ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07D401/10 C07D401/12 C07D401/14 C07D405/12 C07D409/10 C07D409/12 C07D413/04 C07D413/12 C07D413/14 C07D417/12 C07D471/04 A61K31/4545 A61P9/00 

Текст описание приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил; R2 обозначает фенил-С₁-С₇-алкил, ди-(фенил)-С₁-С₇-алкил, нафтил-С₁-С₇-алкил, фенил, нафтил, пиридил-С₁-С₇-алкил, индолил-С₁-С₇-алкил, 1Н-индазолил-С₁-С₇-алкил, хинолил-С₁-С₇-алкил, изохинолил-С₁-С₇-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С₁-С₇-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С₁-С₇-алкил, 9-ксантенил-С₁-С₇-алкил, 1-бензотиофенил-С₁-С₇-алкил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-днгидро-1H-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил, гидрокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоилокси-С₁-С₇-алкил, амино-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкиламино-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоиламино-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкилсульфониламино-С₁-С₇-алкил, карбокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкоксикарбонил-С₁-С₇-алкил, галоген, гидроксигруппу, С₁-С₇-алкоксигруппу, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкоксигруппу, амино-С₁-С₇-алкоксигруппу, N-С₁-С₇-алканоиламино-С₁-С₇-алкоксигруппу, карбамоил-С₁-С₇-алкоксигруппу, N-С₁-С₇-алкилкарбамоил-С₁-С₇-алкоксигруппу, С₁-С₇-алканоил, C₁-С₇-алкилокси-С₁-С₇-алканоил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкилкарбамоил; W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC,

где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х₄ в формуле IB и X₁ в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно по меньшей мере 3 из атомов Х₁-Х₅ обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х₁-Х₄ обозначает углерод, предпочтительно 2 из атомов Х₁-Х₄ обозначают углерод; y равно 0 или 1; z равно 0 или 1; R3, который может быть связан с любым атомом из Х₁, X₂, Х₃ и Х₄, обозначает водород или С₁-С₇-алкилокси-С₁-С₇-алкилоксигруппу, фенилокси-С₁-С₇-алкил, фенил, пиридил, фенил-С₁-С₇-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С₁-С₇-алкоксигруппу, пиридил-С₁-С₇-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С₁-С₇-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил, гидроксигруппу, С₁-С₇-алкоксигруппу, фенил-С₁-С₇-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С₁-С₇-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С₁-С₇-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкил)аминокарбонил-С₁-С₇-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкил)аминогруппу, С₁-С₇-алканоиламиногруппу, морфолино-С₁-С₇-алкоксигруппу, тиоморфолино-С₁-С₇-алкоксигруппу, пиридил-С₁-С₇-алкоксигруппу, пиразолил, 4-С₁-С₇-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкиламино)карбонил и цианогруппу; или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С₁-С₇-алкилоксигруппу, 3-С₁-С₇-алкилоксетидин-3-ил-С₁-С₇-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С₁-С₇-алкилоксигруппу; при условии, что если R3 обозначает водород, то y и z равны 0; R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С₁-С₇-алкоксигруппу; Т обозначает карбонил; и R11 обозначает водород, или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к применению соединений формулы I, к фармацевтической композиции, а также к способу лечения заболевания. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении ренина. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы I

в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил;
R2 обозначает фенил-С₁-С₇-алкил, ди-(фенил)-С₁-С₇-алкил, нафтил-С₁-С₇-алкил, фенил, нафтил, пиридил-С₁-С₇-алкил, индолил-С₁-С₇-алкил, 1H-индазолил-С₁-С₇-алкил, хинолил-С₁-С₇-алкил, изохинолил-С₁-С₇-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С₁-С₇-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С₁-С₇-алкил, 9-ксантенил-С₁-С₇-алкил, 1-бензотиофенил-С₁-С₇-алкил, пиридил, индолил, 1H-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1H-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил, гидрокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоилокси-С₁-С₇-алкил, амино-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкиламино-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоиламино-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкилсульфониламино-С₁-С₇-алкил, карбокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкоксикарбонил-С₁-С₇-алкил, галоген, гидроксигруппу, С₁-С₇-алкоксигруппу, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкоксигруппу, амино-С₁-С₇-алкоксигруппу, N-С₁-С₇-алканоиламино-С₁-С₇-алкоксигруппу, карбамоил-С₁-С₇-алкоксигруппу, N-С₁-С₇-алкилкарбамоил-С₁-С₇-алкоксигруппу, С₁-С₇-алканоил, С₁-С₇-алкилокси-С₁-С₇-алканоил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкилкарбамоил;
W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC,

где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х₄ в формуле IB и Х₁ в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота - до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно - по меньшей мере 3 из атомов Х₁-Х₅ обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х₁-Х₄ обозначает углерод, предпочтительно - 2 из атомов Х₁-Х₄ обозначают углерод;
y равно 0 или 1;
z равно 0 или 1;
R3, который может быть связан с любым атомом из X₁, Х₂, Х₃ и Х₄, обозначает водород или С₁-С₇-алкилокси-C₁-С₇-алкилоксигруппу, фенилокси-С₁-С₇-алкил, фенил, пиридил, фенил-С₁-С₇-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С₁-С₇-алкоксигруппу, пиридил-С₁-С₇-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С₁-С₇-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил, гидроксигруппу, С₁-С₇-алкоксигруппу, фенил-С₁-С₇-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С₁-С₇-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С₁-С₇-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(C₁-C₇-алкил)аминокарбонил-С₁-С₇-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкил)аминогруппу, С₁-С₇-алканоиламиногруппу, морфолино-С₁-С₇-алкоксигруппу, тиоморфолино-С₁-С₇-алкоксигруппу, пиридил-С₁-С₇-алкоксигруппу, пиразолил, 4-С₁-С₇-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкиламино)карбонил и цианогруппу;
или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С₁-С₇-алкилоксигруппу, 3-С₁-С₇-алкилоксетидин-3-ил-С₁-С₇-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С₁-С₇-алкил оксигруппу;
при условии, что, если R3 обозначает водород, то y и z равны 0;
R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С₁-С₇-алкоксигруппу;
Т обозначает карбонил; и
R11 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I по п.1, в которой
R1 обозначает С₃-С₈-циклоалкил;
R2 обозначает фенил-С₁-С₇-алкил, ди-(фенил)-С₁-С₇-алкил, фенил, индолил-С₁-С₇-алкил, 1Н-индазолил-С₁-С₇-алкил, 9-ксантенил-С₁-С₇-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил или 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, где каждый фенил, индолил, 1Н-индазолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил или 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил является незамещенным или содержит вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоиламино-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкилсульфониламино-С₁-С₇-алкил, карбокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкоксикарбонил-С₁-С₇-алкил, галоген, С₁-С₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-алкокси-С₁-С₇-алкоксигруппу, амино-С₁-С₇-алкоксигруппу и С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алканоил;
W обозначает фрагмент формулы IA

где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где один из X₁ и Х₂ обозначает азот или СН, а другой и Х₃, Х₄ и Х₅ обозначают СН; при условии, что R3 присоединен к X₁ или Х₂ или, предпочтительно к Х₃ или Х₄;
или фрагмент формулы IC

где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где X₁=O, Х₂ обозначает азот или СН, Х₃ обозначает СН, а Х₄ обозначает азот или СН; при условии, что не более чем один из Х₂ и Х₄ обозначает азот, и при условии, что R3 присоединен к X₂ или предпочтительно к Х₃ или Х₄; где в каждом случае, когда R3 обозначает присоединение к фрагменту формулы IA или IC, вместо атома водорода при кольцевом члене NH или СН, упомянутом, когда присоединен R3, остаток R3 присутствует;
y равно 0 или 1;
z равно 0 или 1;
R3 обозначает водород или С₁-С₇-алкилокси-С₁-С₇-алкилоксигруппу, фенил, пиридил, фенил-С₁-С₇-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С₁-С₇-алкоксигруппу, пиридил-С₁-С₇-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С₁-С₇-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит вплоть до 3 заместителей, например 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С₁-С₇-алкоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С₁-C₇-алкил)аминогруппу, при условии, что, если R3 обозначает водород, то y и z равны 0;
R4 - если он содержится (z=1), обозначает гидроксигруппу, галоген или С₁-С₇-алкоксигруппу;
Т обозначает карбонил; и
R11 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, обладающее следующей конфигурацией

в которой R1, R2, R11, T и W являются такими, как определено для соединения формулы I в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы соединений, обладающих следующими формулами:
;
;
;
; и

или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы I по п.1, выбранное из числа соединений формулы
,
представленных в приведенной ниже таблице:

6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, предназначенное для изготовления фармацевтической композиции, используемой при диагностике или терапевтическом лечении теплокровного животного.

7. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, предназначенное для использования по п.6 при лечении заболевания, которое зависит от активности ренина.

8. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для изготовления фармацевтической композиции, используемой при лечении гипертензии.

9. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для лечения гипертензии.

10. Фармацевтическая композиция, которая обладает активностью в отношении ренина, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ лечения заболевания, которое зависит от активности ренина, включающий введение теплокровному животному, особенно человеку, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.