НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АЗЕТИДИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВСАСЫВАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ Российский патент 2011 года по МПК C07D205/08 C07D405/12 A61P3/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

где: Х означает СН₂-, -СН₂СН₂-; Y означает -СН₂- или О; Y₁ означает -СН₂- или О; где по меньшей мере один из Y и Y₁ означает -CH₂-; R¹ означает H; R² и R³ независимо представляют собой водород; или один из них означает Н, а другой означает разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил; где указанный C_1-6алкил возможно замещен одним амино, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_3-6циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним CN; R⁴ означает Н; R⁵ означает галогено; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения ингибируют всасывание холестерина, что позволяет использовать их при лечении и предупреждении атеросклероза. Описаны способы их получения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы.

.

1. Соединение формулы (I):

(I)
где Х представляет собой СН₂- или -СН₂СН₂-;
Y представляет собой -СН₂- или О;
Y₁ представляет собой -СН₂- или О;
где по меньшей мере один из Y и Y₁ представляет собой -СН₂-;
R¹ представляет собой Н;
R² и R³ независимо представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил; где указанный C_1-6алкил возможно может быть замещен одним амино, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним циано;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из галогено; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (I2):

где X представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-;
Y представляет собой -СН₂- или О;
Y₁ представляет собой -СН₂- или О;
где по меньшей мере один из Y и Y₁ представляет собой -СН₂-;
R¹ представляет собой Н;
R² и R³ независимо представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним амино, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним циано;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ выбран из галогено; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН₂-.

4. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН₂СН₂-.

5. Соединение по п.1 или 2,
где R¹ представляет собой водород;
R² и R³ представляют собой водород или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой или разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил; где указанный C_1-6алкил замещен С_3-6циклоалкилом, фенилом или амино;
R⁴ представляет собой водород.

6. Соединение по п.1 или 2,
где R¹ представляет собой водород;
R² и R³ представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил; где указанный С_1-6алкил замещен С_3-6циклоалкилом;
R⁴ представляет собой водород.

7. Соединение по п.6, где
R² представляет собой водород, а R³ представляет собой трет-бутил.

8. Соединение по п.6,
где R² представляет собой водород, а R³ представляет собой метил; где указанный метил замещен циклогексилом.

9. Соединение по п.1 или 2,
где R⁵ выбран из хлора или фтора.

10. Одно или более чем одно соединение по п.2, выбранное из:
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-D-лизина;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-b,b-диметил-D-фенилаланина; и
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-циклогексил-D-аланина аммониата;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-валина;
N-{{4-[(2R,3R)-3-{[(2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-D-валина;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[{2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-4-циано-D-фенилаланина;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фeнoкcи}aцeтил)глицил-N⁶,N⁶-димeтил-L-лизинa;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R или 3)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-изовалина;
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицилглицина.

11. Способ лечения или предупреждения атеросклероза, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 млекопитающему, нуждающемуся в этом.

12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая всасывание холестерина, содержащая соединение по любому из пп.1-10 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.