ИНГИБИТОРЫ 17β-ГСД1 И СТС Российский патент 2011 года по МПК C07J41/00 C07J71/00 C07J43/00 A61K31/565 A61P5/32 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описаны новые замещенные производные стероидов, которые являются селективными ингибиторами 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I (17β-ГСД1) и которые дополнительно могут являться ингибиторами стероидсульфатазы, а также их соли, фармацевтические препараты, содержащие эти соединения. Описано также применение указанных новых замещенных производных стероидов для лечения, в особенности их применение для лечения или предупреждения зависящих от стероидного гормона заболеваний или нарушений, таких как зависящие от стероидного гормона заболевания или нарушения, для которых необходимо ингибирование фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I и/или стероидсульфатазы и/или необходимо снижение концентрации эндогенного 17β-эстрадиола. 4 н. и 31 з.п.ф-лы, 19 табл.

1. Соединение общей формулы I

в которой -X-A-Y- совместно обозначают группу, выбранную из
(a) -CO-NR⁴-,
(b) -СО-O-,
(c) -СО-,
(d) -CO-NH-NR⁴-,
(e) -NH-CO-NH-,
(f) -NH-CO-O-,
(g) -NH-CO-,
(h) -NH-SO₂-,
(i) -O-CO-NH-,
(j) -O-CO-,
(k) -O-CO-NH-SO₂-NR⁴-, и
(l) -O-;
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или, если -X-A-Y- обозначает -CO-NR⁴-, -СО-O-, СО- или -CO-NH-NR⁴ -, то n также может обозначать 0;
R¹ выбран из группы, включающей:
(a) -H,
(b) -(С₁-С₆)алкил,
(c) -(С₁-С₄)алкилфенил,
(d) -SO₂-NR³R^3', и
(е) -SO₂-O-R³;
где R⁶ обозначает H, -(С₁-С₄)алкил или галогенированный -(С₁-С₄)алкил;
R³ и R^3' обозначают H; и
R² и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей:
(a) -Н,
(b) алкил, выбранный из группы, включающей
(i) -(С₁-С₈)алкил, необязательно содержащий заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, -O-R^7'; -O-фенил, -O-(С₁-С₄)алкил-фенил, алкиламиногруппу, карбамоил, -S-R^7' и -(C=O)-OR^8', количество заместителей в указанном алкильном фрагменте составляет до пяти в случае гидроксигруппы и один, два или три в случае любой комбинации указанных других заместителей;
(ii) -(С₁-С₄)алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей арил, гетероарил и циклогетероалкил,
где арил выбран из фенила или нафтила, и
при этом арил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкил, галогенированный (С₁-С₄)алкил, галогенированную (С₁-С₄)алкоксигруппу, сульфамоил, нитро, -(C=O)-OR^8' или алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей; или
при этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2;
где гетероарил выбран из тиенила, фурила, имидазолила, пиридинила, индолила или бензимидазолила, и
при этом гетероарил необязательно содержит один или два, предпочтительно один заместитель, независимо выбранный из группы, включающей (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)алкил и галогенированный (С₁-С₄)-алкил;
где циклогетероалкильная группа предпочтительно выбрана из группы, включающей пиперидинил или морфолинил; и
(iii) -цикло(С₃-С₈)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
(iv) -(С₁-С₄)алкил-цикло(С₃-С₈)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
(v) бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, выбранную из группы, включающей бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.2]нонанил, бицикло[3.3.1]нонанил и бицикло[3.3.2]деканил; и
(vi) конденсированную кольцевую систему, содержащую до 10 атомов углерода, предпочтительно адамантил;
(с) арил,
где арил предпочтительно выбран из группы, включающей фенил, нафтил, инданил, инденил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, и
при этом арил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу; галоген, предпочтительно фтор или хлор; (С₁-С₆)алкоксигруппу, предпочтительно (С₁-С₂)алкоксигруппу;
(С₁-С₆)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил; галогенированный (С₁-С₆)алкил, предпочтительно галогенированный (С₁-С₄)алкил, более предпочтительно трифторметил; галогенированную (С₁-С₆)алкоксигруппу, предпочтительно галогенированную (С₁-С₄)алкоксигруппу, более предпочтительно трифторметоксигруппу; -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8'; цианогруппу, нитрогруппу, сульфамоил, -(C=O)-R^8', -(C=O)-OR^8', -NH-(C=O)-R^8', -S-R^8', -SO₂-R^8', алкиламиногруппу, алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, фенил и дополнительную гетероарильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкилом, предпочтительно 6-метил-бензотиазолил; количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных фрагментов; или
при этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2, предпочтительно [1,3]-диоксольную группу;
(d) гетероарил,
где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензотиазолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен; более предпочтительно, если гетероарилом является фурил, тиазолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или бензо[b]тиофен, и
при этом гетероарил необязательно содержит до трех, предпочтительно до двух, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)-алкил, гидроксигруппу, галогенированный (С₁-С₄)алкил, -(С₁-С₄)алкоксигруппу, -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8', -O-Ar^1', -SO₂-Ar^1', фенил, -(С₁-С₄)алкил-фенил, цианогруппу, алкиламиногруппу и алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил; предпочтительно выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил, галогенированный (С₁-С₄)алкил, -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8', -O-Ar^1', -SO₂-Ar^1' и фенил; или
(e) циклогетероалкил,
где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидро-1H-пирролил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-дигидробензимидазолил, азепанил, диазепанил, оксазепанил и тиазепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкилом является пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или азепанил, и
при этом циклогетероалкил необязательно содержит до трех, предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₄)алкил, фенил, -(С₁-С₄)алкил-фенил, гидроксигруппу, (С₁-С₄)алкоксигруппу и -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8'; предпочтительно выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил, и (С₁-С₄)алкил-фенил, предпочтительно бензил;
(f) ацил -(C=O)-R', где R' обозначает водород, (С₁-С₄)алкил, арил или арил-(С₁-С₄)алкил, или гетероарил-(С₁-С₄)алкил;
при этом арил или арил-(С₁-С₄)алкил необязательно замещен в арильном, предпочтительно фенильном, фрагменте до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)-алкил или галогенированный (С₁-С₄)алкил;
где R^7' обозначает (С₁-С₄)алкил, предпочтительно (С₁-С₃)алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами,
R^8' обозначает водород, (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил, или (С₁-С₁)алкилфенил, предпочтительно бензил; и
Аr^1' обозначает фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей до трех атомов галогена;
или где кольцо или кольцевая система, образованная с помощью R² и R⁴ совместно с атомом азота, к которому присоединены R² и R⁴, выбрана из группы, включающей



и
где кольцо или кольцевая система необязательно является замещенной
(i) с помощью трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(a) гидроксигруппу,
(b) оксогруппу,
(c) (С₁-С₄)-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до двух гидроксигрупп и/или (С₁-С₄)-алкоксигрупп, где алкильная цепь (С₁-C₄)-алкоксильного фрагмента может необязательно содержать в качестве заместителей одну или две, предпочтительно одну гидроксигруппу;
(d) цикло(С₃-С₈)алкил;
(e) -(С=O)-O-(С₁-С₄)-алкил;
(f) фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей галоген, (С₁-С₄)-алкил, предпочтительно метил, (С₁-С₄)-алкоксигруппу или галогенированный (С₁-С₄)-алкил, предпочтительно галогенированный метил, количество указанных заместителей фенильного фрагмента равно до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей;
(g) фенил-(С₁-С₄)алкил, предпочтительно бензил, необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы до трех галогенов или необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы две группы, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до двух атомов О;
(h) алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил;
(i) гетероарил, где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пиридинил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил или бензо[b]тиофен; более предпочтительно, если гетероарилом является пиридинил; и
(j) циклогетероалкил, где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, 1,3-дигидробензимидазолил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и азепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкильной группой является пирролидинил или 1,3-дигидробензимидазолил,
при этом циклогетероалкильная группа необязательно замещена оксогруппой; или
(ii) с помощью двух групп, которые присоединены к одному атому углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5-, 6- или 7-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2,
где циклическая кольцевая система может необязательно дополнительно содержать до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу и фенил,
заместители R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют структуру
,
которая выбрана из группы, включающей

и
или заместители R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, которое является частично ненасыщенным или ароматическим, которое содержит один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество каждого из атомов О и S равно 0, 1 или 2, где один гетероатом непосредственно присоединен к атому углерода С17 стероидного ядра; и это кольцо необязательно замещено алкильной группой;
R¹⁴ обозначает алкильную группу, алкоксигруппу или алкоксиалкильную группу, или
R¹⁴ также может обозначать -Н, при условии, что по меньшей мере
(i) R' обозначает -SO₂-NR³R^3' или -SO₂-OR³; или
(ii)
, не означает
и все его фармакологически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R² и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей:
(a) -Н, где, если -X-A-Y- совместно обозначает -СО-O- или -СО-, то R² не обозначает -Н,
(b) алкил, выбранный из группы, включающей
(i) -(С₁-С₈)алкил, необязательно содержащий заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, -O-R^7'; -O-фенил, -O-(С₁-С₄)алкил-фенил, алкиламиногруппу, карбамоил, -S-R^7' и -(C=O)-OR^8', количество заместителей в указанном алкильном фрагменте составляет до пяти в случае гидроксигруппы и один, два или три в случае любой комбинации указанных других заместителей;
(ii) -(С₁-С₄)алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей арил, гетероарил и циклогетероалкил,
где арил выбран из фенила или нафтила, и
при этом арил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкил, галогенированный (С₁-С₄)алкил, галогенированную (С₁-С₄)алкоксигруппу, сульфамоил, нитрогруппу, - (C=O)-OR^8' или алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей; или
при этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2;
где гетероарил выбран из тиенила, фурила, имидазолила, пиридинила, индолила или бензимидазолила, и
при этом гетероарил необязательно содержит один или два, предпочтительно один заместитель, независимо выбранный из группы, включающей (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)алкил и галогенированный (С₁-C₄)-алкил;
где циклогетероалкильная группа предпочтительно выбрана из группы, включающей пиперидинил или морфолинил; и
(iii) -цикло(С₃-С₈)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
(iv) -(С₁-С₄)алкил-цикло(С₃-С₈)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
(v) бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, выбранную из группы, включающей бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.2]нонанил, бицикло[3.3.1]нонанил и бицикло[3.3.2]деканил; и
(vi) конденсированную кольцевую систему, содержащую до 10 атомов углерода, предпочтительно адамантил;
(с) арил,
где арил предпочтительно выбран из группы, включающей фенил, нафтил, инданил, инденил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, и
при этом арил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу; галоген, предпочтительно фтор или хлор; (С₁-С₆)алкоксигруппу, предпочтительно (С₁-С₂)алкоксигруппу; (С₁-С₆)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил; галогенированный (С₁-С₆)алкил, предпочтительно галогенированный (С₁-С₄)алкил, более предпочтительно трифторметил; галогенированную (С₁-С₆)алкоксигруппу, предпочтительно галогенированную (С₁-С₄)алкоксигруппу, более предпочтительно трифторметоксигруппу; -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8'; цианогруппу, нитрогруппу, сульфамоил, -(C=O)-R^8', -(C=O)-OR^8', -NH-(C=O)-R^8', -S-R^8', -SO₂-R^8', алкиламиногруппу, алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил, фенил и дополнительную гетероарильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкилом, предпочтительно 6-метил-бензотиазолил; количество заместителей в указанном арильном фрагменте составляет до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных фрагментов; или
при этом арил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1,2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2, предпочтительно [1,3]-диоксольную группу;
(d) гетероарил,
где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензотиазолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензофуран и бензо[b]тиофен; более предпочтительно, если гетероарилом является фурил, тиазолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или бензо[b]тиофен, и
при этом гетероарил необязательно содержит до трех, предпочтительно до двух, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)-алкил, гидроксигруппу, галогенированный (С₁-С₄)алкил, -(С₁-С₄)алкоксигруппу, -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8', -O-Ar^1', -SO₂-Ar^1', фенил, -(C_l-С₄)алкил-фенил, цианогруппу, алкиламиногруппу и алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил; предпочтительно выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил, галогенированный (С₁-С₄)алкил, -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8', -O-Ar^1', -SO₂-Ar^1' и фенил; или
(e) циклогетероалкил,
где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидро-1Н-пирролил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридинил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-дигидробензимидазолил, азепанил, диазепанил, оксазепанил и тиазепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкилом является пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или азепанил, и
при этом циклогетероалкил необязательно содержит до трех, предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₄)алкил, фенил, -(С₁-С₄)алкил-фенил, гидроксигруппу, (С₁-С₄)алкоксигруппу и -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-ОR^8';
предпочтительно выбранных из группы, включающей оксогруппу, (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил, и (С₁-С₄)алкил-фенил, предпочтительно бензил;
(f) ацил -(C=O)-R^', где R' обозначает водород, (С₁-С₄)алкил, арил или арил-(С₁-С₄)алкил, или гетероарил-(С₁-С₄)алкил;
где арил или арил-(С₁-С₄)алкил необязательно замещены в арильном, предпочтительно фенильном, фрагменте до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₄)-алкил или галогенированный (С₁-С₄)алкил;
где R^7' обозначает (С₁-С₄)алкил, предпочтительно (С₁-С₃)алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами,
R^8' обозначает водород, (С₁-С₄)алкил, предпочтительно метил, или (С₁-С₂)алкилфенил, предпочтительно бензил; и
Аr^1' обозначает фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей до трех атомов галогена;
или где кольцо или кольцевая система, образованная с помощью R² и R⁴ совместно с атомом азота, к которому присоединены R² и R⁴, выбрана из группы, включающей



и
в которой кольцо или кольцевая система необязательно является замещенной
(i) с помощью до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(k) гидроксигруппу,
(l) оксогруппу,
(m) (С₁-С₄)-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до двух гидроксигрупп и/или (С₁-С₄)-алкоксигрупп, где алкильная цепь (С₁-C₄)-алкоксильного фрагмента может необязательно содержать в качестве заместителей одну или две, предпочтительно одну гидроксигруппу;
(n) цикло(С₃-С₈)алкил;
(о) -(С=O)-O-(С₁-С₄)-алкил;
(р) фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей галоген, (С₁-С₄)-алкил, предпочтительно метил, (С₁-С₄)-алкоксигруппу или галогенированный (С₁-С₄)-алкил, предпочтительно галогенированный метил, количество указанных заместителей фенильного фрагмента равно до трех в случае галогена и один или два в случае любой комбинации указанных других заместителей;
(q) фенил-(С₁-С₄)алкил, предпочтительно бензил, необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы до трех галогенов или необязательно содержащий в качестве заместителей фенильной группы две группы, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до двух атомов О;
(r) алкиламидную группу, предпочтительно карбамоил;
(s) гетероарил, где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пиридинил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил или бензо[b]тиофен, более предпочтительно, если гетероарилом является пиридинил; и
(t) циклогетероалкил, где циклогетероалкил предпочтительно выбран из группы, включающей пирролидинил, 1,3-дигидробензимидазолил, морфолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и азепанил; более предпочтительно, если циклогетероалкильной группой является пирролидинил или 1,3-дигидробензимидазолил,
при этом циклогетероалкильная группа необязательно замещена оксогруппой; или
(ii) с помощью двух групп, которые присоединены к одному атому углерода и объединены в насыщенную или частично ненасыщенную циклическую 5-, 6- или 7-членную кольцевую систему, необязательно содержащую до трех гетероатомов, выбранных из N и О, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество атомов О равно 0, 1 или 2,
где циклическая кольцевая система может необязательно дополнительно содержать до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу и фенил,
и где n равно
(a) 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если -X-A-Y- совместно обозначают -NH-CO-NR⁴-, -NH-CO-O-, -NH-CO-,-NH-SO₂-, -O-CO-NR⁴-, -O-СО-, -O-CO-NH-SO₂-NR⁴- или -O-, или
(b) 0, 1, 2, 3, 4 или 5, если -X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-, -CO-O-, -CO- или -CO-NH-NR⁴-.

3. Соединение общей формулы I по п.1, которое является оптически чистым энантиомером формулы (II)

или его физиологически приемлемая соль.

4. Соединение общей формулы I по п.1, которое является оптически чистым энантиомером формулы (III)

или его физиологически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в котором
R¹ обозначает -Н, (С₁-С₄)алкил или -(С₁-С₄)алкилфенил; и
R¹⁰ и R¹² оба обозначают -Н, и R¹² и R¹³ совместно обозначают =O; и
R¹⁴ обозначает -(С₁-С₈)алкил, -O-(С₁-С₃)алкил или -(С₁-С₈)алкил-O-(С₁-С₈)алкил.

6. Соединение по п.5, в котором
R¹⁴ обозначает -(С₁-С₄)алкил, -O-(С₁-С₄)алкил или -(С₁-С₄)алкил-O-(С₁-С₄)алкил.

7. Соединение по п.6, в котором
R¹ обозначает -Н, и
R¹⁴ обозначает этил, пропил, метоксиэтил, метокси-, этокси- или метоксиэтоксигруппу.

8. Соединение по п.1, в котором
R¹ обозначает -Н, (С₁-С₄)алкил или -(С₁-С₄)алкилфенил;
заместители R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют структуру
,
которая выбрана из группы, включающей

и и
R¹⁴ обозначает -H, -(С₁-C₈)алкил, -O-(C₁-С₈)алкил или -(С₁-С₈)алкил-O-(С₁-С₈)алкил.

9. Соединение по п.8, в котором
заместители R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют структуру
,
которая выбрана из группы, включающей
и

10. Соединение по п.9, в котором R¹ и R¹⁴ каждый по отдельности обозначает -Н.

11. Соединение по п.1, в котором
R¹ обозначает -Н, (С₁-С₄)алкил или -(С₁-С₄)алкилфенил;
заместители R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым присоединены R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³, образуют гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, которое является частично ненасыщенным или ароматическим, которое содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, количество атомов N равно 0, 1, 2 или 3, а количество каждого из атомов О и S равно 0, 1 или 2, где один гетероатом непосредственно присоединен к атому углерода С17 стероидного ядра; и это кольцо необязательно замещено алкильной группой; и
R¹⁴ обозначает -Н, -(С₁-С₈)алкил, -O-(С₁-С₈)алкил или -(С₁-С₈)алкил-O-(С₁-C₈)алкил.

12. Соединение по п.10, в котором
заместители R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым присоединены R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³, образуют гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо с образованием соединения одной из следующих формул


или

в которых R¹⁵ обозначает -Н или -(С₁-С₄)алкил.

13. Соединение по п.12, в котором R¹ и R¹⁴ каждый по отдельности обозначает -Н.

14. Соединение по п.1, в котором
R¹ обозначает -Н или -SO₂-NH₂,
заместители R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют структуру
,
которая выбрана из группы, включающей
и
R¹⁴ обозначает -H, -(С₁-С₄)алкил, -O-(С₁-С₄)алкил или -(С₁-С₄)алкил-O-(С₁-С₄)алкил.

15. Соединение по п.1, в котором -X-A-Y- совместно обозначают группу, выбранную из группы, включающей -CO-NR⁴-, -СО-O-, -СО- и -CO-NH-NR⁴-;
и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

16. Соединение по п.15, в котором -X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-.

17. Соединение по п.16, в котором n равно 2, 3 или 4.

18. Соединение по п.17, в котором
R² обозначает
(i) -(С₁-С₄)алкил, который необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген и (С₁-С₄)алкоксигруппу;
(ii) -(С₃-С₈)циклоалкил;
(iii) арил или -(С₁-С₄)алкиларил, где арил означает фенил или нафтил,
при этом фенил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, (С₁-С₄)алкоксигруппу и галогенированную (С₁-С₄)алкоксигруппу; или
при этом фенил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 атома О; или
(iv) гетероарил или -(С₁-С₄)алкилгетероарил, где гетероарил означает фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, индолил, индазолил или бензимидазолил;
при этом гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -(С₁-С₄)алкил и -(С₁-С₄)алкил-(С=O)-O-(С₁-С₄)алкил;
и R⁴ независимо выбран из группы, включающей Н и -(С₁-С₄)-алкил, и -(С₁-С₄)-алкилфенил, где фенильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкоксигруппами; или
R² и R⁴ совместно с атомом азота, к которому присоединены R² и R⁴, образуют кольцо или кольцевую систему, которая выбрана из группы, включающей морфолин, пиперидин, тиоморфолин и пиперазин,
в которой кольцо или кольцевая система необязательно замещена -(С₁-С₄)алкильной группой.

19. Соединение по п.18, в котором
R обозначает
(i) -(С₁-С₄)алкил, который необязательно содержит в качестве заместителей одну или две (С₁-С₄)алкоксигруппы;
(ii) -(С₃-С₈)циклоалкил;
(iii) фенил или -(С₁-С₄)алкилфенил,
при этом фенил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, цианогруппу и (С₁-С₄)алкоксигруппу; или
при этом фенил необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в насыщенную циклическую 5- или 6-членную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 атома О; или
(iv) гетероарил или -(С₁-С₄)алкилгетероарил, где гетероарил означает тиазолил, пиридинил, индолил или индазолил;
при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя -(С₁-С₄)алкильными группами;
и R⁴ независимо выбран из группы, включающей -Н, -(С₁-С₄)-алкил или -(С₁-С₄)-алкилфенил, где фенильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкоксигруппами; или
R² и R⁴ совместно с атомом азота, к которому присоединены R² и R⁴, образуют кольцо, которое выбрано из группы, включающей морфолин, пиперидин и пиперазин,
где кольцо необязательно замещено -(С₁-С₄)алкильной группой.

20. Соединение по п.16, в котором
R² обозначает -(С₁-С₄)алкилфенильную или тиазолильную группу, необязательно замещенную -(С₁-С₄)-алкилом, и R⁴ обозначает -Н; или
R² и R⁴ совместно с атомом азота, к которому присоединены R² и R⁴, образуют морфолинильную группу, и
n равно 2 или 3.

21. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
N-бензил-4-(2-этил-3-гидрокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)бутирамид,
N-бензил-4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)бутирамид,
N-бензил-4-(3-гидрокси-2-(2-метоксиэтил)-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)бутирамид,
N-бензил-4-(3-гидрокси-2-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)бутирамид,
2-этил-3-гидрокси-15β-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
3-гидрокси-15β-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
3-гидрокси-2-(2-метоксиэтил)-15β-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
3-гидрокси-2-метокси-15β-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
4-(2-этил-3-гидрокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)бутирамид,
4-(3-гидрокси-2-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)триен-15β-ил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)бутирамид,
N-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)бутирамид,
4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)триен-15β-ил)-N-пиридин-3-илметилбутирамид,
4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-[2-(7-метил-1N-индол-3-ил)этил]бутирамид,
3-гидрокси-15β-(4-оксо-4-пиперидин-1-илбутил)-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
N-бензил-4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-метилбутирамид,
N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-метилбутирамид,
4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-(1H-индазол-6-ил)бутирамид,
4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-(2-метоксиэтил)бутирамид,
N-(2,4-дифторбензил)-4-(3-гидрокси-17-оксо-2-пропилэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)бутирамид,
N-циклогексил-4-(2-этокси-3-гидрокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)бутирамид,
N-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(2-этокси-3-гидрокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)бутирамид,
4-(2-этокси-3-гидрокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)-N-[2-(7-метил-1N-индол-3-ил)этил]бутирамид,
2-этокси-3-гидрокси-15α-(4-оксо-4-пиперидин-1-илбутил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
4-(2-этокси-3-гидрокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)-N-(1N-индазол-6-ил)бутирамид,
N-циклогексил-4-(3-гидрокси-2-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)бутирамид,
N-бензил-4-(3-гидрокси-2-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)бутирамид,
3-гидрокси-2-метокси-15α-(4-оксо-4-пиперидин-1-илбутил)-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
4-(3-гидрокси-2-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)-N-(1N-индазол-6-ил)бутирамид,
4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)-1-морфолин-4-илбутан-1-он,
4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-1-морфолин-4-илбутан-1-он,
4-(17-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10),16-тетраен-15β-ил)-1-морфолин-4-илбутан-1-он,
3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)пропионамид,
4-(17-дифторметилен-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-1-морфолин-4-илбутан-1-он,
N-циклогексил-4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)бутирамид,
N-бензил-4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)бутирамид,
4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)-N-(3,4-дигидроксибензил)бутирамид,
4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)-N-[2-(7-метил-1N-индол-3-ил)этил]бутирамид,
4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15α-ил)-1-пиперидин-1-илбутан-1-он,
4-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15a-ил)-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N-метилбутирамид,
N-циклопропил-3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)пропионамид,
N-циклогексил-3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)пропионамид,
N-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)пропионамид,
N-бензил-3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)пропионамид,
3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-(3,4-дигидроксибензил)пропионамид,
3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-(3,5-диметоксибензил)-пропионамид
3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-[2-(7-метил-1N-индол-3-ил)этил]пропионамид,
3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-1-пиперидин-1-илпропан-1-он,
3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N,N-диэтилпропионамид,
3-(17,17-дифтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15β-ил)-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N-метилпропионамид,
3-гидрокси-15β-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-эстра-1,3,5(10)-триен-[16,17-с]-пиразол,
3-сульфамат-15β-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
3-сульфат-15β-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он,
и любая его физиологически приемлемая соль.

22. Соединение по любому из пп.1-21, обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 и/или фермента стероидсульфатазы, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

23. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 и/или фермента стероидсульфатазы, включающая в качестве активного средства соединение формулы (I) по любому из пп.1-21 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

24. Применение эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-21 для лечения или предупреждения зависящего от стероидного гормона заболевания или нарушения у млекопитающего.

25. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения зависящего от стероидного гормона заболевания или нарушения у млекопитающего.

26. Применение соединения формулы (I) по п.24 или 25, где зависящее от стероидного гормона заболевание или нарушение представляет собой зависящее от эстрадиола заболевание или нарушение.

27. Применение соединения формулы (I) по п.26, где зависящее от эстрадиола заболевание или нарушение является злокачественным и выбрано из группы, включающей рак молочной железы, рак яичников, рак матки, рак эндометрия и гиперплазию эндометрия.

28. Применение соединения формулы (I) по п.27, где злокачественное заболевание или нарушение характеризуется обнаруживаемым уровнем экспрессирования 17β-ГСД1 и/или экспрессирования СТС в образце раковой ткани.

29. Применение соединения формулы (I) по п.27 или 28, где зависящим от эстрадиола заболеванием является рак молочной железы, а млекопитающим является женщина в постменопаузе.

30. Применение соединения формулы (I) по п.29, где зависящее от эстрадиола заболевание или нарушение является доброкачественным и выбрано из группы, включающей эндометриоз, фибромы матки, лейомиому матки, аденомиоз, дисменорею, меноррагию, метроррагию и дисфункцию мочевого пузыря.

31. Применение соединения формулы (I) по пп.27, 28 или 29, при котором млекопитающим является женщина в пре- или перименопаузе.

32. Применение соединения формулы (I) по п.24 или 25, где зависящим от стероидного гормона заболеванием или нарушением является зависящее от андрогена заболевание или нарушение.

33. Применение соединения формулы (I) по п.32, где зависящее от андрогена заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей акне, себорею, андрогенетическую алопецию, гирсутизм и рак предстательной железы.

34. Применение соединения формулы (I) по п.24 или 25, где зависящим от стероидного гормона заболеванием или нарушением является зависящее от эстрогена или андрогена заболевание или нарушение, для которого необходимо снижение концентраций эндогенного эстрогена или андрогена в организме в целом или в конкретных тканях.

35. Применение соединения формулы (I) по п.34, где заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей простадинию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, дисфункцию мочевого пузыря, синдром нижних мочевых путей, плоскоклеточную карциному, ревматоидный артрит, диабет типа I и II, системную красную волчанку, рассеянный склероз, злокачественную миастению, тиреоидит, васкулит, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, контактный дерматит, реакцию "трансплантат против хозяина", экзему, астму, отторжение органа после трансплантации, рак толстой кишки, кожные раны, морщины на коже, катаракты, нарушения познавательной функции, старческое слабоумие и болезнь Альцгеймера.