 мг диэтил-2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксисукцината в форме масла (выход: 89%).

c) К раствору диэтил-2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксисукцината, полученному таким образом (700 мг, 1,99 ммоль), в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляют 1М водный раствор гидроксида лития (4,0 мл, 4,0 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Кроме того, добавляют 5М водный раствор гидроксида натрия (16,5 мл, 82,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси и ее перемешивания при охлаждении на льду вместе с 5н. соляной кислотой (19 мл), реакционную смесь концентрируют досуха, получая сырую 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарную кислоту.

d) К сырой 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарной кислоте, полученной на стадии c), описанной выше, добавляют уксусный ангидрид (20 мл) и смесь перемешивают при 140°C в течение 2 часов. Реакционную смесь непосредственно фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 6:1), получая 302 мг ангидрида 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарной кислоты (выход за 2 стадии: 50%).

e) К раствору ангидрида 2-изопропил-3-{4-[(гидроксиметил)фенил]}-2-гидроксиянтарной кислоты (224 мг, 0,742 ммоль) в метаноле (9 мл) добавляют серную кислоту (18 мг, 0,18 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании 12 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-простой диэтиловый эфир 1:1), получая 101 мг целевого соединения в форме масла (выход: 52%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,28 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,07 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 2H), 4,68 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H).

Пример 69

Диметиловый эфир 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

a) К раствору ангидрида 2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты (101 мг, 0,388 ммоль) в смеси метанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 2,0М раствора триметилсилилдиазометан-гексана (1,0 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и непосредственно концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (толуол-этилацетат 4:1 → 3:1), получая 96 мг диметил-2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеата в форме масла (выход: 81%).

b) К раствору диметил-2-[4-(гидроксиметил)бензил]-3-изопропилмалеата (96 мг, 0,31 ммоль) в бензоле (2,0 мл) добавляют активный диоксид марганца (602 мг) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После фильтрации реакционной смеси фильтрат концентрируют досуха, получая 79 мг диметилового эфира 2-(4-формилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме бесцветного масла (выход: 83%).

c) К суспензии диметилового эфира 2-(4-формилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (79 мг, 0,259 ммоль) в смеси диоксана (3,0 мл) и воды (3,0 мл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют амидсульфат (38 мг, 0,39 ммоль) и хлорит натрия (35 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь непосредственно концентрируют и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:2), получая 80 мг целевого соединения в форме масла (выход: 96%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,95 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3H), 3,83 (с, 5H), 7,28 (м, 2H), 8,03 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 321 [(M+H)⁺].

Пример 70

Тринатриевая соль 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,89 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,67 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,55 (с, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,61 (д, 2H); MС (FAB+) m/z 359 [(M+H)⁺].

Пример 71

Диметиловый эфир 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

К раствору диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (7,8 мг, 0,024 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мкл) добавляют 0,5М раствор аммиак-диоксана (600 мкл) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (14,8 мг, 0,0535 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:4), получая 7,0 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход: 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,11 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,95 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 5,54 (ушир.с, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (ESI+) m/z 320 [(M+H)⁺].

Пример 72

Двунатриевая соль 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-карбамоилбензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,87 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,66 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 336 [(M+H)⁺].

Пример 73

Диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты

К раствору диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (9,7 мг, 0,030 ммоль) в дихлорметане (300 мкл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 1-гидроксибензотриазол (14,1 мг, 0,104 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (18,8 мг, 0,0981 моль) и морфолин (12,9 мг, 0,151 ммоль). После перемешивания при охлаждении на льду в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение еще 1 часа реакционную смесь разбавляют водой и хлороформом, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (этилацетат), получая 11,8 мг целевого соединения в форме масла (количественный выход).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,95 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,35-3,82, (м, 8H), 3,66 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,22 (м, 2H), 7,34 (м, 2H).

Пример 74

Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(морфолин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,86 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,65 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,34 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 4H); MС (ESI+) m/z 362 {[(M-2Na+2H)+H]⁺}.

Пример 75

Гидрохлорид диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты

a) Таким же образом, как в примере 73, диметиловый эфир 2-{4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты был получен из диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (количественный выход).

b) К раствору диметилового эфира 2-{4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты (11,8 мг, 0,0302 ммоль) в метаноле (200 мкл) при комнатной температуре добавляют 5н. соляную кислоту (200 мкл) и смесь оставляют на 5 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют досуха, получая 10,2 мг целевого соединения в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,92 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,09 (ушир.с, 2H), 3,16 (ушир.с, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,81 (ушир.с, 2H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 2H).

Пример 76

Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пиперазин-1-карбонил)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,87 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,57-2,73 (м, 5H), 3,27 (м, 1Н), 3,50-3,53 (м, 3H), 7,13-7,20 (м, 4H); MС (ESI-) m/z 359 {[(М-2Na+2H)-H]^-}.

Пример 77

Диметиловый эфир 2-[4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

К раствору диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (10,3 мг, 0,0322 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) при перемешивании и при охлаждении на льду добавляют 1-гидроксибензотриазол (13,3 мг, 0,0965 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (20,8 мг, 0,109 моль), пиперидин-4-илацетат гидрохлорид (28,8 мг, 0,161 ммоль) и триэтиламин (14,6 мг, 0,145 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют водой, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 1:2), получая 11,1 мг целевого соединения в форме твердого вещества (выход: 78%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,61 (ушир.с, 1Н), 1,74 (ушир.с, 1Н), 1,86 (ушир.с, 1Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 2,08 (ушир.с, 3H), 2,96 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,31 (ушир.с, 1Н), 3,53 (ушир.с, 1H), 3,66 (ушир.с, 1Н), 3,66 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 4,07 (ушир.с, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 7,21 (м, 2H), 7,33 (м, 2H).

Пример 78

Двунатриевая соль 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(4-ацетоксипиперидин-1-карбонил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,28-1,44 (м, 2H), 1,65-1,91 (м, 2H), 2,69 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,04-3,12 (м, 2H), 3,55 (м, 1Н), 3,56 (с, 2H), 3,82 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 4H); MС (ESI+) m/z 376 {[(M-2Na+2H)+H]⁺}.

Пример 79

Диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 77, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-карбоксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и глицинамидгидрохлорида в форме твердого вещества (выход: 84%).

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,03 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,84 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Пример 80

Двунатриевая соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,87 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,65 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H); MС (ESI+) m/z 349 {[(M-2Na+2H)+H]⁺}.

Пример 81 (пример синтеза)

Ангидрид 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 50, целевое соединение было получено из бензил-3-метил-2-кетобутирата и бензил-3-(4-метоксифенил)пропионата в форме масла (выход: 51%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,28 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,05 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 82

Двунатриевая соль 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 11, целевое соединение было получено из ангидрида 2-изопропил-3-(4-метоксибензил)малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,85 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,65 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,41 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 6,74 (м, 2H), 7,04 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 323 [(М+Н)⁺].

Пример 83 (пример синтеза)

Бензил-3-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил]пропионат

a) К раствору 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (1,49 г, 8,96 ммоль) в диметилформамиде (21,5 мл) добавляют карбонат калия (1,30 г, 9,41 ммоль) и бензилбромид (1,69 г, 9,86 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Реакционную смесь разбавляют толуолом и водой, чтобы разделить фазы. Остаток, полученный при концентрации органического слоя при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 5:1 → 3:1), получая 2,16 г бензил-3-(4-гидроксифенил)пропионата в форме масла (выход: 94%).

b) Таким же образом, как в примере 12, целевое соединение было получено из бензил-3-(4-гидроксифенил)пропионата в форме масла (выход: 93%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,18 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 2,65 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,73 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 7,26-7,40 (м, 5H).

Пример 84 (пример синтеза)

Ангидрид 2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 50, целевое соединение было получено из бензил-3-метил-2-кетобутирата и бензил-3-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил]пропионата в форме масла (выход: 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,18 (с, 6H), 0,97 (с, 9H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,02 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,06 (м, 2H).

Пример 85

Диметиловый эфир 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

a) К раствору ангидрида 2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты (823 мг, 2,28 ммоль) в метаноле (15 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 2,0М раствора триметилсилилдиазометан-гексана (8,5 мл, 17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 10:1 → 8:1), получая 913 мг диметил-2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеата в форме масла (выход: 98%).

b) К раствору диметил-2-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-3-изопропилмалеата (823 мг, 2,02 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) при комнатной температуре добавляют 1М раствор тетрабутиламмонийфторид-тетрагидрофурана (2,1 мл, 2,1 ммоль) и смесь оставляют при комнатной температуре на 1 час. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1), получая 592 мг диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,11 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,98 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,98 (ушир.с, 1Н), 6,74 (м, 2H), 7,02 (м, 2H).

Пример 86

Тринатриевая соль 2-(4-oксидобензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,90 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,71 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,36 (с, 2H), 6,45 (м, J=8,5 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 331 [(M+H)⁺].

Пример 87

Диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]малеиновой кислоты

К раствору диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (44,1 мг, 0,151 ммоль) в (880 мкл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляют карбонат калия (34,7 мг, 0,251 ммоль) и метилбромацетат (138,4 мг, 0,904 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов реакционную смесь разбавляют толуолом и водой, чтобы разделить фазы. Водный слой экстрагируют снова толуолом и объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (толуол-этилацетат 10:1), получая 45,2 мг целевого соединения в форме масла (выход: 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,97 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,61 (с, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,09 (м, 2H).

Пример 88

Тринатриевая соль 2-[4-(карбоксилатометокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,68 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,45 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 389 [(M+H)⁺].

Пример 89

Диметиловый эфир 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 87, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и бромацетамида в форме масла (выход: 80%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,12 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,98 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 5,58 (ушир.с, 1Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 6,84 (м, 2H), 7,12 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 372 [(M+Na)⁺].

Пример 90

Двунатриевая соль 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(2-амино-2-оксоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H), 270 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 3,48 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 2H); MС (FAB+) m/z 320 {[(M-2Na+2H)+H]⁺}.

Пример 91

Диметиловый эфир 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

a) К раствору диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты (204,5 мг, 0,6996 ммоль) в бензоле (6 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляют N-(трет-бутоксикарбонил)этаноламин (343 мг, 2,13 моль), трибутилфосфин (853 мг, 4,20 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,05 г, 4,20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь фильтруют и остаток, полученный при концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 2:1), получая 287 мг диметил-2-{4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]бензил}-3-изопропилмалеата в форме масла (выход: 98%).

b) К раствору диметил-2-{4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]бензил}-3-изопропилмалеата (287 мг, 0,659 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляют 5М соляной кислоты (5,9 мл) при комнатной температуре и смесь оставляют при комнатной температуре на 20 часов. Остаток, полученный при концентрации смеси при пониженном давлении, растворяют в этилацетате и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После разделения фаз концентрируют органический слой и остаток, полученный таким образом, подвергают LH-20 (дихлорметан-метанол 1:1), получая 222 мг целевого соединения в форме масла (количественный выход).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,99 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,07 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,96 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 7,08 (м, 2H).

Пример 92

Двунатриевая соль 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,89 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,68 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 2,82 (м, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,91 (м, 2H), 6,79 (м, 2H), 7,07 (м, 2H); MС (FAB+) m/z 352 [(M+H)⁺].

Пример 93

Диметиловый эфир 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 91a, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и 1-(2-гидроксиэтил)имидазола в форме масла (выход: 52%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,97 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,01 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,18 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,32 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,03-7,09 (м, 4H), 7,60 (м, 1Н); MС (ESI+) m/z 387 [(M+H)⁺].

Пример 94

Двунатриевая соль 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]бензил}-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,88 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,67 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,45 (с, 2H), 4,20 (м, 2H), 4,24 (м, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,85 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н); MС (ESI+) m/z 403 [(M+H)⁺].

Пример 95

Диметиловый эфир 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 91, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-(4-гидроксибензил)-3-изопропилмалеиновой кислоты и N-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидина в форме масла (выход: 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,11 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,93 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,84-3,02 (м, 3H), 3,15-3,20 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,79 (м, 1Н), 6,77 (м, 2H), 7,06 (м, 2H).

Пример 96

Двунатриевая соль 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из диметилового эфира 2-изопропил-3-[4-(пирролидин-3-илокси)бензил]малеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,90 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,84-1,98 (м, 2H), 2,69 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 2,70-3,05 (м, 4H), 3,45 (с, 2H), 4,85 (м, 1Н), 6,78 (м, 2H), 7,08 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 334 {[(M-2Na+2H)+H]⁺}.

Пример 97

Гидрохлорид диметилового эфира 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

a) К раствору диметилового эфира 2-[4-(2-аминоэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты (30,2 мг, 0,0900 ммоль) в тетрагидрофуране (900 мкл) при комнатной температуре добавляют N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-гуанилпиразол (35,2 мг, 0,113 ммоль) и смесь оставляют на 20 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии на колонках с силикагелем (гексан-этилацетат 3:1), получая 47,6 мг диметил-2-[4-{2-[2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]этокси}бензил]-3-изопропилмалеата в форме сиропа (выход: 92%).

b) К раствору диметил-2-[4-{2-[2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]этокси}бензил]-3-изопропилмалеата (23,5 мг, 0,0407 ммоль) в метаноле (470 мкл) при комнатной температуре добавляют 5М соляной кислоты (407 мкл) и смесь оставляют на 4 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха, получая 17,6 мг целевого соединения в форме масла (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,91 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,94 (септет, J=7,0 Гц, 1Н), 3,43 (т, J=5,0 Гц, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,57 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 4,02 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,01 (м, 2H).

Пример 98

Двунатриевая соль 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты

Таким же образом, как в примере 2, целевое соединение было получено из гидрохлорида диметилового эфира 2-[4-(2-гуанидиноэтокси)бензил]-3-изопропилмалеиновой кислоты в форме твердого вещества (количественный выход).

¹H ЯМР (D₂O) δ 0,92 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,97 (м, 1Н), 2,79 (септет, J=6,8 Гц, 1Н), 2,79 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 4,04 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,07 (м, 2H); MС (ESI+) m/z 350 {[(M-2Na+2H)+H]⁺}.

Соединения, полученные выше, имеют структуры, как показано в следующих таблицах.

Ингибирующая активность

Полноразмерный IMP-1 в качестве металло-β-лактамазы амплифицировали с помощью ПЦР с матрицей bla_IMP-1 Pseudomonas aeruginosa MSC15369, который имеет IMP-1. Продукт ПЦР был интегрирован в вектор pTrcHis2 TOPO (Invitrogen) и затем введен в E. coli DH5a (TOYOBO) для культивирования в условиях индукции с использованием 0,5 мМ изопропил-β-D-(-)-тиогалактопиранoзида (Wako) при 37°C в течение 3 часов, для экспрессии IMP-1. После сбора бактериальных клеток периплазматическую фракцию экстрагировали осмотическим ударом с использованием сахарозы, чтобы очистить IMP-1 с помощью Ni-NTA Slurry (QIAGEN) с His-меткой на С-конце. Точно так же ген bla_VIM-2 Pseudomonas putida MSC06534, который имеет VIM-2 в качестве металло-β-лактамазы, был интегрирован и экспрессирован в E. coli DH5a для очистки VIM-2.

Чтобы определить ингибирующую активность в отношении металло-β-лактамазы использовали 50 мМ буфера HEPES (рН 7,5) (далее "буфер") и нитроцефин (Oxoid) с конечной концентрацией 100 мкМ использовали как субстрат. Тестируемое лекарственное средство (тестируемый материал: соединение, имеющее номер примера в таблице 2) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета, в которую добавляют нитроцефин и смешивают. Затем к каждой лунке добавляют IMP-1 или VIM-2 в конечной концентрации 1 нм или 1,5 нм соответственно и осуществляют реакцию в смеси при комнатной температуре в течение 20 мин. В этом случае ZnSO₄ добавляют в конечной концентрации 100 мкМ, чтобы исключить ингибирующее действие за счет хелатного эффекта. Фермент-ингибирующую активность определяли измеряя гидролитическую активность нитроцефина при длине волны 490 нм с микроспектрофотометром для чтения планшетов ARVOsx (Wallac). Реакционный раствор без металло-β-лактамазы использовали как контроль и концентрацию тестируемого лекарственного средства, которое показывает 50%-ное ингибирование, принимали за IC₅₀. Результаты показаны в таблице 2.

(Ингибирующая активность)

Комбинированный эффект

Штамм Pseudomonas aeruginosa PAO1/pMS363, продуцирующий IMP-1 (FEMS Microbiology Letters, 1994, 121, 175), использовали, чтобы оценить ингибирующее действие производных малеиновой кислоты на резистентность к карбапенему, вызванную металло-β-лактамазой у бактерий. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) имипенема, меропенема, биапенема, дорипенема, CS-023, цефтриаксона, цефтадизима и цефепима против Pseudomonas aeruginosa, продуцирующей IMP-1, измеряли методом микрожидкостного разведения, который является стандартным методом Japanese Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 1981, 29, 76). Таким образом, штамм, который культивировали в течение ночи в бульоне Mueller-Hinton, доводили до концентрации 10⁴ КОЕ/лунка и добавляли к той же самой среде, содержащей соответствующие концентрации имипенема (IPM), меропенема (MEPM), биапенема (BIPM), дорипенема (DRPM) и CS-023. Соединение согласно настоящему изобретению добавляли к каждой лунке в конечной концентрации 50 мкг/мл, чтобы подтвердить его эффект на основе MIC имипенема, меропенема, биапенема, дорипенема и CS-023. Результаты показаны в таблице 3.

(Комбинированный эффект)

Как показано в таблице 2, было обнаружено, что фермент-ингибирующие активности как ингибиторы металло-β-лактамазы наблюдаются у производных малеиновой кислоты общей формулы (I), которые являются соединениями согласно настоящему изобретению, которые ингибируют оба фермента ряда IMP и VIM. Хотя было описано небольшое число ингибиторов металло-β-лактамазы, которые показывают комбинированный эффект с β-лактамовыми лекарственными средствами, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, как показано в таблице 3, имеют эффект восстановления активностей имипенема при комбинировании с имипенемом против Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, терапия в отношении которых до настоящего времени считалась трудной в медицинской области. Таким образом, соединение, представленное общей формулой (I), может быть использовано в качестве ингибитора металло-β-лактамазы для комбинации с β-лактамовыми лекарственными средствами и т.п.

Изобретение относится к новому ингибитору металло-β-лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации β-лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей. Производные малеиновой кислоты, имеющие общую формулу (I), имеют металло-β-лактамаза-ингибирующую активность. Возможно восстанавливать антибактериальные активности β-лактамовых антибиотиков в отношении бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, комбинируя соединение общей формулы (I) с β-лактамовыми антибиотиками. Ингибитор металло-β-лактамазы представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой R¹ обозначает С_2-6-алкил; С_3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом; гидроксиметил; - С_1-3-алкиленфенил, где указанная фенильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С_1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой, группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, группой -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым связаны R²² и R²³, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или С_1-6-алканоилоксигруппой, группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота; -С_0-1-алкиленгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой; -О-С_1-6-алкил; или -S-С_1-6-алкил, R² обозначает С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом; или -С_1-3-алкиленфенил, каждый М¹ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион.

11 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 98 пр.

1. Ингибитор металло-β-лактамазы, который представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

R¹ обозначает
С_2-6-алкил;
С_3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом;
гидроксиметил;
- С_1-3-алкиленфенил, где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
С_1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C_1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R²² и R²³ вместе с атомом азота, с которым связаны R²² и R²³, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C_1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C_0-1-алкиленгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;
- O-С_1-6-алкил; или
- S-C_1-6-алкил,
R² обозначает С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, где указанный цикл может быть замещен гидроксильной группой или может быть конденсирован с арилом; или
- С_1-3-алкиленфенил,
каждый М¹ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион.

2. Ингибитор металло-β-лактамазы, который представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

R¹ обозначает С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, -С_1-3-алкиленфенил, который может быть замещен группой -CO-NH₂, или группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает щелочной металл, -C_0-1-алкиленгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий атом азота или кислорода,
- S-С_1-6-алкил;
R обозначает С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил,
- С_1-3-алкиленфенил, который может быть замещен группой -CO-NH₂, или группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает щелочной металл или амино-С_1-6-алкил,
- C_0-1-алкиленгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий атом азота или кислорода,
или -S-С_1-6-алкил,
каждый М¹ обозначает щелочной металл.

3. Ингибитор металло-β-лактамазы по любому из пп.1 или 2, в котором R¹ и R² обозначают С_2-4-алкил.

4. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), определенной в п.1 или 2, в качестве эффективного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая дополнительно включает β-лактамовый антибиотик.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой указанным β-лактамовым антибиотиком является карбапенемовый антибиотик.

7. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, содержащая ингибитор металло-β-лактамазы, определенный в п.1 или 2,
β-лактамовый антибиотик и, в случае необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-7 для использования в качестве антибиотика против бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу.

9. Способ лечения бактериальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу, который включает совместное введение β-лактамового антибиотика и ингибитора металло-β-лактамазы, определенных в п.1 или 2.

10. Способ уменьшения резистентности к β-лактамовому антибиотику, вызванной металло-β-лактамазой, который включает совместное введение β-лактамового антибиотика и ингибитора металло-β-лактамазы, определенных в п.1 или 2.

11. Способ по одному из пп.9 или 10, где совместное введение осуществляется одновременно или последовательно.

12. Способ по любому одному из пп.9-11, в котором указанным β-лактамовым антибиотиком является карбапенемовый антибиотик.

13. Соединение, представленное следующей общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой R³ обозначает С_2-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или гидроксиметил,
R⁴ обозначает C_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил,
каждый М² независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион.

14. Соединение, представленное следующей общей формулой (III), или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой R⁵ обозначает этил,
R⁶ обозначает прямой С_1-3-алкил, обе группы М³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают фармацевтически приемлемый катион.

15. Соединение, представленное следующей общей формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой R⁷ обозначает С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, -С_1-3алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C_1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым связаны R²² и R²³, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C_1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М представляет собой атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C₁-алкилен-кольцо А, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C_1-6-алкил; или
- S-C_1-6-алкил,
R⁸ обозначает -С_1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
С_1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым связаны R²² и R²³, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C_1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, который необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, C_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- С_0-1-алкилен-кольцо А, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C_1-6-алкил или - S-C_1-6-алкил,
кольцо А обозначает пяти-шестичленное моногетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода,
каждый М⁴ независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион при условии, что, когда R⁷ обозначает С_1-6-алкил, R⁸ исключает дигидрофуран.

16. Соединение по п.15, в котором кольцо А представляет собой тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, пиррол, оксазол, изоксазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, или соль такого соединения.

17. Соединение, представленное следующей общей формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой R⁹ обозначает C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, -С_1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C_1-6-алкильной группой,
гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым связаны R²² и R²³, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или С_1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой или пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- С_0-1-алкилен-кольцо В, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- O-C_1-6-алкил или - S-С_1-6-алкил,
R¹⁰ обозначает -С_1-3-алкиленфенил,
где указанная фенильная группа может быть замещена
гидроксильной группой,
C_1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой,
группой -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион,
группой -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонилом, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым связаны R²² и R²³, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода или азота, и гетероцикл может быть замещен гидроксильной группой или C_1-6-алканоилоксигруппой,
группой -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает C_1-6-алкил, причем алкил необязательно замещен аминокарбонилом, аминогруппой, гуанидиногруппой, или пяти- или шестичленный насыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота, -СООМ, где М обозначает атом водорода, C_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, или
пяти- или шестичленным ненасыщенным гетероциклом, имеющим 1-2 атома азота;
- C_0-1-алкилен-кольцо В, которое может быть замещено гидроксильной группой,
- О-С_1-6-алкил или - S-С_1-6-алкил,
кольцо В обозначает пиридин, пиперидин или тетрагидропиран,
каждый М⁵ независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион, при условии, что случай, когда R⁹ и R¹⁰ обозначают пиридиний, исключен.

18. Применение соединения, определенного в любом из пп.13-17, в качестве ингибитора металло-β-лактамазы.