ОКСИЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОХИНОЛИНЫ, СПОСОБНЫЕ МОДУЛИРОВАТЬ БИОСИНТЕЗ ЦИТОКИНОВ Российский патент 2011 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинам, соответствующим формуле II его или фармацевтически приемлемым солям, где R₃ выбирается из группы, включающей -Z-Y-R₄, -Z-Y-X-Y-R₄, -Z-R₅, -Z-Het, -Z-Het'-R₄, и -Z-Het'-Y-R₄; Z выбирается из группы, включающей C_1-6алкилен; n равняется 0; R₁ выбирается из группы, включающей -R₄, -X-R₄ и -X-Y-R₄; R₂ выбирается из группы, включающей C_1-6алкил, C_1-6алкокси, гидроксиС_1-6алкил и С_1-6алкокси-С_1-6алкил; Х выбирается из группы, включающей C_1-6алкилен, С₆арилен, гетероарилен, который представляет собой тиенил, и гетероциклилен, который представляет собой пиперазинил, причем алкиленовые группы могут быть факультативно прерваны одной -O-группой; Y выбирается из группы, включающей -S(O)_0-2-, -С(R₆)-, -С(R₆)-O-, -О-С(R₆)-, -N(R₈)-Q-, -C(R₆)-N(R₈)-, , и ; R₄ выбирается из группы, включающей водород, C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил, С₆арил-С₁алкиленил, и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила и другие (см. п.1 формулы изобретения), причем C_1-6алкил, С₂алкенил и С_6-10арил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые независимо выбираются из группы, включающей C_1-6алкил, С_1-4алкокси, CF₃-О-; галоген, нитро, гидрокси, меркапто, циано, С_6-10арил, С₆арилокси, С₆арил-С₁алкиленокси, тиенил, морфолинил, амино, С₁алкиламино, ди-С₁алкиламино, гетероциклильную группу и оксогруппу; R₅ выбирается из группы, включающей и ; R₆ выбирается из группы, включающей =O и =S; R₇ является С_2-3алкиленом; R₈ выбирается из группы, включающей водород и C_1-3алкил; R₁₀ является С₄алкиленом; А выбирается из группы, включающей -O-, -С(O)-, -S(O)_0-2-, и -N(R₄)-; Het является гетероциклилом, выбранным из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила и другие (см. п.1 формулы изобретения), который может быть незамещенным либо замещенным одним или несколькими заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей С_1-2алкил, гидрокси, гидрокси-С_1-2алкил, амино, С_1-2алкиламино, ди-С_1-2алкиламино, гетероциклильной группы и оксо; Het' является гетероциклиленом, выбранным из имидазолинила и пиперидинила; Q выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(R₆)-, -С(R₆)-С(R₆)-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W-, -S(O)₂-N(R₈)- и -С(R₆)-O-; V выбирается из группы, включающей -С(R₆)-, -О-С(R₆)-, -N(R₈)-C(R₆)-, и -S(O)₂-; W выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(O)- и -S(O)₂-; и а и b независимо друг от друга являются целыми числами от 1 до 6 при условии, что сумма а+b≤7; при условии, что Z может также представлять собой ковалентную связь, когда R₃ является -Z-Het, -Z-Het'-R₄, или -Z-Het'-Y-R₄; или R₃ является -Z-Y-R₄ или -Z-Y-X-Y-R₄, и Y выбирается из группы, включающей -S(O)_0-2-, -С(R₆)-, -С(R₆)-O-, -C(R₆)-N(R₈)- и . Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы II, к способу индукции биосинтеза цитокинов, способу лечения вирусного заболевания, онкологического заболевания с использованием соединения формулы II. Технический результат: получены новые производные 1H-имидазо[4,5-с]хинолина, полезные при лечении вирусных или онкологических заболеваний. 7 н. и 30 з.п. ф-лы.

1. Вещество, соответствующее формуле (II)

в которой R₃ выбирается из группы, включающей
-Z-Y-R₄,
-Z-Y-X-Y-R₄,
-X-R₅,
-Z-Het,
-Z-Het'-R₄ и
-Z-Het'-Y-R₄;
Z выбирается из группы, включающей C_1-6алкилен;
n равняется 0;
R₁ выбирается из группы, включающей
-R₄,
-X-R₄ и
-X-Y-R₄;
R₂ выбирается из группы, включающей C_1-6алкил, С_1-6алкокси, гидроксиС_1-6алкил и С_1-6алкокси-С_1-6алкил;
Х выбирается из группы, включающей C_1-6алкилен, С₆арилен, гетероарилен, который представляет собой тиенил, и гетероциклилен, который представляет собой пиперазинил, причем алкиленовые группы могут быть факультативно прерваны одной -O-группой;
Y выбирается из группы, включающей
-S(O)_0-2-,
-С(R₆)-,
-С(R₆)-O-,
-О-С(R₆)-,
-N(R₈)-Q-,
-C(R₆)-N(R₈)-,
, и
;
R₄ выбирается из группы, включающей водород, C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил, С₆арил-С₁алкиленил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила и гетероциклил, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1Н)-ила, октагидроизохинолин-(1Н)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила и дигидро-1H-имидазолила, причем С_1-6алкил, С₂алкенил и С_6-10арил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые независимо выбираются из группы, включающей C_1-6алкил, С_1-4алкокси, CF₃-O-; галоген, нитро, гидрокси, меркапто, циано, С_6-10арил, С₆арилокси, С₆арил-С₁алкиленокси, тиенил, морфолинил, амино, С₁алкиламино, ди-С₁алкиламино, гетероциклильную группу и оксогруппу;
R₅ выбирается из группы, включающей
и ;
R₆ выбирается из группы, включающей =O и =S;
R₇ является С_2-3алкиленом;
R₈ выбирается из группы, включающей водород и C_1-3алкил;
R₁₀ является С₄алкиленом;
А выбирается из группы, включающей -O-, -С(O)-, -S(O)_0-2- и -N(R₄)-;
Het является гетероциклилом, выбранным из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1Н)-ила, октагидроизохинолин-(1Н)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила и дигидро-1H-имидазолила, который может быть незамещенным, либо замещенным одним или несколькими заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей C_1-2алкил, гидрокси, гидрокси-С_1-2алкил, амино, C_1-2алкиламино, ди-С_1-2алкиламино, гетероциклильной группы и оксо;
Het' является гетероциклиленом, выбранным из имидазолинила и пиперидинила;
Q выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(R₆)-, -С(R₆)-С(R₆)-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W-, -S(O)₂-N(R₈)- и -С(R₆)-O-;
V выбирается из группы, включающей -С(R₆)-, -О-С(R₆)-, -N(R₈)-C(R₆)-, и -S(O)₂-;
W выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(O)-, и -S(O)₂-; и
а и b независимо друг от друга являются целыми числами от 1 до 6 при условии, что сумма а+b≤7;
при условии, что Z может также представлять собой ковалентную связь, когда
R₃ является -Z-Het, -Z-Het'-R₄ или -Z-Het'-Y-R₄; или
R₃ является -Z-Y-R₄ или -Z-Y-X-Y-R₄, и Y выбирается из группы, включающей -S(O)_0-2-, -С(R₆)-, -С(R₆)-O-, -C(R₆)-N(R₈)- и
;
или фармацевтически приемлемая соль такого вещества.

2. Вещество или соль по п.1, отличающееся тем, что R₃ - это -Z-Y-R₄ или -Z-Y-X-Y-R₄.

3. Вещество или соль по п.2, отличающееся тем, что Y выбирается из группы, включающей
-S(O)_0-2-
-С(O)-,
-С(O)-O-,
-О-С(О)-,
-N(R₈)-Q-,
-C(R₆)-N(R₈)-,
, и
;
где Q выбирается из группы, включающей ковалентную связь, -С(O)-, -С(O)-O-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W- и -S(O)₂-N(R₈)-; R₈ выбирается из группы, включающей водород и C_1-3алкил; и R₁₀ выбирается из группы, состоящей из С₄алкиленов.

4. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R₃ - это -Z-R₅.

5. Вещество или его соль по п.4, отличающееся тем, что R₅ выбирается из группы, включающей
и ;
где R₇ является С_2-3алкиленом; и
а и b каждый независимо принимает значения от 1 до 3.

6. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R₃ - это -Z-Het, -Z-Het'-R₄ или -Z-Het'-Y-R₄.

7. Вещество или его соль по п.6, отличающееся тем, что Z - это ковалентная связь.

8. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R₃ - это -Z-N(R₈)-C(R₆)-R₄.

9. Вещество или его соль по п.8, отличающееся тем, что R₈ - это водород, R₆ - это =O, и R₄ выбирается из группы, включающей C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила, причем C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил и гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6алкил, С_6-10арил, галоген, С_1-4алкокси, меркапто, циано, нитро, ди-C₁алкиламино, С₆-арилокси, тиенила, морфолинила, трифторметокси и оксогруппы.

10. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R₃ - это -Z-N(R₈)-S(O)₂-R₄.

11. Вещество или его соль по п.10, отличающееся тем, что R₈ - это водород, и R₄ выбирается из группы, включающей C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил, С₆арил-С₁алкиленил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила, причем C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил, С₆арил-С₁алкиленил и гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C_1-6алкил, С_6-10арил, галоген, С_1-4алкокси, циано, С₆арил-С₁алкиленокси, нитро, ди-С₁алкиламино, С₆арилокси, трифторметокси, гетероциклильные группы, выбранные из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1Н)-ила, октагидроизохинолин-(1H)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила, дигидро-1H-имидазолила и оксогруппы.

12. Вещество или его соль по п.11, отличающееся тем, что Z - это этилен или пропилен, R₈ - это водород, и R₄ - C_1-3алкил.

13. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R₃ - это .

14. Вещество или его соль по п.13, отличающееся тем, что R₇ - это C_2-3алкилен.

15. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что R₃ - это .

16. Вещество или его соль по п.15, отличающееся тем, что Z - это ковалентная связь.

17. Вещество или его соль по п.15, отличающееся тем, что R₆ - это =O или =S, R₈ - это водород или C_1-3алкил, R₁₀ - это С₄алкилен, W - ковалентная связь, -С(O)- или -S(O)₂-, и R₄ выбирается из группы, включающей C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил, С₆арил-С₁алкиленил и гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила, причем C_1-6алкил, С₂алкенил, С_6-10арил, С₆арил-С₁алкиленил и гетероарил могут быть незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые независимо выбираются из группы, включающей C_1-6алкил, С_6-10арил, галоген, С_1-4алкокси, циано, С₆арил-С₁алкиленокси, нитро, ди-С₁алкиламино, С₆арилокси, трифторметокси, гетероциклильных групп, выбранных из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, гомопиперазинила, тетрагидроизохинолинила, декагидроизохинолинила, гомопиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиазолидинила, диоксоланила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, азиридинила, азепанила, диазепанила, дигидроизохинолин-(1H)-ила, октагидроизохинолин-(1Н)-ила, дигидрохинолин-(2Н)-ила, октагидрохинолин-(2Н)-ила, дигидро-1Н-имидазолила, и оксогруппу.

18. Вещество или его соль по п.17, отличающееся тем, что R₃ - это .

19. Вещество или его соль по п.1, отличающееся тем, что
R₃ выбирается из группы, включающей -Z-N(R₈)H и ; при условии, что Z может также быть ковалентной связью, когда R₃ - это .

20. Вещество или его соль по одному из пп.1, 6, или 7, отличающееся тем, что Het или Het' выбирается из группы, включающей тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксиланил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азиридинил, азепанил, диазепанил, дигидроизохинолин-(1Н)-ил, октагидроизозинолин-(1Н)-ил, дигидрохинолин-(2Н)-ил, октагидрохинолин-(2Н)-ил, дигидро-1H-имидазолил и пиперазинил.

21. Вещество или его соль по одному из пп.1-19, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, включающей С_1-6алкил, С₆арил-С₁алкиленил, арилокси-С_1-6алкиленил, гидрокси-C_1-6алкил, дигидрокси-С_1-6алкил, C_1-6алкилсульфонил-С_1-6алкиленил, -X-Y-R₄ и гетероциклил-С_1-6алкиленил, причем гетероциклил в гетерециклил-С_1-6алкиленильной группе факультативно замещен одной или двумя С_1-6алкильными группами; где Х - это С_1-6алкилен, Y - это -N(R₈)-C(O)-, -N(R₈)-S(O)₂-, -N(R₈)-C(O)-N(R₈)- или ; R₄ - это C_1-6алкил, С_6-10арил или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, бензодиоксанила, индолила, хинолинила, изоксазолила, фуранила, имидазолила и пиримидинила.

22. Вещество или его соль по п.21, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, включающей 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-метилпропил, пропил, этил, метил, 2,3-дигидроксипропил, 2-феноксиэтил, 4-[(метилсульфонил)амино]бутил, 2-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-пропил, 2-(ацетиламино)-2-метилпропил, 2-{[(изпропиламино)карбонил]-амино}-2-метилпропил, 4-{[(изпропиламино)карбонил]амино}бутил, 4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-метил.

23. Вещество или его соль по одному из пп.1-19, отличающееся тем, что R₂ выбирается из группы, включающей C_1-6алкил, C_1-6алкокси-С_1-6алкиленил и гидрокси-С_1-6алкиленил.

24. Вещество или его соль по п.23, отличающееся тем, что R₂ выбирается из группы, включающей метальную, этильную, пропильную, бутильную, этоксиметильную, метоксиметильную, 2-метоксиэтильную, гидроксиметильную и 2-гидроксиэтильную группы.

25. Вещество или его соль по одному из пп.1-6, 8-11, 13, 14, 15, 17 и 19, отличающееся тем, что Z - это С_1-4алкилен.

26. Фармацевтическая композиция для индукции биосинтеза цитокинов у животных, содержащая терапевтически эффективное количество вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

27. Способ индукции биосинтеза цитокинов у животных, включающий введение эффективного количества вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в организм животного.

28. Способ лечения вирусных заболеваний у животных, включающий введение эффективного количества вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в организм животного.

29. Способ лечения онкологического заболевания у требующих такого лечения животных, включающий введение эффективного количества вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в организм животного.

30. Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний у животных, содержащая терапевтически эффективное количество вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

31. Фармацевтическая композиция для лечения онкологического заболевания у животных, содержащая терапевтически эффективное количество вещества или его соли, указанных в пп.1-25 и 32-37, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

32. Вещество по п.1, где R₁ представляет C_1-6алкильную группу, замещенную C_1-6алкилсульфонамидом, ацетамидом, C_1-6алкилмочевиной, C_1-6алкиламино или диоксидоизотиазолидин-2-илом.

33. Вещество по п.1, где R₁ представляет C_1-6алкил, замещенный сульфонамидом.

34. Вещество по п.33, где сульфонамид представляет C_1-6алкилсульфонамид.

35. Вещество по п.33, где сульфонамид представляет метилсульфонамид.

36. Вещество или соль по п.1, где
R₁ представляет -X-Y-R₄; Х представляет -С_1-6алкилен-; Y представляет -NHS(O)₂-;
R₄ представляет -C_1-6алкил;
R₂ представляет С_1-6алкокси-С_1-6алкил;
R₃ представляет -Z-Y-R₄; Z представляет -C_1-6алкилен-; Y представляет -N(R₈)-Q-;
R₈ представляет водород; Q представляет -С(R₆)-; R₆ представляет =O;
R₄ представляет -C_1-6алкил, замещенный меркапто.

37. Вещество или соль по п.1, выбранное из группы, включающей:
; ; ;
; гидрохлорид ; и .