БАКТЕРИЦИДНЫЕ СОДЕРЖАЩИЕ АМИДНЫЕ ГРУППЫ МАКРОЦИКЛЫ V Российский патент 2011 года по МПК C07K5/10 C07K5/08 C07K5/02 C07K7/02 A61K38/06 A61K38/07 A61K38/08 A61P31/04 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R²⁶ обозначает водород или метил, R⁷ обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R¹ обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R² обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 22 табл.

1. Соединение формулы
,
в которой R²⁶ обозначает водород или метил,
R⁷ обозначает группу формулы
,

в которой R¹ обозначает водород или гидроксигруппу,
* указывает положение связывания с атомом углерода,
R² обозначает водород или метил,
R³ обозначает группу формулы


в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
А обозначает связь или фенил,
R⁴ обозначает водород или гидроксигруппу,
R⁵ обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R²³ обозначает группу формулы *-(СН₂)_о-NH₂,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
о равно 1, 2, 3 или 4,
m равно 0 или 1,
R⁸ и R¹² независимо друг от друга обозначают группу формулы
*-CONHR¹⁴ или *-CH₂CONHR¹⁵,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга обозначают группу формулы
,

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4a обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5a обозначает водород,
R^6a обозначает водород,
R^8a и R^12a независимо друг от друга обозначают
*-(CH₂)_Z1a-OH, *-(CH₂)_Z2a-NHR^13a, *-CONHR^14a или *-CH₂CONHR^15a,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
Z1a и Z2a независимо друг от друга равны 1, 2 или 3,
R^13a обозначает водород и
R^14a и R^15a независимо друг от друга обозначают группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4c обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5c обозначает водород,
R^6c обозначает водород,
kc равно 0 или 1,
и
lc равно 1, 2, 3 или 4,
R^9a обозначает водород,
R^18a и R^19a независимо друг от друга обозначают водород или группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4h обозначает водород,
R^5h обозначает водород,
R^6h обозначает водород,
kh равно 0 или 1
и
lh равно 1, 2, 3 или 4,
где R^18a и R^19a одновременно не обозначают водород,
ka равно 0 или 1,
еа равно 1, 2 или 3,
и
la, wa и ya независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
R⁹ обозначает водород,
или
R⁸ обозначает *-(CH₂)_Z1-OH,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
Z1 равно 1, 2 или 3,
и
R⁹ обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота, и
h равно 1, 2, 3 или 4,
R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга обозначают группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4b обозначает аминогруппу,
R^5b обозначает водород,
R^6b обозначает водород,
R^12b обозначает *-(CH₂)_Z2b-NHR^13b или *-CONHR^14b,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R^13b обозначает водород,
и
Z2b равно 1, 2 или 3, и
R^14b обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4g обозначает аминогруппу,
R^5g обозначает водород,
R^6g обозначает водород,
kg равно 0 или 1, и
lg равно 1, 2, 3 или 4,
kb равно 0 или 1,
lb и yb независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
d равно 1, 2 или 3,
k равно 0 или 1,
l, w и у независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
или одна из его физиологически приемлемых солей.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно описывается формулой
,
в которой R²⁶ обозначает водород или метил,
R¹ обозначает водород или гидроксигруппу,
R² обозначает водород или метил,
R³ является таким, как определено в п.1,
или одна из его физиологически приемлемых солей.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R³ обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R⁴ обозначает водород или гидроксигруппу,
R⁵ обозначает группу формулы
,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R²³ обозначает группу формулы *-(CH₂)_o-NH₂,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
о равно 1, 2, 3 или 4,
m равно 0 или 1,
R⁸ обозначает группу формулы *-CONHR¹⁴ или *-CH₂CONHR¹⁵,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга обозначают группу формулы

,
в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4a обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5a обозначает водород,
R^6a обозначает водород,
R⁸ и R¹² независимо друг от друга обозначают группу формулы
*-CONHR¹⁴ или *-CH₂CONHR¹⁵,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R^14a и R^15a независимо друг от друга обозначают группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4c обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5c обозначает водород,
R^6c обозначает водород,
kc равно 0 или 1, и
lc равно 1, 2, 3 или 4,
R^9a обозначает водород,
ka равно 0 или 1,
и
la, wa и ya независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
R⁹ обозначает водород,
или
R⁸ обозначает *-(CH₂)_Z1-OH
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
Z1 равно 1, 2 или 3,
и
R⁹ обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота, и
h равно 1, 2, 3 или 4,
или одна из его физиологически приемлемых солей.

4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что
R³ обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R¹² обозначает группу формулы *-CONHR¹⁴ или *-CH₂CONHR¹⁵,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга обозначают группу формулы


в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4a обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5a обозначает водород,
R^6a обозначает водород,
R^8a и R^12a независимо друг от друга обозначают
*-(CH₂)_Z1a-OH, *-(CH₂)_Z2a-NHR^l3a, *-CONHR^14a или *-CH₂CONHR^15a,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
Z1a и Z2a независимо друг от друга равны 1, 2 или 3,
R^13a обозначает водород,
и
R^14a и R^15a независимо друг от друга обозначают группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4c обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5c обозначает водород,
R^6c обозначает водород,
kc равно 0 или 1,
и
lc равно 1, 2, 3 или 4,
R^9a обозначает водород,
ka равно 0 или 1,
и
la, wa и уа независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
у равно 1, 2, 3 или 4,
или одна из его физиологически приемлемых солей.

5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что
R³ обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота, А обозначает связь или фенил,
R¹⁷ обозначает группу формулы
или
в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4b обозначает аминогруппу,
R^5b обозначает водород,
R^6b обозначает водород,
R^12b обозначает *-(CH₂)_Z2b-NHR^l3b,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R^13b обозначает водород,
и
Z2b равно 1, 2 или 3,
kb равно 0 или 1,
lb и yb независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
d равно 1, 2 или 3,
или одна из его физиологически приемлемых солей.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или одной из его физиологически приемлемых солей, характеризующийся тем, что [А] соединение формулы

в которой R², R⁷ и R²⁶ обладают указанными ниже значениями, и boc обозначает трет-бутоксикарбонил,
вводят в двухстадийную реакцию сначала в присутствии одного или большего количества дегидратирующих реагентов с соединением формулы
,
в которой R³ обладает указанным ниже значением,
и затем с кислотой и/или подвергают гидрогенолизу,
или
[В] соединение формулы
,
в которой R², R⁷ и R²⁶ обладают указанными ниже значениями, и Z
обозначает бензилоксикарбонил,
вводят в двухстадийную реакцию сначала в присутствии одного или большего количества дегидратирующих реагентов с соединением формулы
,
в которой R³ обладает указанным ниже значением,
и затем с кислотой или подвергают гидрогенолизу, где
R²⁶ обозначает водород или метил,
R⁷ обозначает группу формулы
,

в которой R¹ обозначает водород или гидроксигруппу,
* указывает положение связывания с атомом углерода,
R² обозначает водород или метил,
R³ обозначает группу формулы


в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
А обозначает связь или фенил,
R⁴ обозначает водород или гидроксигруппу,
R⁵ обозначает группу формулы
,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода, R²³ обозначает группу формулы *-(CH₂)_o-NH₂, в которой
* указывает положение связывания с атомом углерода,
о равно 1, 2, 3 или 4,
m равно 0 или 1,
R⁸ и R¹² независимо друг от друга обозначают группу формулы *-CONHR¹⁴ или *-CH₂CONHR¹⁵
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга обозначают группу формулы
,
или
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R^4a обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5a обозначает водород,
R^6a обозначает водород,
R^8a и R^12a независимо друг от друга обозначают
*-(CH₂)_Z1a-OH, *-(CH₂)_Z2a-NHR^l3a, *-CONHR^14a или *-CH₂CONHR^15a,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
Z1a и Z2a независимо друг от друга равны 1, 2 или 3,
R^13a обозначает водород и
R^14a и R^15a независимо друг от друга обозначают группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4c обозначает водород, аминогруппу или гидроксигруппу,
R^5c обозначает водород,
R^6c обозначает водород,
kc равно 0 или 1,
и
lc равно 1, 2, 3 или 4,
R^9a обозначает водород,
R^18a и R^19a независимо друг от друга обозначают водород или группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4h обозначает водород,
R^5h обозначает водород,
R^6h обозначает водород,
kh равно 0 или 1
и
lh равно 1, 2, 3 или 4,
где R^18a и R^19a одновременно не обозначают водород,
ka равно 0 или 1,
еа равно 1, 2 или 3,
и
la, wa и уа независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
R⁹ обозначает водород,
или
R⁸ обозначает *-(CH₂)_Z1-OH,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
Z1 равно 1, 2 или 3,
и
R⁹ обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
и
h равно 1, 2, 3 или 4,
R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга обозначают группу формулы
или
в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4b обозначает аминогруппу,
R^5b обозначает водород,
R^6b обозначает водород,
R^12b обозначает *-(CH₂)_Z2b-NHR^13b или *-CONHR^14b,
в которой * указывает положение связывания с атомом углерода,
R^13b обозначает водород,
и
Z2b равно 1, 2 или 3,
и
R^14b обозначает группу формулы

в которой * указывает положение связывания с атомом азота,
R^4g обозначает аминогруппу,
R^5g обозначает водород,
R^6g обозначает водород,
kg равно 0 или 1,
и
lg равно 1, 2, 3 или 4,
kb равно 0 или 1,
lb и yb независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4,
d равно 1, 2 или 3,
k равно 0 или 1,
l, w и y независимо друг от друга равны 1, 2, 3 или 4.

7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что соль соединения превращают в соединение с помощью хроматографии с прибавлением основания.

8. Соединение по п.1 или 2, предназначенное для лечения и/или профилактики бактериальных заболеваний.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, обладающего бактерицидной активностью.

10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики бактериальных заболеваний.

11. Лекарственное средство, обладающее бактерицидной активностью, включающее по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-5 в комбинации по меньшей мере с одним инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым наполнителем.

12. Лекарственное средство по п.11, предназначенное для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.

13. Способ борьбы с бактериальными инфекциями у людей и животных путем введения бактерицидно эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5 или лекарственного средства по п.11 или 12.