ЦИТОСКЕЛЕТОАКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2010 года по МПК C07D493/08 C07D498/08 C07D491/08 C07D417/04 A61K31/427 A61P27/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к синтетическим цитоскелетоактивным соединениям, таким как аналогичные латрункулину соединения, и способам получения таких соединений. Изобретение также относится к применению таких соединений при предотвращении или лечении заболеваний или нарушений, которые воздействуют на целостность актинового цитоскелета, например при лечении нарушений, в случае которых повышается внутриглазное давление, таких как первичная открытоугольная глаукома.

Предпосылки создания изобретения

Глаукома представляет собой офтальмическое заболевание, приводящее к необратимому ухудшению зрения. Это заболевание является четвертой наиболее распространенной причиной слепоты и второй наиболее распространенной причиной потери зрения в США и наиболее распространенной причиной необратимой потери зрения у афроамериканцев. Вообще говоря, заболевание характеризуется прогрессирующей невропатией, вызываемой, по меньшей мере частично, вредными воздействиями, проистекающими от повышенного внутриглазного давления, на зрительный нерв. У нормальных индивидуумов внутриглазное давление колеблется в пределах от 12 до 20 мм Hg, составляя в среднем приблизительно 16 мм Hg. Однако у индивидуумов, страдающих глаукомой, внутриглазное давление обычно составляет величину выше 25-30 мм Hg и иногда может достигать 70 мм Hg. Существенно, что потеря зрения может происходить в результате внутриглазного давления, только слегка выше или такого же в пределах статистически нормального диапазона, в случае глаз, которые являются необычайно чувствительными к давлению, в течение определенного периода времени. Кроме того, чрезвычайно высокие давления (например, 70 мм Hg) могут вызвать слепоту в течение только нескольких дней [см., например, P.L. Kaufman and T.W. Mittag «Medical Therapy Of Glaucoma», Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) в книге P.L. Kaufman and T.W. Mittag (eds.): Glaucoma (Vol. 7, S.M. Podos and M. Yanoff (eds.): Textbook of Ophthalmology Series), London, Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994); A.C. Guyton, Textbook of Medical Physiology (W.B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp. 386-89 (1981)].

Открытоугольная глаукома составляет приблизительно 90% всех первичных глауком и характеризуется аномально высокой резистентностью к дренажу жидкости (внутриглазной жидкости) из глаза. Нормальная резистентность необходима для поддержания внутриглазного давления, достаточного для сохранения формы глаза для оптической целостности. Эта резистентность обеспечивается трабекулярной сетью, сложной тканью, состоящей из специфических эндотелиальных клеток, «лучей» соединительной ткани и внеклеточного матрикса. Резистентность трабекулярной сети обычно является такой, что внутриглазное давление составляет примерно 16 мм Hg, давление, при котором внутриглазная жидкость «покидает» глаз с такой же скоростью, с которой она продуцируется (2,5 мкл/мин).

Типичные способы лечения глаукомы включают множество фармацевтических методов для снижения внутриглазного давления (IOP) до нормальных уровней. Бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы только снижают продуцирование внутриглазной жидкости, которая необходима для питания бессосудистого хрусталика глаза и корнеальных эндотелиальных клеток, а простагландины воздействуют на увеальный метаболический путь истечения, который отвечает только за 10% всего отсутствия препятствий и помех. В настоящее время нет коммерчески одобренных лекарственных средств, которые непосредственно воздействуют на трабекулярную сеть, участок повышенной резистентности к истечению внутриглазной жидкости, таким образом, ответственный за повышенное IOP. Следовательно, по-прежнему остается терапевтическая необходимость в улучшенных, снижающих IOP лекарственных средствах, которые нацелены на эту структуру. Фармакологические агенты, мишенью которых является трабекулярная сеть, могут обеспечивать облегчение у значительного числа пациентов, которые не отвечают адекватно на современные, снижающие IOP лекарственные средства и/или не могут переносить побочные эффекты, связанные с этими агентами.

В патентах США 6586425, 6110912 и 5798380 раскрывается способ лечения глаукомы с использованием соединений, которые воздействуют на целостность актинового филамента глаза, усиливая истечение внутриглазной жидкости. В этих патентах также конкретно раскрываются киназные ингибиторы и латрункулин-А, латрункулин-В, свинхолид-А и джасплакинолид, которые вызывают нарушение актинового цитоскелета в трабекулярной сети или модуляцию ее взаимодействий с основной мембраной. Нарушение цитоскелета и ассоциированные адгезии уменьшают устойчивость трабекулярной сети к истечению жидкости и, таким образом, снижают внутриглазное давление.

Трабекулэктомия представляет собой наиболее распространенную форму фильтрационной хирургии глаукомы и остается в качестве первоочередной терапии для снижения хирургическим путем фармакологически неконтролируемого внутриглазного давления в случае первичной открытоугольной глаукомы. Согласно этому методу создают лимбическую фистулу, через которую происходит дренаж внутриглазной жидкости в субконъюнктивальное пространство, образующее фильтровальный пузырь, для снижения внутриглазного давления. Успех метода в высокой степени зависит от фармакологической модуляции заживления раны.

Большим достижением при хирургическом лечении глаукомы является использование антиметаболитов для предотвращения зарубцовывания после фильтрационной хирургии глаукомы. Послеоперационное зарубцовывание фильтровального пузыря является наиболее критическим фактором в определении кратковременного и долговременного результата современной фильтрационной хирургии глаукомы. Антиметаболиты, митомицин С (ММС) и 5-фторурацил (5-FU), являются наиболее широко используемыми для подавления зарубцовывания и, таким образом, декомпенсации фильтровального пузыря. При широком ретроспективном исследовании обычно осуществляемая трабекулэктомия показала степень декомпенсации вплоть до 30% в течение 3 месяцев после хирургии. Для уменьшения числа случаев этого пагубного осложнения были исследованы различные способы в целях предотвращения естественно происходящего зарубцовывания фильтровального пузыря, обычно при рассмотрении с интраоперационным или послеоперационным применением антиметаболических лекарственных средств, то есть 5-фторурацила (5-FU) или митомицина С (ММС), причем оба являются широко используемыми цитотоксическими агентами.

Несмотря на свое положительное долговременное воздействие на пролонгированную фильтрацию, употребление цитотоксических лекарственных средств в случае открытого хирургическим путем глаза увеличивает число случаев тяжелых осложнений, таких как сопутствующие увеличения угрожающих зрению осложнений. ММС показывает большое число случаев тяжелых осложнений после введения, как и 5-FU, хотя их побочные действия затрагивают, главным образом, корнеальный эпителий, и их клиническое использование ограничено сильной болью и дискомфортом у пациента. Не найден достаточный способ достижения удовлетворительных послеоперационных долговременных результатов хирургии только с минимальными побочными эффектами или без побочных эффектов для пациента.

Существует потребность в эффективных и доступных по стоимости цитоскелетоактивных соединениях для лечения глаукомы, для модуляции заживления раны после трабекулэктомии и для лечения других заболеваний или нарушений, которые воздействуют на целостность актинового цитоскелета. Природные латрункулины, цитоскелетоактивные макролиды, получаемые и выделяемые из морских губок, таких как Latrunculia magnifica, Negombata magnifica и Spongia mycofijiensis, и из голожаберных, например, Chromodoris lochi, трудно получать в большом количестве. Аналоги латрункулина в настоящее время могут быть только получены с использованием очень длительных, с низким выходом и непрактичных синтезов (A.B. Smith et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 2995-3007; J.D. White and M.Kawasaki, J. Org. Chem., 1992, 57, 5292-5300; A. Fürstner et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5358-5360; A. Fürstner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102, 8103-8108). Существует потребность в новых цитоскелетоактивных соединениях, которые могут быть получены с использованием простых и практических синтетических способов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или формулы II, которые являются аналогами, родственными природным продуктам латрункулину А или латрункулину В. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение дополнительно относится к способу предупреждения или лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с полимеризацией актина. В одном воплощении данного изобретения согласно этому способу лечат повышенное внутриглазное давление, такое как при первичной открытоугольной глаукоме.

Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества цитоскелетоактивного соединения формулы I или формулы II, где указанное количество является эффективным для изменения актинового цитоскелета, например, путем ингибирования полимеризации актина.

Подробное описание изобретения

Авторами настоящего изобретения найдены соединения, которые являются цитоскелетоактивными агентами, модифицирующими актиновый цитоскелет, например, путем ингибирования полимеризации актина. Соединения, описываемые в данном контексте, имеют отношение к природным продуктам латрункулину А и латрункулину В. Эти соединения содержат структурные упрощения, приводящие к некоторым аспектам их получения, являющегося более практичным, таким образом, они являются полезными для применения в качестве терапевтических агентов. Структурные модификации, описываемые в данном контексте, обеспечивают новые аналоги с терапевтической полезностью.

Определения

Когда присутствуют, если не указано иное, следующие термины обычно, но не ограничиваясь этим, имеют следующие значения:

Галоген в качестве заместителя выбирают из фтора, хлора, брома и йода.

Алкильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода включительно, имеют или линейную или разветвленную цепь, более предпочтительно, содержат от 1 до 8 атомов углерода включительно и, наиболее предпочтительно, содержат от 1 до 6 атомов углерода включительно.

Алкиленовые цепи содержат от 2 до 20 атомов углерода включительно, имеют два места присоединения к молекуле, с которой они связаны, имеют или линейную или разветвленную цепь, могут содержать одну или более двойных связей и/или тройных связей, более предпочтительно, содержат от 4 до 18 атомов углерода включительно и, наиболее предпочтительно, содержат от 6 до 14 атомов углерода включительно.

Алкенильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода включительно, имеют или линейную или разветвленную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, но могут содержать более чем одну двойную связь.

Алкинильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода включительно, имеют или линейную или разветвленную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь, но могут содержать более чем одну тройную связь и дополнительно могут содержать один или более связанных двойной связью остатков.

Термин «алкокси» относится к группе алкил-О-, где алкильная группа представлена определена выше, включая необязательно замещенные алкильные группы, также определенные выше.

Термин «арил» относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода включительно, имеющей одно кольцо (например, фенил) или поликонденсированные кольца (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и т.п.

Термин «арилалкил» относится к арилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном остатке. Такие арилалкильные группы представлены бензилом, фенетилом и т.п.

Термин «арилалкенил» относится к арилалкенильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода в алкенильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном остатке.

Термин «арилалкинил» относится к арилалкинильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном остатке.

Термин «арилокси» относится к группе арил-О-, где арильная группа определена выше, включая необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше.

Термин «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода включительно, имеющим одно кольцо или поликонденсированные кольца, которые необязательно могут быть замещены 1-3 алкильными группами. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, моноциклические структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п., или полициклические структуры, такие как адамантил и т.п.

Термин «циклоалкенил» относится к циклическим алкенильным группам, содержащим от 4 до 12 атомов углерода включительно, имеющим одно кольцо или поликонденсированные кольца и, по меньшей мере, одно место внутренней ненасыщенности, которое может быть необязательно замещено 1-3 алкильными группами. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил, циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и т.п.

Термин «циклоалкилалкил» относится к циклоалкилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном остатке. Такие циклоалкилалкильные группы представлены циклопропилметилом, циклогексилэтилом и т.п.

Термин «гетероарил» относится к одновалентным ароматическим карбоциклическим группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода включительно и от 1 до 4 гетероатомов включительно, выбираемых из кислорода, азота и серы, в кольце. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или поликонденсированные кольца (например, индолизинил или бензотиенил).

Термин «гетероарилалкил» относится к гетероарилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в гетероарильном остатке. Такие гетероарилалкильные группы представлены пиридилметилом и т.п.

Термин «гетероарилалкенил» относится к гетероарилалкенильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в гетероарильном остатке.

Термин «гетероарилалкинил» относится к гетероарилалкинильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в гетероарильном остатке.

Термин «гетероцикл» относится к насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей одно кольцо или поликонденсированные кольца, содержащей от 1 до 8 атомов углерода включительно и от 1 до 4 гетероатомов включительно, выбираемых из азота, серы или кислорода, в кольце. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо (например, пиперидинил или тетрагидрофурил) или поликонденсированные кольца (например, индолинил, дигидробензофуран или хинуклидинил). Предпочтительные гетероциклы включают пиперидинил, пирролидинил и тетрагидрофурил.

Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, индолин и т.п.

Положения, занятые водородом в предшествующих группах, могут быть далее замещены заместителями, представленными, но не ограниченными ими, гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенным алкокси, фтором, хлором, бромом, йодом, метилом, этилом, пропилом, бутилом, алкилом, замещенным алкилом, тио, тиоалкилом, ацилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом, карбоксамидо, замещенным карбоксамидо, алкилсульфонилом, алкилсульфинилом, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенным сульфонамидом, циано, амино, замещенным амино, ациламино, трифторметилом, трифторметокси, фенилом, арилом, замещенным арилом, пиридилом, имидазолилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолино и гетероциклом; и предпочтительными гетероатомами являются кислород, азот и сера. Подразумевают, что в случае, где существуют свободные валентности у этих заместителей, их можно затем замещать алкильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными и/или гетероциклическими группами, и в случае, где существуют такие множественные свободные валентности, эти группы могут быть соединены с образованием кольца, или путем прямого образования связи или путем образования связей с новым гетероатомом, предпочтительно кислородом, азотом или серой. Далее, подразумевают, что вышеуказанные замещения могут быть осуществлены при условии, что замена водорода заместителем не вызовет неприемлемую нестабильность в случае молекул согласно настоящему изобретению и является, в других отношениях, химически приемлемой.

Фармацевтически приемлемые соли являются солями, которые сохраняют желательную биологическую активность исходного соединения и не дают нежелательных токсикологических эффектов. Фармацевтически приемлемые солевые формы включают различные полиморфы, а также аморфную форму различных солей, получаемых за счет присоединений кислот или оснований. Аддитивные соли кислот могут быть образованы с неорганическими или органическими кислотами. Иллюстративные, но не ограничивающие, примеры таких кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, лимонную, уксусную, пропионовую, бензойную, нафтойную, щавелевую, янтарную, малеиновую, яблочную, адипиновую, молочную, винную, салициловую, метансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, камфорсульфоновую и этансульфоновую кислоты. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований могут быть образованы с противоионами металлов или органическими противоионами и включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как магний или кальций; и аммониевые или тетраалкиламмониевые соли, т.е. NX₄ ⁺ (где Х означает С_1-4).

Таутомеры являются соединениями, которые могут существовать в одной или более формах, так называемых таутомерных формах, которые могут взаимопревращаться путем миграции одного или более атомов водорода в соединении, сопровождающейся перегруппировкой в положении смежных двойных связей. Эти таутомерные формы находятся в равновесии друг с другом, и положение этого равновесия зависит от точной природы физического состояния соединения. Подразумевают, что в случае, где возможны таутомерные формы, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам.

Сольваты являются аддитивными комплексами, в которых соединение формулы I или формулы II объединено с фармацевтически приемлемым сорастворителем в некоторой фиксированной пропорции. Сорастворители включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, этилацетат, бензол, толуол, ксилол(ы), этиленгликоль, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N-метилформамид, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, пиридин, диоксан и диэтиловый эфир. Гидраты представляют собой сольваты, в которых сорастворителем является вода. Подразумевают, что определение соединений формулы I и формулы II включает все возможные гидраты и сольваты в любых пропорциях, при которых они обладают установленной активностью.

Новые соединения

Цитоскелетоактивные соединения, пригодные для данного изобретения, включают соединения общей формулы I и общей формулы II, и/или их таутомеры, и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их сольваты, и/или их гидраты.

Соединение в соответствии с формулами I и II может существовать в нескольких диастереомерных формах. Общая структура формул I и II включает все диастереомерные формы таких веществ, если не указано иное. Формулы I и II также включают смеси соединений этих формул, включая смеси энантиомеров, диастереомеров и/или других изомеров в любой пропорции.

А. Формула I

Соединения формулы I представляют собой следующие соединения:

Формула I

где

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=S, O, NR₈ или отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₁-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

пунктирная линия указывает, что возможна ненасыщенность в кольце, содержащем ее;

при первом условии, что, когда Z₁=S или O; R₂ не означает H;

при втором условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает O, Z₁ отсутствует, Q₁ и Q₂ означают O, и, если R₂ выбирают из одной из следующих групп:

метил,

(Z)-5-ацетокси-2-метилпент-1-ен-1-ил или

(Z)-5-гидрокси-2-метилпент-1-ен-1-ил;

тогда R₁ не означает 3-монометилзамещенный алкил или R₁ не выбирают из следующих групп:

(S,4Z,6E,10Z)-11-метоксикарбонил-3,10-диметилундека-4,6,10-триен-1-ил,

(S,Z)-6-ацетокси-3-метилгекс-4-ен-1-ил,

(S,Z)-6-гидрокси-3-метилгекс-4-ен-1-ил, или

(S)-4-ацетокси-3-метилбутил;

где в этих структурах связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения группы R₁ или R₂ к остальной части молекулы.

В одном воплощении формулы I А₁ и А₂ оба означают водород, и кольцо, содержащее Х₁, является полностью насыщенным, как описано формулой Ia.

Формула Ia

с остальными заместителями формулы Ia, как описано выше для формулы I.

В формулах I и Ia предпочтительный Х₁ означает S, O или NR₃, более предпочтительный Х₁ означает S, предпочтительный Y₁ означает NR₆, более предпочтительный Y₁ означает NН, предпочтительный Y₂ означает O или NR₇, более предпочтительный Y₂ означает O, предпочтительный Z₁ отсутствует, предпочтительные Q₁ и Q₂ означают O, предпочтительный n означает 1 или 2, более предпочтительный n означает 1, предпочтительные R₁ и R₂ означают алкенил, циклоалкенил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероарилалкенил, причем оба R₁ и R₂ независимо включают 2-16 атомов и оба необязательно замещены, и более предпочтительные R₁ и R₂ означают алкенил, циклоалкенил, арил, арилалкенил, гетероарил и гетероарилалкенил, причем оба R₁ и R₂ независимо включают 4-12 атомов и оба необязательно замещены.

Предпочтительным является соединение формулы I и формулы Ia, где:

X₁=S, O или NR₃;

Y₁=NR₆;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1 или 2;

R₁ и R₂ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный; и

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при втором условии, как указано выше.

Более предпочтительным является соединение формулы I и формулы Ia, где:

X₁=S;

Y₁=NН;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1;

R₁ и R₂ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный; и

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при втором условии, как указано выше.

В одном воплощении данного изобретения соединение формулы I и формулы Ia является таким, где:

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=S, O, NR₈ или отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₁-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

пунктирная линия указывает, что возможна ненасыщенность в кольце, содержащем ее;

при первом условии, что, когда Z₁=S или O, R₂ не означает H;

при втором условии, что, когда n=1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает O, Z₁ отсутствует, Q₁ означает О, и Q₂ означает O,

и, в случае, когда R₁ необязательно замещен алкилом или алкенилом и начинается с СН₂СН₂ от места присоединения к пирановому кольцу, тогда R₁ означает

где связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения группы R₁ к остальной части молекулы;

где R₉-R₁₀ независимо означают H, галоген, алкил или алкенил, необязательно замещенный, и R₁₁ означает H, галоген, алкил, алкенил или -W-R₁₂, необязательно замещенный, где W=O, S, SO, SO₂, NH или N-алкил, и

R₁₂ означает H, алкил или алкенил;

при условии, что, если R₉ означает H и R₁₀ означает метил, то R₁₁ означает H, галоген или -W-R₁₂.

Отдельные иллюстративные соединения формулы I и формулы Ia представлены в виде следующих соединений 1-7. В следующих структурах атомы водорода для простоты изъяты из рисунков. Изображенные таутомеры представляют собой все возможные таутомеры. Структуры изображены для показа предпочтительной стереохимии; там, где у этих соединений могут быть получены диастереомеры, подразумевают, что структуры охватывают любой из возможных диастереомеров индивидуально или смесь диастереомеров в любом соотношении.

Соединение 1

(Z)-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат

Соединение 1а

(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диенамид

Соединение 2

(Z)-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-пентилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепт-2-еноат

Соединение 3

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-2-еноат

Соединение 4

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

Соединение 4а

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метоксибензоат

Соединение 4b

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-(метилсульфонил)бензоат

Соединение 5

(Z)-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат

Соединение 6

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-2-еноат

Соединение 7

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

Соединение 7а

(2R,4R,6R)-6-этил-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

В. Формула II

Соединения формулы II представляют собой следующие соединения:

Формула II

где:

R_a означает алкиленовую цепь длиной от 4 до 15 атомов, где атомы углерода алкиленовой цепи необязательно заменены 1-3 атомами кислорода, серы или азота, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-4 ненасыщенности, 1-2 циклоалкила, 1-2 арила, 1-2 гетероарила или 1-2 гетероцикла, и является необязательно замещенной;

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=S, O, NR₈ или отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

пунктирная линия указывает, что возможна ненасыщенность в кольце, содержащем ее;

при условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает O, Z₁ отсутствует и Q₁ и Q₂ означают O, тогда или R_а не является 3-монометилзамещенным, как считается от места присоединения, периферического к Z₁, или R_а не выбирают из следующих групп:

(S,1Z,5Z)-2,7-диметилнона-1,5-диен-1,9-диил,

(S,1Z,5Е,7Z)-2,9-диметилундека-1,5,7-триен-1,11-диил,

(S,1Z,7Z)-2,9-диметилундека-1,7-диен-1,11-диил, или

(S,1Z,7Z)-2,9-диметил-5,6-эпоксиундека-1,7-диен-1,11-диил;

где в этих структурах крайняя справа связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_а к Z₁, и крайняя слева связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_а к пирановому кольцу формулы II.

В одном воплощении формулы II А₁ и А₂, оба, означают водород, и кольцо, содержащее Х₁, является полностью насыщенным, как описано формулой IIa.

Формула IIa

с остальными заместителями формулы IIa, как описано выше для формулы II.

В формулах II и IIа, в определении R_а, термины «необязательно содержащий циклоалкильное, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо» означают замену любой углерод-углеродной связи в R_а циклоалкильным, арильным, гетероарильным или гетероциклическим кольцом. Примеры таких замен включают, но не ограничиваются ими, замену одинарной, двойной или тройной углерод-углеродной связи 1,2-циклопентилом, 1,3-циклопентилом, 1,2-циклогексилом, 1,3-циклогексилом, 1,4-циклогексилом, 1,2-фениленом, 1,3-фениленом, 1,4-фениленом, 2,3-пиридилом, 2,4-пиридилом, 3,5-пиридилом и 2,3-тетрагидрофуранилом.

В формулах II и IIа предпочтительный Х₁ означает S, O или NR₃, более предпочтительный Х₁ означает S, предпочтительный Y₁ означает NR₆, более предпочтительный Y₁ означает NН, предпочтительный Y₂ означает O или NR₇, более предпочтительный Y₂ означает O, предпочтительный Z₁ отсутствует, предпочтительные Q₁ и Q₂ означают O, предпочтительный n означает 1 или 2, более предпочтительный n означает 1, предпочтительный R_а означает алкиленовую цепь длиной от 6 до 13 атомов, где атом углерода алкиленовой цепи необязательно заменен одним атомом кислорода, серы или азота, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена, и более предпочтительный R_а означает алкиленовую цепь длиной от 8 до 11 атомов, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена.

Предпочтительным является соединение формулы II и формулы IIa, где:

R_а означает алкиленовую цепь длиной от 6 до 13 атомов, где атом углерода алкиленовой цепи необязательно заменен одним атомом кислорода, серы или азота, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена;

X₁=S, O или NR₃;

Y₁=NR₆;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1 или 2; и

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при том же самом условии, как указано выше.

Более предпочтительным является соединение формулы II и формулы IIa, где:

R_а означает алкиленовую цепь длиной от 8 до 11 атомов, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена;

X₁=S;

Y₁=NН;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1;

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при том же самом условии, как указано выше.

В одном воплощении данного изобретения соединение формулы II и формулы IIa является таким, где:

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

R_а означает:

(СН₂)_m1-(CR₉R₁₀)-(CH₂)_m2-V₁-(CH₂)_m3-V₂,

где:

m₁, m₂ и m₃ независимо означают от 0 до 5 включительно, а m₁+m₂+m₃ означает от 2 до 14 включительно;

R₉ и R₁₀ независимо означают H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероцикл или -W-R₁₂, необязательно замещенный;

W=O, S, SO, SO₂, NH, N-алкил, N-циклоалкил, N-арил или N-гетероарил;

R₁₂ означает H, алкил, алкенил, циклоалкил, арил или гетероарил;

V₁ означает NR₁₃, О, S, SO, SО₂, цис-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, транс-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, -C-(тройная связь)-C-, -ОC(=О)-, -C(=О)О-, -N(R₁₃)C(=О)-, -C(=О)N(R₁₃)-, -N(R₁₃)C(=О)О-, -ОC(=О)N(R₁₃)-, -N(R₁₃)SО₂-, -SО₂N(R₁₃)-, -N(R₁₃)C(=О)N(R₁₄)-, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл или отсутствует;

V₂ означает NR₁₃, О, цис-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, транс-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, -С-(тройная связь)-С-, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл или отсутствует;

R₁₃ и R₁₄ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил или гетероцикл, необязательно замещенный;

при условии, что, когда m₁ означает 2, m₂ означает 0, m₃ означает 2, V₁ означает цис-СН=СН-, V₂ означает С(Ме)=СН-, R₉ означает H и R₁₀ означает алкил, тогда R₁₀ имеет, по меньшей мере, 2 атома углерода (например, С₂-С₁₀-алкил, предпочтительно С₂-С₆-алкил).

В вышеуказанном воплощении предпочтительный Х₁ означает S, O или NR₃, более предпочтительный Х₁ означает S, предпочтительный Y₁ означает NR₆, более предпочтительный Y₁ означает NН, предпочтительный Y₂ означает O или NR₇, более предпочтительный Y₂ означает O, предпочтительные Q₁ и Q₂ означают O, предпочтительный n означает 1 или 2, более предпочтительный n означает 1,

предпочтительные R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, необязательно замещенный; более предпочтительные R₃-R₈ означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил, необязательно замещенный;

предпочтительные m₁, m₂ и m₃ означают от 0 до 4 включительно, более предпочтительные m₁, m₂ и m₃ означают от 0 до 3 включительно;

предпочтительные R₉ и R₁₀ независимо означают H, галоген, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или -W-R₁₂, необязательно замещенный; более предпочтительные R₉ и R₁₀ означают H, галоген, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, или арилалкил, необязательно замещенный;

предпочтительный W=O, S, NH, N-алкил, N-циклоалкил, N-арил или N-гетероарил; более предпочтительный W=O, S, NH, N-алкил или N-циклоалкил;

предпочтительный R₁₂ означает H, алкил, алкенил, циклоалкил, арил или гетероарил; более предпочтительный R₁₂ означает H, алкил, циклоалкил или арил;

предпочтительный V₁ означает NR₁₃, О, S, цис-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, транс-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, -N(R₁₃)C(=О)-, -C(=О)N(R₁₃)-, -N(R₁₃)C(=О)О-, -ОC(=О)N(R₁₃)-, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл или отсутствует; более предпочтительный V₁ означает О, S, цис-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, транс-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, циклоалкил, арил или отсутствует;

предпочтительный V₂ означает NR₁₃, цис-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, транс-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или отсутствует; более предпочтительный V₂ означает цис-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, транс-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, циклоалкенил или арил;

предпочтительные R₁₃ и R₁₄ означают H, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероарилалкенил, необязательно замещенный; более предпочтительные R₁₃ и R₁₄ означают H, алкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил или гетероарил, необязательно замещенный.

В одном воплощении данного изобретения соединение формулы II и формулы IIa является таким, где:

R_а означает алкиленовую цепь длиной от 4 до 15 атомов, где атомы углерода алкиленовой цепи необязательно заменены 1-3 атомами кислорода, серы или азота, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-4 ненасыщенности, 1-2 циклоалкила, 1-2 арила, 1-2 гетероарила или 1-2 гетероцикла и необязательно замещена;

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=S, O, NR₈ или отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

пунктирная линия указывает, что возможна ненасыщенность в кольце, содержащем ее;

при условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает O, Z₁ отсутствует, Q₁ означает О, Q₂ означает O,

и в случае, когда R_a содержит 9 или 11 атомов углерода в цепи, начиная с СН₂СН₂ от места присоединения к пирановому кольцу, и не содержит арил или гетероарил, тогда R_a представляет собой

где R_b означает алкиленовую цепь, C₆-C₈, необязательно содержащую 1-4 ненасыщенности, необязательно содержащую циклоалкильное кольцо и необязательно замещенную, и

R₉ и R₁₀ независимо означают H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероцикл или -W-R₁₂, необязательно замещенный, где

W=O, S, SO, SO₂, NH, N-алкил, N-циклоалкил, N-арил или N-гетероарил; и

R₁₂ означает H, алкил, алкенил, циклоалкил, арил или гетероарил;

такой, что, если R₉ означает H и R₁₀ означает алкил, то R₁₀ имеет, по меньшей мере, 2 атома углерода (например, С₂-С₁₀-алкил, предпочтительно С₂-С₆-алкил);

где в этой структуре крайняя справа связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_а к Z₁, а крайняя слева связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_а к пирановому кольцу формулы II.

Отдельные иллюстративные соединения формулы II представлены в виде следующих соединений 8-27. В следующих структурах атомы водорода для простоты изъяты из рисунков. Изображенные таутомеры представляют собой все возможные таутомеры. Структуры изображены для показа предпочтительной стереохимии; там, где у этих соединений могут быть получены диастереомеры, подразумевают, что структуры охватывают любой из возможных диастереомеров индивидуально или смесь диастереомеров в любом соотношении.

Соединение 8

(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 8а

(R)-4-((1R,4Z,8Е,13R,15R)-15-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 8b

(R)-4-((1R,4Z,8Е,10S,13R,15R)-15-гидрокси-5,10-диметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 8с

(1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-гидрокси-5-метил-15-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-14-окса-2-азабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-3-он

Соединение 8d

(1R,13R,15R,Z)-15-гидрокси-15-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-4,14-диокса-2-азабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-3-он

Соединение 9

(R)-4-((1R,4Z,8Е,10Z,15R,17R)-17-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадека-4,8,10-триен-17-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 10

(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-4-ен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 10а

(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-гидрокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 10b

(R)-4-((1R,13R,15R)-15-гидрокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадекан-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 10с

(R)-4-((1R,14R,16R,Е)-16-гидрокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадец-9-ен-16-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 10d

(R)-4-((1R,14R,16R)-16-гидрокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадекан-16-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 11

(R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадец-4-ен-17-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 12

(S)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)оксазолидин-2-он

Соединение 13

(S)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-гидрокси-5,10-диметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-1,3-тиазинан-2-он

Соединение 14

4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2(3Н)он

Соединение 15

(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-5-этил-15-гидрокси-10-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 16

(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-гидрокси-4,5,10-триметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 17

(R)-4-((1R,11Z,13S,16R,18R)-18-гидрокси-13-метил-3-оксо-2,17-диоксатрицикло[14.3.1.0^4,8]эйкоза-4(8),11-диен-18-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 18

(R)-4-((1R,12Z,14S,17R,19R)-19-гидрокси-14-метил-3-оксо-2,18-диоксатрицикло[15.3.1.0^4,9]геникоза-4,6,8,12-тетраен-19-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 19

(R)-4-((1R,10Z,15R,17R)-17-гидрокси-3-оксо-2,16-диоксатрицикло[13.3.1.1^4,8]эйкоза-4(20),5,7,10-тетраен-17-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 20

(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-10-этил-15-гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 21

(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-гидрокси-5,10,10-триметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 22

(R)-4-((1R,4S,13Z,17R,19R)-19-гидрокси-4,13-диметил-15-оксо-16,20-диоксатрицикло[15.3.1.0^5,10]геникоза-5,7,9,13-тетраен-19-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 23

(R)-4-((1R,4S,12Z,16R,18R)-18-гидрокси-4,12-диметил-14-оксо-15,19-диокса-6-тиатрицикло[14.3.1.0^5,9]эйкоза-5(9),7,12-триен-18-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 24

(R)-4-((1R,15Е,19R,21R)-21-гидрокси-15-метил-17-оксо-18,22-диокса-8-азатрицикло[17.3.1.0^5,10]трикоза-5,7,9,15-тетраен-21-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 25

(1R,13R,15R)-8-ацетил-15-гидрокси-15-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-2,14-диокса-8-азабицикло[11.3.1]гептадекан-3-он

Соединение 26

(R)-4-((1R,10S,13R,15R)-15-гидрокси-10-метил-3-оксо-2,8,14-триоксабицикло[11.3.1]гептадекан-15-ил)тиазолидин-2-он

Соединение 27

(R)-4-((1R,13R,15R)-15-гидрокси-3-оксо-2,14-диокса-9-тиабицикло[11.3.1]гептадекан-15-ил)тиазолидин-2-он

Получение соединений формулы I и формулы II

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формул I и II. Общие подходы к получению соединений формулы I и формулы II описаны на схемах 1 и 2. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что исходные вещества могут быть различными и могут быть использованы дополнительные стадии для получения соединений, представленных настоящим изобретением. В некоторых случаях может оказаться необходимой защита определенных реакционноспособных функциональных групп для осуществления некоторых из вышеуказанных превращений. Как правило, необходимость в таких защитных группах, а также в условиях, необходимых для присоединения и удаления таких групп, должна быть очевидна для квалифицированного специалиста в данной области органического синтеза.

Квалифицированному специалисту в данной области известны различные методики синтеза, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых пролекарств, например ацилированных пролекарств, соединений согласно данному изобретению.

Схема 1

Получение веществ, описанных формулой I, показано на схеме 1. На этой схеме ацильное соединение, обладающее дополнительной хиральностью (1.1), подвергают взаимодействию, путем реакции альдольной конденсации, с альдегидом, получая альдольный продукт (1.2). Эту реакцию альдольной конденсации можно осуществлять, используя условия с енолятом титана; альтернативно, можно использовать другие условия реакции альдольной конденсации, как, например, условия с енолятом лития или бора или условия Mukaiyama. При этой альдольной реакции получают стереоизомеры, которые могут быть разделены в этот момент. Альдольный продукт защищают, обычно с помощью кислотно-лабильной защитной группы, такой как силильная защитная группа, с получением защищенного альдоля (1.3). Восстановление этого защищенного соединения обычно осуществляют с помощью диизобутилалюминийгидрида (DIBAL-H), получая альдегид (1.4). Защищенные гетероциклические кетоны 1.5 получают, используя способы, аналогичные способам, описанным Smith et al. (A.B. Smith III et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 2995-3007), или более предпочтительно, используя способ, согласно которому защитную группу “Pg” вводят путем осуществления двухстадийной последовательности конденсация-восстановление, затем путем циклизации с образованием гетероциклического кольца и получением кетогруппы, как описано ниже в примерах 1-5. При реакции альдольной конденсации альдегида 1.4 с гетероциклическим кетоном 1.5, в условиях альдольной конденсации, таких как условия с енолятом титана, лития или бора, или в условиях Mukaiyama, получают альдольный продукт (1.6). Этот альдоль может давать диастереомерные продукты, которые можно разделять в этот момент при синтезе или в более поздние моменты. Удаление защитной группы “Pg”, обычно путем обработки слабой кислотой, приводит к получению вещества с удаленной защитой (1.7), как полукеталь. В некоторых условиях защитную группу удаляют непосредственно при реакции альдольной конденсации в процессе самой реакции или во время обработки продуктов реакции. Это вещество защищают в виде кеталя (1.8), обычно метилкеталя, путем обработки спиртом или кислотой, обычно сульфоновой кислотой, необязательно в присутствии сорастворителя. В некоторых случаях, в случае соединений 1.7 и 1.8, предусматриваются подходящие моменты для разделения стереоизомеров. Спирт 1.8 превращают в сложный эфир (1.9) либо прямым ацилированием, как, например, с помощью карбоновой кислоты и подходящего активирующего агента, такого как карбодиимид или карбонилдиимидазол, либо ацилированием с помощью галогенангидрида кислоты, или путем процесса инверсии, такого как реакция Mitsunobu, или путем получения активной удаляемой группы, такой как сложный эфир сульфоновой кислоты, и замещения с помощью подходящей активированной формы нуклеофила карбоновой кислоты. Путем окончательного снятия защиты со сложного эфира 1.9 получают соединение 1.10, пример веществ, описываемых формулой I. Должно быть понятно, что модификации этой схемы синтеза с использованием хорошо известных способов позволяют получать другие соединения в рамках формулы I.

Схема 2

Получение веществ, описанных формулой II, представлено на схеме 2. На этой схеме соединение общего вида 2.1 получают, используя способы, описанные на схеме 1. В этом соединении заместители “R_x” и “R_y” являются заместителями, обладающими функциональностью, которая позволяет осуществлять реакцию макроциклизации с образованием макроцикла (2.2) с вновь образованным заместителем “R_a”, включенным в новое кольцо. Подходящие реакции макроциклизации в этом случае включают, например, реакции метатезиса с образованием кольца, реакции олефинизации, лактонизации, лактамизации, этерификации и аминирования. Путем снятия защиты с макроциклического соединения получают соединение 2.3, пример веществ, описываемых формулой II. В альтернативном способе соединение общего вида 2.4, также синтезируемое с использованием способов, описанных на схеме 1, получают, используя одну из тех же самых реакций, перечисленных выше для макроциклизации, с образованием немакроциклического предшественника (2.5). Защитную группу “Pg”” затем удаляют из соединения 2.5 и полученный продукт циклизуют, например, используя реакцию макролактонизации, с получением соединения 2.2, с которого снимают защиту, как указано выше. Должно быть понятно, что модификации этой схемы синтеза с использованием других подходящих методик позволяют получать другие соединения в рамках формулы II.

Фармацевтическая композиция и применение

Настоящее изобретение также относится к новым фармацевтическим композициям. Фармацевтические композиции являются фармацевтически приемлемыми препаратами, содержащими фармацевтически приемлемый носитель и одно или более соединений формул I и II, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или гидраты. Фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран квалифицированным специалистом в данной области, используя стандартные критерии. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, насыщенные солевые и водные растворы электролита, водные полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилы, такие как поливиниловый спирт и повидон, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, нефтепродукты, такие как минеральное масло и белый вазелин, животные жиры, такие как ланолин, полимеры акриловой кислоты, такие как карбоксиполиметиленовый гель, растительные жиры, такие как арахисовое масло, и полисахариды, такие как декстраны, и гликозаминогликаны, такие как гиалуронат натрия, и соли, такие как хлорид натрия и хлорид калия.

В одном воплощении данного изобретения композиции получают в виде местных офтальмических суспензий или растворов с рН, равным примерно 4-9, предпочтительно 5-8. Соединения согласно данному изобретению обычно содержатся в этих препаратах в количестве, по меньшей мере, 0,001% масс. или 0,005% масс., например 0,001-5% масс., предпочтительно от примерно 0,01% масс. до примерно 2% масс., наиболее предпочтительно в количестве от примерно 0,03% масс. до примерно 1% масс. Для местного применения одну-две капли этих препаратов наносят на поверхность глаза от одного до четырех раз в сутки в соответствии с обычной практикой по усмотрению практикующего врача.

В одном воплощении данного изобретения композиции получают в виде водных фармацевтических препаратов, содержащих, по меньшей мере, одно соединение формулы I или формулы II, в количестве 0,001-2% масс./об., и агент для поддержания тоничности в количестве 200-400 мОсм/кг, где рН препарата составляет 4-8, и препарат не содержит существенного количества диметилсульфоксида. Как используется в данном контексте, термин «существенное количество» относится к более чем 0,1%, предпочтительно 0,01% и более предпочтительно 0,001%. Водный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению не содержит более чем 0,1% об./об., предпочтительно не более чем 0,01% об./об. и более предпочтительно не более чем 0,001% об./об. ДМСО.

В предпочтительном воплощении водный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению не содержит какого-либо количества диметилсульфоксида.

В одном воплощении водный фармацевтический препарат содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I или формулы II в количестве 0,001-2% масс./об., 1-100 мМ буфера, подходящего для поддержания рН=4-6, 0,001-2% поверхностно-активного вещества и агент для поддержания тоничности в количестве 200-400 мОсм/кг. Предпочтительным буфером является цитратный буфер. Предпочтительными агентами для поддержания тоничности являются маннит и декстроза.

В другом воплощении водный фармацевтический препарат содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I или формулы II в количестве 0,001-2% масс./об., 5-10% этанола и агент для поддержания тоничности в количестве 200-400 мОсм/кг. Препарат необязательно содержит 1-100 мМ буфера для поддержания рН=4-8.

Еще в одном другом воплощении водный фармацевтический препарат содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I или формулы II в количестве 0,001-2% масс./об., 1-10% полипропиленгликоля, 0,02-0,25% полаксамера, 0,1-1% полисорбата и агент для поддержания тоничности в количестве 200-400 мОсм/кг, причем рН препарата составляет 4-8.

Еще в одном другом воплощении водный фармацевтический препарат содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I или формулы II в количестве 0,001-2% масс./об., циклодекстрин, 0,01-0,5% консервантов и агент для поддержания тоничности в количестве 200-400 мОсм/кг, причем рН препарата составляет 4-8.

Глаукома представляет собой офтальмическое заболевание, приводящее к необратимому ухудшению зрения. Открытоугольная глаукома характеризуется аномально высокой резистентностью к дренажу жидкости (внутриглазной жидкости) из глаза. Адгезии между клетками трабекулярной сети являются главными детерминантами резистентности к истечению. Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, вызывают временное фармакологическое нарушение клеточных адгезий, главным образом, посредством разрушения ассоциированных цитоскелетных структур или модуляции их взаимодействий с мембраной. Нарушение этих адгезий снижает резистентность трабекулярной сети к истечению жидкости и, таким образом, снижает внутриглазное давление терапевтически пригодным образом.

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для модуляции заживления ран после трабекулэктомии. Как правило, соединения являются менее токсичными в отношении корнеальных эндотелиальных клеток, чем антиметаболиты, такие как 5-фторурацил или митомицин С. Соединения ингибируют вызываемую актомиозином сократительную способность, приводящую к разрушению актиновой микрофиламентной системы и нарушению ее мембранной фиксации, что ослабляет адгезии клетка-внеклеточный матрикс. Эти свойства ингибируют заживление раны и, таким образом, уменьшают декомпенсацию пузыря после хирургии.

Ангиогенез характеризуется развитием новой сосудистой сети из предшествующих сосудов и играет центральную роль в физиологических процессах, таких как эмбриогенез, заживление раны и женская репродуктивная функция, а также в патофизиологических случаях, включая рак, ревматоидный артрит и диабетическую ретинопатию. Рост и метастазирование опухолей критическим образом зависят от ангиогенеза. Ангиогенез является многоступенчатым процессом, вовлекающим эндотелиальные клетки (ЕС) цитоскелета в миграцию, пролиферацию и барьерную стабилизацию. Заявители полагают, что взаимодействия между цитоскелетом и апоптозом вовлечены во внутриклеточные метаболические пути, по которым происходит образование ангиогенных трубок. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для ингибирования ангиогенеза и лечения опухолей.

Антимитотические лекарственные средства заметно интерферируют с антидиуретическим ответом, строго предполагая, что целостность цитоскелета существенна для этой функции. Эта роль цитоскелета в контролировании эпителиального транспорта является необходимой стадией при транслокации водного пути, содержащего агрегаты частиц, и при их доставке к апикальной мембране. Регуляция актинового цитоскелета является важной при модуляции транспорта жидкости. Зависимая от осмотической концентрации раствора реорганизация цитоскелета и экспрессия специфических белков стрессов представляют собой важные компоненты регуляторной системы, вовлекаемой в адаптацию медуллярных клеток при осмотическом стрессе. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в отношении управления эпителиальной функцией и модуляции транспорта жидкости.

Настоящее изобретение относится к способу снижения внутриглазного давления, способу лечения глаукомы, способу ингибирования заживления раны после трабекулэктомии, способу ингибирования ангиогенеза, способу лечения рака и способу управления эпителиальной функцией и модуляции транспорта жидкости. Способ включает стадию введения субъекту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или формулы II, в количестве, эффективном для изменения актинового цитоскелета, как, например, ингибирование полимеризации актина.

В одном воплощении фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят локально в глаз (например, местно, интракамерально или посредством имплантата) в виде офтальмических препаратов. Соединения согласно данному изобретению можно объединять с офтальмологически приемлемыми консервантами, поверхностно-активными веществами, повышающими вязкость агентами, усилителями проникновения, буферами, хлоридом натрия и водой с образованием водной или масляной, стерильной офтальмической суспензии или раствора для получения композиций согласно данному изобретению.

Активные соединения, раскрытые в данном документе, могут быть введены в глаза пациента любым подходящим способом, но предпочтительно, путем введения жидкой или гелеобразной суспензии активного соединения в виде капель, спрея или геля. Альтернативно, активные соединения можно вносить в глаз посредством липосом. Далее, активные соединения можно вводить путем вливания в слезную пленку через систему насос-катетер. Другое воплощение настоящего изобретения относится к активному соединению, содержащемуся в устройстве с непрерывным или селективным высвобождением, как, например, мембраны, такие как, но не ограничиваясь ими, таковые, применяемые в системе Ocusert™ (Alza Corp., Palo Alto, CA). В качестве дополнительного воплощения активные соединения могут содержаться внутри (заключенными в) контактных линз или прикрепляться к контактным линзам, которые помещают на глаз. Другое воплощение настоящего изобретения относится к активному соединению, содержащемуся в тампоне или губке, которые можно наносить на поверхность глаза. Другое воплощение настоящего изобретения относится к активному соединению, содержащемуся в жидкостном спрее, который можно наносить на поверхность глаза. Другое воплощение настоящего изобретения относится к инъекции активного соединения непосредственно в слезные ткани или на поверхность глаза.

В добавление к местному введению соединений в глаз, когда соединения согласно настоящему изобретению применяют в способе ингибирования ангиогенеза, способе лечения рака или способе управления эпителиальной функцией и модуляции транспорта жидкости, соединения можно системно вводить любыми способами, известными квалифицированному специалисту в данной области.

Соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать для лечения астмы, COPD, эмфиземы, дисфункции мочевого пузыря и при высоком кровяном давлении посредством и путем введения, известным квалифицированному специалисту в данной области. Другие применения соединений согласно настоящему изобретению могут быть в области косметики для уменьшения морщин, в области сохранения тромбоцитов и в области спазма сосудов и гладкомышечного спазма посредством и путем введения, известного квалифицированному специалисту в данной области.

Данное изобретение проиллюстрировано далее следующими примерами, которые не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение объемом конкретных методик, описанных в них.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

(4R)-2-(4-Метоксифенил)тиазолидин-4-карбоновая кислота

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную внутренним датчиком температуры и механической мешалкой, загружают моногидрат гидрохлорида L-цистеина (500,0 г, 2,85 моль), ацетат натрия (260,0 г, 3,17 моль) и воду (4 л). Смесь перемешивают вплоть до полного растворения L-цистеина. Получают раствор 4-метоксибензальдегида (426,0 г, 3,13 моль) в этаноле (3,5 л) и добавляют к реакционной смеси по каплям так, чтобы внутренняя реакционная температура поддерживалась ниже 30°C. Реакционная смесь из прозрачного раствора превращается в густую белую суспензию в процессе добавления раствора 4-метоксибензальдегида. Через 30 мин к реакционной смеси добавляют этанол (3,5 л), и суспензия становится более густой. Перемешивание продолжают в течение 1 часа и затем твердое вещество выделяют фильтрованием, и твердое вещество промывают дополнительным количеством этанола. Твердое вещество сушат в вакуумной печи при температуре 50°C в течение 48 часов, получая указанное в заголовке соединение (610 г, выход 90%).

¹H ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 3,16-3,00 (м, 2H), 3,37-3,23 (м, 2H), 3,71 (c, 3H), 3,73 (c, 3H), 3,84 (дд, J=7,6, 7,1Гц, 1H), 4,23 (дд, J=6,7, 4,4Гц, 1H), 5,42 (c, 1H), 5,56 (c, 1H), 6,93-6,83 (м, 4H), 7,41-7,31 (м, 4H).

Пример 2

(R)-3-Меркапто-2-(4-метоксибензиламино)пропионовая кислота

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную внутренним датчиком температуры и механической мешалкой, загружают боргидрид натрия (221,3 г, 5,85 моль). Добавляют водный раствор гидроксида натрия (1,75 л, 0,25М) и смесь перемешивают до однородного состояния. Раствор охлаждают до температуры 0-5°C. Указанное в заголовке соединение примера 1 (350,0 г, 1,46 моль) растворяют в водном растворе К₂СО₃ (2,1 л, 0,62М). Этот раствор добавляют к раствору боргидрида натрия в течение 1 часа при перемешивании. Температуру реакционной смеси поддерживают ниже 30°C в процессе добавления. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 1-часового периода, после чего анализ методом ВЭЖХ показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°C и по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту (700 мл) при легком постоянном перемешивании (внимание: реакционная смесь становится пенящейся и происходит выделение газа, и может переливаться через край реакционной колбы, если уксусную кислоту не добавляют медленно). Конечное значение рН реакционной смеси составляет 5. Твердое вещество белого цвета собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат в вакуумной печи при температуре 50°C в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (240 г, выход 68%).

¹H ЯМР (ДМСО, 300 MГц): δ 2,76 (д, J=5,7Гц, 2H), 3,24 (дд, J=5,3, 5,3Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,87 (AB, J_AB=13,1Гц, Δν_AB=18,5Гц, 2H), 6,91 (д, 8,9Гц, 2H), 7,32 (д, 8,9Гц, 2H).

Пример 3

(R)-3-(4-Метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-карбоновая кислота

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную внутренним датчиком температуры и механической мешалкой, загружают указанное в заголовке соединение примера 2 (400,0 г, 1,66 моль), К₂СО₃ (480,0 г, 3,47 моль) и воду (2,8 л). Смесь нагревают при температуре 40°C, перемешивая до тех пор, пока она не станет однородной, и затем охлаждают до комнатной температуры. По каплям добавляют раствор N,N-карбонилдиимидазола (400,0 г, 222,47 моль) в ацетонитриле (2,8 л) со скоростью, при которой внутренняя реакционная температура поддерживается ниже, чем 30°C. Реакцию контролируют методом ВЭЖХ и завершают после исчезновения исходного вещества (примерно 15 минут). Ацетонитрил удаляют нагреванием при температуре 40°C и давлении 80-100 торр. Добавляют изопропилацетат (200 мл) и доводят рН смеси до 2 с помощью 3М раствора H₂SO₄. Двухфазную смесь фильтруют и органическую фазу отделяют. Добавляют дополнительное количество изопропилацетата и раствор сушат путем азеотропной дистилляции. Объем реакционной смеси затем уменьшают до тех пор, пока не начнет выпадать осадок. Осадок желтого цвета выделяют фильтрованием и сушат при температуре 50°C в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (310 г, выход 70%).

¹H ЯМР (ДМСО, 300 MГц): δ 3,36-3,28 (м, 1H), 3,67-3,59 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,31-4,24 (м, 1H), 4,52 (AB, J_AB=15,5Гц, Δν_AB=238,4Гц, 2H), 6,88 (д, 8,3Гц, 2H), 7,15 (д, 8,3Гц, 2H).

Пример 4

(R)-N-Метокси-3-(4-метоксибензил)-N-метил-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную внутренним датчиком температуры и механической мешалкой, загружают указанное в заголовке соединение примера 3 (310,0 г, 1,16 моль) и изопропилацетат (2,4 л). Сосуд продувают азотом и охлаждают до температуры 0°C. По каплям добавляют N-метилморфолин (130,0 г, 1,29 моль) так, чтобы внутренняя реакционная температура никогда не становилась выше 5°C. Реакционная смесь становится мутной. По каплям добавляют пивалоилхлорид (150,0 г, 1,24 моль) так, чтобы внутренняя реакционная температура никогда не повышалась выше 5°C. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 45 мин. По каплям добавляют N-метоксиметанамин (78,0 г, 1,28 моль), снова поддерживая внутреннюю реакционную температуру ниже 5°C. Реакцию контролируют методом ВЭЖХ и завершают, когда отношение продукта к исходному веществу составит 4:1 (приблизительно 30 мин после добавления амина). Смесь затем промывают 0,1М раствором НСl и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяют и концентрируют до конечного объема 1,0 л путем дистилляции. При перемешивании начинает образовываться осадок. Добавляют порцию 250 мл н-гептана и смесь энергично перемешивают. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумной печи при температуре 40°C, получая указанное в заголовке соединение (250 г, выход 70%).

¹H ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 3,15 (дд, J=11,0, 5,5Гц, 1H), 3,21 (c, 3H), 3,38 (c, 3H), 3,46 (дд, J=11,0, 8,5Гц, 1H), 3,79 (c, 3H), 4,40 (дд, J=8,8, 5,2Гц, 1H), 4,49 (AB, J_AB=14,4Гц, Δν_AB=387,9Гц, 2H), 6,86 (д, 8,9Гц, 2H), 7,15 (д, 8,9Гц, 2H).

Пример 5

(R)-4-Ацетил-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

В сухую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную внутренним датчиком температуры и механической мешалкой, загружают раствор метилмагнийхлорида в ТГФ (0,805 л, 3М раствор). Раствор продувают азотом и охлаждают до температуры 0°C. В отдельной колбе указанное в заголовке соединение примера 4 (250,0 г, 0,805 моль) растворяют в безводном ТГФ (1,0 л). Этот раствор добавляют к раствору метилмагнийхлорида с такой скоростью, чтобы внутренняя реакционная температура поддерживалась ниже, чем 5°C. Реакцию контролируют методом ВЭЖХ и завершают после исчезновения исходного вещества (приблизительно 20 мин после завершения добавления). Реакционную смесь медленно добавляют в 10% раствор лимонной кислоты (1 л) с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура ниже, чем 25°C. Смесь разбавляют водой и ТГФ удаляют путем дистилляции при температуре 70°C (наружная температура 80°C) и давлении 1 атм. Продукт экстрагируют этилацетатом и органическую фазу отделяют и концентрируют путем дистилляции при температуре 76°C (наружная температура 95°C) и давлении 1 атм до конечного объема ~800 мл. Раствору дают охладиться до комнатной температуры и добавляют н-гептан, получая осадок. Суспензию перемешивают в течение 30 мин, твердое вещество выделяют фильтрованием и сушат в вакуумной печи при температуре 40°C в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (170 г, выход 80%).

¹H ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 2,19 (c, 3H), 3,37 (дд, J=11,8, 2,6Гц, 1H), 3,62 (дд, J=11,9, 10,0Гц, 1Н), 3,72 (c, 3H), 4,27 (AB, J_AB=15,2Гц, Δν_AB=267,3Гц, 2H), 4,48 (дд, J=9,4, 2,6Гц, 1H), 6,88 (д, 8,9Гц, 2H), 7,14 (д, 8,9Гц, 2H).

Пример 6

(R)-3-Гидрокси-1-((R)-4-изопропил-2-тиоксотиазолидин-3-ил)окт-7-ен-1-он

Раствор (R)-1-(4-изопропил-2-тиоксотиазолидин-3-ил)этанона (11,8 г, 58,1 ммоль) в дихлорметане (380 мл) в атмосфере азота охлаждают до температуры -78°C, добавляют тетрахлорид титана (6,37 мл, 58,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют диизопропилэтиламин (10,12 мл, 58,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78°C. Добавляют 1М раствор гекс-5-еналя (58,1 мл, 58,1 ммоль) в дихлорметане и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре -78°C. Реакцию гасят добавлением полунасыщенного раствора NH₄Cl (30 мл) и нагревают до комнатной температуры. Эту смесь дважды экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу сушат и выпаривают до получения остатка. Путем хроматографии на силикагеле получают указанное в заголовке соединение (12,92 г, выход 74%).

Данную методику также осуществляют, используя вспомогательный (R)-1-(4-бензил-2-тиоксотиазолидин-3-ил)этанон, с аналогичным результатом.

Пример 7

(R)-1-((R)-4-Изопропил-2-тиоксотиазолидин-3-ил)-3-(триэтилсилилокси)окт-7-ен-1-он

Указанное в заголовке соединение примера 6 (4,27 г, 14,2 ммоль) растворяют в ДМФА (28 мл) в атмосфере азота и добавляют диизопропилэтиламин (4,94 мл, 28,3 ммоль). Смесь охлаждают до температуры 0°C и добавляют триэтилсилилхлорид (2,57 мл, 14,9 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при температуре 0°C добавляют дополнительную порцию диизопропилэтиламина (1,48 мл, 8,50 ммоль) и триэтилсилилхлорида (0,73 мл, 4,25 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь выливают в 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагируют смесью этилацетат/гексаны в соотношении 1:9. Органические фазы сушат и выпаривают, а остаток отфильтровывают через слой диоксида кремния, получая указанное в заголовке соединение (6,08 г, выход 100%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 0,60 (кв, 6H), 0,92 (т, 9H), 0,96 (д, 3H), 1,08 (д, 3H), 1,64 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 2,40 (ceпт, 1H), 3,04 (д, 1H), 3,16 (дд, 1Н), 3,40-3,60 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,92-5,08 (м, 3H), 5,80 (м, 1H).

Пример 8

(R)-3-(Триэтилсилилокси)окт-7-еналь

Указанное в заголовке соединение примера 7 (6,08 г, 14,2 ммоль) растворяют в толуоле (70 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждают до температуры -78°C. Добавляют DIBAL (1М раствор в гексане, 32 мл, 32 ммоль) в течение 10 мин и смесь перемешивают при температуре -78°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в полунасыщенный раствор тартрата калия-натрия при температуре 0°C и перемешивают в течение 3 часов. Фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют смесью этилацетат/гексаны в соотношении 1:9. Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, а остаток разбавляют гексаном. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют и отфильтровывают через слой диоксида кремния, получая указанное в заголовке соединение (3,40 г, выход 93%) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 0,60 (кв, J=8Гц, 6H), 0,95 (т, J=8Гц, 9H), 1,39-1,47 (м, 2H), 1,51-1,63 (м, 2H), 2,05 (кв, J=7Гц, 2H), 2,52 (м, 2H), 4,20 (квинт, J=6Гц, 1H), 4,95-5,04 (м, 2H), 5,78 (м, 1H), 9,81 (т, J=2Гц, 1H).

Пример 9

(R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-Дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он и (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Раствор продукта примера 5 (4,98 г, 18,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) в атмосфере азота охлаждают до температуры -40°C, добавляют тетрахлорид титана (2,06 мл, 18,8 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют диизопропилэтиламин (3,27 мл, 18,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -40°C в течение 5 мин, получая однородный раствор темно-красного цвета. Добавляют раствор продукта примера 8 (4,81 г, 18,8 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре -40°C. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, нагревают до комнатной температуры и органическую фазу сушат и выпаривают. Путем хроматографии остатка на силикагеле получают 4R-изомер (1,9 г, выход 25%) и 4S-изомер (2,3 г, выход 30%) указанного в заголовке соединения.

4R-Изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,45-1,69 (м, 5H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,05-2,15 (м, 3H), 2,95 (уш.c, 1H), 3,30 (дд, J=9, 12, 1Н), 3,38 (дд, J=2, 12, 1H), 3,60 (дд, J=2, 9, 1H), 3,79 (c, 3H), 4,21 (м, 1H), 4,34 (д, J=14, 1H), 4,43 (уш.м, 1H), 4,96-5,07 (м, 2H), 5,07 (д, J=14, 1H), 5,49 (c, 1H), 5,83 (м, 1H), 6,84 (д, J=9, 2H), 7,18 (д, J=9, 2H). 4S-Изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,20 (м, 1H), 1,46-1,68 (м, 6H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,22-2,31 (м, 1H), 3,31 (дд, J=9, 12, 1H), 3,39 (дд, J=2, 12, 1H), 3,54 (дд, J=2, 9, 1H), 3,81 (c, 3H), 3,90 (м, 1Н), 4,13 (м, 1H), 4,28 (д, J=14, 1H), 4,99-5,03 (м, 2H), 5,16 (д, J=14, 1Н), 5,84 (м, 1H), 6,86 (д, J=9, 2H), 7,18 (д, J=9, 2H).

Пример 10

(R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-Дигидрокси-6-((S)-3-метилпент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 9, с тем изменением, что (R)-3-(триэтилсилилокси)окт-7-еналь заменяют (3R,6S)-6-метил-3-(триэтилсилилокси)окт-7-еналем, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 11

(R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-Дигидрокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он и (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 9, с тем изменением, что (R)-3-(триэтилсилилокси)окт-7-еналь заменяют (R)-5-фенил-3-(триэтилсилилокси)пентаналем, получают указанные в заголовке соединения.

Пример 12

(R)-4-((2R,4R,6R)-6-Этил-2,4-дигидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 9, с тем изменением, что (R)-3-(триэтилсилилокси)окт-7-еналь заменяют (R)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентаналем, получают, после обработки кислотой промежуточного силилированного альдольного продукта, указанное в заголовке соединение.

Пример 13

(R)-4-((2R,4S,6R)-4-Гидрокси-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Указанное в заголовке соединение примера 9, 4S-изомер (606 мг, 1,49 ммоль) растворяют в толуоле (31,5 мл) и метаноле (6,02 мл) и добавляют каталитическое количество 10-камфорсульфокислоты (105 мг). Полученный однородный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), экстрагируют смесью этилацетат/гептан в соотношении 1:1, сушат и концентрируют. Путем хроматографии остатка на силикагеле получают указанное в заголовке соединение (522 мг, выход 83%) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,20 (м, 1H), 1,48-1,59 (м, 4H), 1,61-1,74 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 2,12-2,26 (м, 2H), 3,07 (c, 3H), 3,23-3,28 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,81 (c, 3H), 3,83-3,87 (м, 1H), 4,04-4,12 (м, 1H), 4,24 (д, J=14, 1H), 5,01-5,15 (м, 3H), 5,86 (м, 1H), 6,87 (д, J=9, 2H), 7,22 (д, J=9, 2H).

Пример 14

(R)-4-((2R,4R,6R)-4-Гидрокси-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 13, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 15

(R)-4-((2R,4S,6R)-4-Гидрокси-2-метокси-6-((S)-3-метилпент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 13, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-((S)-3-метилпент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 16

(R)-4-((2R,4R,6R)-4-Гидрокси-2-метокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 13, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-дигидрокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 17

(R)-4-((2R,4S,6R)-4-Гидрокси-2-метокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 13, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 18

(R)-4-((2R,4R,6R)-6-Этил-4-гидрокси-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 13, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4R,6R)-6-этил-2,4-дигидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-дигидрокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 19

Метилгепт-6-ен-2-иноат

Раствор аллилмагнийбромида (1М раствор, 150 мл, 150 ммоль) в диэтиловом эфире в атмосфере азота охлаждают до температуры -10°C и по каплям добавляют пропаргилхлорид (5,4 мл, 75 ммоль). Раствор перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре и затем охлаждают до температуры 0°C. По каплям добавляют метилхлорформиат и раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасят осторожным добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (100 мл) при температуре 0°C. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают до получения остатка. Путем хроматографии на силикагеле получают указанное в заголовке соединение (4,5 г, выход 44%) в виде бледно-желтой жидкости.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 2,36 (кв, J=7Гц, 2H), 2,46 (т, J=7Гц, 2H), 3,79 (c, 3H), 5,08-5,17 (м, 2H), 5,80-5,92 (м, 1H).

Пример 20

(Z)-Метил-3-метилгепта-2,6-диеноат

Суспензию иодида меди (I) (12,38 г, 65 ммоль) в 150 мл безводного ТГФ в атмосфере азота охлаждают до температуры -20°C и по каплям добавляют метиллитий (1,6М раствор в диэтиловом эфире, 81,5 мл, 130 ммоль) в течение 15 мин. Раствор охлаждают до температуры -78°C и постепенно добавляют 4,49 г (32,5 ммоль) соединения примера 19 в 15 мл безводного ТГФ, поддерживая температуру ниже -70°C. Через 1 час осторожно добавляют 40 мл этанола и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (200 мл), 5 н. раствором NH₃ (4×250 мл), водой (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушат и объем растворителя выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (6,8 г, выход 100%) в виде масла. Вещество загрязнено только минимальным количеством растворителя и пригодно для использования в следующей реакции.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,92 (c, 3H), 2,26 (кв, J=7Гц, 2H), 2,76 (т, J=7Гц, 2H), 3,71 (c, 3H), 4,98-5,10 (м, 2H), 5,71 (c, 1H), 5,80-5,92 (м, 1H).

Пример 21

(Z)-3-Метилгепта-2,6-диеновая кислота

Раствор указанного в заголовке соединения примера 20 (6,8 г, 32,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) обрабатывают 1 н. раствором LiOH (100 мл) и воды (125 мл) и энергично перемешивают в течение 4 дней. Смесь разбавляют водой и дважды промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу доводят до рН=1,5 добавлением 2 н. раствора HCl и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты сушат и растворители выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (2,57 г, выход 56%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,96 (c, 3H), 2,27 (кв, J=8Гц, 2H), 2,77 (т, J=8Гц, 2H), 5,02-5,10 (м, 2H), 5,74 (c, 1H), 5,80-5,92 (м, 1H).

Пример 22

(2R,4S,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илтрифторметансульфонат

В сухую колбу емкостью 50 мл с азотом и мешалкой добавляют указанное в заголовке соединение примера 13 (500 мг, 1,19 ммоль), 2,6-лутидин (0,687 мл, 5,93 ммоль) и дихлорметан (15 мл). После охлаждения до температуры -11°C по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфокислоты (0,399 мл, 2,37 ммоль) с помощью шприца. Полученный однородный раствор перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Реакцию гасят 10% водным раствором лимонной кислоты (4 мл), дважды экстрагируют дихлорметаном, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Выпариванием растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде масла, которое используют в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 23

(Z)-((2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат

В сухую колбу емкостью 100 мл в атмосфере азота загружают NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 186 мг, 4,65 ммоль). NaH промывают пентаном (5 мл), добавляют ТГФ (2 мл) и реакционную смесь охлаждают до температуры 0°C. По каплям добавляют указанное в заголовке соединение примера 21 (651 мг, 4,65 ммоль) в ТГФ (3 мл), после чего добавляют 15-краун-5 (1,41 мл, 7,12 ммоль). Реакционную смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 мин и затем снова охлаждают до температуры 0°C. Добавляют раствор указанного в заголовке соединения примера 22 (1,19 ммоль, используют непосредственно из предыдущей реакции) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл), экстрагируют смесью этилацетат/гептан в соотношении 1:1, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Путем хроматографии остатка на силикагеле, используя сначала смесь этилацетат/гептан (1/4) и затем смесь этилацетат/дихлорметан (3/97), получают указанное в заголовке соединение в виде масла (387 мг, выход 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,45-1,96 (м, 7H), 1,90 (д, J=1, 3H), 2,09-2,20 (м, 3H), 2,21-2,28 (м, 2H), 2,75 (т, J=8, 2H), 3,12 (c, 3H), 3,21-3,27 (м, 2H), 3,80-3,89 (м, 1H), 3,82 (c, 3H), 3,93 (м, 1H), 4,28 (д, J=14, 1H), 4,96-5,13 (м, 5H), 5,21 (уш.м, 1H), 5,70 (c, 1H), 5,78-5,93 (м, 1H), 6,87 (д, J=9, 2H), 7,22 (д, J=9, 2H).

Пример 24

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-3-метилбут-2-еноат

Используя методику, указанную в примере 23, с тем изменением, что 3-метил-2-бутеновой кислотой заменяют (Z)-3-метилгепта-2,6-диеновую кислоту, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 25

(2Z,6Е)-((2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилнона-2,6,8-триеноат

Используя методику, указанную в примере 23, с тем изменением, что (2Z,6Е)-3-метилнона-2,6,8-триеновой кислотой заменяют (Z)-3-метилгепта-2,6-диеновую кислоту, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 26

(Z)-((2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-((S)-3-метилпент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат

Путем образования трифлата, используя методику, указанную в примере 22, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4S,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-((S)-3-метилпент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, с последующим замещением трифлата, используя методику, указанную в примере 23, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 27

(Z)-((2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат

Путем образования трифлата, используя методику, указанную в примере 22, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4S,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, с последующим замещением трифлата, используя методику, указанную в примере 23, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 28

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-2-еноат

Путем образования трифлата, используя методику, указанную в примере 22, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4S,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4S,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, с последующим замещением трифлата, используя методику, указанную в примере 23, с тем изменением, что 3-метил-2-бутеновой кислотой заменяют (Z)-3-метилгепта-2,6-диеновую кислоту, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 29

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

К раствору бензойной кислоты (31,7 мг, 0,260 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (0,0435 мл, 0,250 ммоль) и 2,4,6-трихлорбензоилхлорид (0,0391 мл, 0,250 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавляют указанное в заголовке соединение примера 14 (21,5 мг, 0,051 ммоль) и DMAP (32,9 мг, 0,269 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего ее разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным водным раствором NH₄Cl и насыщенным раствором соли, и органическую фазу сушат и выпаривают. Путем хроматографии остатка на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат/дихлорметан, получают указанное в заголовке соединение (21,7 мг, выход 81%) в виде масла.

Пример 30

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метоксибензоат

Используя методику, указанную в примере 29, с тем изменением, что 4-метоксибензойной кислотой заменяют бензойную кислоту, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 31

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-(метилсульфонил)бензоат

Используя методику, указанную в примере 29, с тем изменением, что 4-метилсульфонилбензойной кислотой заменяют бензойную кислоту, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 32

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илгепт-6-еноат

Используя методику, указанную в примере 29, с тем изменением, что 6-гептеновой кислотой заменяют бензойную кислоту, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 33

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илокт-7-еноат

Используя методику, указанную в примере 29, с тем изменением, что 6-октеновой кислотой заменяют бензойную кислоту, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 34

(2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

Используя методику, указанную в примере 29, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4R,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4R,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 35

(2R,4R,6R)-6-Этил-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

Используя методику, указанную в примере 29, с тем изменением, что (R)-4-((2R,4R,6R)-6-этил-4-гидрокси-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((2R,4R,6R)-4-гидрокси-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 36

(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-Метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он и (R)-4-((1R,4Z,8Е,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

В сухую колбу емкостью 250 мл добавляют указанное в заголовке соединение примера 23 (387 мг, 0,712 ммоль) и дихлорметан (70 мл). Азот барботируют через смесь в течение 30 мин для дегазирования раствора. Барботирование продолжают все время, пока раствор кратковременно кипятят с обратным холодильником и затем охлаждают до комнатной температуры. Барботирование прекращают, добавляют раствор катализатора Grubbs второй генерации (30,2 мг, 0,036 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакцию затем гасят добавлением ДМСО (0,1 мл) с последующим перемешиванием на открытом воздухе в течение 24 часов. Смесь концентрируют и хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гептан в соотношении 3/49/49, с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, выход 79%) в виде смеси 1:1 его Е- и Z-изомеров, в виде твердого вещества белого цвета.

Смесь Е- и Z-изомеров разделяют с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) на колонке CHIRALPAK AS-H. Путем концентрирования получают индивидуальные указанные в заголовке соединения в виде твердых веществ белого цвета.

8Z-Изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,20-1,35 (м, 3H), 1,42-1,74 (м, 5H), 1,80-1,92 (м, 2H), 1,92 (c, 3H), 2,20-2,32 (м, 3H), 2,88 (м, 1H), 3,08 (c, 3H), 3,14-3,24 (м, 2H), 3,74-3,81 (м, 1Н), 3,81 (c, 3H), 4,21-4,29 (м, 1H), 4,30 (д, J=14, 1H), 5,08 (д, J=14, 1Н), 5,26 (м, 1H), 5,42 (м, 2H), 5,65 (c, 1H), 6,87 (д, J=9, 2H), 7,24 (д, J=9, 2H).

8E-Изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,21-1,44 (м, 3H), 1,54-1,78 (м, 5H), 1,83-2,07 (м, 2H), 1,90 (c, 3H), 2,08-2,41 (м, 3H), 3,11 (c, 3H), 3,14-3,25 (м, 3H), 3,69-3,81 (м, 1H), 3,82 (c, 3H), 4,29 (д, J=14, 1H), 4,51 (м, 1H), 5,08 (д, J=14, 1H), 5,22 (м, 1H), 5,46 (м, 2H), 6,23 (c, 1H), 6,87 (д, J=9, 2H), 7,24 (д, J=9, 2H).

Пример 37

(R)-4-((1R,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-Метокси-5,10-диметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он и (R)-4-((1R,4Z,8Е,10S,13R,15R)-15-метокси-5,10-диметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 36, с тем изменением, что (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-((S)-3-метилпент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноатом заменяют (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, получают указанные в заголовке соединения.

Пример 38

(R)-4-((1R,4Z,8Е,10Z,15R,17R)-17-Метокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадека-4,8,10-триен-17-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он и (R)-4-((1R,4Z,8Е,10Е,15R,17R)-17-метокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадека-4,8,10-триен-17-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 36, с тем изменением, что (2Z,6Е)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилнона-2,6,8-триеноатом заменяют (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, получают указанные в заголовке соединения.

Пример 39

(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-Метокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он и (R)-4-((1R,13R,15R,Е)-15-метокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 36, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гепт-6-еноатом заменяют (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, получают указанные в заголовке соединения.

Пример 40

(R)-4-((1R,14R,16R,Z)-16-Метокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадец-9-ен-16-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он и (R)-4-((1R,14R,16R,Е)-16-метокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадец-9-ен-16-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 36, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окт-7-еноатом заменяют (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, получают указанные в заголовке соединения.

Пример 41

(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-Метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-4-ен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Раствор указанного в заголовке соединения примера 36 (12,4 мг, 0,024 ммоль, смесь Е- и Z-изомеров) в этаноле (1 мл) и этилацетате (3 мл) продувают азотом и добавляют 10% Pd/C (8,1 мг) в виде суспензии в небольшом объеме воды. Атмосферу заменяют водородом и смесь перемешивают в течение 22 часов. Смесь фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке С18 с обращенной фазой, элюируя смесью ацетонитрил/вода, с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг, выход 40%) в виде твердого вещества.

Пример 42

(R)-4-((1R,13R,15R)-15-Метокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадекан-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 41, с тем изменением, что (R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-метокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 43

(R)-4-((1R,14R,16R)-16-Метокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадекан-16-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 41, с тем изменением, что (R)-4-((1R,14R,16R,Е)-16-метокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадец-9-ен-16-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 44

(R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17-Метокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадец-4-ен-17-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Используя методику, указанную в примере 41, с тем изменением, что (R)-4-((1R,4Z,8Е,10Z,15R,17R)-17-метокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадека-4,8,10-триен-17-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 45

(Z)-((2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-пентилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепт-2-еноат

Используя методику, указанную в примере 41, с тем изменением, что (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 46

(R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-Гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он, соединение 8

К раствору указанного в заголовке соединения примера 36, 8Z-изомер (13,3 мг, 0,026 ммоль), в ацетонитриле (0,266 мл) добавляют раствор нитрата церий-аммония (36 мг, 0,064 ммоль) в воде (0,133 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и органическую фазу сушат и концентрируют. Путем хроматографии остатка на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат/гептан, получают указанное в заголовке соединение (6,2 мг, выход 63%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,22-1,34 (м, 2H), 1,38-1,61 (м, 3H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,93 (c, 3H), 2,00-2,14 (м, 2H), 2,20-2,28 (м, 3H), 2,31-2,46 (м, 1H), 2,49-2,62 (м, 1H), 3,36-3,50 (м, 2H), 3,65 (уш.c, 1H), 3,82 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 5,26-5,41 (м, 2H), 5,46 (м, 1H), 5,69 (м, 2H).

Пример 47

(R)-4-((1R,4Z,8Е,13R,15R)-15-Гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он, соединение 8а

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,4Z,8Е,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,25-1,48 (м, 3H), 1,56-1,77 (м, 3H), 1,89 (д, J=1Гц, 3H), 2,01-2,12 (м, 3H), 2,13-2,25 (м, 3H), 2,46 (квин, J=6Гц, 1H), 2,75 (дт, J=12, 8Гц, 1H), 3,40 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,49 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,82 (дд, J=6, 9Гц, 1Н), 3,94 (уш.c, 1H), 4,40 (м, 1H), 5,30-5,48 (м, 3H), 5,66 (c, 1H), 5,72 (c, 1H).

Пример 48

(R)-4-((1R,4Z,8Е,10S,13R,15R)-15-Гидрокси-5,10-диметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)тиазолидин-2-он, соединение 8b

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,4Z,8Е,10S,13R,15R)-15-метокси-5,10-диметил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 0,96 (д, J=7Гц, 3H), 1,20-1,47 (м, 3H), 1,55-1,68 (м, 3H), 1,89 (д, J=1Гц, 3H), 2,01-2,17 (м, 3H), 2,22-2,35 (м, 2H), 2,39-2,48 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1Н), 3,40 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,49 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,82 (дд, J=6, 9Гц, 1H), 4,04 (c, 1H), 4,35 (м, 1H), 5,22-5,39 (м, 3H), 5,67 (c, 1Н), 5,75 (c, 1H).

Пример 49

(R)-4-((1R,4Z,8Е,10Z,15R,17R)-17-Гидрокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадека-4,8,10-триен-17-ил)тиазолидин-2-он, соединение 9

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,4Z,8Е,10Z,15R,17R)-17-метокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадека-4,8,10-триен-17-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 50

(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-Гидрокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-15-ил)тиазолидин-2-он, соединение 10а

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-метокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,30-1,75 (м, 8H), 1,75-2,10 (м, 6H), 2,15-2,50 (м, 3H), 2,55-2,65 (м, 1H), 3,41 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,52 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,87 (дд, J=6, 9Гц, 1H), 4,11 (м, 1H), 4,25 (уш.c, 1Н), 5,23 (м, 1H), 5,41 (м, 2H), 5,62 (уш.c, 1H).

Пример 51

(R)-4-((1R,14R,16R,Е)-16-Гидрокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадец-9-ен-16-ил)тиазолидин-2-он, соединение 10с

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,14R,16R,Е)-16-метокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадец-9-ен-16-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,17-1,51 (м, 8H), 1,56-1,73 (м, 4H), 1,91-2,08 (м, 5H), 2,25-2,46 (м, 3H), 3,43 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,51 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,87 (дд, J=6, 8Гц, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,35 (c, 1H), 5,29 (м, 1Н), 5,31-5,46 (м, 2H), 5,82 (c, 1H).

Пример 52

(R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-Гидрокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-4-ен-15-ил)тиазолидин-2-он, соединение 10

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,13R,15R,Z)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадец-4-ен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,01-1,35 (м, 5H), 1,47-1,75 (м, 8H), 1,86 (д, J=1Гц, 3H), 1,98-2,17 (м, 3H), 2,35-2,40 (м, 1H), 3,07-3,17 (м, 1Н), 3,40 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,51 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,37 (уш.c, 1H), 5,32 (м, 1H), 5,62 (c, 1H), 5,73 (c, 1H).

Пример 53

(R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17-Гидрокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадец-4-ен-17-ил)тиазолидин-2-он, соединение 11

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,15R,17R,Z)-17-метокси-5-метил-3-оксо-2,16-диоксабицикло[13.3.1]нонадец-4-ен-17-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 54

(R)-4-((1R,13R,15R)-15-Гидрокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадекан-15-ил)тиазолидин-2-он, соединение 10b

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,13R,15R)-15-метокси-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадекан-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,23-1,48 (м, 8H), 1,48-1,72 (м, 8H), 1,79 (м, 1Н), 1,93-2,09 (м, 3H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,49-2,58 (м, 1H), 3,40 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,52 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,86 (дд, J=6, 9Гц, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,32 (уш.c, 1H), 5,40 (м, 1H), 5,66 (c, 1H).

Пример 55

(R)-4-((1R,14R,16R)-16-Гидрокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадекан-16-ил)тиазолидин-2-он, соединение 10d

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (R)-4-((1R,14R,16R)-16-метокси-3-оксо-2,15-диоксабицикло[12.3.1]октадекан-16-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 0,85 (м, 2H), 1,23-1,42 (м, 8H), 1,46-1,71 (м, 9H), 1,96-2,07 (м, 3H), 2,40 (т, J=6Гц, 2H), 3,40 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,52 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,85 (дд, J=6, 9Гц, 1H), 4,11 (м, 1H), 4,34 (c, 1H), 5,40 (м, 1H), 5,68 (c, 1H).

Пример 56

(Z)-((2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, соединение 1

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,41-1,55 (м, 6H), 1,85-1,96 (м, 2H), 1,94 (д, J=1Гц, 3H), 2,07 (кв., J=7Гц, 2H), 2,25 (кв., J=7Гц, 2H), 2,76 (дт, J=2, 8Гц, 2H), 3,39 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,50 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,84 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 4,31 (c, 1H), 4,96-5,09 (м, H), 5,42 (м, 1H), 5,60 (c, 1H), 5,69 (c, 1Н), 5,75-5,89 (м, 2H).

Пример 57

(2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-2-еноат, соединение 3

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-2-еноатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 58

(Z)-((2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, соединение 5

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 59

(2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил-3-метилбут-2-еноат, соединение 6

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил-3-метилбут-2-еноатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 60

(2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат, соединение 4

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,40-1,63 (м, 6H), 1,99-2,09 (м, 4H), 3,41 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,51 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,84 (дд, J=6, 9Гц, 1H), 3,90 (c, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,94-5,04 (м, 2H), 5,63 (м, 1H), 5,68 (c, 1H), 5,79 (м, 1H), 7,48 (т, J=7Гц, 2H), 7,61 (т, J=8Гц, 1H), 7,99 (д, J=7Гц, 2H).

Пример 61

(2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метоксибензоат, соединение 4а

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метоксибензоатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 MГц): δ 1,39-1,63 (м, 6H), 1,96-2,13 (м, 4H), 3,41 (дд, J=6, 12Гц, 1Н), 3,50 (дд, J= 9, 12Гц, 1H), 3,83-3,87 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,01 (с, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,94-5,04 (м, 2H), 5,61 (м, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,78 (м, 1H), 6,95 (д, J=9Гц, 2H), 7,94 (д, J=9Гц, 2H).

Пример 62

(2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-(метилсульфонил)бензоат, соединение 4b

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-(метилсульфонил)бензоатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,40-1,66 (м, 5H), 1,98-2,18 (м, 5H), 3,08 (c, 3H), 3,20 (м, 1H), 3,41 (дд, J=6, 12Гц, 1H), 3,50 (дд, J=9, 12Гц, 1H), 3,81 (дд, J=6, 9Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,95-5,04 (м, 2H), 5,60 (м, 1H), 5,74-5,83 (м, 2H), 8,04 (д, J=9Гц, 2H), 8,23 (д, J=9Гц, 2H).

Пример 63

(2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат, соединение 7

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 64

(2R,4R,6R)-6-Этил-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат, соединение 7а

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (2R,4R,6R)-6-этил-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 0,94 (т, J=7Гц, 3H), 1,49-1,63 (м, 3H), 1,93-2,16 (м, 3H), 3,43 (дд, J=6, 11Гц, 1H), 3,51 (дд, J=8, 11Гц, 1H), 3,79-3,92 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 5,64 (м, 1H), 5,87 (c, 1H), 7,48 (т, J=7Гц, 2H), 7,61 (т, J=6Гц, 1H), 8,00 (д, J=7Гц, 2H).

Пример 65

(Z)-((2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-пентилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепт-2-еноат, соединение 2

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-пентилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепт-2-еноатом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 66

(R)-4-((2R,4R,6R)-4-Азидо-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Раствор указанного в заголовке соединения примера 22 (1,19 ммоль, используют непосредственно из предыдущей реакции) в ДМФА (12 мл) обрабатывают азидом натрия (400 мг, 6,15 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, охлажденным льдом 5% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и органическую фазу сушат и концентрируют. Путем хроматографии остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат, получают указанное в заголовке соединение (432 мг, выход 82%) в виде масла.

Пример 67

(R)-4-((2R,4R,6R)-4-Амино-2-метокси-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он

Суспензию указанного в заголовке соединения примера 66 (432 мг, 0,967 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) обрабатывают NH₄Cl (122 мг, 2,27 ммоль) и цинковой пылью (85,4 мг, 1,30 ммоль) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре. Через 6 часов добавляют дополнительную порцию цинка (100 мг) и NH₄Cl (127 мг), вместе с дополнительным количеством этанола (4,5 мл) и воды (1,5 мл), и продолжают перемешивать в течение 18 часов. Добавляют еще один раз порции цинка (100 мг) и NH₄Cl (124 мг) и продолжают перемешивать. Через 4 часа смесь разбавляют этилацетатом, промывают полуконцентрированным раствором NH₄ОН и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают NH₄Cl (200 мг) в метаноле (20 мл) и эту смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают смесью насыщенного водного раствора NaHCO₃ и насыщенного раствора соли в соотношении 1/1 и затем насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Путем хроматографии остатка на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан, получают указанное в заголовке соединение (305 мг, выход 75%) в виде масла.

Пример 68

(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-Метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диенамид

Раствор указанного в заголовке соединения примера 67 (155 мг, 0,368 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают указанным в заголовке соединением примера 21 (58 мг, 0,42 ммоль), НОВТ (65 мг, 0,42 ммоль) и EDC (78 мг, 0,41 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем эту смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, выход 67%) в виде кристаллического твердого вещества.

Пример 69

(1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-Метокси-15-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-5-метил-14-окса-2-азабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-3-он и (1R,4Z,8Е,13R,15R)-15-метокси-15-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-5-метил-14-окса-2-азабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-3-он

Используя методику, указанную в примере 36, с тем изменением, что (Z)-N-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диенамидом заменяют (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, получают указанные в заголовке соединения.

Пример 70

Пент-4-енил-(2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамат

Раствор указанного в заголовке соединения примера 67 (113 мг, 0,269 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают раствором 4-нитрофенилпент-4-енилкарбоната (88 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл), добавляют диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,35 ммоль) и каталитическое количество DMAP (0,2 мг). Эту смесь перемешивают в течение 24 часов, после чего непосредственно хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, выход 83%) в виде масла.

Пример 71

(1R,13R,15R,Z)-15-Метокси-15-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-4,14-диокса-2-азабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-3-он и (1R,13R,15R,Е)-15-метокси-15-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-4,14-диокса-2-азабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-3-он

Используя методику, указанную в примере 36, с тем изменением, что пент-4-енил-(2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбаматом заменяют (Z)-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат, получают указанные в заголовке соединения.

Пример 72

(1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-Гидрокси-5-метил-15-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-14-окса-2-азабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-3-он, соединение 8с

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-15-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-5-метил-14-окса-2-азабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-3-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение, вместе с 8Е-изомером.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,30-1,95 (м, 7H), 1,78 (c, 3H), 1,80-2,60 (м, 7H), 3,40-3,51 (м, 3H), 3,77 (м, 1H), 4,15-4,41 (м, 2H), 5,23-5,37 (м, 2H), 5,77 и 5,79 (синглеты, 1H), 6,12 и 6,14 (синглеты, 1H), 7,08 и 7,30 (дублеты, J=8Гц, 1H).

Пример 73

(1R,13R,15R,Z)-15-Гидрокси-15-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-4,14-диокса-2-азабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-3-он, соединение 8d

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (1R,13R,15R,Z)-15-метокси-15-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-4,14-диокса-2-азабицикло[11.3.1]гептадец-8-ен-3-оном заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 74

(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-Гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диенамид, соединение 1а

Используя методику, указанную в примере 46, с тем изменением, что (Z)-N-((2R,4R,6R)-2-метокси-2-((R)-3-(4-метоксибензил)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диенамидом заменяют (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-метокси-5-метил-3-оксо-2,14-диоксабицикло[11.3.1]гептадека-4,8-диен-15-ил)-3-(4-метоксибензил)тиазолидин-2-он, получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,35-1,74 (м, 6H), 1,79-1,88 (м, 2H), 1,83 (c, 3H), 2,00-2,15 (м, 2H), 2,24 (кв., J=7Гц, 2H), 2,55 (уш.c, 1H), 2,62-2,79 (м, 2H), 3,38-3,52 (м, 2H), 3,68-3,81 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,94-5,07 (м, 4H), 5,56 (c, 1H), 5,71-5,90 (м, 3H), 6,87 (м, 1H).

Пример 75

Тест на ингибирование полимеризации актина

Количественные воздействия тестируемых соединений на кинетику полимеризации актина определяли, используя набор для немышечной полимеризации актина, Actin Polymerization Biochem Kit, в соответствии с инструкциями производителя (Cytoskeleton Inc; Denver, CO). Согласно этому тесту оценивают интенсивность флуоресценции пиренактина, который представляет собой в большей степени полимерный актин, чем мономерный актин. Способность тестируемых соединений к ингибированию актиновой «сборки» определяли путем измерения их способности ингибировать это увеличение по интенсивности флуоресценции меченного пиреном актина. Результаты выражали в виде процента ингибирования, измеряемого при стандартной тестируемой концентрации 10 мкМ.

Соединение Процент ингибирования при 10 мкМ 1 52,3 1a 32,4 4 52,0 4a 42,2 4b 45,6 8 69,9 8a 67,2 8b 61,7 8c 44,9 10 44,1 10a 14,0 10b 21,8 10c 21,7 l0d 10,4

Пример 76

Анализ морфологии клеток NIH/3T3

Клетки NIH/3Т3 выращивали в среде DMEM-H, содержащей глутамин и 10% телячьей сыворотки Colorado. Клетки регулярно пассировали до достижения слияния. За 18-24 часа до проведения эксперимента клетки наносили на покрытые поли-L-лизином покровные стекла. В день эксперимента среду для культивирования клеток удаляли и заменяли средой, содержащей от 10 нМ до 100 мкМ тестируемого соединения, и клетки инкубировали в течение 30 мин при температуре 37°C. Культуральную среду затем удаляли и клетки промывали нагретым PBS и фиксировали в течение 10 мин с помощью 4% нагретого параформальдегида. Клетки пропитывали с помощью 0,5% Triton-X, окрашивали TRITC-конъюгированным фаллоидином и визуализировали, используя эпифлуоресцентный микроскоп Nikon Eclipse E600 для определения степени актиновой дезинтеграции. Результаты выражали в виде концентрации, при которой наблюдали полное разрушение актинового цитоскелета.

Соединение Концентрация, приводящая к полной актиновой дезинтеграции, мкМ 8 5 8а 15 8b 25

Данное изобретение, и образ действий и способ получения и применения его, в настоящий момент раскрыты в таких полных, понятных, лаконичных и точных терминах, которые дают возможность любому квалифицированному специалисту в данной области, к которой относится изобретение, осуществлять получение и применение таким же образом. Подразумевают, что вышеприведенные раскрытия предпочтительных воплощений настоящего изобретения и их модификации могут быть осуществлены в этом отношении, не выходя за рамки настоящего изобретения, как изложено в формуле изобретения. Что касается особенно указания и конкретно заявления объекта, рассматриваемого в качестве изобретения, то нижеследующие пункты формулы изобретения включают его описание.

Настоящее изобретение относится к синтетическим цитоскелетоактивным соединениям, которые являются родственными природному латрункулину А или латрункулину В и имеют структурные формулы I и II, охарактеризованные в формуле изобретения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение дополнительно относится к способу предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с полимеризацией актина. В одном воплощении данного изобретения согласно способу лечат повышенное внутриглазное давление, такое как при первичной открытоугольной глаукоме. Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества цитоскелетоактивного соединения формулы I или II, где вышеуказанное количество является эффективным для воздействия на цитоскелет, например, путем ингибирования полимеризации актина. 7 н. и 9 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры

где
X₁=S;
Y₁=NR₆;
Y₂=O или NR₇;
Z₁=О или отсутствует;
Q₁ и Q₂ означают О;
A₁ и А₂ означают водород;
n=1;
R₁ и R₂ независимо означают водород, алкил, алкенил, арил или арилалкил, необязательно замещенный;
R₆ и R₇ означают водород;
при первом условии, что, когда Z₁=O, R₂ не означает водород;
при втором условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает О, Z₁ отсутствует, Q₁ и Q₂ означают О, и если R₂ выбирают из одной из следующих групп:
метил,
или

тогда R₁ не является 3-монометилзамещенным, или R₁ не означает
,
,
,
,
где связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения группы R₁ к остальной части молекулы.

2. Соединение по п.1, где Z₁ отсутствует.

3. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры

где
X₁=S;
Y₁=NR₆;
Y₂=O или NR₇;
Z₁=O или отсутствует;
Q₁ и Q₂ означают О;
A₁ и А₂ означают водород;
n=1;
R₁ и R₂ независимо означают водород, алкил, алкенил, арил или арилалкил, необязательно замещенный; R₆ и R₇ означают водород;
при первом условии, что, когда Z₁=O, R₂ не означает водород;
при втором условии, что, когда n=1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает О, Z₁ отсутствует, Q₁ означает О, и Q₂ означает О,
и в случае, когда R₁ необязательно замещен алкилом или алкенилом и начинается с СН₂СН₂ от места прикрепления к пирановому кольцу, тогда R₁ означает

где связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения группы R₁ к остальной части молекулы;
где R₉-R₁₀ независимо означают водород, алкил или алкенил, и
R₁₁ означает водород, алкил или алкенил;
при условии, что, если R₉ означает водород и R₁₀ означает метил, то R₁₁ означает водород.

4. Соединение по п.1, где кольцо, содержащее X₁, является полностью насыщенным.

5. Соединение по п.1, где вышеуказанное соединение является соединением 1, 1a, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7 или 7а.

6. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры

где
R_a означает алкиленовую цепь с 4-15 атомами углерода, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-4 ненасыщенности;
X₁=S;
Y₁=NR₆;
Y₂=O или NR₇;
Q₁ и Q₂ означают О;
Z₁=отсутствует; когда
A₁ и А₂ означают водород;
n=1;
R₆ и R₇ означают водород;
при условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает О, Z₁ отсутствует, Q₁ и Q₂ означают О, Z₁ отсутствует, тогда R_a не является 3-монометилзамещенным, как считается от места присоединения, периферического к Z₁, или R_a не означает
,
,
или

где в этих структурах крайняя справа связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_a к Z₁, и крайняя слева связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_a к пирановому кольцу формулы II.

7. Соединение по п.6, где вышеуказанный R_a означает алкиленовую цепь с 6-13 атомами углерода, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности.

8. Соединение по п.7, где вышеуказанный R_a означает алкиленовую цепь с 8-11 атомами углерода, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности.

9. Соединение по п.6, где кольцо, содержащее X₁, является полностью насыщенным.

10. Соединение по п.6, где вышеуказанное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений 8, 8a-8d, 9, 10, 10а-10d и 11-27.

11. Соединение по п.10, где вышеуказанное соединение является соединением 8, 8а или 8b.

12. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры

где
X₁=S;
Y₁=NR₆;
Y₂=О или NR₇;
Z_i отсутствует;
Q₁ и Q₂ означают О;
A₁ и А₂ означают водород;
n=1;
R₆ и R₇ означают водород;
R_a означает
(CH₂)_m1-(CR₉R₁₀)(CH₂)_m2-V₁-(CH₂)_m3-V₂,
где
m₁, m₂ и m₃ независимо означают от 0 до 5 включительно, а m₁+m₂+m₃ означает от 2 до 14 включительно;
R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкил или алкенил;
V₁ означает цис-С(R₁₃)=С(R₁₄)-, транс-С(R₁₃)=С(R₁₄)- или отсутствует;
V₂ означает цис-C(R₁₃)=C(R₁₄)-, транс-C(R₁₃)=C(R₁₄)- или отсутствует;
R₁₃ и R₁₄ независимо означают водород, алкил или алкенил;
при условии, что, когда m₁ означает 2, m₂ означает 0, m₃ означает 2, V₁ означает цис-СН=СН-, V₂ означает -С(Ме)=СН-, R₉ означает водород и R₁₀ означает алкил, тогда R₁₀ означает С₂-С₁₀-алкил.

13. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры

где
R_a означает алкиленовую цепь с 4-15 атомами углерода, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-4 ненасыщенности;
X₁=S;
Y₁=NR₆;
Y₂=O или NR₇;
Z₁ отсутствует;
Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;
A₁ и А₂ означают водород;
n=1;
R₆-R₇ означают водород;
при условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает О, Z₁ отсутствует, Q₁ означает О, Q₂ означает О,
и в случае, когда R_a содержит 9 или 11 атомов углерода в цепи, начинается с CH₂CH₂ от места прикрепления к пирановому кольцу, тогда R_a означает

где R_b означает алкиленовую цепь с 6-8 атомами углерода, необязательно содержащую 1-4 ненасыщенности, необязательно замещенную;
R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкил, алкенил; так, что, если R₉ означает водород и R₁₀ означает алкил, то R₁₀ означает С₂-С₁₀-алкил.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая цитоскелетоактивным действием, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-13.

15. Способ снижения внутриглазного давления, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-13 в количестве, эффективном для изменения актинового цитоскелета.

16. Способ по п.15, где вышеуказанное соединение локально вводят в глаз в виде офтальмического препарата.