СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ Российский патент 2006 года по МПК C07D487/04 A61K31/506 A61P29/00 

Область изобретения

Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют внеклеточное высвобождение воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины являются ответственными за одно или несколько патологических состояний человека или высших млекопитающих. Настоящее изобретение относится далее к композициям, включающим указанные соединения, и способу предупреждения, ослабления или регулирования иным путем действия ферментов, которые, как предполагается, являются активными компонентами, ответственными за описываемые в данном описании патологические состояния.

Предпосылки создания изобретения

Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор-α некроза опухоли (TNF-α) среди важных биологических веществ известны совместно как «цитокины». Предполагается, что указанные молекулы опосредуют воспалительные реакции, ассоциированные с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов.

Предполагается, что указанные провоспалительные цитокины являются важными медиаторами при многих патологических состояниях или синдромах, среди прочего, ревматоидном артрите, остеоартрите, воспалительном заболевании кишечника (IBS), септическом шоке, сердечно-легочной дисфункции, остром респираторном заболевании, кахексии и, следовательно, являются ответственными за развитие и проявление патологических состояний человека.

Поэтому имеется давно ощущаемая потребность в соединениях и фармацевтических композициях, которые включают соединения, которые могут блокировать, ослаблять, регулировать, подавлять или предупреждать высвобождение цитокинов из клеток, которые продуцируют их.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение удовлетворяет вышеуказанным потребностям, поскольку неожиданно было обнаружено, что [5,6]- и [5,6,6]-конденсированные пиразолоны и их производные являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов, среди прочих, интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF) из клеток и тем самым предупреждают, ослабляют или регулируют иным путем действия ферментов, которые, как предполагается, являются активными компонентами, ответственными за описанные здесь патологические состояния.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включающим все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем соединения имеют формулу:

где R представляет собой:

а) водород;

b) -O(CH₂)_kR³ или

с) -NR^4aR^4b;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил, замещенный или незамещенный циклический гидрокарбил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; индекс k равен от 0 до 5;

R^4a и^{R4b представляют собой, каждый независимо:}

а) водород или

b) -[С(R^5aR^5b)]_xR⁶;

каждый R^5a и^{R5b представляет собой независимо водород, -OR7, -N(R7)₂, -CO₂R7, -CON(R7)₂; неразветвленный, разветвленный или циклический С₁-С₄алкил и их смеси; R6 представляет собой водород, -OR7, -N(R7)₂, -CO₂R7, -CON(R7)₂, замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R7 представляет собой водород, водорастворимый катион, С₁-С₄алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс х равен от 0 до 5;}

R¹ представляет собой:

а) замещенный или незамещенный арил или

b) замещенный или незамещенный гетероарил;

звенья R^2a и R^2b выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из:

а) водорода;

b) -O(CH₂)_jR⁸;

c) -(CH₂)_jN^9aR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) карбонила, когда два звена R^2a или два звена R^2b у одного и того же атома углерода могут быть взяты вместе с образованием карбонильного звена;

h) двойной связи, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием двойной связи;

i) кольца, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца, включающего от 4 до 8 атомов, причем указанное кольцо выбрано из группы, состоящей из:

i) карбоциклического;

ii) гетероциклического;

iii) арильного;

iv) гетероарильного;

v) бициклического и

vi) гетеробициклического кольца

j) и их смесей;

R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ представляют собой, каждый независимо, водород, С₁-С₄алкил и их смеси; R^9a и R^9b могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, включающего от 3 до 7 атомов; два звена R¹⁰ могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, включающего от 3 до 7 атомов; j представляет индекс от 0 до 5; m представляет индекс от 1 до 5; n представляет индекс от 1 до 5, m + n равно от 2 до 6.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые могут доставлять соединения настоящего изобретения в организм человека или высшего млекопитающего, причем композиции включают:

а) эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способам борьбы с опосредованными одним или несколькими воспалительными цитокинами или модулированными воспалительными цитокинами заболеваниями или состояниями млекопитающих, причем указанный способ включает стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, включающей одно или несколько соединений настоящего изобретения.

Эти и другие цели, отличительные признаки и преимущества станут очевидны специалисту в данной области после прочтения следующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции здесь являются массовыми, если не оговорено особо. Все температуры приводятся в градусах Цельсия (°C), если не оговорено особо. Все цитированные документы находятся в соответствующей части и включены здесь в качестве ссылки; цитирование любого документа не должно быть истолковано как допущение, что он является известным уровнем относительно настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны опосредовать, регулировать или ингибировать иным путем внеклеточное высвобождение некоторых цитокинов, особенно воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины играют роль в стимуляции, вызывании или проявлении большого числа заболеваний, патологических состояний или синдромов.

Для целей настоящего изобретения термин «гидрокарбил» определяют здесь как любое органическое звено или радикал, который состоит из атомов углерода и водорода. В термин гидрокарбил включены гетероциклы, которые описаны ниже. Примеры различных незамещенных негетероциклических гидрокарбильных звеньев включают пентил, 3-этилоктанил, 1,3-диметилфенил, циклогексил, цис-3-гексил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-ил и нафт-2-ил.

В определение «гидрокарбил» включены ароматические (арильные) и неароматические карбоциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексан, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туйанил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2Н-инденил, азуленил, фенантрил, антрил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и тому подобное.

Термин «гетероцикл» включает как ароматические (гетероарильные), так и неароматические гетероциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают: пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, симм-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и тому подобное, причем каждый из них может быть замещенным или незамещенным.

Примером звена, определяемого термином «алкиленарил», является бензильное звено, имеющее формулу:

тогда как примером звена, определяемого термином «алкиленгетероарил», является 2-пиколильное звено, имеющее формулу:

Термин «замещенный» используют на всем протяжении описания. Термин «замещенный» определяют здесь как «охватывающий радикалы или звенья, которые могут заменить атом водорода, два атома водорода или три атома водорода гидрокарбильного радикала. Термин «замещенный» может также включать замену атомов водорода у двух соседних атомов углерода с образованием нового радикала или звена». Например, замещенное звено, которое требует замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и тому подобное. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и тому подобное. Замена двух атомов водорода у соседних атомов углерода включает эпокси и тому подобное. Замена трех атомов водорода включает циано и тому подобное. Эпоксидное звено является примером замещенного звена, которое требует замены атома водорода у соседних атомов углерода. Термин «замещенный», используемый на всем протяжении настоящего описания, указывает на то, что гидрокарбильный радикал, среди прочего, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или несколько атомов водорода, замененных заместителем. Когда радикал описан как «замещенный», может быть заменено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенное С₈алкильное звено, 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенное С₃алкильное звено» и 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенное гетероарильное звено». Следующие звенья представляют собой неограничивающие примеры звеньев, которые могут служить в качестве замены атомов водорода, когда гидрокарбильное звено описано как «замещенное».

i) -[C(R¹²)₂]_p(CH=CH)_qR¹², где р равно от 0 до 12; q равно от 0 до 12;

ii) -C(Z)R¹²;

iii) -C(Z)₂R¹²;

iv) -C(Z)CH=CH₂;

v) -C(Z)N(R¹²)₂;

vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂;

vii) -CN;

viii) -CNO;

ix) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

x) -N(R¹²)₂;

xi) -NR¹²CN;

xii) -NR¹²C(Z)R¹²;

xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂;

xiv) -NHN(R¹²)₂;

xv) -NHOR¹²;

xvi) -NCS;

xvii) -NO₂;

xviii) -OR¹²;

xix) -OCN;

xx) -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃;

xxi) -F, -Cl, -Br, -I и их смеси;

xxii) -SCN;

xxiii) -SO₃M;

xxiv) -OSO₃M;

xxv) -SO₂N(R¹²)₂;

xxvi) -SO₂R¹²;

xxvii) -P(O)H₂;

xxviii) -PO₂;

xxix) -P(O)(OH)₂;

xxx) и их смеси,

где R¹² представляет собой водород, замещенный или незамещенный неразветвленный, разветвленный или циклический С₁-С₂₀алкил, С₆-С₂₀арил, С₇-С₂₀алкиленарил и их смеси; М представляет собой водород или солеобразующий катион; Z представляет собой =О, =S, =NR¹² и их смеси. Подходящие солеобразующие катионы включают натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и тому подобное.

Первый аспект настоящего изобретения, в общем, относится к новым соединениям, подходящим для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов, причем указанные соединения имеют формулу:

R представляет собой заместитель в положении 2 пиримидин-4-ильной части общей основной структуры, указанное звено R представляет собой:

а) простой эфир, имеющий формулу -О[CH₂]_kR³ или

b) первичное или вторичное аминозвено, имеющее формулу -NR^4aR^4b;

где R³ представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил, замещенный или незамещенный циклический гидрокарбил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, индекс k равен от 0 до 5.

Ниже указываются различные варианты звеньев R настоящего изобретения, где R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -О[CH₂]_kR³. Однако специалист в данной области не ограничивается иллюстративными вариантами и примерами данного описания.

А) Звенья R включают простые эфиры формулы -OR³ (индекс k равен 0), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

i) Один вариант данного аспекта R включает простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры R: фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-дифторметилфенокси и тому подобное.

ii) Другой вариант данного аспекта R включает простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 4-этилфенокси и тому подобное.

iii) Следующий вариант данного аспекта R включает простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: (2-метокси)фенокси, (3-метокси)фенокси, (4-метокси)фенокси, 3-[(N-ацетил)амино]фенокси, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил и тому подобное.

В) Звенья R, включающие простые эфиры, имеющие формулу -OR³ (индекс k равен 0), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.

i) Первый вариант данного аспекта R включает простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой незамещенный гетероарил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.

ii) Второй вариант данного аспекта R включает простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный гетероарил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: 2-аминопиримидин-4-ил и тому подобное.

С) Звенья R, включающие простые эфиры, имеющие формулу -OCH₂R³ (индекс k равен 1), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

i) Первый вариант данного аспекта R включает простые эфиры, имеющие формулу -OCH₂R³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 2-аминопиримидин-4-ил, 4-аминопиримидин-6-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.

ii) Второй вариант данного аспекта R включает простой эфир, имеющий формулу -OCH₂R³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкиленгетероарил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: пиридин-3-илэтил, (2-метил-2-пиридин-3-ил)этил и тому подобное.

D) Звенья R, включающие простые эфиры, имеющие формулу -OR³ (индекс k равен 1), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил.

i) Первый вариант данного аспекта R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR³, где R³ представляет собой незамещенный неразветвленный, разветвленный или циклический С₁-С₄алкил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: метил, этил, изопропил, (S)-1-метилпропил и тому подобное.

ii) Второй вариант данного аспекта R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный неразветвленный, разветвленный или циклический С₁-С₄алкил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: 2-метоксиэтил, (S)-1-метил-3-метилоксипропил и тому подобное.

Ниже указываются различные аспекты звеньев R настоящего изобретения, где R представляет собой амин, имеющий формулу -NR^4aR^4b, R^4a и R^4b представляют собой, каждый независимо:

а) водород или

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶;

каждый из R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷; -CON(R⁷)₂; неразветвленный, разветвленный или циклический С₁-С₄алкил и их смеси; R⁶ представляет собой водород, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R⁷ представляет собой водород, водорастворимый катион, С₁-С₄алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс х равен от 0 до 5. Однако специалист в данной области не ограничивается иллюстративными вариантами и примерами данного описания.

А) Звенья R включают хиральные аминогруппы, где R^4a представляет собой водород, R^5a представляет собой водород и R^5b представляет собой метил, причем указанные звенья имеют формулу:

и указанную стереохимию.

i) Первым вариантом данного аспекта R является амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-фенилметиламино, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метоксифенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(2-аминофенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-аминофенил)метиламино и тому подобное.

ii) Вторым вариантом данного аспекта R является амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-(пиридин-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(фуран-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)метиламино и тому подобное.

iii) Третьим вариантом данного аспекта R является амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метилпропиламино, (S)-1-метил-2-(метокси)этиламино.

В) Звенья R включают хиральные аминогруппы, где R^4a представляет собой водород, R^5a и R^5b представляют собой, каждый, С₁-С₄алкил, причем указанные звенья имеют формулу:

и указанную стереохимию, когда R^5a, R^5b и R⁶ не являются одинаковыми.

i) Первым вариантом данного аспекта R является амин, который не имеет хирального центра и неограничивающие примеры которого включают 1,1-диметилэтиламин, 1,1-диметилбензиламин и тому подобное.

ii) Вторым вариантом данного аспекта R является амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламин, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламин и тому подобное.

С) Звенья R, включающие алкиленариламины, где R^4a представляет собой водород, оба R^5a и R^5b радикала R^4b представляют собой водород, R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный арил, причем указанное звено имеет формулу:

где R¹¹ представляет собой водород или «замещенное звено», как указано выше.

i) Первый вариант данного аспекта включает следующие неограничивающие примеры звеньев R: бензиламино, (2-аминофенил)метиламино; (4-фторфенил)метиламино, (4-метоксифенил)метиламино; (4-пропансульфонилфенил)метиламино и тому подобное.

i) Второй вариант данного аспекта включает следующие неограничивающие примеры звеньев R: (2-метилфенил)метиламино; (3-метилфенил)метиламино, (4-метилфенил)метиламино и тому подобное.

D) Звенья R, включающие амины, где R^4a представляет собой водород, R^4b включает R^5b, равный водороду, и R^5b, равный -СО₂R⁷ или -CON(R⁷)₂; причем указанное звено имеет формулу:

i) Первым вариантом данного аспекта R является амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры:

где R¹¹ представляет собой водород или «заместитель», как указано выше.

ii) Вторым вариантом данного аспекта R является амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный алкил. Данный вариант включает следующие неограничивающие примеры:

Звенья R¹ выбраны из:

а) замещенного или незамещенного арила или

b) замещенного или незамещенного гетероарила.

Первый аспект звеньев R¹ охватывает галогензамещенные фенильные звенья, неограничивающие примеры которых включают 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил и тому подобное. Звенья R^2a и R^2b выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из:

а) водорода;

b) -O(CH₂)_jR⁸;

c) -(CH₂)_jN^9aR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) карбонильного звена, когда два R^2a или два R^2b у одного и того же атома углерода могут быть взяты вместе с образованием карбонильного звена;

h) двойной связи, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием двойной связи;

i) кольца, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца, включающего от 4 до 8 атомов, причем указанное кольцо выбрано из группы, состоящей из:

i) карбоциклического;

ii) гетероциклического;

iii) арильного;

iv) гетероарильного;

v) бициклического и

vi) гетеробициклического кольца;

l) и их смесей;

R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ представляют собой, каждый независимо, водород, С₁-С₄алкил и их смеси; R^9a и R^9b могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, включающего от 3 до 7 атомов; два звена R¹⁰ могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, включающего от 3 до 7 атомов; j представляет индекс от 0 до 5.

Системы [5,6]-конденсированных колец

Первый аспект настоящего изобретения относится к циклическим основным структурам, в которых индексы m и n, каждый, равны 2, тем самым включая остовы 2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, имеющим формулу:

где звенья R^2a и R^2b представляют собой, каждый независимо, водород, -(CH₂)_jCO₂R¹⁰, -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂ и их смеси.

Варианты данной основной структуры включают циклический остов, имеющий формулу:

находящиеся в положении 8 сложные эфиры и амиды 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, имеющие формулу:

а также находящиеся в положении 5 сложные эфиры и амиды 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, имеющие формулу:

Второй аспект настоящего изобретения, когда он относится к звеньям R^2a и R^2b, включает остовы 2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, имеющие формулу:

где каждое из звеньев R^2a и R^2b независимо выбрано из группы, состоящей из:

а) водорода;

b) -O(CH₂)_jR⁸ и

с) -(CH₂)_jNR^9aR^9b.

Варианты данного аспекта включают 6-гидрокси-2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-оны, 7-гидрокси-2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-оны, 6-(диметиламино)-2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-оны, 6-морфолино-2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-оны.

Третий аспект настоящего изобретения, когда он относится к звеньям R^2a и R^2b, включает основные структуры, в которых два соседних звена R^2a и R^2b взяты вместе с образованием двойной связи, например остовы 2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,8-дигидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, имеющие формулу:

Системы [5,6,X]-конденсированных колец

Настоящее изобретение относится также к [5,6,X]-конденсированным кольцевым системам, где Х представляет собой кольцо, образованное, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца, включающего от 4 до 8 атомов. Образованные кольца выбраны из группы, состоящей из:

i) карбоциклического;

ii) гетероциклического;

iii) арильного;

iv) гетероарильного;

v) бициклического и

vi) гетеробициклического кольца.

Первый вариант осуществления данного аспекта относится к кольцевым системам, в которых один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием 6-членного арильного кольца, среди прочего, системе [5,6,6]-конденсированных колец; 2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-ону, имеющему формулу:

Варианты данного аспекта включают аналоги, которые замещены в С-кольце, например соединения, имеющие формулу:

где R¹² представляет собой заместитель, как указано выше. Неограничивающими примерами [5,6,6]-циклических основных структур настоящего изобретения являются циклические остовы 2-(R¹-замещенный)-3-(2-R-замещенный-пиримидин-4-ил)-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-она, например, соединение, имеющее формулу:

Первый аспект аналогов категории 1, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов настоящего изобретения, относится к соединениям, включающим остов 5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-она, имеющим формулу:

где звенья R представляют собой амины, имеющие формулу -NH[CHR⁵]R⁶, и R¹, R^4a, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные ниже в таблице I. Стереохимия R^5b является конфигурацией, показанной, когда R^5b не является водородом.

ТАБЛИЦА I№R¹R^4aR^5bR⁶14-фторфенилННфенил24-фторфенилНН4-фторфенил34-фторфенилНН2-аминофенил44-фторфенилНН2-метилфенил54-фторфенилНН4-метилфенил64-фторфенилНН4-метоксифенил74-фторфенилНН4-(пропансульфонил)фенил84-фторфенилНН3-бензо[1,3]диоксол-5-ил94-фторфенилННпиридин-2-ил104-фторфенилННпиридин-3-ил114-фторфенилННН124-фторфенилННметил134-фторфенилННэтил144-фторфенилННвинил154-фторфенилННциклопропил164-фторфенилННциклогексил174-фторфенилННметоксиметил184-фторфенилННметоксиэтил194-фторфенилНН1-гидрокси-1-метилэтил204-фторфенилНН-СО₂Н214-фторфенилНметилфенил224-фторфенилНметил4-фторфенил234-фторфенилНметил2-аминофенил244-фторфенилНметил2-метилфенил254-фторфенилНметил4-метилфенил264-фторфенилНметил4-метоксифенил274-фторфенилНметил4-(пропансульфонил)фенил284-фторфенилНметил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил294-фторфенилНметилпиридин-2-ил304-фторфенилНметилпиридин-3-ил314-фторфенилНметилН324-фторфенилНметилметил334-фторфенилНметилэтил344-фторфенилНметилвинил354-фторфенилНметилциклопропил364-фторфенилНметилциклогексил374-фторфенилНметилметоксиметил384-фторфенилНметилметоксиэтил394-фторфенилНметил1-гидрокси-1-метилэтил404-фторфенилНметил-СО₂Н413-трифторметилфенилНметилфенил423-трифторметилфенилНметил4-фторфенил433-трифторметилфенилНметил2-аминофенил443-трифторметилфенилНметил2-метилфенил453-трифторметилфенилНметил4-метилфенил463-трифторметилфенилНметил4-метоксифенил473-трифторметилфенилНметил4-(пропансульфонил)фенил483-трифторметилфенилНметил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил493-трифторметилфенилНметилпиридин-2-ил503-трифторметилфенилНметилпиридин-3-ил513-трифторметилфенилНметилН523-трифторметилфенилНметилметил533-трифторметилфенилНметилэтил543-трифторметилфенилНметилвинил553-трифторметилфенилНметилциклопропил563-трифторметилфенилНметилциклогексил573-трифторметилфенилНметилметоксиметил583-трифторметилфенилНметилметоксиэтил593-трифторметилфенилНметил1-гидрокси-1-метилэтил603-трифторметилфенилНметил-СО₂Н

Ниже представлена схема получения соединений, относящихся к первому аспекту категории I настоящего изобретения. Первая стадия включает использование промежуточных соединений типа I, например промежуточного соединения 3 для введения выбранного звена R¹, в соединяющуюся основную структуру.

Общая схема для получения промежуточного соединения типа I

Реагенты и условия: (а) LDA, ТГФ, -78°C, 45 мин.

Реагенты и условия: (b) CrO₃, CH₂Cl₂, комнатная температура, 16 час.

ПРИМЕР 1

Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)

Ниже представлена методика получения 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1, адаптированная из методики H.Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pp 3407-3417 (1964), включенной в данное описание в качестве ссылки.

В 3-горлую колбу объемом 12 л в инертной атмосфере загружают диметилацетил-N,N-диметилформамид (801 г) и диметилацеталь пировиноградного альдегида (779 г). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов, в течение этого времени температура понижается приблизительно от 109°C до приблизительно 80°C. Раствор охлаждают и добавляют метанол (4 л) для растворения неочищенного остатка. Раствор затем охлаждают до 20°C и добавляют тиомочевину (892 г, 11,7 моль). После перемешивания смеси в течение приблизительно 15 минут добавляют метоксид натрия (741 г, 13,7 моль) 4 равными порциями на протяжении 1 часа, поддерживая температуру раствора в диапазоне 18-28°C. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, охлаждают до 20°C, затем на протяжении 1,25 часа добавляют метилиодид (2 кг), поддерживая температуру реакции в диапазоне 17-29°C. Перемешивание продолжают в течение 18 часов при комнатной температуре. Метанол и непрореагировавший метилиодид удаляют нагреванием раствора при 35°C и 40 мм рт. ст., получая приблизительно 4,46 кг темного остатка, который распределяют между 14 л воды и 5 л этилацетата. Водную фракцию экстрагируют второй раз этилацетатом, органические слои объединяют и концентрируют в вакууме с получением 685 г масла, которое очищают на диоксиде кремния, получая 522 г 4-диметоксиметил-2-метилсульфанилпиримидина.

Полученный выше диметилацеталь затем гидролизуют в свободный альдегид нагреванием до 60°C в течение 3 часов в 1М HCl. Нейтрализация и экстракция продукта с использованием этилацетата дает 347 г неочищенного продукта, который очищают на диоксиде кремния, получая 401 г 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты (2): К холодному (-78°C) раствору диизопропиламида лития (21,4 мл 2М раствора в ТГФ, 42,8 ммоль) в ТГФ (70 мл) по каплям добавляют раствор метил 4-фторфенилацетата (6,0 г, 35,7 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор перемешивают в течение 1 часа при -78°C, после чего к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1 (6,0 г, 39,3 ммоль) в ТГФ (30 мл). Перемешивание продолжают в течение 45 минут при -78°C, затем реакционную смесь гасят, выливая реакционный раствор в водный насыщенный NH₄Cl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают на диоксиде кремния (33% EtOAc/гексаны), получая 8,7 г (76%) требуемого продукта в виде смеси (1:1) диастереомеров.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3): К суспензии CrO₃ в CH₂Cl₂ (300 мл) добавляют пиридин. Смесь энергично перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К хромсодержащей суспензии по каплям добавляют раствор неочищенного метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты, 2, полученного выше, в CH₂Cl₂ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляют эфиром (1 л) и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и образовавшийся остаток очищают на диоксиде кремния (25% EtOAc/гексаны), получая 3,7 г (выход 43%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Следующий пример относится к образованию 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновых кольцевых систем с использованием пиразолидина, однако специалист в данной области может заменить его другими циклическими гидразиновыми реагентами для получения других циклических систем настоящего изобретения, среди прочего, указывается использование гексагидропиридазина для получения 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-онов. В примере, приведенном ниже, промежуточное соединение 3, полученное способом, описанным выше, используют для введения в качестве R¹ 4-фторфенильного звена, однако замещение для такого звена может быть выполнено во время получения промежуточного сложного β-кетоэфира.

Следующая схема иллюстрирует получение промежуточного соединения типа II, например промежуточного соединения 5, которое включает кольца В и С основной структуры.

Общая схема получения промежуточного соединения типа II

Реагенты и условия: (а) NaH, ДМФ, 90°C, 3 часа.

Реагенты и условия: (b) SOCl₂, МеОН, комнатная температура, 72 часа.

ПРИМЕР 2

1,2,3,4-Тетрагидрофталазин (5)

Получение ди-трет-бутилового эфира 1,4-дигидрофталазин-2,3-дикарбоновой кислоты (4): К раствору ди-трет-бутилгидразодиформиата (3,0 г, 13,0 ммоль) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре добавляют NaH (0,5 г, 13,0 ммоль). После перемешивания 1 час при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 1,2-бисбромметилбензол (3,4 г, 13,0 ммоль). После перемешивания 1 час при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют другую порцию NaH (0,5 г, 13,0 ммоль). Смесь затем нагревают до 90°C в течение 3 часов, дают ей охладиться до комнатной температуры и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь можно затем погасить, выливая реакционный раствор в водный насыщенный NH₄Cl. Водную фазу экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают на диоксиде кремния (5% EtOAc/гексаны), получая 1,0 г (выход 23%) требуемого продукта в виде прозрачного масла.

Получение 1,2,3,4-тетрагидрофталазина (5): Ди-трет-бутиловый эфир 1,4-дигидрофталазин-2,3-дикарбоновой кислоты, 4, (1,0 г, 3 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл) и по каплям добавляют SOCl₂ (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 72 часов растворитель удаляют в вакууме, получая 0,6 г требуемого продукта в виде белого твердого вещества.

Следующая схема иллюстрирует «сборку» остова 3-пиримидин-4-ил-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-она конвергентной стадией, в которой конденсируют промежуточные соединения 3 и 5. Образовавшееся промежуточное соединение затем превращают в конечное соединение, имеющее выбранное звено R.

Реагенты и условия: (с) пиридин, кипячение с обратным холодильником 16 час.

Реагенты и условия: (d) OXONE^®, ТГФ/МеОН, комнатная температура, 2 часа.

Реагенты и условия: (е) толуол, 140°C, 12 час.

ПРИМЕР 3

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-он (8)

Получение 1-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-она (6): К раствору 1,2,3,4-тетрагидрофталазина, 5 (0,3 г, 1,4 ммоль), в пиридине (5 мл) добавляют метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты, 3 (0,4 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме и образовавшийся остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая 0,2 г (выход 45%) требуемого продукта в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

Получение 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-она (7): К раствору 1-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-она, 6 (2,4 г, 6,8 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН (80 мл смеси 1:1) по каплям добавляют раствор OXONE^® (16,8 г, 27,2 ммоль) в Н₂О (80 мл). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водным насыщенным NaHCO₃ и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,5 г (выход 58%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Получение 2-(4-фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-она (8): 2-(4-Фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-5,10-дигидропиразоло[1,2-b]фталазин-1-он, 7 (0,9 г, 2,3 ммоль) растворяют в толуоле (18 мл) вместе с (S)-(-)-α-метилбензиламином (10,5 мл, 81,6 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают до 140°C в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся остаток очищают на диоксиде кремния (EtOAc/гексаны, 1:1), получая 0,8 г (выход 80%) требуемого продукта в виде красного липкого твердого вещества.

Первый аспект аналогов категории II настоящего изобретения, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, относится к соединениям, включающим остов 5,8-дигидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, где R^2a и R^2b, взятые вместе, образуют двойную связь, причем указанный остов имеет формулу:

где R¹, R^5b и R⁶ описаны в таблице II. Стереохимия R^5b является конфигурацией, показанной, когда R^5b или R⁶ не является водородом.

ТАБЛИЦА II№R¹R^5bR⁶614-фторфенилНфенил624-фторфенилН4-фторфенил634-фторфенилН2-аминофенил644-фторфенилН2-метилфенил654-фторфенилН4-метилфенил664-фторфенилН4-метоксифенил674-фторфенилН4-(пропансульфонил)фенил684-фторфенилН3-бензо[1,3]диоксол-5-ил694-фторфенилНпиридин-2-ил704-фторфенилНпиридин-3-ил714-фторфенилНН724-фторфенилНметил734-фторфенилНэтил744-фторфенилНвинил754-фторфенилНциклопропил764-фторфенилНциклогексил774-фторфенилНметоксиметил784-фторфенилНметоксиэтил794-фторфенилН1-гидрокси-1-метилэтил804-фторфенилН-СО₂Н814-фторфенилметилфенил824-фторфенилметил4-фторфенил834-фторфенилметил2-аминофенил844-фторфенилметил2-метилфенил854-фторфенилметил4-метилфенил864-фторфенилметил4-метоксифенил874-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенил884-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил894-фторфенилметилпиридин-2-ил904-фторфенилметилпиридин-3-ил914-фторфенилметилН924-фторфенилметилметил934-фторфенилметилэтил944-фторфенилметилвинил954-фторфенилметилциклопропил964-фторфенилметилциклогексил974-фторфенилметилметоксиметил984-фторфенилметилметоксиэтил994-фторфенилметил1-гидрокси-1-метилэтил1004-фторфенилметил-СО₂Н

Соединения, которые включают аналоги первого аспекта категории II, могут быть получены синтезом, приведенным ниже на следующей схеме.

Реагенты и условия: (а) NaH, ДМФ; от 0°C до 90°C, 4 часа.

Реагенты и условия: (b) SOCl₂, MeOH; 0°C, 17 час.

Реагенты и условия: (с) пиридин, 90°C, 16 час.

Реагенты и условия: (d) OXONE^®, ТГФ/МеОН/вода, комнатная температура, 2 часа.

Реагенты и условия: (е) (S)-(-)-α-метилбензиламин, толуол; 140°C в течение 12 час.

ПРИМЕР 4

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,8-дигидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он (13)

Получение ди-трет-бутилового эфира 3,6-дигидропиридазин-1,2-дикарбоновой кислоты (9): К раствору ди-трет-бутилгидразодиформиата (18,6 г, 80,0 ммоль) в ДМФ (220 мл), охлажденному до 0°C, порциями добавляют NaH (8,0 г 60% суспензии в минеральном масле, 200,0 ммоль). После того как раствору дают нагреться и перемешивания 45 минут при комнатной температуре, к реакционной смеси по каплям добавляют цис-1,4-дихлор-2-бутен (8,4 мл, 80,0 ммоль). Смесь затем нагревают при 90°C в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают дополнительные 15 часов. Реакционную смесь гасят, выливая содержимое реакционного сосуда в ледяную воду. Образовавшуюся водную фазу экстрагируют эфиром, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным NaHCO₃, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт растворяют в гексане и образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрованием, получая 24 г требуемого продукта в виде белого порошка.

Получение 1,2,3,4-тетрагидропиридазина (10): К раствору ди-трет-бутилового эфира 3,6-дигидропиридазин-1,2-дикарбоновой кислоты, 9 (10,0 г, 35,2 ммоль) в МеОН (140 мл) при 0°C добавляют по каплям SOCl₂ (22,0 мл). После постепенного нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 17 часов растворитель удаляют в вакууме, получая рыжевато-коричневое твердое вещество. Выделенное твердое вещество затем растворяют в МеОН (10 мл) и разбавляют эфиром (250 мл). Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают, получая 4,3 г (выход 79%) требуемого продукта в виде соли ди-HCl.

Получение 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2,3,5,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она (11): К раствору 1,2,3,4-тетрагидропиридазина, 5 (5,4 г, 34,2 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляют метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты, 3, (7,3 г, 22,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 16 часов. Растворитель затем удаляют в вакууме и образовавшийся остаток очищают на диоксиде кремния (100% EtOAc), получая 3,5 г (выход 43%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Получение 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-2,3,5,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она (12): К раствору 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2,3,5,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, 11 (2,4 г, 6,8 ммоль), в смеси ТГФ/МеОН (80 мл смеси 1:1) добавляют по каплям раствор OXONE^® (16,8 г, 27,2 ммоль) в Н₂О (80 мл). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водным насыщенным NaHCO₃ и экстрагируют EtOAc (3х). Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,5 г (выход 58%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Получение 2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,8-дигидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она (13): 2-(4-Фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-2,3,5,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он, 12, (0,9 г, 2,3 ммоль) растворяют в толуоле (18 мл) и к раствору добавляют (S)-(-)-α-метилбензиламин (10,5 мл, 81,6 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают до 140°C в течение 12 часов, охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся неочищенный продукт очищают на диоксиде кремния (EtOAc/гексаны, 1:1), получая 0,8 г (выход 80%) требуемого продукта в виде красного липкого твердого вещества.

Второй аспект аналогов категории II настоящего изобретения, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, относится к соединениям, включающим остов 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она и имеющим формулу:

где R, R¹, R^2a и R^2b описаны в таблице III.

ТАБЛИЦА III№R¹R^2aR^2bR1014-фторфенилН-ОН1-(S)-фенилэтиламино1024-фторфенилН-ОН1-(S)-(4-фторфенил)этиламино1034-фторфенилН-ОН1-(S)-(2-аминофенил)этиламино1044-фторфенилН-ОН1-(S)-(2-метилфенил)этиламино1054-фторфенилН-ОН1-(S)-(4-метилфенил)этиламино1064-фторфенилН-ОН1-(S)-(4-метоксифенил)этиламино1074-фторфенилН-ОН1-(S)-(4-пропансульфонилфенил)этиламино1084-фторфенилН-ОН1-(S)-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламино1094-фторфенилН-ОН1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламино1104-фторфенилН-ОН1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламино1114-фторфенилН-ОНметиламино1124-фторфенилН-ОНэтиламино1134-фторфенилН-ОНпропиламино1144-фторфенилН-ОНциклопропиламино1154-фторфенилН-ОНциклопропилметиламино1164-фторфенилН-ОНтрет-бутиламино1174-фторфенилН-ОН1-(S)-(циклопропил)этиламино1184-фторфенилН-ОН1-(S)-(циклопропилметил)этиламино1194-фторфенилН-ОН1-(R)-(α)-(карбокси)бензиламино1204-фторфенилН-ОН1-(S)-(α)-(метил)бензиламино1214-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-фенилэтиламино1224-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(4-фторфенил)этиламино1234-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(2-аминофенил)этиламино1244-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(2-метилфенил)этиламино1254-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(4-метилфенил)этиламино1264-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(4-метоксифенил)этиламино1274-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(4-пропансульфонилфенил)этиламино1284-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламино1294-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламино1304-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламино1314-фторфенил-ОН-ОНметиламино1324-фторфенил-ОН-ОНэтиламино1334-фторфенил-ОН-ОНпропиламино1344-фторфенил-ОН-ОНциклопропиламино1354-фторфенил-ОН-ОНциклопропилметиламино1364-фторфенил-ОН-ОНтрет-бутиламино1374-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(циклопропил)этиламино1384-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(циклопропилметил)этиламино1394-фторфенил-ОН-ОН1-(R)-(α)-(карбокси)бензиламино1404-фторфенил-ОН-ОН1-(S)-(α)-(метил)бензиламино1414-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-фенилэтиламино1424-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(4-фторфенил)этиламино1434-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(2-аминофенил)этиламино1444-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(2-метилфенил)этиламино1454-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(4-метилфенил)этиламино1464-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(4-метоксифенил)этиламино1474-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(4-пропансульфонилфенил)этиламино1484-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламино1494-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламино1504-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламино1514-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃метиламино1524-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃этиламино1534-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃пропиламино1544-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃циклопропиламино1554-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃циклопропилметиламино1564-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃трет-бутиламино1574-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(циклопропил)этиламино1584-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(циклопропилметил)этиламино1594-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(R)-(α)-(карбокси)бензиламино1604-фторфенил-ОСН₃-ОСН₃1-(S)-(α)-(метил)бензиламино

Для второго аспекта категории II промежуточные соединения, такие как соединение 13, могут быть использованы для получения аналогов, перечисленных в таблице IV, например соединения 14.

Реагенты и условия: (а) OsO₄, K₃Fe(CN)₆; трет-BuOH:H₂O, комнатная температура, 12 час.

ПРИМЕР 5

2-(4-Фторфенил)-6,7-дигидрокси-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он (14)

Получение 2-(4-фторфенил)-6,7-дигидрокси-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она (14): К раствору 2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,8-дигидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, 13 (0,8 г, 1,88 ммоль), в смеси трет-BuOH:H₂O (24 мл смеси 1:1) добавляют K₃Fe(CN)₆ (1,9 г, 5,64 ммоль), К₂СО₃ (0,8 г, 5,6 ммоль) и NaHCO₃ (0,5 г, 5,6 ммоль) с последующим добавлением тетраоксида осмия (0,1 г, 0,3 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь гасят добавлением водного насыщенного раствора KHSO₄ (10 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (3х) и объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Образовавшийся неочищенный продукт очищают на диоксиде кремния (100% EtOAc), получая 0,4 г (выход 48%) требуемого продукта.

Кроме того, такое соединение, как 14, может быть само использовано в качестве промежуточного соединения для получения других аналогов, например соединения 15.

Реагенты и условия: (b) NaH, CH₃I, толуол, комнатная температура, 62 часа.

ПРИМЕР 6

2-(4-Фторфенил)-6,7-диметокси-3-[2-(1-(S)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он (15)

Получение 2-(4-фторфенил)-6,7-диметокси-3-[2-(1-(S)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она (15): К раствору 2-(4-фторфенил)-6,7-дигидрокси-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она, 14 (0,42 г, 0,91 ммоль), в ТГФ (2 мл) добавляют NaH (0,09 г, 2,30 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к реакционной смеси по каплям добавляют метилиодид (0,14 г, 2,30 ммоль). После перемешивания в течение 62 часов при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме, растворяют в EtOAc и промывают водным насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу сушат, фильтруют, концентрируют в вакууме и образовавшийся остаток очищают на диоксиде кремния (100% EtOAc), получая 0,07 г (выход 16%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Первый аспект аналогов категории III настоящего изобретения, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, относится к соединениям, включающим остов 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она и имеющим формулу:

где R представляет собой простой эфир, R, R¹ и R¹⁰ описаны ниже в таблице IV и аналоги имеют указанную стереохимию.

ТАБЛИЦА IV№R¹⁰R¹R61Н4-фторфенилфенокси62Н4-фторфенил2-фторфенокси63Н4-фторфенил3-фторфенокси64Н4-фторфенил4-фторфенокси65Н4-фторфенил2,6-дифторфенокси66Н4-фторфенил2-цианофенокси67Н4-фторфенил3-цианофенокси68Н4-фторфенил2-трифторметилифенокси69Н4-фторфенил4-трифторметилфенокси70Н4-фторфенил2-метилфенокси71Н4-фторфенил4-метилфенокси72Н4-фторфенил2,4-диметилфенокси73Н4-фторфенил3-N-ацетиламинофенокси74Н4-фторфенил2-метоксифенокси75Н4-фторфенил4-метоксифенокси76Н4-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил77метил4-фторфенилфенокси78метил4-фторфенил2-фторфенокси79метил4-фторфенил3-фторфенокси80метил4-фторфенил4-фторфенокси81метил4-фторфенил2,6-дифторфенокси82метил4-фторфенил2-цианофенокси83метил4-фторфенил3-цианофенокси84метил4-фторфенил2-трифторметилфенокси85метил4-фторфенил4-трифторметилфенокси86метил4-фторфенил2-метилфенокси87метил4-фторфенил4-метилфенокси88метил4-фторфенил2,4-диметилфенокси89метил4-фторфенил3-N-ацетиламинофенокси90метил4-фторфенил2-метоксифенокси91метил4-фторфенил4-метоксифенокси92метил4-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил93Н4-хлорфенилфенокси94Н4-хлорфенил2-фторфенокси95Н4-хлорфенил3-фторфенокси96Н4-хлорфенил4-фторфенокси97Н4-хлорфенил2,6-дифторфенокси98Н4-хлорфенил2-цианофенокси99Н4-хлорфенил3-цианофенокси100Н4-хлорфенил2-трифторметилфенокси101Н4-хлорфенил4-трифторметилфенокси102Н4-хлорфенил2-метилфенокси103Н4-хлорфенил4-метилфенокси104Н4-хлорфенил2,4-диметилфенокси105Н4-хлорфенил3-N-ацетиламинофенокси106Н4-хлорфенил2-метоксифенокси107Н4-хлорфенил4-метоксифенокси108Н4-хлорфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил109метил4-хлорфенилфенокси110метил4-хлорфенил2-фторфенокси111метил4-хлорфенил3-фторфенокси112метил4-хлорфенил4-фторфенокси113метил4-хлорфенил2,6-дифторфенокси114метил4-хлорфенил2-цианофенокси115метил4-хлорфенил3-цианофенокси116метил4-хлорфенил2-трифторметилфенокси117метил4-хлорфенил4-трифторметилфенокси118метил4-хлорфенил2-метилфенокси119метил4-хлорфенил4-метилфенокси120метил4-хлорфенил2,4-диметилфенокси121метил4-хлорфенил3-N-ацетиламинофенокси122метил4-хлорфенил2-метоксифенокси123метил4-хлорфенил4-метоксифенокси124метил4-хлорфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил

Соединения, которые включают аналоги первого аспекта категории III, могут быть получены синтезом, приведенным ниже на следующей схеме.

Реагенты и условия: (а) С₂О₂Cl₂, CH₂Cl₂; комнатная температура, 18 час.

Реагенты и условия: (b) CH₂Cl₂, комнатная температура, 3 часа.

Реагенты и условия: (с) ТЕА, CH₂Cl₂; комнатная температура, 18 час.

Реагенты и условия: (d) NaOH, МеОН, комнатная температура, 20 мин.

Реагенты и условия: (е) TMS-CHN₂, CH₂Cl₂/МеОН; 20 мин, комнатная температура

Реагенты и условия: (f) OXONE^®, ТГФ/МеОН, комнатная температура, 4 часа.

Реагенты и условия: (g) фенол, NaH, ТГФ; комнатная температура, 1 час.

ПРИМЕР 7

Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-оксо-1-(3-феноксипиримид-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-а]пиридазин-5-карбоновой кислоты (22)

Получение 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонилхлорида (16): К раствору 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты (20 г, 117,7 ммоль) в СН₂Cl₂ (100 мл) добавляют оксалилхлорид (17,2 г, 197 ммоль) и ДМФ (20 капель). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель удаляют в вакууме, получая 21,2 г (выход 95%) требуемого продукта в виде темно-зеленого твердого вещества.

Получение метилового эфира 1-(метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (17): К раствору метилового эфира гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 8,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (80 мл) добавляют 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонилхлорид, 16 (1,41 г, 7,5 ммоль), и триэтиламин (1,2 мл, 8,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор затем разбавляют 1 н HCl (100 мл) и органическую фазу декантируют. Водную фазу экстрагируют дополнительным растворителем и органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают на диоксиде кремния (этилацетат/гексан, 1:1), получая 0,9 г (выход 36%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Получение метилового эфира 2-(4-фторбензоил)-1-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (18): К раствору метилового эфира 1-(метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, 17 (0,9 г, 3 ммоль), в CH₂Cl₂ (80 мл) добавляют 4-фторфенилацетилхлорид (0,63 мл, 4,6 ммоль) и триэтиламин 0,55 мл, 3,6 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют 1 н. HCl (50 мл) и органический слой декантируют. Органическую фазу экстрагируют дополнительным растворителем, органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт. Неочищенное вещество очищают на диоксиде кремния (этилацетат/гексан, 1:1), получая 1,15 г (выход 89%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Получение 2-(4-фторфенил)-1-(3-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (19): К раствору метилового эфира 2-(4-фторбензоил)-1-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, 18 (1,13 г, 2,62 ммоль), в метаноле (40 мл) добавляют NaOH (1,26 г, 31,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, затем разбавляют 1 н. HCl (50 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 250 мл), органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,83 г (выход 79%) масла, которое используют без дополнительной очистки.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-1-(3-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (20): К раствору 2-(4-фторфенил)-1-(3-метилсульфанилфенил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 19 (0,83 г, 2,1 ммоль), в метиленхлориде (50 мл) добавляют триметилсилилдиазометан (1,5 мл 2М раствора в гексане, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде масла, которое очищают на диоксиде кремния (гексан/этилацетат, 1:4), получая 0,51 г (выход 59%) требуемого продукта в виде желтой пены.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-1-(3-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (21): Перемешиваемый раствор метилового эфира 2-(4-фторфенил)-1-(3-метилсульфанилфенил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 20 (0,51 г, 1,23 ммоль), в метаноле (30 мл) охлаждают до 0°C. Oxone^® (2,27 г, 3,7 ммоль) растворяют в воде (30 мл) и добавляют по каплям к реакционному раствору на протяжении 1 часа. Раствору дают нагреться до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 3 часа. Добавляют NaHCO₃ (насыщ.) до рН приблизительно 7. Реакционный раствор затем экстрагируют несколько раз этилацетатом, органические фазы объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,5 г (выход 91%) требуемого продукта в виде желтой пены.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-1-(2-феноксипиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (22): К раствору метилового эфира 2-(4-фторфенил)-1-(3-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 21 (0,033 г, 0,074 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют фенол и NaH (0,009 г, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят добавлением 1 н HCl (20 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают на диоксиде кремния (гексаны/этилацетат, 1:3), получая 0,012 г (выход 35%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,59-7,63 (м, 2H), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,28-7,30 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03-7,08 (м, 2H), 4,50-4,56 (м, 1H), 3,99-4,04 (м, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,01-3,10 (м, 1H), 2,33-2,41 (м, 1H), 1,86 (уш.с, 2H), 1,64 (уш.с, 3H); ESI/МС: 461 (M+H).

Другие соединения в соответствии с данным аспектом категории III могут быть получены по следующей методике.

Реагенты и условия: (а) LiOH, МеОН/вода, комнатная температура, 3 часа.

ПРИМЕР 8

Получение 2-(4-фторфенил)-1-(2-феноксипиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (23): К раствору метилового эфира 2-(4-фторфенил)-1-(2-феноксипиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 22, (0,02 г, 0,0143 ммоль) в метаноле (1 мл) и воде (1 мл) добавляют LiOH (0,016 г, 0,65 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем гасят добавлением 1 н. HCl (20 мл). Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл), органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,012 г (выход 63%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (дд, J=4,6, 2,1 Гц, 1H), 7,14-7,44 (м, 7H), 6,84-6,,95 (м, 3H), 4,93 (дд, J=11,7, 9,3 Гц, 1H), 4,23 (уш.д, J=12,9 Гц, 1H), 3,04-3,11 (м, 1H), 2,46-2,52 (м, 2H), 1,71-1,93 (м, 2H), APCI/МС: 447 (M +H).

2-(4-Фторфенил)-1-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновая кислота: ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,20-7,31 (м, 4H), 7,02 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,97 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,23-5,25 (м, 1H), 4,24 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,94-2,99 (м, 1H), 2,54-2,59 (м, 1H), 1,82-2,00 (м, 3H); ESI/МС: 479 (M+H).

Второй аспект аналогов категории III настоящего изобретения, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, относится к соединениям, включающим остов 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она и имеющим формулу:

где звенья R являются аминами, имеющими формулу -NH[CHR^5b]R⁶, и R¹, R^5b, R⁶ и R¹⁰ описаны здесь ниже в таблице V. Стереохимия R^5b является конфигурацией, показанной, когда R^5b не является водородом.

ТАБЛИЦА V№R¹R^5bR⁶R¹⁰1254-фторфенилНHН1264-фторфенилНметилН1274-форфенилНэтилН1284-фторфенилНвинилН1294-фторфенилНциклопропилН1304-фторфенилНциклогексилН1314-фторфенилНметоксиметилН1324-фторфенилНметоксиэтилН1334-фторфенилН1-гидрокси-1-метилэтилН1344-фторфенилН-СО₂НН1354-фторфенилНфенилН1364-фторфенилН4-фторфенилН1374-фторфенилН2-аминофенилН1384-фторфенилН2-метилфенилН1394-фторфенилН4-метилфенилН1404-фторфенилН4-метоксифенилН1414-фторфенилН4-(пропансульфонил)фенилН1424-фторфенилН3-бензо[1,3]диоксол-5-илН1434-фторфенилНпиридин-2-илН1444-фторфенилНпиридин-3-илН1454-фторфенилметилHН1464-фторфенилметилметилН1474-фторфенилметилэтилН1484-фторфенилметилвинилН1494-фторфенилметилциклопропилН1504-фторфенилметилциклогексилН1514-фторфенилметилметоксиметилН1524-фторфенилметилметоксиэтилН1534-фторфенилметил1-гидрокси-1-метилэтилН1544-фторфенилметил-СО₂НН1554-фторфенилметилфенилН1564-фторфенилметил4-фторфенилН1574-фторфенилметил2-аминофенилН1584-фторфенилметил2-метилфенилН1594-фторфенилметил4-метилфенилН1604-фторфенилметил4-метоксифенилН1614-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенилН1624-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-илН1634-фторфенилметилпиридин-2-илН1644-фторфенилметилпиридин-3-илН1654-фторфенилНHметил1664-фторфенилНметилметил1674-фторфенилНэтилметил1684-фторфенилНвинилметил1694-фторфенилНциклопропилметил1704-фторфенилНциклогексилметил1714-фторфенилНметоксиметилметил1724-фторфенилНметоксиэтилметил1734-фторфенилН1-гидрокси-1-метилэтилметил1744-фторфенилН-СО₂Нметил1754-фторфенилНфенилметил1764-фторфенилН4-фторфенилметил1774-фторфенилН2-аминофенилметил1784-фторфенилН2-метилфенилметил1794-фторфенилН4-метилфенилметил1804-фторфенилН4-метоксифенилметил1814-фторфенилН4-(пропансульфонил)фенилметил1824-фторфенилН3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил1834-фторфенилНпиридин-2-илметил1844-фторфенилНпиридин-3-илметил1854-фторфенилметилHметил1864-фторфенилметилметилметил1874-фторфенилметилэтилметил1884-фторфенилметилвинилметил1894-фторфенилметилциклопропилметил1904-фторфенилметилциклогексилметил1914-фторфенилметилметоксиметилметил1924-фторфенилметилметоксиэтилметил1934-фторфенилметил1-гидрокси-1-метилэтилметил1944-фторфенилметил-СО₂Нметил1954-фторфенилметилфенилметил1964-фторфенилметил4-фторфенилметил1974-фторфенилметил2-аминофенилметил1984-фторфенилметил2-метилфенилметил1994-фторфенилметил4-метилфенилметил2004-фторфенилметил4-метоксифенилметил2014-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенилметил2024-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил2034-фторфенилметилпиридин-2-илметил2044-фторфенилметилпиридин-3-илметил

Соединения, которые включают аналоги второго аспекта категории III, могут быть получены синтезом, приведенным ниже на следующей схеме.

Реагенты и условия: (а) (S)-(-)-α-метилбензиламин, толуол; 100°C, 4 часа.

Реагенты и условия: (b) LiOH, МеОН/вода; комнатная температура, 3 часа.

ПРИМЕР 9

Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-оксо-1-[2-(1-(S)-(фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (24)

Получениеметилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-оксо-1-[2-(1-(S)-(фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (24): К раствору метилового эфира 2-(4-фторфенил)-1-(3-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 21, (0,10 г, 0,22 ммоль) в толуоле (1,4 мл) добавляют (S)-(-)-α-метилбензиламин (1,4 мл, 1,12 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 100°C в течение 4 часов, после чего реакционную смесь охлаждают и разбавляют 1 н. HCl. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл), органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,071 г (выход 66%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (ддд, J=11,4, 5,1, 2,1 Гц, 1H), 7,22-7,37 (м, 7H), 6,97 (дт, J=8,7, 2,1 Гц, 2H), 6,41 (ддд, J=15,6, 5,1, 2,1 Гц, 1H), 5,72-5,83 (м, 1H), 5,2 (уш.с, 2H), 5,52-5,62 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,47 (д, J=2,7 Гц, 1H), 2,47-2,51 (м, 2H), 2,00 (уш.с, 1H); 1,41 (д, J=6,6 Гц, 3H); APCI/МС: 487 (M+H).

ПРИМЕР 10

2-(4-Фторфенил)-3-оксо-1-[2-(1-(S)-(фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновая кислота (25)

Получение2-(4-фторфенил)-3-оксо-1-[2-(1-(S)-(фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты (25): К раствору метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-оксо-1-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 24 (0,066 г, 0,14 ммоль), в метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляют LiOH (0,033 г, 1,36 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляют 1 н. HCl (25 мл), после чего раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,043 г (выход 65%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,13-8,19 (м, 1H), 7,22-7,34 (м, 7H), 6,97 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,34 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,11-5,24 (м, 2H), 3,56 (уш.с, 1H), 2,96 (уш.с, 1H), 2,52-2,64 (м, 2H), 1,79-1,96 (м, 2H), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H): ESI/МС: 474 (M+H).

Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-оксо-1-[2-(1-(S)-метилметоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты: ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,0,7 Гц, 2H), 6,99 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,44 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,50-5,54 (м, 1H), 5,26 (д, J=3,6Гц, 1H), 4,15-4,25 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,37-3,47 (м, 4H), 2,95-3,06 (м, 1H), 2,51-2,62 (м, 1H), 1,92-2,02 (м, 3H), 1,23-1,30 (м, 3H); ESI/МС: 456 (M+H).

Третий аспект аналогов категории III настоящего изобретения, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, относится к соединениям, включающим остов 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она и имеющим формулу:

где R представляет собой простую эфирную группу формулы: -OR³. В таблице VI описаны различные значения R, R¹ и R¹⁰.

ТАБЛИЦА VI№R¹⁰R¹R205Н4-фторфенилфенокси206Н4-фторфенил2-фторфенокси207Н4-фторфенил3-фторфенокси208Н4-фторфенил4-фторфенокси209Н4-фторфенил2,6-дифторфенокси210Н4-фторфенил2-цианофенокси211Н4-фторфенил3-цианофенокси212Н4-фторфенил2-трифторметилфенокси213Н4-фторфенил4-трифторметилфенокси214Н4-фторфенил2-метилфенокси215Н4-фторфенил4-метилфенокси216Н4-фторфенил2,4-диметилфенокси217Н4-фторфенил3-N-ацетиламинофенокси218Н4-фторфенил2-метоксифенокси219Н4-фторфенил4-метоксифенокси220Н4-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил221метил4-фторфенилфенокси222метил4-фторфенил2-фторфенокси223метил4-фторфенил3-фторфенокси224метил4-фторфенил4-фторфенокси225метил4-фторфенил2,6-дифторфенокси226метил4-фторфенил2-цианофенокси227метил4-фторфенил3-цианофенокси228метил4-фторфенил2-трифторметилфенокси229метил4-фторфенил4-трифторметилфенокси230метил4-фторфенил2-метилфенокси231метил4-фторфенил4-метилфенокси232метил4-фторфенил2,4-диметилфенокси233метил4-фторфенил3-N-ацетиламинофенокси234метил4-фторфенил2-метоксифенокси235метил4-фторфенил4-метоксифенокси236метил4-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-ил

Соединения, которые включают третий аспект аналогов категории III, могут быть получены по методике, приведенной на следующей схеме.

Реагенты и условия: (а) (ВОС)₂О, ТЕА, CH₂Cl₂, комнатная температура, 12 час.

Реагенты и условия: (b) CH₂Cl₂, ТЕА, комнатная температура, 10 час.

Реагенты и условия: (с) ТФУ, CH₂Cl₂/вода; 0°C 2 часа, комнатная температура 1 час.

Реагенты и условия: (d) ТЕА, CH₂Cl₂; комнатная температура 12 час.

Реагенты и условия: (e) NaOH, МеОН; комнатная температура 15 час.

Реагенты и условия: (f) CH₂N₂, Et₂О/EtOAc; комнатная температура 5 мин.

Реагенты и условия: (g) Oxone^®, ТГФ/МеОН/вода; комнатная температура 5 час.

Реагенты и условия: (h) фенол, NaOH, ТГФ; комнатная температура 8 час.

ПРИМЕР 11

Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-1-оксо-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-(S)-карбоновой кислоты (33)

Получение 3-(S)-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира тетрагидропиридазин-1,3-дикарбоновой кислоты (26): К метиловому эфиру пиперазиновой кислоты (3,44 г, 19 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) добавляют (Вос)₂О (4,2 г, 19 ммоль) и триэтиламин (2,65 мл, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 часов, концентрируют в вакууме с получением желтого масла, которое очищают на диоксиде кремния (этилацетат/гексан, 1:1), получая 4,5 г (выход 98%) требуемого продукта в виде светло-желтого масла.

Получение 3-(S)-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира 2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)тетрагидропиридазин-1,3-дикарбоновой кислоты (27): К раствору 3-(S)-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира тетрагидропиридазин-1,3-дикарбоновой кислоты, 26 (3,91 г, 15,9 ммоль), в метиленхлориде (200 мл) добавляют 2-метансульфанилпиримидин-4-карбонилхлорид, 16, (3,32 г, 17,6 ммоль) и триэтиламин (3,5 мл, 25,3 ммоль) так, чтобы рН был приблизительно нейтральным. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 10 часов при комнатной температуре и смесь промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат и концентрируют в вакууме с получением масла, которое очищают на диоксиде кремния (этилацетат/гексан, 1:1), получая 5,22 г (выход 83%) требуемого продукта в виде желтого масла.

Получение 3-(S)-метилового эфира 2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)тетрагидропиридазин-1,3-дикарбоновой кислоты (28): К раствору 3-(S)-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира 2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)тетрагидропиридазин-1,3-дикарбоновой кислоты, 27 (7 г, 17,6 ммоль), в метиленхлориде (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении, 1 час при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме, получая остаток, который может быть растворен в толуоле и снова концентрирован с получением 7,2 г (выход 100%) требуемого соединения в форме трифторацетатной соли в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Получение 1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)гексагидропиридазин-3-(S)-карбоновой кислоты (29): К раствору 3-(S)-метилового эфира 2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)тетрагидропиридазин-1,3-дикарбоновой кислоты, 28 (7,2 г, 17,6 ммоль), в метиленхлориде (150 мл) добавляют 4-фторфенилацетилхлорид (3 г, 17,6 ммоль) и триэтиламин (3,65 мл, 26,4 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 12 часов, затем концентрируют в вакууме, получая коричневое масло. Неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая 5,33 г (выход 70%) требуемого продукта в виде желтого масла.

Получение 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-(S)-карбоновой кислоты (30): К раствору 1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)гексагидропиридазин-3-(S)-карбоновой кислоты, 29 (1 г), в метаноле (170 мл) добавляют NaOH (0,23 г, 5,8 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 15 часов и смесь концентрируют в вакууме с получением остатка, который растворяют в воде (150 мл). Раствор подкисляют 3 н. HCl до рН 1 и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой концентрируют в вакууме и образовавшееся неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ, получая 7,0 г (выход 76%) требуемого продукта в виде твердого вещества кремового цвета.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-(S)-карбоновой кислоты (31): К раствору 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 30, в смеси диэтиловый эфир/этилацетат (2,5:1, 70 мл) добавляют свежеприготовленный диазометан в диэтиловом эфире (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем гасят добавлением НОАс (0,5 мл). Полученный раствор промывают NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, получая 1 г (выход 98%) требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-(S)-карбоновой кислоты (32): К раствору метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 31 (0,48 г, 1,16 ммоль), в смеси ТГФ/метанол, 1:1, (50 мл) добавляют Oxone^® (2,14 г, 3,5 ммоль) в воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, уменьшают объем в вакууме приблизительно до 25 мл и добавляют этилацетат (200 мл). Органическую фазу обрабатывают NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,5 г требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Получение метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-(S)-карбоновой кислоты (33): NaOH (0,112 г, 2,8 ммоль) добавляют к раствору фенола (0,316 г, 3,36 ммоль) в ТГФ (100 мл). Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-5-карбоновой кислоты, 32 (0,5 г), растворяют в ТГФ (50 мл) и добавляют по каплям к раствору на протяжении 5 минут. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов, после чего добавляют воду (20 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (100 мл), органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и концентрируют в вакууме, получая 0,278 г (выход 54%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,75 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 2,42 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,6 (с, 3H), 4,5 (уш.д, J=12,8 Гц, 1H), 5,25 (м, 1H), 6,87 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,52 (м, 2H), 8,42 (д, J=5,7 Гц, 1H): точная масса, вычисленная для C₂₅H₂₁FN₄O₄, 460,46, МС-ESI (М+1) 461.

Четвертый аспект аналогов категории III настоящего изобретения, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, относится к соединениям, включающим остов 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она и имеющим формулу:

где звенья R представляют собой амины, имеющие формулу -NH[CHR^5b]R⁶, и R¹, R^5b, R⁶ и R¹⁰ имеют значения, указанные здесь ниже в таблице VII. Стереохимия R^5b является конфигурацией, показанной, когда R^5b не является водородом.

ТАБЛИЦА VII№R¹R^5bR⁶R¹⁰2374-фторфенилНHН2384-фторфенилНметилН2394-фторфенилНэтилН2404-фторфенилНвинилН2414-фторфенилНциклопропилН2424-фторфенилНциклогексилН2434-фторфенилНметоксиметилН2444-фторфенилНметоксиэтилН2454-фторфенилН1-гидрокси-1-метилэтилН2464-фторфенилН-СО₂НН2474-фторфенилНфенилН2484-фторфенилН4-фторфенилН2494-фторфенилН2-аминофенилН2504-фторфенилН2-метилфенилН2514-фторфенилН4-метилфенилН2524-фторфенилН4-метоксифенилН2534-фторфенилН4-(пропансульфонил)фенилН2544-фторфенилН3-бензо[1,3]диоксол-5-илН2554-фторфенилНпиридин-2-илН2564-фторфенилНпиридин-3-илН2574-фторфенилметилHН2584-фторфенилметилметилН2594-фторфенилметилэтилН2604-фторфенилметилвинилН2614-фторфенилметилциклопропилН2624-фторфенилметилциклогексилН2634-фторфенилметилметоксиметилН2644-фторфенилметилметоксиэтилН2654-фторфенилметил1-гидрокси-1-метилэтилН2664-фторфенилметил-СО₂НН2674-фторфенилметилфенилН2684-фторфенилметил4-фторфенилН2694-фторфенилметил2-аминофенилН2704-фторфенилметил2-метилфенилН2714-фторфенилметил4-метилфенилН2724-фторфенилметил4-метоксифенилН2734-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенилН2744-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-илН2754-фторфенилметилпиридин-2-илН2764-фторфенилметилпиридин-3-илН2774-фторфенилНHметил2784-фторфенилНметилметил2794-фторфенилНэтилметил2804-фторфенилНвинилметил2814-фторфенилНциклопропилметил2824-фторфенилНциклогексилметил2834-фторфенилНметоксиметилметил2844-фторфенилНметоксиэтилметил2854-фторфенилН1-гидрокси-1-метилэтилметил2864-фторфенилН-СО₂Нметил2874-фторфенилНфенилметил2884-фторфенилН4-фторфенилметил2894-фторфенилН2-аминофенилметил2904-фторфенилН2-метилфенилметил2914-фторфенилН4-метилфенилметил2924-фторфенилН4-метоксифенилметил2934-фторфенилН4-(пропансульфонил)фенилметил2944-фторфенилН3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил2954-фторфенилНпиридин-2-илметил2964-фторфенилНпиридин-3-илметил2974-фторфенилметилHметил2984-фторфенилметилметилметил2994-фторфенилметилэтилметил3004-фторфенилметилвинилметил3014-фторфенилметилциклопропилметил3024-фторфенилметилциклогексилметил3034-фторфенилметилметоксиметилметил3044-фторфенилметилметоксиэтилметил3054-фторфенилметил1-гидрокси-1-метилэтилметил3064-фторфенилметил-СО₂Нметил3074-фторфенилметилфенилметил3084-фторфенилметил4-фторфенилметил3094-фторфенилметил2-аминофенилметил3104-фторфенилметил2-метилфенилметил3114-фторфенилметил4-метилфенилметил3124-фторфенилметил4-метоксифенилметил3134-фторфенилметил4-(пропансульфонил)фенилметил3144-фторфенилметил3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил3154-фторфенилметилпиридин-2-илметил3164-фторфенилметилпиридин-3-илметил

Соединения, которые включают аналоги четвертого аспекта категории III, могут быть получены синтезом, показанным здесь ниже на следующей схеме, начинающейся с промежуточного соединения 32.

Пятый аспект аналогов категории III настоящего изобретения, способных ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, относится к соединениям, включающим остов 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-она и имеющим формулу:

где R, R¹, R^9a и R^9b имеют значения, указанные ниже в таблице VIII.

ТАБЛИЦА VIII№R¹RR^9aR^9b3174-фторфенилфеноксиНН3184-фторфенил2-фторфеноксиНН3194-фторфенил3-фторфеноксиНН3204-фторфенил4-фторфеноксиНН3214-фторфенил2,6-дифторфеноксиНН3224-фторфенил2-цианофеноксиНН3234-фторфенил3-цианофеноксиНН3244-фторфенил2-трифторметилфеноксиНН3254-фторфенил4-трифторметилфеноксиНН3264-фторфенил2-метилфеноксиНН3274-фторфенил4-метилфеноксиНН3284-фторфенил2,4-диметилфеноксиНН3294-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксиНН3304-фторфенил2-метоксифеноксиНН3314-фторфенил4-метоксифеноксиНН3324-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илНН3334-фторфенилфеноксиметилметил3344-фторфенил2-фторфеноксиметилметил3354-фторфенил3-фторфеноксиметилметил3364-фторфенил4-фторфеноксиметилметил3374-фторфенил2,6-дифторфеноксиметилметил3384-фторфенил2-цианофеноксиметилметил3394-фторфенил3-цианофеноксиметилметил3404-фторфенил2-трифторметилфеноксиметилметил3414-фторфенил4-трифторметилфеноксиметилметил3424-фторфенил2-метилфеноксиметилметил3434-фторфенил4-метилфеноксиметилметил3444-фторфенил2,4-диметилфеноксиметилметил3454-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксиметилметил3464-фторфенил2-метоксифеноксиметилметил3474-фторфенил4-метоксифеноксиметилметил3484-фторфенил3-бензо[1,3]диоксол-5-илметилметил3494-фторфенил1-(S)-фенилэтиламиноНН3504-фторфенил1-(S)-(4-фторфенил)этиламиноНН3514-фторфенил1-(S)-(2-аминофенил)этиламиноНН3524-фторфенил1-(S)-(2-метилфенил)этиламиноНН3534-фторфенил1-(S)-(4-метилфенил)этиламиноНН3544-фторфенил1-(S)-(4-метоксифенил)этиламиноНН3554-фторфенил1-(S)-(4-пропансульфонилфенил)этиламиноНН3564-фторфенил1-(S)-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламиноНН3574-фторфенил1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламиноНН3584-фторфенил1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламиноНН3594-фторфенилметиламиноНН3604-фторфенилэтиламиноНН3614-фторфенилпропиламиноНН3624-фторфенилциклопропиламиноНН3634-фторфенилциклопропилметиламиноНН3644-фторфенилтрет-бутиламиноНН3654-фторфенил1-(S)-(циклопропил)этиламиноНН3664-фторфенил1-(S)-(циклопропилметил)этиламиноНН3674-фторфенил1-(R)-(α)-(карбокси)бензиламиноНН3684-фторфенил1-(S)-(α)-(метил)бензиламиноНН3694-фторфенил1-(S)-фенилэтиламинометилметил3704-фторфенил1-(S)-(4-фторфенил)этиламинометилметил3714-фторфенил1-(S)-(2-аминофенил)этиламинометилметил3724-фторфенил1-(S)-(2-метилфенил)этиламинометилметил3734-фторфенил1-(S)-(4-метилфенил)этиламинометилметил3744-фторфенил1-(S)-(4-метоксифенил)этиламинометилметил3754-фторфенил1-(S)-(4-пропансульфонилфенил)этиламинометилметил3764-фторфенил1-(S)-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламинометилметил3774-фторфенил1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламинометилметил3784-фторфенил1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламинометилметил3794-фторфенилметиламинометилметил3804-фторфенилэтиламинометилметил3814-фторфенилпропиламинометилметил3824-фторфенилциклопропиламинометилметил3834-фторфенилциклопропилметиламинометилметил3844-фторфенилтрет-бутиламинометилметил3854-фторфенил1-(S)-(циклопропил)этиламинометилметил3864-фторфенил1-(S)-(циклопропилметил)этиламинометилметил3874-фторфенил1-(R)-(α)-(карбокси)бензиламинометилметил3884-фторфенил1-(S)-(α)-(метил)бензиламинометилметил

Другой вариант данного аспекта относится к соединениям, у которых R^9a и R^9b, взятые вместе, образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, включающее от 3 до 7 атомов. В таблице IX описаны соединения, включенные данным вариантом пятого аспекта категории III.

ТАБЛИЦА IX№R¹RR^9а-R^9b-кольцо3894-фторфенилфеноксиморфолин-4-ил3904-фторфенил2-фторфеноксиморфолин-4-ил3914-фторфенил3-фторфеноксиморфолин-4-ил3924-фторфенил4-фторфеноксиморфолин-4-ил3934-фторфенил3-цианофеноксиморфолин-4-ил3944-фторфенил4-метилфеноксиморфолин-4-ил3954-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксиморфолин-4-ил3964-фторфенил4-метоксифеноксиморфолин-4-ил3974-фторфенилфеноксипиперидин-1-ил3984-фторфенил2-фторфеноксипиперидин-1-ил3994-фторфенил3-фторфеноксипиперидин-1-ил4004-фторфенил4-фторфеноксипиперидин-1-ил4014-фторфенил3-цианофеноксипиперидин-1-ил4024-фторфенил4-метилфеноксипиперидин-1-ил4034-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксипиперидин-1-ил4044-фторфенил4-метоксифеноксипиперидин-1-ил4054-фторфенилфеноксипиперазин-1-ил4064-фторфенил2-фторфеноксипиперазин-1-ил4074-фторфенил3-фторфеноксипиперазин-1-ил4084-фторфенил4-фторфеноксипиперазин-1-ил4094-фторфенил3-цианофеноксипиперазин-1-ил4104-фторфенил4-метилфеноксипиперазин-1-ил4114-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксипиперазин-1-ил4124-фторфенил4-метоксифеноксипиперазин-1-ил4134-фторфенилфеноксициклогексил4144-фторфенил2-фторфеноксициклогексил4154-фторфенил3-фторфеноксициклогексил4164-фторфенил4-фторфеноксициклогексил4174-фторфенил3-цианофеноксициклогексил4184-фторфенил4-метилфеноксициклогексил4194-фторфенил3-N-ацетиламинофеноксициклогексил4204-фторфенил4-метоксифеноксициклогексил4214-фторфенил1-(S)-фенилэтиламиноморфолин-4-ил4224-фторфенил1-(S)-(4-фторфенил)этиламиноморфолин-4-ил4234-фторфенил1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламиноморфолин-4-ил4244-фторфенил1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламиноморфолин-4-ил4254-фторфенилэтиламиноморфолин-4-ил4264-фторфенилпропиламиноморфолин-4-ил4274-фторфенилциклопропиламиноморфолин-4-ил4284-фторфенилциклопропилметиламиноморфолин-4-ил4294-фторфенилтрет-бутиламиноморфолин-4-ил4304-фторфенил1-(S)-(α)-(метил)бензиламиноморфолин-4-ил4314-фторфенил1-(S)-фенилэтиламинопиперидин-1-ил4324-фторфенил1-(S)-(4-фторфенил)этиламинопиперидин-1-ил4334-фторфенил1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламинопиперидин-1-ил4344-фторфенил1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламинопиперидин-1-ил4354-фторфенилэтиламинопиперидин-1-ил4364-фторфенилпропиламинопиперидин-1-ил4374-фторфенилциклопропиламинопиперидин-1-ил4384-фторфенилциклопропилметиламинопиперидин-1-ил4394-фторфенилтрет-бутиламинопиперидин-1-ил44024414-фторфенил1-(S)-(α)-(метил)бензиламинопиперидин-1-ил4424-фторфенил1-(S)-фенилэтиламинопиперазин-1-ил4434-фторфенил1-(S)-(4-фторфенил)этиламинопиперазин-1-ил4444-фторфенил1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламинопиперазин-1-ил4454-фторфенил1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламинопиперазин-1-ил4464-фторфенилэтиламинопиперазин-1-ил4474-фторфенилпропиламинопиперазин-1-ил4484-фторфенилциклопропиламинопиперазин-1-ил4494-фторфенилциклопропилметиламинопиперазин-1-ил4504-фторфенилтрет-бутиламинопиперазин-1-ил4514-фторфенил1-(S)-(α)-(метил)бензиламинопиперазин-1-ил4524-фторфенил1-(S)-фенилэтиламиноциклогексил4534-фторфенил1-(S)-(4-фторфенил)этиламиноциклогексил4544-фторфенил1-(S)-(пиридин-2-ил)этиламиноциклогексил4554-фторфенил1-(S)-(пиридин-3-ил)этиламиноциклогексил4564-фторфенилэтиламиноциклогексил4574-фторфенилпропиламиноциклогексил4584-фторфенилциклопропиламиноциклогексил4594-фторфенилциклопропилметиламиноциклогексил4604-фторфенилтрет-бутиламиноциклогексил4614-фторфенил1-(S)-(α)-(метил)бензиламиноциклогексил

Другие соединения настоящего изобретения включают:

2-(4-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он;

2-(4-фторфенил)-8-(пиперазин-1-карбонил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он;

2-(4-фторфенил)-8-(морфолин-4-карбонил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он;

2-(4-фторфенил)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он;

2-(4-фторфенил)-8-(морфолин-4-карбонил)-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он;

2-(4-фторфенил)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-{2-[1-(S)-(α)-(метил)бензиламино]пиримидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он;

2-(4-фторфенил)-8-(морфолин-4-карбонил)-3-{2-[1-(S)-(α)-(метил)бензиламино]пиримидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он.

Аналоги (соединения) настоящего изобретения разделены на несколько категорий, чтобы помочь специалисту в данной области применить рациональную синтетическую стратегию для получения аналогов, которые явно не приводятся в данном описании в качестве примеров. Расположение по категориям не означает повышенную или пониженную эффективность для любой из описываемых и рассматриваемых композиций.

Во многих случаях было найдено, что соединения, перечисленные и описанные здесь выше, проявляют активность (IC₅₀ в описанном ниже анализе на основе клеток или в анализах, которые приводятся в ссылках) при уровне ниже 1 микромолярного (мкМ).

Соединения настоящего изобретения способны эффективно блокировать продуцирование воспалительных цитокинов из клеток, что, таким образом, обеспечивает возможность подавления, ослабления, прекращения, замедления или профилактики развития одного или нескольких патологических состояний или синдромов, которые относятся к внеклеточному высвобождению одного или нескольких цитокинов. Воспалительные патологические состояния включают состояния, которые относятся к следующим неограничивающим примерам молекул:

i) Интерлейкин-1 (IL-1): принимает участие в качестве молекулы, ответственной за большое число патологических состояний, среди прочего, ревматоидного артрита, остеоартрита, а также других патологических состояний, которые относятся к разрушению соединительной ткани.

ii) Циклооксигеназа-2 (СОХ-2): ингибиторы высвобождения цитокина предложены в качестве ингибиторов индуцируемой экспрессии СОХ-2, которая, как было обнаружено, повышается цитокинами. M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).

iii) Фактор-α некроза опухоли (TNF-α): предполагается, что указанный провоспалительный цитокин является важным медиатором во многих патологических состояниях или синдромах, среди прочего, ревматоидном артрите, остеоартрите, воспалительном заболевании кишечника (IBS), септическом шоке, сердечно-легочной дисфункции, остром респираторном заболевании и кахексии.

Каждое из патологических состояний, которое специалисту в данной области требуется вылечить, может требовать свой, отличный от других уровень или количество описанных здесь соединений, для достижения терапевтического уровня. Специалист в данной области может определить такое количество любым из известных способов испытания, известных специалисту в данной области.

Настоящее изобретение далее относится к формам настоящих соединений, которые в обычных для человека или высшего млекопитающего физиологических условиях высвобождают описываемые соединения. Один вариант этого аспекта включает фармацевтически приемлемые соли описываемых аналогов. Для цели совместимости со способом доставки, эксципиентами и тому подобное специалист в данной области может выбрать одну форму соли настоящих аналогов из числа других, поскольку соединения сами являются активными соединениями, которые подавляют описанные в данном описании процессы заболеваний.

К данному аспекту имеют отношение различные «пролекарственные» формы предшественников аналогов настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть желательно получены в виде химических производных, которые сами не являются активными против описываемой активности цитокинов, но вместо этого являются формами настоящих аналогов, которые при доставке в организм человека или высшего животного будут подвергаться химической реакции, катализируемой нормальной функцией организма, среди прочего, ферментами, присутствующими в желудке, сывороткой крови, причем указанная химическая реакция высвобождает основное активное соединение. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые превращаются in vivo в активное фармацевтическое средство.

КОМПОЗИЦИИ

Настоящее изобретение относится также к композициям или готовым препаративным формам, которые включают соединения настоящего изобретения, ингибирующие высвобождение воспалительных цитокинов. В общем, композиции настоящего изобретения включают:

а) эффективное количество одного или нескольких бициклических пиразолонов и их производных настоящего изобретения, которые являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов, и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Для целей настоящего изобретения термин «эксципиент» и «носитель» используют взаимозаменяемым образом на всем протяжении описания настоящего изобретения, и указанные термины определяют в данном описании как «ингредиенты, которые используют в практике приготовления безопасной и эффективной фармацевтической композиции».

Специалист должен понимать, что эксципиенты используют главным образом для того, чтобы они служили для доставки безопасного, стабильного и функционального фармацевтического средства, являясь не только частью общего наполнителя для доставки, но также средством для достижения эффективной абсорбции реципиентом активного ингредиента. Эксципиент может выполнять роль простого и непосредственного инертного наполнителя, или эксципиент, используемый в данном описании, может быть частью стабилизирующей рН системы или покрытия для гарантии безопасной доставки ингредиентов в желудок. Специалист может также воспользоваться тем фактом, что соединения настоящего изобретения имеют повышенную клеточную эффективность, улучшенные фармакокинетические свойства, а также улучшенную пероральную биологическую доступность.

Настоящее изобретение относится также к композициям или готовым препаративным формам, которые включают форму предшественника или «пролекарства» соединений настоящего изобретения, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов. В общем, такие содержащие предшественники композиции настоящего изобретения включают:

а) эффективное количество одного или нескольких производных бициклических пиразолонов настоящего изобретения, которые действуют, высвобождая in vivo соответствующий аналог, который является эффективным в ингибировании высвобождения воспалительных цитокинов, и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится также к способу регулирования уровня одного или нескольких индуцирующих воспаление цитокинов, среди прочих, интерлейкина-1 (IL-1), фактора-α некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8) и, таким образом, способу лечения или профилактики, модулирования или ослабления патологических состояний, на которые влияют уровни внеклеточных воспалительных цитокинов. Настоящий способ включает стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, включающей один или несколько ингибиторов воспалительных цитокинов настоящего изобретения.

Поскольку ингибиторы воспалительных цитокинов настоящего изобретения могут быть доставлены способом, по которому может быть достигнут более чем один сайт регуляции, в одно и то же время может быть модулировано более чем одно патологическое состояние. Нелимитирующие примеры заболеваний, на которые воздействуют, регулированием или ингибированием, ингибиторы воспалительных цитокинов, посредством чего модулируется избыточная активность цитокинов, включают остеоартрит, ревматоидный артрит, диабет, заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

МЕТОДИКИ

Оценка эффективности соединений настоящего изобретения может быть проведена, например, измерением констант ингибирования цитокинов и величины IC₅₀, любым методом по выбору специалиста.

Нелимитирующие примеры подходящих анализов включают:

i) Ферментативный анализ с субстратом в УФ-видимом диапазоне спектра, как описано L. AI Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).

ii) Ферментативный анализ с флуоресцентным субстратом, как описано Thornberry et al., Nature, 356, 768-774 (1992).

iii) Анализ с использованием клеток МКПК (РМСВ), как описано в патенте США 6204261 В1, Batchelor et al., выданном 20 марта 2001.

Каждый из перечисленных выше материалов включен в данное описание в качестве ссылки.

Кроме того, ингибирование фактора некроза опухоли, TNF-α, может быть измерено с использованием стимулированных липополисахаридом (LPS) моноцитарных клеток человека, как описано в:

i) K.M. Mohler et al., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, pp 218-220 (1994).

ii) патенте США 6297381 B1, Cirillo et al., выданном 2 октября 2001, включенном в качестве ссылки и воспроизведенном в данном описании ниже в соответствующей его части.

Ингибирование продуцирования цитокинов может быть обнаружено измерением ингибирования TNF-α в стимулированных липополисахаридом клетках ТНР. Все клетки и реагенты растворяют в RPMI 1640 с Феноловым красным и L-глутамином, дополненным дополнительным L-глутамином (всего: 4 мМ), пенициллином и стрептомицином (каждый 50 единиц/мл) и фетальной бычьей сывороткой (3% FBS) (GIBCO, все концентрации указываются конечные). Анализ проводят в стерильных условиях, только препарат испытуемого соединения не является стерильным. Исходные растворы готовят в ДМСО с последующим разведением в RPMI 1640 в 2 раза выше, чем требуемая конечная концентрация для анализа. Конфлюэнтные клетки ТНР.1 (2 х 10⁶ клеток/мл, конечная концентрация; American Type Culture Company, Rockville, Md) добавляют в 96-луночные полипропиленовые круглодонные культуральные планшеты (Costar 3790; стерильные), содержащие 125 мкл испытуемого соединения (2-кратно концентрированного) или наполнитель ДМСО (контроли, слепые опыты). Концентрация ДМСО не должна превышать 0,2% конечной. Клеточную смесь прединкубируют в течение 30 минут при 37°C, при 5% СО₂ перед стимуляцией липополисахаридом (LPS, 1 мкг/мл в конце; Sigma L-2630, из серотипа 0111.В4 Е. Coli; сохраняют в виде исходного раствора концентрации 1 мг/мл в защищенном от эндотоксина, разбавленном Н₂О наполнителе при -80°C). Слепые опыты (нестимулированные) получают носитель Н₂О; конечный объем инкубации составляет 250 мкл. Инкубация (4 часа) происходит, как описано выше. Анализ должен быть закончен центрифугированием планшетов в течение 5 минут при комнатной температуре, 1600 об./мин (4033 g); супернатант затем переносят в прозрачные 96-луночные планшеты и сохраняют при -80°C до анализа TNF-α человека коммерчески доступным набором для ТИФА (Biosource #КНС3015, Camarillo, Ca). Вычисленной величиной IC₅₀ является концентрация испытуемого соединения, которая вызывает 50% снижение при максимальном продуцировании TNF-α.

Хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были иллюстрированы и описаны, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что могут быть сделаны различные другие изменения и модификации без выхода за пределы сущности и объема изобретения. Следовательно, прилагаемая формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, которые входят в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению, в том числе ко всем их энантиомерным и диастереомерным формам и фармацевтически приемлемым солям, которые способны предотвращать внеклеточное высвобождение воспалительных цитокинов. Предлагаемые соединения имеют формулу (I), где R представляет собой: a) -OR³ или b) -NR^4aR^4b; R³ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где заместителями являются: i) галоген; ii) С₁-С₆ алкил; iii) трифторметил; iv) трихлорметил; v) трибромметил; vi) циано; и vii) C₁-С₆ алкокси; R^4a и R^4b представляют собой, каждый независимо: а) водород или b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶; индекс х равен от 0 до 5; каждый R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород, неразветвленный или разветвленный C₁-C₄алкил, С₃-С₇ циклический алкил; R⁶ представляет собой -OR⁷ или C₁-C₄алкил; R¹ представляет собой водород или C₁-C₄алкил; R¹ представляет собой галогензамещенный фенил; звенья R^2a и R^2b выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из: а) водорода; b) -O(CH₂)_jR⁸; с) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰; d) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂; e) двойной связи, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием двойной связи; f) кольца, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием кольца, причем указанное кольцо выбрано из группы, состоящей из: i) бензольного и ii) диоксоланового; R⁸ и R¹⁰ представляют собой, каждый независимо, водород или С₁-С₄алкил; j представляет индекс от 0 до 5; m представляет индекс от 1 до 3; n представляет индекс от 1 до 3; m+n равно 4. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция на основе вышеописанных соединений, ингибирующая внеклеточное высвобождение воспалительных цитокинов, и способ регулирования внеклеточного высвобождения воспалительных цитокинов. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Соединение, в том числе все его энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанное соединение имеет формулу

где R представляет собой

a) -OR³ или

b) -NR^4aR^4b;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где заместителями являются

i) галоген;

ii) C₁-С₆ алкил;

iii) трифторметил;

iv) трихлорметил;

v) трибромметил;

vi) циано и

vii) C₁-С₆ алкокси;

R^4a и R^4b представляют собой каждый независимо

a) водород или

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶;

индекс х равен от 0 до 5;

каждый R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород, неразветвленный или разветвленный C₁-C₄ алкил, С₃-С₇ циклический алкил;

R⁶ представляет собой -OR⁷ или С₁-C₄ алкил;

R⁷ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил;

R¹ представляет собой галогензамещенный фенил;

звенья R^2a и R^2b выбраны каждый независимо из группы, состоящей из

a) водорода;

b) -O(CH₂)_jR⁸;

c) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

d) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

e) двойной связи, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием двойной связи;

f) кольца, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием кольца, причем указанное кольцо выбрано из группы, состоящей из

i) бензольного и

ii) диоксоланового;

R⁸ и R¹⁰ представляют собой каждый независимо водород или С₁-С₄алкил;

j представляет индекс от 0 до 5;

m представляет индекс от 1 до 3;

n представляет индекс от 1 до 3;

m+n равно 4.

где R представляет собой

a) -OR³ или

b) -NR^4aR^4b;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный фенил;

R^4a и R^4b каждый независимо представляют собой

a) водород или

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶;

индекс х равен от 0 до 5;

каждый R^5a и R^5b представляет собой независимо водород, неразветвленный или разветвленный С₁-С₄ алкил, С₃-С₇ циклический алкил;

R⁶ представляет собой С₁-С₄алкил;

R⁷ представляет собой водород или С₁-С₁алкил;

R¹ выбран из группы, состоящей из 4-фторфенила, 2,4-дифторфенила и 4-хлорфенила;

каждое звено R^2a или R^2b независимо выбрано из группы, состоящей из

a) водорода и

b) -O(CH₂)_jR⁸;

j равно 0.

R¹ представляет собой 4-фторфенил;

R представляет собой простое эфирное звено, выбранное из группы, состоящей из фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 2-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, или

R представляет собой аминозвено, выбранное из группы, состоящей из метиламино, этиламино, пропиламино, циклопропиламино, циклопропилметил-амино, трет-бутиламино и 1-(S)-(циклопропил)этиламино.

где R представляет собой

а) простой эфир, имеющий формулу -OR³ или

b) -NR^4aR^4b;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный фенил;

R^4a и R^4b каждый независимо представляет собой

а) водород или

b) -[С(R^5aR^5b)]_хR⁶;

индекс х равен от 0 до 5;

каждый R^5a и R^5b представляет собой независимо водород, неразветвленный или разветвленный C₁-C₄ алкил, С₃-С₇ циклический алкил;

R⁶ представляет собой -OR⁷ или C₁-C₄ алкил;

R⁷ представляет собой водород или С₁-С₁алкил;

R¹ выбран из группы, состоящей из 4-фторфенила, 2,4-дифторфенила и 4-хлорфенила;

каждое звено R^2a или R^2b независимо выбрано из группы, состоящей из

a) водорода;

b) кольца, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием кольца, причем указанное кольцо выбрано из группы, состоящей из

i) бензольного;

ii) диоксоланового;

с) двойной связи, когда один R^2a и один R^2b взяты вместе с образованием двойной связи;

j равно 0.

R¹ представляет собой 4-фторфенил;

R представляет собой простое эфирное звено, выбранное из группы, состоящей из фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 2-трифторметилфенокси, 4-трифторметил-фенокси, 2-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-метокси-фенокси, 4-метоксифенокси, или

R представляет собой аминозвено, выбранное из группы, состоящей из метиламино, этиламино, пропиламино, циклопропиламино, циклопропилметил-амино, трет-бутиламино и 1-(S)-(циклопропил)этиламино.

где R представляет собой

a) простой эфир, имеющий формулу -OR³, или

b) амин, имеющий формулу -NR^4aR^4b;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный фенил;

R^4a и R^4b каждый независимо представляет собой

a) водород или

b) -[C(R^5aR^5b)]_xR⁶;

индекс х равен 0;

каждый R^5a и R^5b представляет собой независимо водород, неразветвленный или разветвленный С₁-С₄алкил, циклический С₃-С₇алкил;

R⁶ представляет собой -OR⁷ или С₁-С₄алкил;

R⁷ представляет собой водород или С₁-С₁алкил;

R¹ выбран из группы, состоящей из 4-фторфенила, 2,4-дифторфенила и 4-хлорфенила;

R¹¹ представляет собой водород.

R¹ представляет собой 4-фторфенил;

R представляет собой простое эфирное звено, выбранное из группы, состоящей из фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 2-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-метоксифенокси и 4-метоксифенокси, или

R представляет собой аминозвено, выбранное из группы, состоящей метиламино, этиламино, пропиламино, циклопропиламино, циклопропилметил-амино, трет-бутиламино и 1-(S)-(циклопропил)этиламино.

a) эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

а) эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 и b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.