СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ И САХАРНОГО ДИАБЕТА Российский патент 2011 года по МПК A61B10/00 G01N33/66 

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии и эндокринологии, и может быть использовано для ранней диагностики сахарного диабета и преддиабетического состояния у больных с бронхолегочной патологией, протекающей с необратимой обструкцией бронхов.

Инсулиннезависимый сахарный диабет или сахарный диабет 2-го типа (СД2) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний и нередко значительно осложняет течение другого патологического процесса (1). Данное заболевание требует постоянного лечения, характеризуется частыми осложнениями и проявлениями системного характера, приводящими к инвалидизации. Ежегодно в мире от осложнений сахарного диабета умирает 5,5% больных, уровень смертности среди них в 2-4 раза превышает таковой среди лиц без нарушений углеводного обмена, а продолжительность жизни у таких пациентов на 7-10 лет меньше, чем у лиц без диабета. Установлено, что ключевым звеном в патогенезе СД2 является инсулинорезистентность, отмечающаяся у 83,9% больных диабетом и имеющая место у 65,9% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Наряду с этим диагностика СД2 и патологических состояний, способствующих и предшествующих его развитию, в частности нарушения толерантности к глюкозе, находится далеко на недостаточном уровне, особенно на ранних стадиях развития патологического процесса, когда объем лечения и затраты на него минимальны, а эффективность наиболее значительная.

Известен способ диагностики СД2, основанный на определении сахара крови натощак и широко используемый в клинической практике. При этом нормальными значениями считается содержание сахара в цельной капиллярной крови 3,3-5,5 ммоль/л. Однако нарушения толерантности к глюкозе и СД2 могут много лет протекать латентно, не диагностируясь с помощью этого способа, что является его недостатком.

Известен способ диагностики СД2 путем оценки толерантности к глюкозе с помощью пероральной сахарной нагрузки или перорального глюкозо-толерантного теста, позволяющим выявить нарушения углеводного обмена там, где предыдущим способом оценки сахара крови натощак они не выявляются. При этом в соответствии с стандартными критериями, установленными для данного способа, при значениях сахара в крови, составляющих через 2 часа после пероральной сахарной нагрузки в пределах 7,8-11,0 ммоль/л, диагностируют нарушения толерантности к глюкозе (преддиабет), более 11,0 ммоль/л - сахарный диабет (2).

Однако известный способ имеет определенные показания, включая содержание сахара в цельной капиллярной крови натощак до 5,6-6,1 ммоль/л и/или наличие различных факторов риска и пр. и не учитывает в качестве фактора риска бронхолегочную патологию, протекающую с необратимой обструкцией бронхов, в частности хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), которая также относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. Это ограничивает возможности известного способа и снижает точность диагностики нарушений толерантности к глюкозе и СД и является его значительным недостатком.

Для исключения этого недостатка и существенного повышения точности диагностики нарушений толерантности к глюкозе и СД2 согласно заявленному способу при наличии обструктивной бронхолегочной патологии, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), проводят пероральный глюкозо-толерантный тест вне зависимости от показателей сахара в крови, определенных натощак, и по стандартным критериям, отраженным выше, диагностируют нарушение толерантности к глюкозе (преддиабет) или сахарный диабет. Это, позволяя выявить латентно протекающие нарушения углеводного обмена и СД2 в тех случаях, когда они обычным способом не выявляются, существенно увеличивает точность ранней диагностики нарушений толерантности к глюкозе и СД2 и является существенной новизной заявленного способа.

При этом увеличивается возможность проведения своевременного и эффективного лечения как СД2, так и обструктивной бронхолегочной патологии, в частности ХОБЛ, течение которой диабет может значительно осложнять.

Убедительным доказательством сущности заявленного способа являются исследование взаимной распространенности СД2 и обструктивной бронхолегочной патологии, включая ХОБЛ и БА. Последнее носило многоцентровой характер. Методом случайной выборки путем ретроспективного и текущего сбора данных с использованием слепого подхода были сформированы две когорты пациентов. Первая когорта представлена 616 пациентами с хроническими воспалительными обструктивными заболеваниями легких, включая 280 человек с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), протекавшей самостоятельно (179 чел.) или в сочетании с бронхиальной астмой (БА) (101 чел.), и 336 - с БА, протекавшей самостоятельно (247 чел.) или в сочетании с ХОБЛ (89 чел.). Вторая когорта состояла из 300 пациентов с СД2. В процессе их формирования проводилось анкетирование, осуществленное по специально разработанным нами анкетам на основании анкет, использовавшихся в международном консорциуме (3, 4), и уточнение диагноза, прежде всего пульмонологической направленности, во второй когорте больных, для чего при необходимости у ряда лиц осуществлялось дополнительное исследование.

Диагноз ХОБЛ выставлялся на основании современного клинического определения и международных диагностических критериев, включая доказательства не полностью обратимой обструкции воздушного потока (5, 6). Исходя из того, что ХОБЛ редко диагностируется в возрасте до 35 лет, когда наличие не полностью обратимой обструкции может иметь место при генетически детерминированной бронхолегочной патологии, устанавливаемой, как правило, в детском возрасте, из рассматриваемой серии наблюдений были исключены пациенты, у которых диагноз ХОБЛ был поставлен в возрасте до 35 лет. Диагноз БА ставился в соответствии с международными стандартами GINA (7). Больные с этим диагнозом состояли на учете более 3 лет и получали терапию, характерную для данного контингента, включая теофиллин, кромолин, ингаляционные и периодически в фазу обострения системные стероиды и пр. Все пациенты в период исследования находились в фазе клинической ремиссии заболевания.

Осуществлена перекрестная оценка распространенности между заболеваниями каждой когорты больных в сопоставлении с популяционными данными (К).

Анализ материала и полученных результатов исследования проводился с использованием стандартной статистической обработки и критерия Стьюдента.

Результаты исследований свидетельствовали о том, что в первой когорте у 9 пациентов с БА и 17 с ХОБЛ имел место СД2. Распространенность СД2 в этой когорте больных с бронхолегочной патологией, в общем превышая популяционные показатели, составляющие 3,0 (1), при ХОБЛ была значительной (9,49; р<0,01) и более чем в 2,5 раза выше (р<0,05) по сравнению с БА, где частота этого заболевания, составляя 3,64, не отличалась от контроля (р>0,05).

Анализ литературных данных указывает на то, что ХОБЛ, с одной стороны, обладает целым комплексом системных воздействий, в том числе и на метаболические процессы, могущих привести различными путями к развитию СД2, а с другой, развивается под влиянием ряда факторов, играющих непосредственную роль в формировании СД2. Отмечено, что уровень воспалительных маркеров, которые увеличиваются при ХОБЛ, возрастает так же у пациентов с СД2.

Клеточный состав при ХОБЛ характеризуется наличием преимущественно нейтрофилов, макрофагов и повышенного количества лимфоцитов, являющиеся, как полагают, хелпером типа 1 (Th1), CD8+Т-лимфоцитов, и преобладанием ассоциированных провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ) - 6 и 8, супероксидный анион-радикал, лейкотриен В₄, вносящих значимый вклад в развитие резистентности к инсулину и СД2 (8, 9), что свидетельствует о существенной роли ХОБЛ в патогенезе СД2.

Показано также, что при ХОБЛ возрастает уровень С-реактивного белка, что коррелирует с тяжестью ХОБЛ и смертностью от разных причин при этом заболевании, а также лептина (10, 11). Повышение уровня С-реактивного белка коррелирует с повышением уровня факторов воспаления, проявляющегося, в частности, стимуляцией продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и 8), экспрессией молекул адгезии, угнетением транскрипции эндотелиальной NO-синтазы и дестабилизацией мРНК этого фермента, что приводит к снижению базального и стимулированного синтеза окиси азота эндотелием (10, 12). Наряду с этим возрастание уровня лептина, сопровождаясь активацией функции нейтрофилов и макрофагов, так же стимулирует секрецию тех же провоспалительных цитокинов, играющих большую роль в патогенезе не только ХОБЛ, но и СД2.

Наличие хронического воспаления у пациентов с ХОБЛ, как полагают, приводит к повышенному расходу энергии в состоянии покоя. В результате у них снижается масса не содержащей жира ткани, что сопровождается ростом системных маркеров воспаления (13, 14). Показана также связь между системным воспалением и потерей мышечной массы при ХОБЛ даже при неявном снижении веса (15). Установлено, что уровень циркулирующего ФНО повышен у кахектических пациентов с ХОБЛ с хронической гипоксемией - потенциальным стимулом для активации провоспалительной системы цитокинов у таких пациентов. ФНО, будучи центральным воспалительным медиатором в процессе истощения мышц, поддерживает кахексию, снижая периферическое действие инсулина (16). Потеря мышечной массы и снижение окислительной способности жира вместе с низкой физической активностью приводят к дальнейшей утрате мышечной массы и нарастанию жира. Последнее, в свою очередь, сопровождается повышением уровня циркулирующего ФНО, усиливая устойчивость к инсулину, что способствует развитию СД2, и потерю мышц.

В некоторых исследованиях высказывалось предположение, что пониженная функция легких может быть фактором риска для развития резистентности к инсулину или диабета (17).

Наряду с этим оксидантный стресс, который является одним из ключевых звеньев патогенеза ХОБЛ и ведет к повреждению эпителия воздухоносных путей, повышая приток нейтрофилов, лимфоцитов в легкие и активируя факторы транскрипции, включая ядерный фактор кВ, стимулирующий экспрессию генов ФНО, ИЛ-8 и другие воспалительные медиаторы, способствует развитию инсулин-резистентности и играет важную роль в патогенезе СД2 (18). ФНО-α, синтезируемый макрофагами, эластаза, выделяемая нейтрофилами, и индуцируемое последними значительное количество кислорода обладают повреждающим действием на клетки, способствуя развитию деструкции. Этому может способствовать воздействие активных форм кислорода, поступающих в легкие непосредственно с табачным дымом или продуцируемых в легких клетками воспаления, включая макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и др., приток которых увеличивается под влиянием табачного дыма.

При этом также известен вклад курения табака в развитие СД2, что также отражает общность этих заболеваний (19). В свою очередь, повышение уровней инсулина или глюкозы еще более увеличивает продукцию активных форм кислорода и оксидантный стресс, нарушая как действие инсулина, так и его секрецию и ускоряя развитие явного СД2. При этом процессы свободнорадикального окисления связаны с протеазной активностью в силу того, что под влиянием оксидантов могут инактивироваться антипротеазы и происходить нарушения баланса протеазно-ингибиторной системы (в сторону повышения протеазной активности), играющие значительную роль в патогенезе ХОБЛ и СД2 (20). Значительное влияние на это оказывают бактериальные продукты (21).

Сочетание ХОБЛ и БА - достаточно частое явление, способствующее формированию БА тяжелого течения и сопоставимое с последней по распространенности, составляющей 9-25% случаев от БА в целом (22). Как свидетельствуют полученные нами результаты, сочетание ХОБЛ и БА сопровождается значениями распространенности СД2 (4, 14), значительно превышающими не только контрольные значения (р<0,001) и аналогичные показатели при ХОБЛ (р<0,05) и БА (р<0,01), но и на 23,4% сумму значений при этих заболеваниях. Это свидетельствует о негативном эффекте при данной микстпатологии, увеличивающем риск развития СД2. Подобный эффект на фоне ее тяжелого течения может явиться той «лишней каплей», способствующей резкому ухудшению патологического процесса вплоть до летального исхода. Это, очевидно, во многом связано с взаимоотягощающим влиянием БА и ХОБЛ, которое увеличивает вероятность инфекционных эпизодов в течении этих заболеваний, сопровождается изменением характера воспалительного процесса в слизистой оболочке дыхательных путей в сторону затяжного его течения, появлением гнойных элементов, усилением интоксикации, а также гипоксии и усугублением оксидативного стресса, вклад которого в патогенез ХОБЛ значителен.

Поэтому ранняя диагностика СД, выявление предрасположенности к нему и профилактика являются важными у больных ХОБЛ, особенно при ее тяжелом течении и сочетании с БА. Это и обеспечивается заявленным способом, а именно целенаправленным проведением у данного контигента больных глюкозотолерантного теста наряду с тем, что он обычно не проводится и не рекомендуется для рутинного клинического использования, в том числе и у данных больных, без повышения сахара крови выше стандартных значений, определяемого с помощью обычного стандартного метода.

Предлагаемый подход диагностики СД2 при его высокой информативности является простым, экономически малозатратным и доступным на всех уровнях медицинского обеспечения и может быть использован в широкой медицинской практике.

В качестве иллюстрации приводятся возможные варианты использования способа.

Пример 1. Пациент. X. наблюдался и лечился по поводу ХОБЛ, протекающего более 15 лет, в соответствии с имеющимися стандартами. Периодически лечение осуществлялось в стационаре. Гормональные препараты системного действия в терапию не включались. В анамнезе гипертоническая болезнь. Наследственный анамнез не отягощен.

При объективном осмотре: телосложение несколько по гиперстеническому типу. Число дыханий в 1 мин - 24. Перкуторный звук над легкими не изменен. Экскурсия легких в нормальных пределах. Аускультативно - дыхание жесткое, единичные рассеянные сухие хрипы. Со стороны других органов и систем без особенностей. Явления декомпенсации по большому и малому кругу кровообращения не определяются.

Общий анализ крови и мочи без особенностей. Сахар в крови натощак 5,1 ммоль/л.

На рентгенограммах грудной клетки признаки эмфиземы и пневмосклероза легких.

При спирографическом исследовании - признаки значительного нарушения проходимости бронхов по обструктивному типу. Бронхолитическая проба отрицательная.

В связи с наличием у пациента ХОБЛ у него был исследован сахар крови с использованием глюкозо-толерантного теста. В результате последнего было выявлено повышение сахара в крови до 9,4 ммоль/л несмотря на его нормальные значения, полученные обычным способом натощак и отраженные выше. Это в соответствии с стандартными критериями позволило диагностировать у пациента нарушения толерантности к глюкозе (преддиабет) и своевременно назначить соответствующую коррекцию терапии как по поводу нарушений углеводного обмена, так и ХОБЛ.

Пример 2. Пациент У. около 20 лет страдает ХОБЛ. Постоянно лечится по этому поводу амбулаторно и периодически в стационаре в связи с обострениями заболевания. Периодически получал только ингаляционные глюкокортикостероиды. Данные клинического осмотра и лабораторно-инструментальных исследований соответствовали диагнозу. Повышенный уровень глюкозы крови, определяемой натощак, не регистрировался. Учитывая, что больной страдал ХОБЛ, у него был осуществлен глюкозо-толерантный тест, с помощью которого дважды были выявлены повышенные значения сахара крови, составляющие 11,4 ммоль/л, 11,6 ммоль/л и установлен диагноз СД2. В связи с этим у больного была произведена соответствующая коррекция лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и эндокринологии и предназначено для ранней верификации сахарного диабета 2-го типа. Способ позволяет повысить точность диагностики нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета, в том числе на ранних стадиях развития, и сократить ее сроки, уменьшить соответственно экономические затраты на диагностический и лечебный процесс. В процессе диагностики сахарного диабета 2-го типа хроническую обструктивную болезнь легких расценивают как фактор риска сахарного диабета 2-го типа и при ее наличии независимо от показателей сахара крови, полученных натощак, проводят глюкозо-толерантный тест и устанавливают по стандартным критериям нарушения толерантности к глюкозе (преддиабет) или диабет.

Способ диагностики сахарного диабета 2-го типа, включающий глюкозо-толерантный тест, отличающийся тем, что хроническую обструктивную болезнь легких расценивают как фактор риска сахарного диабета 2-го типа и при ее наличии независимо от показателей сахара крови, полученных натощак, проводят глюкозо-толерантный тест и устанавливают по стандартным критериям нарушения толерантности к глюкозе (преддиабет) или диабет.