ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭСТРАТРИЕНА КАК ИНГИБИТОРЫ 17БЕТА HSD Российский патент 2012 года по МПК C07J41/00 C07J43/00 C07J51/00 A61K31/565 A61K31/58 A61P5/32 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к замещенным эстратриен производным общей формулы (I)

(значения радикалов указаны в формуле изобретения), полезным в терапии, особенно для использования для лечения и/или профилактики зависимых от стероидных гормонов расстройств, требующих ингибирования фермента 17β-гидроксистероид дегидрогеназы (17-HSD) типа 1, типа 2 и/или типа 3, а также их солям, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, а также способам получения этих соединений. 11 н. и 30 з.п.ф-лы, 98 пр.

1. Соединение общей формулы I

где -X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-;
R¹ выбран из группы, состоящей из:
(a) -B(OR⁹)(OR¹⁰),
(b) -CO-NR⁷R⁸, и
(c) -NR⁷R⁸,
где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) замещенного арила или арил-(С₁-С₁₄)алкила, и
(c) необязательно замещенного гетероарила,
n равно 2 или 3;
R¹¹ представляет собой Н;
R¹² и R¹³ совместно обозначают =O, или R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F;
R² и R⁴ независимо выбраны из:
(a) -Н;
(b) необязательно замещенного -(С₁-С₁₄)алкила,
(c) необязательно замещенного арила или арил-(С₁-С₁₄)алкила, и
(d) необязательно замещенного гетероарила или гетероарил-(С₁-С₁₄)алкила;
или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, которое является насыщенным; которое необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, причем количество дополнительных атомов О составляет 0 или 1;
и все его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение общей формулы I по п.1, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение общей формулы I по п.1, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (III)

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где R² и R⁴ независимо выбраны из:
(а) -Н;
(b) -(С₁-С₁₂)алкила, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -OR¹⁴;
(c) арила и арил-(С₁-С₁₂)алкила, где арильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR¹⁴; количество указанных заместителей составляет 2 для галогена и 2 для любой комбинации указанных заместителей;
или где арильный фрагмент замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода, и объединены в одну насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, выбранных из О;
(d) гетероарила и гетероарил-(С₁-С₁₂)алкила, где гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -(С₁-С₆)алкила;
или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, которое является насыщенным, которое содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О;
где R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -(С₁-С₄)-алкила;
и где n равно 2 или 3.

5. Соединение по п.1, где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) арила и арил-(С₁-С₁₂)алкила, где арильный фрагмент в арильной группе замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR¹⁹, галоидированного -(С₁-С₆)алкила и -SO₂NR²⁰R²¹; число указанных заместителей составляет 1 или 2 для любой комбинации указанных заместителей;
(с) гетероарила, в котором гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксогруппы;
где R¹⁹ представляет собой -(С₁-С₄)алкил, или где R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О.

6. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из:
(a) -В(ОН)₂,
(b) -CO-NR⁷R⁸, и
(c) -NR⁷R⁸.

7. Соединение по п.6, где R¹ представляет собой -CO-NR⁷R⁸, и R⁷ и R⁸ представляют собой -Н.

8. Соединение по п.6, где R¹ представляет собой -NR⁷R⁸, и R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) фенила и фенил-(С₁-С₄)алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR¹⁹, галоидированного-(С₁-С₄)алкила и -SO₂NR²⁰R²¹;
(c) гетероарила, в котором гетероарильный фрагмент необязательно замещен 2 оксогруппами;
где R¹⁹ представляет собой -(С₁-С₄)алкил, или где R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О.

9. Соединение по п.1, где R² и R⁴ независимо выбраны из:
(a) -Н,
(b) -(С₁-С₆)алкила и -(С₁-С₆)циклоалкила, которые необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из -OR¹⁴;
(c) фенила и фенил-(С₁-С₄)алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR¹⁴, или
где фенильный фрагмент замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в одну насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, выбранных из О;
(d) гетероарила и гетероарил-(С₁-С₄)алкила, где гетероарильный фрагмент необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из -(С₁-С₆)алкила;
или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, которое является насыщенным, которое необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, и количество атомов О составляет 0 или 1;
где R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -Н и -(С₁-С₄)алкила.

10. Соединение по п.1, где n равно 2 и соединение представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (III-b)

11. Соединение по п.1, где n равно 3 и соединение представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (II-b)

12. Соединение по п.1, где R¹² и R¹³ совместно обозначают =O.

13. Соединение по п.1, где R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F.

14. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой -CO-NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ представляют собой -Н;
-X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-;
R¹¹ представляет собой -Н;
R¹² и R¹³ совместно обозначают =O, или R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F; и
n равно 2.

15. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой -В(ОН)₂;
-X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-;
R¹¹ представляет собой -Н;
R¹² и R¹² совместно обозначают =O, или R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F; и
n равно 2 или 3.

16. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой -NR⁷R⁸;
-X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-;
R¹¹ представляет собой -Н;
R¹² и R¹³ совместно обозначают =O; и
n равно 3.

17. Соединение по п.16, где R⁷ и R⁸ независимо выбраны из:
(a) -Н,
(b) фенила и фенил-(С₁-С₂)алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
-OR¹⁹, галоидированного -(С₁-С₄)алкила и -SO₂NR²⁰R²¹;
(c) гетероарила, в котором гетероарильный фрагмент выбран из группы, состоящей из хинолинила и бензотиенила, где гетероарильный фрагмент необязательно замещен 2 оксогруппами;
где R¹⁹ представляет собой -(С₁-С₄)алкил, или где R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О.

18. Соединение по п.1, где R² и R⁴ независимо выбраны из:
(a) -Н,
(b) -(С₁-С₄)-алкила, который необязательно замещен -OR¹⁴,
(c) -(С₁-С₆)-циклоалкила,
(d) фенила и фенил-(С₁-С₂)алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR¹⁴, или
где фенильный фрагмент замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода, и объединены в насыщенную циклическую 5-или 6-членную кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, выбранных из О;
(e) гетероарила и гетероарил-(С₁-С₂)алкила, где гетероарильный фрагмент выбран из группы, состоящей из пиридинила, индолила и тиазолила, и где гетероарильный фрагмент необязательно замещен -(С₁-С₄)алкилом;
или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное насыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О;
где R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -Н и -(С₁-С₄)алкила.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, проиллюстрированных примерами:
№3 - 15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-карбоксамида,
№8 - 17,17-дифтор-15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}эстра-1(10),2,4-триен-3-карбоксамида,
№11 - [15альфа-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№12 - [15альфа-{4-[(3,4-дигидроксибензил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№13 - [15альфа-[4-(1,3-бензодиоксол-5-иламино)-4-оксобутил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№16 - [15альфа-{4-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№17 - [15альфа-[4-(циклогексиламино)-4-оксобутил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№19 - [15альфа-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№20 - [17-оксо-15альфа-(4-оксо-4-пиперидин-1-илбутил)эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№22 - [15альфа-{4-[бензил(метил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№23 - [15альфа-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№26 - [15альфа-(4-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил](метил)амино}-4-оксобутил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№30 - [(15бета-(3-{[2-(7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино}-3-оксопропил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№31 - [(15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№32 - [(15бета-[3-(циклогексиламино)-3-оксопропил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№33 - [(15бета-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№34 - [(15бета-{3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№35 - [17-оксо-15бета-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропил)эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№37 - [(15бета-{3-[бензил(метил)амино]-3-оксопропил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№39 - [(15бета-[3-(диэтиламино)-3-оксопропил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№45 - [(15бета-[3-(1,3-бензодиоксол-5-иламино)-3-оксопропил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№48 - [15альфа-[4-(циклогексиламино)-4-оксобутил]-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№49 - [15альфа-[4-(диэтиламино)-4-оксобутил]-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№50 - [15альфа-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-4-оксобутил}-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№51 - [15альфа-(4-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил](метил)амино}-4-оксобутил)-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№53 - [17,17-дифтор-15альфа-{4-оксо-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-бутил}эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№54 - [15альфа-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№57 - [17,17-дифтор-15альфа-(4-оксо-4-пиперидип-1-илбутил)эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№58 - [17,17-дифтор-15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,
№75 - 3-{[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}-15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1(10)2,4-триен-17она,
№76 - 15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-3-{[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}эстра-1(10),2,4-триен-17она,
№83 - 15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-3-(хинолин-3-иламино)эстра-1(10),2,4-триен-17-она,
№91 - 3-[(1,1-диоксидо-1-бензотиен-6-ил)амино]-15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1(10),2,4-триен-17-она,
№98 - 3-(бензиламино)-15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1(10),2,4-триен-17-она
и любые их фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединение по любому из пп.1-19 для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики зависимых от стероидных гормонов заболеваний или расстройств, требующих ингибирования ферментов 17β-HSD1, 17β-HSD2 или 17β-HSD3 и/или требующих снижения эндогенной концентрации 17β-эстрадиола и/или андрогенов.

21. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного агента соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для лечения или профилактики зависимых от стероидных гормонов заболеваний или расстройств, требующих ингибирования ферментов 17β-HSD1, 17β-HSD2 или 17β-HSD3 и/или требующих снижения эндогенной концентрации 17β-эстрадиола и/или андрогенов.

22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики злокачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака матки и рака эндометрия, у человека или млекопитающего.

23. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики злокачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака матки и рака эндометрия, у человека или млекопитающего.

24. Применение соединения формулы (I) по п.22, где злокачественное заболевание или расстройство характеризуется обнаруживаемым уровнем 17β-HSDl в образце раковой ткани.

25. Применение соединения формулы (I) по п.22, где эстрадиол-зависимое заболевание представляет собой рак молочной железы, и млекопитающее представляет собой женщину после менопаузы.

26. Применение соединения формулы (I) по п.22, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

27. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики доброкачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза, фиброза матки, лейомиомы матки, аденомиоза, дисменореи, меноррагии и метроррагии, у человека или млекопитающего.

28. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики доброкачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза, фиброза матки, лейомиомы матки, аденомиоза, дисменореи, меноррагии и метроррагии у человека или млекопитающего.

29. Применение соединения формулы (I) по п.27, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

30. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики андроген-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, простадинии, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, себореи, андрогенетической алопеции и гирсутизма, у человека или млекопитающего.

31. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики андроген-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, простадинии, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, себореи, андрогенетической алопеции и гирсутизма, у человека или млекопитающего.

32. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики эстроген- или андроген-зависимого заболевания или расстройства, требующего снижения эндогенной концентрации эстрогенов или андрогенов во всем организме или тканеспецифично, и выбранного из группы, состоящей из плоскоклеточного рака, рака толстой кишки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, когнитивных дисфункций, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, тиреоидита, васкулита, язвенного колита, болезни Крона, диабета I и II типа, псориаза, контактного дерматита, экземы, ранений тканей, системной красной волчанки, болезни "трансплантат против хозяина", отказа органа после трансплантации, катаракты и астмы, у человека или млекопитающего.

33. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики эстроген- или андроген-зависимого заболевания или расстройства, требующего снижения эндогенной концентрации эстрогенов или андрогенов во всем организме или тканеспецифично, и выбранного из группы, состоящей из плоскоклеточного рака, рака толстой кишки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, когнитивных дисфункций, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, тиреоидита, васкулита, язвенного колита, болезни Крона, диабета I и II типа, псориаза, контактного дерматита, экземы, ранений тканей, системной красной волчанки, болезни "трансплантат против хозяина", отказа органа после трансплантации, катаракты и астмы, у человека или млекопитающего.

34. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики злокачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака матки и рака эндометрия, у человека или млекопитающего.

35. Соединение формулы (I) по п.34, где злокачественное заболевание или расстройство характеризуется обнаруживаемым уровнем 17β-HSD1 в образце раковой ткани.

36. Соединение формулы (I) по п.34, где эстрадиол-зависимое заболевание представляет собой рак молочной железы, и млекопитающее представляет собой женщину после менопаузы.

37. Соединение формулы (I) по п.34, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

38. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики доброкачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза, фиброза матки, лейомиомы матки, аденомиоза, дисменореи, меноррагии и метроррагии, у человека или млекопитающего.

39. Соединение формулы (I) по п.38, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

40. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики андроген-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, простадинии, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, себореи, андрогенетической алопеции и гирсутизма, у человека или млекопитающего.

41. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики эстроген- или андроген-зависимого заболевания или расстройства, требующего снижения эндогенной концентрации эстрогенов или андрогенов во всем организме или тканеспецифично, и выбранного из группы, состоящей из плоскоклеточного рака, рака толстой кишки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, когнитивных дисфункций, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, тиреоидита, васкулита, язвенного колита, болезни Крона, диабета I и II типа, псориаза, контактного дерматита, экземы, ранений тканей, системной красной волчанки, болезни "трансплантат против хозяина", отказа органа после трансплантации, катаракты и астмы, у человека или млекопитающего.