ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ТИЛОРОН В ФОРМЕ СУППОЗИТОРИЕВ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/02 A61K31/138 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-она и лекарственного препарата на его основе Тилорон, выполненного в форме ректальных суппозиториев.

Фармацевтический препарат Тилорон (дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-она) - низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, стимулирующий образование в организме α-, β- и γ-интерферонов. Основными продуцентами интерферона в ответ на введение Тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Тилорон обладает иммуномодулирующим эффектом: стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношения Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов.

Тилорон применяется для лечения вирусных гепатитов А, В, С, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции, в составе комплексной терапии урогенитального и респираторного хламидиоза, для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.

Тилорон впервые был синтезирован в США в 1968 г. группой авторов (патент США №3592819). Синтез 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-она был осуществлен акад. АН УССР А.В. Богатским и сотрудниками в 1975 году в г.Одессе (лаборатории ИОНХ АН УССР) по разработанной авторами оригинальной методике (А.В.Богатский и др., ДАН УССР, 1976, серия Б, №7, с.610-612). В России промышленный выпуск препарата Амиксин в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих тилорона 125 мг, освоен на предприятии ОАО «Дальхимфарм» в 1998 г., таблеток дозировкой 60 мг - в 2002 г.

Для снижения побочных эффектов при пероральном введении препарата, особенно это актуально для больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, разработана лекарственная форма в виде ректальных суппозиториев, содержащих 125 мг тилорона как активного ингредиента и остальная масса - суппозиторная основа при массе одного суппозитория 2,0 г. Предпочтение использования в качестве основы отдано твердому жиру типа А, как хорошо совместимому с активным ингредиентом и доступному веществу.

Выбор лекарственной формы в виде суппозиториев объясняется преимуществами именно этой формы.

Суппозитории представляют собой твердую при комнатной температуре и расплавляющуюся или растворяющуюся при температуре тела дозированную лекарственную форму. Первое упоминание о суппозиториях относится к 2600 г. до н.э. Уже в папирусе Эберса описаны суппозитории слабительные и для лечения геморроя. Суппозитории общего действия - антиастматические, содержащие анис, мирру, мед, гусиный жир, ввел Гиппократ. Были созданы мыльные суппозитории, широко практиковавшиеся вместо очистительных клизм.

В зависимости от строения и особенностей полостей тела суппозиториям придают соответствующие геометрические очертания и размеры. Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки. Ректальные суппозитории вводятся в прямую кишку, вагинальные - во влагалище, палочки - в мочеиспускательный и другие каналы (шейку матки, слуховой проход, свищевые и раневые ходы). Кроме этого различают суппозитории общего и локального действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих веществ в кровь. Суппозитории местного действия применяют главным образом для облегчения дефекации, с целью местного воздействия лекарственного вещества на тот или иной воспалительный процесс, для снятия болей и т.д. В настоящее время вагинальные суппозитории применяют в основном с целью местного действия - дезинфицирующего, вяжущего, прижигающего, анестезирующего, противозачаточного, а ректальные в большинстве случаев рассматривают как лекарственную форму общего действия. Последние назначают при нарушении сердечно-сосудистой деятельности, нервно-психических расстройствах и т.д. Применение в таких случаях объясняется быстротой воздействия лекарственных веществ, назначаемых в форме суппозиториев. Как известно, лекарственные вещества, всасываясь через слизистую оболочку прямой кишки, попадают в геморроидальную вену, из нее - в нижнюю полую вену и затем в общий кровоток, минуя защитный барьер печени. Считается, что по быстроте действия лекарственных веществ суппозитории не только не уступают, но и в некоторых случаях даже превосходят лекарственные формы для перорального, подкожного или внутримышечного введения. Из других преимуществ суппозиториев как лекарственной формы можно отметить снижение степени и частоты аллергезирующего действия препарата, уменьшение или исчезновение побочного действия лекарственных веществ; независимость эффекта всасывания от заполнения пищеварительного тракта. В виде суппозиториев можно вводить вещества, имеющие неприятные органолептические свойства, а также несовместимые в других лекарственных формах.

Высокая эффективность этой лекарственной формы позволяет использовать ее в педиатрии, гериатрии, психиатрии, при поражениях печени, системы пищеварительного тракта, нарушении процессов глотания, всасывания. Кроме того, положительными свойствами суппозиториев являются простота и безболезненность введения препарата (ректальное введение не требует специального инструментария и проводится без нарушения целостности кожного покрова), отсутствие опасности внесения инфекции, а также возможность совмещения в суппозиториях ингредиентов с различными фармакологическими и физико-химическими свойствами, компактность.

Благодаря целому ряду преимуществ суппозитории находят широкое применение в медицинской практике. Так ежегодный мировой выпуск суппозиториев достиг более 150 млрд штук, занимая до 9-17% номенклатуры современных препаратов и присутствуя практически во всех фармакотерапевтических группах. Номенклатура суппозиториев в каждой из ведущих европейских стран (Франция, Испания, Италия, Германия) составляет 100 и более наименований. Особенно широко суппозитории используются в детской практике, где они составляют около 20% всех применяемых в педиатрии лекарственных форм.

Тилорон в виде суппозиторной формы до настоящего времени не применялся.

Было проведено исследование общетоксического действия препарата «Тилорон суппозитории ректальные 125 мг».

Острая токсичность препарата была изучена на нелинейных белых крысах массой 150-170 г. Препарат вводили ректально однократно в течение 14 дней в дозах 1000 мг/кг и более. Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными после острого применения, а также данные патоморфологических исследований позволяют отнести «Тилорон суппозитории ректальные 125 мг» к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ.

Исследование подострой и хронической токсичности проводилось на крысах обоего пола линии Wistar массой 160-180 г однократным введением ректально в дозах 100 мг/кг (превышающую терапевтическую дозу для человека более чем в 3 раза), 500 мг/кг (превышающую терапевтическую дозу для человека более чем в 20 раз), а также на беспородных собаках возрастом 3-4 года массой 8-15 кг в дозе 500 мг/кг в течение 90 дней.

Физиологические, гематологические и биохимические исследования проводились до начала опыта и по окончании введения (30 и 90 дни). Исследования костного мозга, макроскопическое и гистологическое исследование внутренних органов проводилось посмертно на 90 день.

На протяжении всего периода введения препарата «Тилорон суппозитории ректальные 125 мг» не было отмечено признаков изменения клинического состояния подопытных крыс. Длительное введение препарата не оказывало влияния на показатели сердечно-сосудистой системы, функционального состояния почек, гематологические показатели периферической крови, органов кроветворения. Проведенным патологоанатомическим исследованием не установлено морфологических признаков токсического воздействия препарата на организм животных.

Ежедневная аппликация препарата в прямую кишку в течение 90 дней собакам обоего пола не вызывала изменений их поведения, интегральных показателей общего состояния, а также сдвигов биохимического состава и морфологии крови. Слизистая оболочка прямой кишки на месте аппликации препарата была без воспалительных изменений и признаков раздражения.

Изучение фармакокинетики препарата «Тилорон суппозитории ректальные 125 мг» проводились на кроликах-самцах породы Шиншилла массой 3,02±0,15 кг в приведенной дозе 41,9±2,3 мг/кг однократным введением ректально с утра натощак.

Результаты исследования фармакокинетики препарата показали:

- максимальный уровень концентрации тилорона (в пределах 280-400 мкг/мл) в крови экспериментальных животных достигается через 1 ч после ректального введения;

- общее среднее время присутствия препарата в организме - показатель MRT - составляет порядка 33 ч;

- период полувыведения препарата T¹/₂ составил порядка 47 ч;

- величина кажущегося стационарного объема распределения составила порядка 32 мл/кг.

Свидетельств о накоплении препарата в организме и возможности кумуляции исследованиями не выявлено.

Эксперименты по изучению аллергенного действия препарата проводились на белых беспородных крысах и морских свинках обоего пола однократным введением ректально в терапевтической (50 мг/кг) и в 10 раз превышающей терапевтическую (500 мг/кг) дозах в течение 30 дней.

Результаты исследований показали, что препарат не обладает ни местно-раздражающим, ни аллергенным действием. Также было показано, что препарат не обладает аллергенными свойствами, выявляемыми в реакции общей анафилаксии, непрямой дегрануляции тучных клеток и конъюнктивальной пробе.

Для нового состава суппозиториев разработана технология получения суппозиториев: в расплавленную основу добавляется активное вещество - тилорон, перемешивается до равномерного распределения компонента и подается суппозиторная масса на автоматическую линию для получения суппозиториев массой 2,0 г±5% в упаковках из поливинилхлоридной пленки.

В клинических исследованиях (клиника инфекционных болезней РМАПО ГКБ им. Боткина, г.Москва) применение препарата для лечения вирусного гепатита В (по 125 мг 2 раза в первые сутки, далее по 125 мг через 48 ч, на курс 1,25-1,5 г) выявило, что у пациентов наблюдалось достоверное улучшение всех клинико-биохимических показателей, а также нормализация параметров интерферонового статуса к моменту выписки пациентов. В комплексном лечении вирусного гепатита С и микст-гепатита С+В в той же дозе по окончании курса лечения Тилороном методом ПЦР РНК HCV не обнаруживалась у 50% больных при гепатите С, в то время как в контрольной группе только у 20% больных. При микст-инфекции (В+С) отмечена положительная динамика в отношении маркеров ВГВ, а также уменьшением длительности желтушного периода с 14,8 до 8,1 дней, снижением длительности цитолиза с 19,8 до 14,5 дней.

Применение препарата в комплексной терапии лечения генитального герпеса (кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.Л.Павлова) показало, что лечение приводит к более быстрому клиническому излечению герпетической инфекции и не сопровождается какими-либо нежелательными эффектами.

Результаты клинических исследований позволяют заключить, что Тилорон суппозитории ректальные 125 мг в терапевтических дозах характеризуется высокой эффективностью и безопасностью.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания препарата Тилорон, выполненного в форме суппозиториев для ректального введения 125 мг, являющегося противовирусным иммуностимулирующим средством.

Противовирусное средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме суппозитория и содержит активное вещество (дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-она) и вспомогательные вещества - твердый жир, тип А при следующем соотношении ингредиентов на одну свечу массой 2,0 г:
Тилорон 125 мг Твердый жир, тип А остальное.