ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ТРИАЗОЛЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07J43/00 A61K31/58 A61P35/00 A61P13/00 A61P5/32 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым эстратриен-триазолам общей формулы (I)

полезным в терапии особенно для применения в лечении и/или предупреждении зависимых от стероидных гормонов расстройств, желательно зависимых от стероидных гормонов болезней или расстройств, требующих ингибирования 17β-гидроксистероид дегидрогеназы (17β-HSD), например, ферментов 17β-HSD типа 1, типа 2 или типа 3. 2 н. и 19 з.п.ф-лы.

1. Соединение общей формулы (I)

где А представляет собой N и В представляет собой С или А представляет собой С и В представляет собой N,
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
X, Y по отдельности представляют собой F или Х и Y вместе представляют собой группу =O,
R¹ выбран из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -(С₁-С₆)алкила,
который необязательно замещен галогеном, карбонитрильной, -OR³, -SR³ или -COOR³-группами; число указанных заместителей составляет 1, 2 или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, -OR³, -SR³ или -COOR³,
или который необязательно замещен (С₆-С₁₄)арилом, где арил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и -(С₁-С₆)алкила, и
(с) - фенила, который необязательно замещен галогеном, карбонитрильной группой, -OR³, -SR³, -COOR³ или -(С₁-С₆)алкилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещенным 1, 2 или 3 гидроксильными группами; число указанных заместителей по фенильной группе составляет 1, 2, 3 или 4 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, -OR³, -SR³, -COOR³ и -(С₁-С₆)алкила,
где каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещенного 1, 2 или 3 гидроксильными группами; и (С₆-С₁₄)арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 галогенами,
R² выбран из группы, состоящей из:
(a) -(С₁-С₈)алкила, который необязательно замещен галогеном, карбонитрильной, OR⁴-, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2 или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, -OR⁴, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴;
(b) (С₆-С₁₄)арила или (С₆-С₁₄)арил-(С₁-С₈)алкила, в которых арил является моноциклическим или бициклическим и арил необязательно может быть замещен галогеном, карбонитрильной, нитро, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵, -COOR⁴ или -COR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2, 3 или 4 для галогена, и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵, -COOR⁴ или -COR⁴; и в котором алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогенами;
(c) гетероарила или гетероарил-(С₁-С₈)алкила, в которых гетероарил относится к ароматическим карбоциклическим группам, имеющим одно 4-8-членное кольцо или несколько конденсированных колец, содержащих от 6 до 14 атомов в кольце и по крайней мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S в одном кольце, и где гетероарил необязательно замещен галогеном, карбонитрильной, нитро, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵, -COOR⁴ или -COR⁴-группами, количество указанных заместителей составляет 1, 2, 3 или 4 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵, -COOR⁴ или -COR⁴; и в котором алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогенами;
(d) (С₃-С₈)циклоалкила или (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₈)алкила, в которых циклоалкил необязательно замещен галогеном, карбонитрильной, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2, или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴;
(e) циклогетероалкила или циклогетероалкил-(С₁-С₈)алкила, в которых циклогетероалкил относится к 4-8-членным кольцам, содержащим по крайней мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где гетероциклическая система может быть насыщенной, частично непредельной или гидроароматической и где кольца могут быть частью конденсированной системы со сложной структурой, в которой некоторые кольца могут быть ароматическими, в которых циклогетероалкил необязательно замещен галогеном, карбонитрильной, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2, или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, -OR⁴, -R⁶, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴, и
(f) -(C₁-С₈)алканоила,
где каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(C₁-С₆)алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещенного 1, 2 или 3 гидроксильными группами; и (С₆-С₁₄)арила и (С₆-С₁₄)арил-(С₁-С₆)алкила, необязательно замещенных по арилу 1, 2 или 3 галогенами, или
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклическую 5-, 6-, 7- или 8-членную систему, которая является насыщенной или содержит одну или несколько двойных связей между атомами кольца и которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома в дополнение к атому азота, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S, количество дополнительных атомов N составляет 0, 1 или 2 и число О- и S-атомов для каждого составляет 0, 1 или 2, или которая необязательно содержит сульфоксидный остаток в дополнение к атому азота, и
R⁶ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещен 1, 2 или 3 гидроксильными группами;
R⁷ выбран из группы, состоящей из
(a) Н,
(b) (С₁-С₄)алкила,
(c) (С₁-С₄)алкокси и
(d) (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкильных остатков,
и/или всех его стереоизомеров, и/или его физиологически совместимых солей и/или сольватов.

2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где А представляет собой N и В представляет собой С и которое представляет собой соединение формулы (Ix)

где R1, R2 и R7 представляют собой те группы, которые определены в п.1, и/или его физиологически совместимые соли, и/или сольваты.

3. Соединение общей формулы (I) по п.1, где А представляет собой С и В представляет собой N и которое представляет собой соединение формулы (Iy)

где R1, R2 и R7 представляют собой те группы, которые определены в п.1, и/или его физиологически совместимые соли и/или сольваты.

4. Соединение по п.1, где n равно 2, 3, 4, 5 или 6.

5. Соединение по п.4, где n равно 2, 3, 4 или 6.

6. Соединение по п.5, где n равно 3 или 4.

7. Соединение по п.1, где Х и Y независимо представляют собой F.

8. Соединение по п.1, где Х и Y вместе представляют собой =O.

9. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -(С₁-С₆)алкила, -фенила или -(С₁-С₄)алкилфенила.

10. Соединение по п.9, в котором R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -метила или -бензила.

11. Соединение по п.1, где R7 представляет собой -Н.

12. Соединение общей формулы (I) по п.2, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (Ia)

где R1, R2 и R7 представляют собой те группы, которые определены в п.1, и/или его физиологически совместимые соли и/или сольваты.

13. Соединение общей формулы (I) по п.2, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (Ib)

где R1, R2 и R7 представляют собой те группы, которые определены в п.1, и/или его физиологически совместимые соли и/или сольваты.

14. Соединение общей формулы (I) по п.3, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (Ic)

где R1, R2 и R7 представляют собой те группы, которое определены в п.1, и/или его физиологически совместимые соли и/или сольваты.

15. Соединение общей формулы (I) по п.3, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (Id)

и/или его физиологически совместимые соли и/или сольваты.

16. Соединение по п.1, в котором R² выбран из группы, состоящей из:
(a) -(С₁-С₇)алкила, который необязательно замещен галогеном, OR⁴-, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2 или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, OR⁴-, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵ или -COR⁴;
(b) (С₆-С₁₄)арила или (С₆-С₁₄)арил(С₁-С₄)алкила, в которых арил является моноциклическим или бициклическим и арил необязательно может быть замещен галогеном, карбонитрильной, нитро, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵ или -COOR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2, 3 или 4 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрила, нитрогруппы, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵ или -COOR⁴; и в котором алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогенами;
(c) гетероарила или гетероарил-(С₁-С₄)алкила, в которых гетероарил относится к ароматическим карбоциклическим группам, имеющим одно 4-8-членное кольцо или несколько конденсированных колец, содержащих от 6 до 14 атомов в кольце и по крайней мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S в одном кольце, и где гетероарил необязательно замещен галогеном, нитро, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵, -COOR⁴ или -COR⁴-группами, количество указанных заместителей составляет 1, 2, 3 или 4 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, нитрогруппы, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵, -COOR⁴ или -COR⁴; и в котором алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогенами;
(d) (С₃-С₇)циклоалкила или (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкила, в которых циклоалкил необязательно замещен галогеном, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵ или -COR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2, или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵ или -COR⁴,
(e) циклогетероалкила или циклогетероалкил(С₁-С₄)алкила, в которых циклогетероалкил относится к 4-8-членным кольцам, содержащим по крайней мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где гетероциклическая система может быть насыщенной, частично непредельной или гидроароматической и где кольца могут быть частью конденсированной системы со сложной структурой, в которой некоторые кольца могут быть ароматическими, в которых циклогетероалкил необязательно замещен галогеном, -OR⁴ или -R⁶; количество указанных заместителей составляет 1, 2, или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, -OR⁴ и -R⁶;
(f) -(С₁-С₄)алканоила,
где R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(C₁-С₄)алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещенного 1, 2 или 3 гидроксильными группами; и (С₆-С₁₄)арила и (С₆-С₁₄)арил-(С₁-С₄)алкила, необязательно замещенных по арилу 1, 2 или 3 галогенами, или
R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую 6-членную кольцевую систему, которая является насыщенной или содержит одну или несколько двойных связей между атомами кольца и которая необязательно содержит сульфоксидный фрагмент в дополнение к атому азота, и
R⁶ представляет собой -(С₁-С₄)алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещен 1, 2 или 3 гидроксильными группами.

17. Соединение по п.16, в котором R² выбран из группы, состоящей из:
(a) -(С₁-С₆)алкила, который необязательно замещен -OR⁴, -O-SO₂-R⁴, -NR⁴R⁵-группами; количество указанных заместителей составляет 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из -OR⁴, -O-SO₂-R⁴ и -NR⁴R⁵;
(b) (С₆-С₁₄)арила или (С₆-С₁₄)арил-(С₁-С₂)алкила, в которых арил представляет собой фенил, бензил или нафтил и в которых арил необязательно замещен галогеном, карбонитрильной, нитро, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵ или -COOR⁴-группами; количество указанных заместителей составляет 1, 2, 3 или 4 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, карбонитрильной, нитрогруппы, -OR⁴, -R⁶, -NR⁴R⁵ или -COR⁴;
(c) гетероарила или гетероарил-(С₁-С₂)алкила, в которых гетероарил содержит один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S, количество атомов N составляет 0, 1, или 2, а число атомов О и S для каждого составляет 0 или 1, и которые необязательно замещены -R⁶;
(d) (С₃-С₆)циклоалкила или (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкила, в которых циклоалкил необязательно замещен галогеном, -OR⁴ и -R⁶; количество указанных заместителей составляет 1, 2 или 3 для галогена и 1 или 2 для любой комбинации указанных групп, выбранных из галогена, -OR⁴ и -R⁶;
(e) циклогетероалкила или циклогетероалкил-(С₁-С₄)алкила, в которых циклогетероалкильная часть выбрана из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазила, пирила, пирролидинила, тетрагидрофурила, азепанила и тетрагидротиенила, и в которых циклогетероалкильный фрагмент необязательно замещен -OR⁴- или -R⁶; и
(f) -(C₁-С₄)алканоила,
где R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(C₁-С₄)алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещенного гидроксильной группой; и фенила или фенил-(С₁-С₄)алкила, или
R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклическую 6-членную кольцевую систему, которая является насыщенной или содержит одну или несколько двойных связей между атомами кольца и которая необязательно содержит сульфоксидный фрагмент в дополнение к атому азота, и
R⁶ представляет собой -(С₁-С₄)алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 галогенами и/или необязательно замещен гидроксильной группой.

18. Соединение по п.17, в котором R² выбран из группы, состоящей из:
(a) -(С₁-С₅)алкила, который необязательно замещен бензолсульфонилокси, бензилметиламино, циклогексильной, диметиламино, диоксотиоморфолин-4-ильной, формильной, гидроксильной, метокси или фенильной группами,
(b) фенила или нафтила, которые необязательно замещены карбонитрильной, диметиламино, формильной, гидроксильной, гидроксиметильной, метокси, метоксикарбонильной, метильной, нитро, тригалогенметокси, тригалогенметильной группами или 1 или 2 галогенами,
(c) пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, фур-2-ила, фур-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ил или имидазол-4-ила, которые необязательно замещены метилом,
(d) циклопропила, циклопентила или циклогексила, которые необязательно замещены гидроксилом, и
(e) ацетила;
где каждый галоген независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl или Br.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
3-гидрокси-15β-[2-(4-фенэтил-[1,2,3]триазол-1-ил)этил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(3-гидроксифенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(2,4-дифторфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(3-метилбутил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(3,5-дифторфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-[2-(4-циклогексилметил-[1,2,3]триазол-1-ил)этил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(2-фторфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-[3-(4-фенэтил-[1,2,3]триазол-1-ил)пропил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(3-трифторметилфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)-эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(4-трифторметилфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)-эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(4-метоксифенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-[2-(4-изо-бутил-[1,2,3]триазол-1-ил)этил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(4-фенилтрифторметокси)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)-эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15α-(4-фенэтил-[1,2,3]триазол-1-ил)пропил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(3-[4-(3-метилбутил)-[1,2,3]триазол-1-ил]пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(3-[4-(3,5-дифторфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(2-[4-(2-трифторметилфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]этил)-эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15α-(3-[4-(4-метокси-фенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-[3-(4-циклогексилметил-[1,2,3]триазол-1-ил)пропил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15α-(3-[4-(3-гидроксифенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-[3-(4-изо-бутил-[1,2,3]триазол-1-ил)пропил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15α-[3-(4-п-толил-[1,2,3]триазол-1-ил)пропил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(3-[4-(2,4-дифторфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15α-(3-[4-(3-метилбутил)-[1,2,3]триазол-1-ил]пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15α-[3-(4-изо-бутил-[1,2,3]триазол-1-ил)пропил]эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
3-гидрокси-15β-(3-[4-(4-трифторметокси фенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она,
метилового эфира 4-(1-[3-(3-метокси-15β-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-15-ил)пропил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензойной кислоты,
15β-(3-[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил)-3-гидрокси-эстра-1(10),2,4-триен-17-она,
15β-[3-(1-бутил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-3-гидроксиэстра-1(10),2,4-триен-17-она,
15β-(3-[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил)-17,17-дифтор-эстра-1(10),2,4-триен-3-ола,
и/или их физиологически совместимых солей и/или сольватов.

20. Соединение по любому из пп.1-19, обладающее ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD), содержащая фармакологически активное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 и обычные вспомогательные вещества и/или носители.